专利名称：一种消旋体紫草素的全合成方法
技术领域：
本发明涉及一种医药技术领域，具体是一种消旋体紫草素的全合成方法。
背景技术：
紫草素除具有抗炎，促进伤口愈合，抗肿瘤，抗菌，抗血栓，抗病毒等多种生理活性外， 对保护肝脏、治疗肝炎也有确实疗效，还具有较好的免疫调节作用，在艾滋病防治中显示出 了有效性。近年来发现紫草还可用于治疗肝炎病毒、内分泌失调、过敏性紫癜、宫颈糜烂、 婴儿臀红症等疾病。另外，紫草还可以作为天然色素应用于食品和化妆品工业中。近些年来， 由于紫草用途不断拓宽，市场潜力不断增大，对紫草的需求量逐年上升，但其供给量却呈逐 年下跌之势。现在市场提供的紫草大部分来自野生，我国紫草野生资源虽然较为丰富，但随
着人们的大量采集，目前已接近枯竭。自从日本学者上世纪80年代首次合成外消旋紫草素以 来，在近二十年里对紫草素的外消旋体有了一定的进展，为紫草素及其衍生物的进一步研究 奠定了基础，但综观这些合成路线，绝大多数是围绕着在羟基保护的萘环上进行引入异戊烯 六元侧链展开的，这些构建侧链的方法大都合成路线较长，有的甚至需要七步反应来完成侧 链的建立，均不适合工业化生产，上海交通大学Xu等[De-Feng Xu et al, Regioselective transfer of the prenyl anion in the total synthesis of (±) Shikonin, OPPI， 2008, 40(1),93~105 ]报道一步法在亚甲基保护的萘甲醛上引入六碳单位的侧链，然后脱去保护基 得消旋体紫草素。即亚甲基保护的萘甲醛与金属有机物在一定的条件下反应，得到亚甲基保 护紫草素。该路线简单，收率较高，为紫手性天然草素合成提供很好契机，但中间的六甲基 三磷酰胺(HMAP)强致癌物质，对环境不友好，使用的金属对区域选择不是很高，收率为70% 左右，而且反应条件苛刻，必须无水和无氧的条件下反应，不利于工业生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种原料易得，合成步骤少，产率高， 对环境友好，而且对氧和水的要求不高，适合工业化生产的消旋体紫草素全合成的制备方法。 本发明包括以下步骤
(l)合成在氮气保护及常温条件下，原料亚甲基保护的萘甲醛与N,N-二甲基咪唑啉酮，
在异戊烯氯化铟有机物存在下，反应1小时，蒸出丙酮，再升温到15(T180'C,反应24~48 小时，冷却，用去离子水稀释，用乙酸乙酯萃取，然后分别用水和饱和食盐水洗数次，无水 硫酸钠干燥1小时，过滤，浓縮，得2- (l-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,8:4， 5-双(亚甲二 氧基)萘；
(2) 电解在常温下，将2- (1-羟基-4-甲基_3-戊烯基)-1,8:4，5-双(亚甲二氧基)萘溶 于乙腈/水的体积比为9: l的体系中，加入带有两个铂电极的电解槽中，同时加入0.1M高氯 酸锂电解液，控制电压为2.5 3V，电解12 24小时；
(3) 浓縮萃取浓縮反应液，再加入去离子水和乙酸乙酯萃取，合并有机层，分别用水和饱 和食盐水洗涤数次，无水硫酸钠干燥，得到粗品；
(4) 精制所得粗品经甲醇重结晶或用乙酸乙酯/石油醚进行过柱精制。
所述经甲醇重结晶精制是用甲醇加热回流溶解，加入5%的活性炭，回流30分钟，趁热 过滤，冷却到0°C以下进行结晶，
所述过柱精制是将粗品直接上柱，用乙酸乙酯/石油醚体积比为l: IO作为流动相，TLC 定性检测，合并洗脱液，浓縮得纯品。
本发明的有益效果是(1)用异戊烯氯化铟有机物代替锌、铜、镁等金属卤化有机物， 克服了因水导致区域选择性加成的失败，相对于传统的金属有机反应必须在无水无氧条件下
进行，本发明无疑具有相当的优越性，大大增加了工业化生产的可能。(2)，以1，3-二甲基
咪唑酮和丙酮分别代替有毒的六甲基三磷酰胺和有恶臭气味的四氢呋喃作为非质子溶剂，总
回收率提高到81% 89%，适合于大规模制备，而且更利于健康环保。
具体实施例方式
实施例1:
(1)在氮气保护下，于常温向50ml三劲瓶中投入亚甲基保护的萘甲醛(O.Olmol)和N, N-二甲基咪唑啉酮5ml，然后用恒压漏斗向反应瓶中滴加备用的异戊烯溴化铟有机物0. lmol, 加入水0.5ml。反应1小时，蒸出丙酮。在150'C,反应24小时，反应后冷却，用去离子水 50ml稀释，用乙酸乙酯60x3ml萃取，分别水和饱和食盐水洗数次，无水硫酸钠干燥，过滤 浓縮，经柱层析得2. 80克淡黄色油状物2- (1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,8:4, 5-双(亚甲
二氧基)萘，收率为89.1%。
波谱数据如下lH NMR (300 MHz, CDC13, S ppm): S 7.04 (s, 1H, H丄6.82 (s, 1H, ,3.0 Hz, HAr), 5.59-5.53 (t， 2H， ,4.8 Hz, -0CH20"), 5.49-5.47 (t, 2H，力3.6 Hz, —0CH20~), 5.21—5.11 (m, 2H, CHO, -CH=), 2.53-2.35 (m, 2H， -CH2—), 1.73 (s, 3H, —CH3)， 1.63 (s, 3H, -CH3). MS (EI,历/e): 3靡+]. 13C NMR (75 MHz, CDC13, S ppm): S 144.7， 144.6， 144.6, 140.6, 136.1, 125.3, 119.6， 115.1, 114.6, 109.1， 108.4, 107.0, 92.0, 91.78, 68.07, 37.13, 26.15, 18.23.
(2) 电解在常温下，将2- (l-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,8:4, 5-双(亚甲二氧基)萘 (0.01mol)溶于乙腈/水(V/V ,9: 1， lOml)。加入带有两个铂电极的电解槽中，同时加入 O.lM高氯酸锂电解液(lml)，电压控制为3V,电解24小时。TLC检测反应进度。
(3) 反应结束后，浓縮反应液，再加入去离子水10ml，乙酸乙酯(10X3ml)萃取，合并有 机层，分别用水和饱和食盐水洗涤数次，无水硫酸钠干燥，得到粗品3.8克；
(4) 精制所得粗品经30毫升的甲醇加热回流溶解，同时加入5%的活性炭，回流30分钟， 趁热过滤，冷却到(TC以下进行结晶，得到2.6克的纯品。产物为紫褐色晶体。
其波谱数据如下M. p. 146~147°C,'國R (300朋z, CDC13. 6卯m): S 12. 59 (s, 1H, H她), 12.58 (s, 1H, HAr0 ), 7.19 (s, 2H, HAr), 7.16 (s, 1H， 5.20 (1H, t, ,8.1 Hz, -CH
=),4.91 (d, 1H, ,7.2 Hz, —CHO), 2.31—2.38 (m, 1H， —CHa), 2.62—2.66 (m, 1H, —CHJ, 1.65 (s, 3H, -CH3)， 1.75 (s, 3H, -CH3). '3C隨R (75 MHz, CDC13> 5ppra): 5 180.6, 180.1, 165.7, 165.1, 151.5, 137.7, 132.5, 132.3, 132.0, 118.6, 112.3， 111.7， 68.6, 35.1， 25.2， 18.3. EI-MS:历力:288.2 [Ml, 287.4 [NT-1]. 实施例2:
(1)在氮气保护下，于常温向50ml三劲瓶中投入亚甲基保护的萘甲醛(O.Olmol)和 N,N-二甲基咪唑啉酮(2ml),然后用恒压漏斗向反应瓶中滴加备用的异戊烯溴化铟有机物(0.1 raol),加入水(0.5ml)。反应1小时左右，蒸出丙酮。在180°C,反应36小时，反应后冷却， 用去离子水(50ml)稀释，用乙酸乙酯60x3ml萃取，分别水和饱和食盐水洗数次，无水硫酸 钠干燥，过滤浓縮，经柱层析得2. 55克淡黄色油状物2_(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)—-1,8:4, 5-双(亚甲二氧基)萘，收率为81.2%。波谱数据同上。
(2) 电解在常温下，将2- (1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,8:4,5-双(亚甲二氧基) 萘(0.01mol)溶于乙腈/水(V/V,9: 1, 10ml)。加入带有两个铂电极的电解槽中，同时加入 O.lM高氯酸锂电解液(lml)，电压控制为2.5V，反应24小时。TLC检测反应进度。
(3) 浓縮萃取反应结束后，浓縮反应液，再加入去离子水10ml,乙酸乙酯(10X3ml) 萃取，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤数次，无水硫酸钠干燥，得到粗品3.5克。
(4) 精制所得粗品经200~300目硅胶柱层析，用乙酸乙酯/石油醚(1: 10)为流动相， 粗品直接上柱，TLC定性检测，合并洗脱液，浓縮得2.8纯品。产物为紫褐色晶体。波谱数 据同上。
实施例3:
(1) 在氮气保护下，于常温向50ml三劲瓶中投入亚甲基保护的萘甲醛(O.Olmol)和 N, N-二甲基咪唑啉酮(2ml)，然后用恒压漏斗向反应瓶中滴加备用的异戊烯溴化铟有机物(0.1 mol)，加入水(0.5ml)。反应1小时左右，蒸出四氢呋喃。在160°C，反应26小时，反应后 冷却，用去离子水(50ml)稀释，用乙酸乙酯60x3ml萃取，分别水和饱和食盐水洗数次，无 水硫酸钠干燥，过滤浓縮，经柱层析得2.74克淡黄色油状物2- (1-羟基-4-甲基-3-戊烯基) -1,8:4, 5-双(亚甲二氧基)萘，收率为87.3%。波谱数据同上。
(2) 电解在常温下，将2- (l-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,8:4,5-双(亚甲二氧基) 萘(0.01mol)溶于乙腈/水(V/V,9: 1, 10ml)。加入带有两个铂电极的电解槽中，同时加入 0. lM高氯酸锂电解液(lml)，电压控制为3.0V,反应18小时。TLC检测反应进度。
(3) 浓縮萃取反应结束后，浓縮反应液，再加入去离子水10ml,乙酸乙酯(10X3ml) 萃取，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤数次，无水硫酸钠干燥，得到粗品3.2克。
(4) 精制所得粗品经30毫升的甲醇加热回流溶解，同时加入5%的活性炭，回流30 分钟，趁热过滤，冷却到0°C以下进行结晶，得到2.7克的纯品。产物为紫褐色晶体。波谱 数据同上。
权利要求
1.一种消旋体紫草素的全合成方法，其特征在于，包括以下步骤(1)合成在氮气保护及常温条件下，原料亚甲基保护的萘甲醛与N，N-二甲基咪唑啉酮，在异戊烯氯化铟存在下，反应1小时，蒸出丙酮，再升温到150～180℃，反应24～48小时，冷却，用去离子水稀释，用乙酸乙酯萃取，然后分别用水和饱和食盐水洗数次，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，浓缩，得2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8:4，5-双(亚甲二氧基)萘；(2)电解在常温下，将2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8:4，5-双(亚甲二氧基)萘溶于乙腈/水的体积比为91的体系中，加入带有两个铂电极的电解槽中，同时加入0.1M高氯酸锂电解液，控制电压为2.5～3V，电解12～24小时；(3)浓缩萃取浓缩反应液，再加入去离子水和乙酸乙酯萃取，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤数次，无水硫酸钠干燥，得到粗品；(4)精制所得粗品经重结晶或用乙酸乙酯/石油醚进行过柱精制。
2. 根据权利要求1所述的一种消旋体紫草素的全合成方法，其特征在于，所述重结晶精 制是用甲醇加热回流溶解，加入5%的活性炭，回流30分钟，趁热过滤，冷却到(TC以下进行 结晶。
3. 根据权利要求1所述的一种消旋体紫草素的全合成方法，其特征在于，所述过柱精制 是将粗品直接上柱，用乙酸乙酯/石油醚体积比为1: IO作为流动相，TLC定性检测，合并 洗脱液，浓缩得纯品。
全文摘要
本发明公开了一种消旋体紫草素的全合成方法。是在氮气保护及常温条件下，原料亚甲基保护的萘甲醛与N，N-二甲基咪唑啉酮，在异戊烯氯化铟存在下，反应1小时，蒸出丙酮，再升温到150～180℃，反应24～48小时，冷却，用去离子水稀释，用乙酸乙酯萃取，然后分别用水和饱和食盐水洗数次，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，浓缩，得2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，84，5-双(亚甲二氧基)萘；经电解、浓缩萃取、精制得到成品，本发明克服了因水导致区域选择性加成的失败，大大增加了工业化生产的可能。总回收率提高到81％～89％，适合于大规模制备，而且更利于健康环保。
文档编号C07C50/32GK101367717SQ20081014309
公开日2009年2月18日 申请日期2008年10月10日 优先权日2008年10月10日
发明者刘庚贵, 刘永胜, 黄华学 申请人:长沙艾茵生物制品有限公司