专利名称：新的化合物异甘草酸盐及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种可用于医药的新的化合物异甘草酸盐及其生产方法。
异甘草酸盐为五环三萜类化合物的盐，化学名为18α，20β-羟基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸盐，化学结构如下，其中R为盐离子 异甘草酸盐可以通过异甘草酸经过化学反应而获得，在天然优质甘草根茎中含有痕量的异甘草酸，但含量极微，不宜直接提取制作。
异甘草酸可通过甘草酸异构化反应而获得，由于异甘草酸与天然甘草酸的理化性质酷似，在以往的制备工艺常存在着大量的杂质(色素、鞣质、黄酮及甘草酸同系物)和天然甘草酸，不易除去，给制备单一异甘草酸带来很大的困难。采用合理的工艺，有效地除去杂质，并提高天然甘草酸的转化率，是制备异甘草酸的关键。
在现有技术中一般是通过碱催化异构化反应使天然甘草酸发生构象转化形成异甘草酸，转化率为60～70％，再用己醇提取，甲醇重结晶，所得到的产品为甘草酸立体异构体的混合物，在混合物中除含有未转化的天然甘草酸外，尚带有碱催化反应中的分解产物。反复进行碱催化反应可获得纯度较高的异甘草酸，转化率约90％，但产品收率很低。由于该工艺不能得到单一异甘草酸，工艺中又使用了大量己醇、甲醇，工艺复杂，存在着三废污染，成本昂贵等问题，给工业化生产带来了不少困难。
本发明的目的是为了提供一种新的化合物异甘草酸盐及其解决上述需用到的生产环节中的现有技术的不足而提供一种提高天然甘草酸的转化率，获得更经济实用、工艺简单、高质量的异甘草酸盐的生产方法。
为了达到上述目的，本发明提供的一种新的化合物异甘草酸盐为五环三萜类化合物的盐，化学名为18α，20β-羟基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸盐，化学结构式如下，R为盐离子 其生产方法是根据异甘草酸在甲醇中易形成甲酯而析出的特性，将碱催化异构化反应产品投入甲醇中，加少量脱水剂，异甘草酸甲酯很快析出，过滤，即得到高纯度异甘草酸甲酯。天然甘草酸与杂质在母液中不会析出，从而使异甘草酸与未转化的甘草酸和杂质几乎完全分离。再根据异甘草酸甲酯易水解的性质，在碱液中水解，加酸中和，用正丁醇提取的方法制得异甘草酸精品，最后加计算量的无机或有机盐形成异甘草酸盐。
这种方法适用于从甘草酸经立体异构化反应制备异甘草酸及其钾盐、钠盐、铵盐、镁盐、钙盐、银盐、锌盐、铋盐等异甘草酸盐的获得。
大量的药理、生化及构效关系分析研究证明，异甘草酸盐具有很强的抗炎作用，抗炎效应的机理具有双相性，即靶细胞上的类固醇作用和抑制肝脏内源皮质类固醇的代谢，而天然甘草酸只具有后者的抗炎机理。异甘草酸盐能促进Fas介导的细胞凋亡，抑制细胞核转录因子(NF-κB)及细胞色素P450I相酶，减少致癌物的活化。药效学研究证明，异甘草酸盐(如异甘草酸镁)在不同肝毒剂引起的肝损伤模型中，能明显抑制动物血清转氨酶增高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润，并降低脯氨酸羟化酶活性，促进胶原降解，防止肝纤维化的过程，如对二乙基亚硝胺引起的肝细胞癌有显著抑制作用，尚可用于艾滋病的治疗。
用本方法制造异甘草酸盐，工艺简单、提高了天然甘草酸的转化率，降低了生产成本、提高了产品质量和收率，它对人类抵抗疾病、发展医药具有十分积极的现实意义。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述实例1称取氢氧化钠640g投入反应罐内，加水4200ml溶解成浓碱液(4mol/L)，加入甘草酸单铵840g(1mol)搅拌溶解，常压加热回流8小时，反应液冷至室温，加盐酸调pH2～3，沉淀过滤，水洗至pH4～5，干燥，得甘草酸立体异构体混合物672g。
取“混合物”672g(0.82mol)，加甲醇5L，在室温搅拌下，小心加入氯化乙酰250ml(3.2mol)，继续搅拌30分钟，室温放置过夜，过滤，晾干，即为异甘草酸甲酯，收率为55％。
取异甘草酸甲酯370g，加氢氧化钾溶液(3mol/L)900ml。加热回流至溶液变清(约3小时)，放冷，加稀硫酸至pH 3.0，用正丁醇萃取。正丁醇回收后，残留物加90％冰醋酸热溶，室温放置，过滤，干燥后得精制异甘草酸315g，收率为85％。 (50％C2H5OH，1％)E1cm119.1(50％C2H5OH，1％)元素分析 测定值(％) 计算值(％)C61.40 61.30H7.627.59实例2称取碱异构化反应得到的甘草酸立体异构体混合物412g(0.5mol)，加甲醇1.0L，氯仿2.0L，浓硫酸16ml(0.3mol)，加热回流4小时，冷后分出有机层，用水洗至pH4～5，加无水硫酸钠干燥过夜，蒸馏，得残余物173g，收率为42％。
取以上残余物，加氢氧化钾溶液(3mol/L)500ml。加热回流至溶液变清，放冷，加稀硫酸至pH3.0，用正丁醇萃取。回收正丁醇，残留物加90％冰醋酸热溶，室温放置，过滤，干燥，得精制异甘草酸151g，收率为87％。 (50％C2H5OH，1％)E1cm120.5(50％C2H5OH，1％)元素分析 测定值(％) 计算值(％)C61.35 61.30H7.617.59实例3取精制异甘草酸溶164.5g(0.2mole)，加冰醋酸250ml，于沸水浴溶解，加甲酸钙13g(0.1mole)，回流至溶液变清，冷后加丙酮500ml，冰箱放置过夜，过滤，干燥后得钙盐150g，收率为91％。 (50％C2H5OH，1％w/v)E1cm120.0(50％C2H5OH，1％w/v)元素分析 测定值(％) 计算值(％)C54.02 53.96H7.537.49Ca 4.287 4.291实例4取精制异甘草酸164.5g(0.2mole)，按“实例3”方法加甲酸镁11.5g(0.1mole)，得镁盐153g，收率为93％。 (50％C2H5OH，1％w/v)E1cm119.1(50％C2H5OH，1％w/v)元素分析 测定值(％) 计算值(％)C54.84 54.88H7.737.62Mg 2.637 2.640实例5取精制异甘草酸16.44g(0.02mole)，按“实例3”方法加甲酸铵1.6g(0.026mole)，得铵盐14g，收率为85％。 (50％C2H5OH，1％w/v)E1cm119.3(50％C2H5OH，1％w/v)元素分析 测定值(％) 计算值(％)C59.72 59.50H8.528.62N1.611.65实例6取精制异甘草酸16.44g(0.02mole)，按“实例3”方法加甲酸钾1.9g(0.023mole)，得钾盐15g，收率为91％。 (50％C2H5OH，1％w/v)E1cm120.0(50％C2H5OH，1％w/v)元素分析 测定值(％) 计算值(％)C58.15 58.06H7.867.95K4.624.50实例7取精制异甘草酸16.44g(0.02mole)，按“实例3”方法加甲酸钠1.6g(0.023mole)，得钠盐15.3g，收率为93％。 (50％C2H5OH，1％w/v)E1cm119.2(50％C2H5OH，1％w/v)元素分析 测定值(％) 计算值(％)C59.24 59.15H8.278.10Mg 2.832.70实例8取精制异甘草酸铵50g溶于1000ml蒸馏水中，加20％醋酸锌，搅拌至沉淀形成，过滤，得锌盐47g，收率为94％。实例9取异甘草酸铵100g溶于适量水中，加入17％次硝酸铋溶液，搅拌至pH2，再加适量氨水调Ph至3，放置4小时以上，过滤，水洗，得碱式异甘草酸铋盐87g，收率为87％。实例10取异甘草酸溶于40～90％甲醇中，加等克分子量硝酸银30～70℃搅拌反应4小时，放置24小时，过滤，得银盐，收率为82％。
权利要求
1.一种新化合物异甘草酸盐，其特征是它是五环三萜类化合物的盐，化学名为18α，20β-羟基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸盐，化学结构为
2.一种新化合物异甘草酸盐的生产方法，其特征是根据异甘草酸在甲醇中易形成甲酯而析出的特性，将碱催化异构化反应产品投入甲醇中，加少量脱水剂，异甘草酸甲酯很快析出，过滤，即得到高纯度异甘草酸甲酯。天然甘草酸与杂质在母液中不会析出，从而使异甘草酸与未转化的甘草酸和杂质几乎完全分离。再根据异甘草酸甲酯易水解的性质，在碱液中水解，加酸中和，用正丁醇提取的方法制得异甘草酸精品，最后加计算量的无机或有机盐形成异甘草酸盐。
全文摘要
本发明公开了一种可用于医药的新的化合物异甘草酸盐及其生产方法。其化学名为:18α,20β－羟基－11－氧化－正齐墩果烷－12－烯－3β－基－2－o－β－D－葡萄吡喃糖醛酸基－α－D－葡萄吡喃苷醛酸盐,其生产方法是将碱催化异构化反应产品投入甲醇中,加少量脱水剂,异甘草酸甲酯很快析出,过滤,即得到高纯度异甘草酸甲酯。天然甘草酸与杂质在母液中不会析出,从而使异甘草酸与未转化的甘草酸和杂质几乎完全分离。然后在碱液中水解,加酸中和,用正丁醇提取的方法制得异甘草酸精品,最后加计算量的无机或有机盐形成异甘草酸盐。这种异甘草酸盐对人类抵抗疾病、发展医药具有十分积极的现实意义。
文档编号C07J63/00GK1381462SQ0211169
公开日2002年11月27日 申请日期2002年5月16日 优先权日2002年5月16日
发明者吴锡铭, 王佩 申请人:吴锡铭, 王佩