专利名称：多取代的β－单氟代吡咯类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类多取代的β-单氟代吡咯类化合物，以及该类化合物的一种新型、简便、高效的制备方法。该方法是在金属催化下，由易得原料出发，三步反应合成具有各种取代基团β-单氟代吡咯类化合物的方法。本发明的化合物具有一些潜在的生理活性，为药物前体的筛选提供了一种极为有效的合成方法。
背景技术：
吡咯环是有机分子最重要的的基本结构单元之一(Johes，R.A.；Bean，G.P.The Chemistry of Pyrroles Academic Press，London，1977.Schofield，K.Hetero-Aromatic Nitrogen Compounds，Pyrrole and Pyridines.Butterworths，London，1967)。吡咯环不仅可以参与多种化学反应，其结构还广泛存在于各种天然产物(Sundberg，R.J.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V.，Eds.；Pergamon PressOxford，New York，Toronto，Sydney，Peris，Frankfurt，1996；Vol.2，pp119.Fürstner，A.Synlett 1999，1523)、合成药物(Gribble，G.W.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V.，Eds.；Pergamon PressOxford，New York，Toronto，Sydney，Peris，Frankfurt，1996；Vol.2，pp207)、生理活性分子，如抗生素和生物碱中(Katritzky，A.R.；Rees，C.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Bird，C.W.；Cheeseman，G.W.H.，Eds.；Pergamon PressOxford；1996；Vol.2，pp370)。聚吡咯还可用作导电材料(MacDiarmid，A.G.Synth.Met.1997，84，27-34)。其中1，2，4，5-四取代吡咯由于表现出突出的生理活性，如抗菌性，抗病毒性，抗炎性，抗氧化性等多种生理活性而倍受瞩目(Braun，R.U.；Zeitier，K.；Müller，T.J.J.Org.Lett.2001，3(21)，3297-3300)。
近来研究表明在具有生理活性的分子的关键部位引入氟原子，往往可以改变并显著增强其生理活性，特别可以增强药物的治疗效果和药理活性(Kirk，K.L.InBiochemistry of the Elements Series；Frieden，E.，Ed.；Plenum PressNew York，1991；Vol.9B.)。所以氟代吡咯引起了化学家和药物学家的广泛兴趣。氟代吡咯还常被用于合成聚吡咯，和在农业和医药方面有潜在用途的化合物(HandbookofConducting Polymers，Skotheim，T.A.，Ed.；Mercel Dekker，New York，1986.Audebert，P.；Bidan，G.Synth.Met.1986，15，89-22.Ofer，D.；Crooks，R.M.；Wrighton.，M.S.J.Am.Chem.Soc.1990，112，7869-7879.Ho-Hoang，A.；Favche，F.；Lemaire，M.New J.Chem.1992，16，1017-1018)。例如由氟代吡咯衍生的卟啉被设计用作对癌症的诊断和光疗试剂(Ando，A.；Shinada，T.；Kinishita，S.；Arimura，N.；Koyama，M.；Nagai，T.；Miki，T.；Kumadaski，I.；Sato，H.Chem.Pharm.Bull.1990，38，2175-2178)。
β-氟代吡咯类化合物的合成有三种常用的方法。第一种是Schiemann反应，即在光照作用下四氟化硼吡咯β-重氮盐的反应以17％的产率得到β-氟代吡咯(Onda，H.；Toi，H.；Aoyama，Y.；Ogoshi，H.Tetrahedron Lett.1985，26，4221-4224)。反应式如下 第二种是由α，α-二氟-γ-(拉电子基团)-取代酮类化合物在氨水作用下首先环化得到二氢吡咯化合物，然后用氢氧化钾水溶液处理得到β-单氟代吡咯化合物。(Qiu，Z.M.；Burton，D.J.Tetrahedron Lett.1994，35(25)，4319-4322)。反应式如下 第三种是通过N-叔丁基-2-烷氧羰基氮杂环丙烷与氯三氟乙烯在加热条件下得到[2+3]环加成产物。用碱甲醇钠处理环加成产物得到3，4-二氟代吡咯化合物。(Leroy，J.；Wakselman，C.Tetrahedron Lett.1994，35，8605-8608)。反应式如下 非常明显以上三种方法各有其不足和局限性。1.第一种方法产率很低，只有17％；2.第二种方法中环化前体难于制备，且用到强碱氢氧化钾水溶液，对取代基有较大的限制；3.第三种方法需在密闭反应器中200℃加热，操作危险性高，且氮杂环丙烷的制备难度较高。从上述方法来看，直接氟化一般条件苛刻，产率低，且对环上取代基有较大限制，而合适的含氟前体制备方法又比较少。所以对于多取代β-氟代吡咯的合成仍缺少有效的方法。因此非常有必要发展一种高效的、中性的、温和的合成多取代β-氟代吡咯的方法。
金属卡宾的分子内N-H键插入反应，是构建含氮杂环的有效方法(ModernCatalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds Doyle，M.P.；McKervey，M.A.；Ye，T.Eds.John Wiley & Sons，Inc.New York，1997.pp436)。可以方便地合成五元氮杂环，六元氮杂环，氮杂环丁酮，以及与β-内酰胺相连的稠环体系。由于此类反应选择性好，产率高，现已被应用于工业化生产。如Merck公司在抗生素(+)-Thienamycin的工业合成中，就以Rh2(OAc)4催化的α-重氮-β-酮酸酯所产生的金属卡宾对分子内的酰胺N-H键的插入反应作为关键步骤(Heck，J.V.；Christensen，B.G.Tetrahedron Lett.1981，22，5027-5030)。
发明内容
本发明目的是提供一类多取代的β-单氟代吡咯类化合物。
本发明另一目的是提供该类吡咯类化合物的合成方法。在本发明中实现了由Rh(II)催化的γ，γ-二氟代-α-重氮-β-酮酸酯选择性地分子内N-H键插入反应为关键步骤高产率地制备了一系列多取代的β-氟代吡咯类化合物。
本发明提供一类具有以下结构式的多取代的β-单氟代吡咯类化合物 其中R1或R2＝C1-5的烷基，α-或β-萘基，2-呋喃基，苄基(-CH2Ph)，取代或未取代的苯基ZAr-，Z＝H、C1-4的烷基、X或W。Y＝OR，NRR′。
以上所述的取代基中，X是卤素，如F、Cl、Br、I；W是OR、NH2、NHCOR、NHR、NRR′或NO2。R或R′是C1-4的烷基，R和R′可以是相同或不相同的。
本发明另一目的是提供该类吡咯类化合物的合成方法。
本发明的方法中典型的反应式如下 本发明的上述多取代的β-单氟代吡咯类化合物可以通过下述方法制备在有机溶剂中和0℃-30℃下，亚胺R2CH＝NHR1、XCF2COCH2COY、锌粉和CuX，其摩尔比分别为1～1.1∶1～1.1∶2.0-3.0∶0.3-1.0，推荐比例为1.1∶1.0∶2.0∶0.3，反应2-48小时。反应后用饱和氯化铵水溶液酸化，过滤除去过量的金属及金属盐，经乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、蒸发后，再经重结晶或柱层析纯化得到α，α-二氟代酮类化合物R2CH(NHR1)CF2COCH2COY。反应时可加入一定量的分子筛，以提高产率，如4分子筛。XCF2COCH2COY和分子筛的比例为1毫摩尔比0-1克，推荐比例为1毫摩尔比0.1-1克。其中R1、R2、Y如前所述；X是卤素。
在有机溶剂中和0℃-30℃下，分子式为R2CH(NHR1)CF2COCH2COY的α，α-二氟代酮类化合物、取代或不取代的苯或萘磺酰叠氮Z-ArSO2N3和碱反应，其摩尔比分别为1.0∶0.8-1.2∶0.8-3.0，更多的碱对反应也没有影响。反应1-6小时。反应经过滤、重结晶或柱层析纯化可得到α-重氮羰基化合物R2CH(NHR1)CF2COC(N2)COY。其中R1、R2、Y如前所述；X是卤素；Z是H、OR、NH2、NHR、NRR′、NO2，、NHCOR、NCOOR；R或R′如前所述，所述的碱是氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物或一价金属无机碱。所述的氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物是苄基十二烷基胺、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、联二吡啶、1，8-二氮杂环[4.3.0]-5-壬烯(DBU)，4-(N，N-二甲基)-吡啶或1，4-二氮杂环[2.2.2]辛烷等，所述的一价金属无机碱可以是一价金属的碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)等。
在有机溶剂中和80℃-110℃下，分子式为R2CH(NHR1)CF2COC(N2)COY的α-重氮羰基化合物与有机铑催化剂反应8-16小时生成多取代的β-单氟代吡咯类化合物。α-重氮羰基化合物与有机铑催化剂的摩尔比为1.0∶0.001-0.1，推荐比例为1.0∶0.002-0.005。过滤除去铑催化剂，蒸发除去溶剂，重结晶可以得到多取代的β-单氟代吡咯类化合物。其中R1、R2、Y如前所述；所用催化剂是醋酸铑Rh2(OAc)4，正丁酸铑Rh2(OOCC3H7)4，叔丁酸铑Rh2(OOC(CH3)3)4，己酸铑Rh2(OOCC5H11)4，三氟醋酸铑Rh2(OOCCF3)4，全氟丁酸铑Rh2(OOCC3F7)4等。
本发明中所用的有机溶剂可以是四氢呋喃、乙醚、石油醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿等。α-重氮羰基化合物与催化剂反应时有机溶剂推荐为甲苯或二甲苯。
上述反应视底物的不同而反应时间略有差别，结果可以较好的产率生成相应的多取代的β-单氟代吡咯类化合物，三步总产率为67-82％，视底物的不同而反应产率略有差别。
本发明方法反应操作简便，产率较高。在加成反应中发现锌和卤化亚铜等常用的金属和催化剂经过简单的处理也起到很好的效果。并且铑催化剂可以回收，重复利用，适于工业化生产。该反应原料易得而且具有极为广泛的可变种类，所以该反应可以在短时间内合成大量的含有不同取代基团的脒类化合物。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例14，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-戊酸乙酯的合成。 将活化锌粉(0.131g，2.0mmol)和CuCl(0.030g，0.3mmol)在四氢呋喃(2mL)中室温下搅拌0.5小时。然后在0℃滴加4-溴-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(0.245g，1.0mmol)和N-苯基苯甲醛亚胺(0.199g，1.1mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)，滴加完毕后升至30℃反应2.5小时，TLC和氟谱显示反应结束。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)，抽滤除去过量锌粉，固体用乙酸乙酯洗两次(5mL×2)。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机层，依次用水洗(15mL)，饱和食盐水洗(25mL)，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂，然后柱层析分离。以石油醚和乙酸乙酯(3∶1/V∶V)为淋洗剂得到加成产物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-戊酸乙酯(0.295g，0.85mmol)，产率85.0％。浅黄色固体，熔点74-75℃.1H NMR(CDCl3)δ＝12.20(s，O-H，0.54H)，6.63-7.45(m，10H)，5.48(s，0.54H)，5.08-5.20(m，1H，5-H)，4.50(s，1H，N-H)，4.22(q，2H，J＝7.1Hz)，3.59(s，0.92H)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz).19F NMR(CDCl3)δ＝-107.5(dd，2JF-F＝264.0Hz，3JH-F＝7.9Hz，0.46F)，-120.0(dd，2JF-F＝264.0Hz，3JH-F＝19.5Hz，0.46F)，-110.3(dd，2JF-F＝259.0Hz，3JH-F＝9.1Hz，0.54F)，-119.0(dd，2JF-F＝259.0Hz，3JH-F＝15.0Hz，0.54F).IR(neat)cm-1ν＝3383，1765，1707，1663，1372-1118.m/z(EI)347(M+，5)，227(M+-HOEt，14)，182(Ph(PhNH)CH+，100).HRMS计算值C19H19NF2O3347.13330.实测值347.13283.
实施例24，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-戊酸乙酯的合成.
将活化锌粉(0.131g，2.0mmol)和CuCl(0.030g，0.3mmol)在四氢呋喃(2mL)中室温下搅拌0.5小时。然后在0℃滴加4-溴-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(0.245g，1.0mmol)和N-苯基呋喃醛亚胺(0.188g，1.1mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)，滴加完毕后升至30℃反应6小时，TLC和氟谱显示反应结束。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)，抽滤除去过量锌粉，固体用乙酸乙酯洗两次(5mL×2)。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机层，依次用水洗(15mL)，饱和食盐水洗(25mL)，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂，然后柱层析分离。以石油醚和乙酸乙酯(V∶V，8∶1到3∶1)为淋洗剂得到加成产物4，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-戊酸乙酯(0.253g，0.75mmol)，产率75.0％。浅黄色液体。1H NMR(CDCl3)δ＝12.10(s，O-H，0.52H)，7.40-7.42(m，1H)，7.15-7.25(m，2H)，6.71-6.85(m，3H)，6.33-6.37(m，2H)，5.55(s，0.52)，5.20-5.32(m，1H)，4.14-4.30(m，2H)，3.77(s，0.96H)，1.23 and 1.30(t，3H，J＝7.1Hz).19F NMR(CDCl3)δ＝-108.0(dd，2JF-F＝263.3Hz，3JH-F＝7.8Hz，0.48F)，-119.6(dd，2JF-F＝263.3Hz，3JH-F＝18.5Hz，0.48F)，-112.9(d，2JF-F＝257.2Hz，0.52F)，-127.6(dd，2JF-F＝257.2Hz，3JH-F＝24.4Hz，0.52F).IR(neat)cm-1ν＝3383，1755，1371-1144.m/z(EI)337(M+，4.31)，392(M+-OEt，0.75)，222(M+-COCH2CO2Et，0.64)，172(M+-CF2COCH2CO2Et，100.00).HRMS计算值C17H17NF2O4337.11223.实测值337.11240.
实施例34，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苄胺基-戊酸乙酯的合成. 将活化锌粉(0.131g，2.0mmol)和CuCl(0.030g，0.3mmol)在四氢呋喃(2mL)中室温下搅拌0.5小时。然后在0℃滴加4-溴-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(0.245g，1.0mmol)和N-苄基-苯甲醛亚胺(0.215g，1.1mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)，滴加完毕后升至30℃反应6小时，TLC和氟谱显示反应结束。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)，抽滤除去过量锌粉，固体用乙酸乙酯洗两次(5mL×2)。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机层，依次用水洗(15mL)，饱和食盐水洗(25mL)，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂，然后柱层析分离。以石油醚和乙酸乙酯(V∶V，12∶1到5∶1)为淋洗剂得到加成产物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苄胺基-戊酸乙酯(0.245g，0.68mmol)，产率68.0％。浅黄色液体。1H NMR(CDCl3)δ＝11.95(s，0.37H，O-H)，7.14-7.39(m，10H)，5.37(s，0.37H)，4.13-4.22(m，3H，OCH2CH3and H-5)，3.64(s，1.26H)，3.45-3.71(m，2H)，1.96(br，1H，N-H)，1.23 and 1.25(t，3H，J＝7.2Hz).19F NMR(CDCl3)δ＝-107.0(dd，2JF-F＝257.5Hz，3JH-F＝5.4Hz，0.63F)and δ-124.2(dd，2JF-F＝257.5Hz，3JH-F＝24.3Hz，0.63F)，-111.0(dd，2JF-F＝259.4Hz，3JH-F＝11.8Hz，0.37F)，-119.4(dd，2JF-F＝259.4Hz，3JH-F＝17.8Hz，0.37F).IR(neat)cm-1ν＝3338，1755，1733，1664，1369-1099.m/z(EI)362(M+H，1.21)，316(M+-OEt，2.50)，274(M+-CH2CO2Et，0.50)，196(M+-CF2COCH2CO2Et，100.00).HRMS计算值C20H21NF2O3316.12193.实测值316.11842.
实施例44，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯的合成 4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-戊酸乙酯(0.240g，0.69mmol)和对甲苯磺酰叠氮(0.134g，0.69mmol)溶于甲苯(5mL)。然后冰浴条件下慢慢滴加三乙胺(0.1mL，0.69mmol)。滴加完毕，升至室温反应4小时，TLC显示反应完全，加入10毫升30-60℃石油醚，搅拌10分钟。抽滤除去对甲苯磺酰胺固体，固体用石油醚和乙酸乙酯(6∶1/V∶V)洗两次(5mL×2)。旋转蒸发除去溶剂，然后柱层析分离。以石油醚和乙酸乙酯(6∶1/V∶V)为淋洗剂得重氮转移产物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.227g，0.61mmol)，产率88.0％。白色固体，熔点128-130℃1H NMR(CDCl3)δ＝1.31(3H，t，J 7.2Hz)，4.33(2H，q，J 7.2Hz)，4.72(NH，d，J7.8Hz)，5.49(1H，d，d，2JF-H20.4Hz，2JF-H7.8Hz)，6.39-7.67(10H，m).19F NMR(CDCl3)δ＝-103.3(d，2JF-F259.4Hz，1F)，-115.6(d，2JF-F259.4Hz，2JF-H20.4Hz，1F).MS(m/z％)373(M+，3.40)，325(M+H-CO2Et，12.13)，307(M+-HOEt-HF，4.56)，279(M+-1-CO2Et-HF，22.78)，253(M+-C6H5NH+-N2，12.68)，182(M+-CF2COC(N2)CO2Et，100)，77(C6H5+，48.17).IR(KBr)ν＝3342(NH，s)，2162(N≡N，s)，1720(CO2Et，s)，1648(C＝O，s)，1122-1373(vs，C-F).元素分析，计算值C，61.13；N，11.36；H，4.56％.实测值C，61.38；N，11.05；H，4.60％.
实施例54，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯. 4，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-戊酸乙酯(0.337g，1.0mmol)和对甲苯磺酰叠氮(0.197g，1.0mmol)溶于甲苯(6mL)。然后冰浴条件下慢慢滴加三乙胺(0.14mL，1.0mmol)。滴加完毕，升至室温反应5小时，TLC显示反应完全，加入10毫升30-60℃石油醚，搅拌10分钟。抽滤除去对甲苯磺酰胺固体，固体用石油醚和乙酸乙酯(6∶1/V∶V)洗两次(5mL×2)。旋转蒸发除去溶剂，然后柱层析分离。以石油醚和乙酸乙酯(7∶1/V∶V)为淋洗剂得重氮转移产物4，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.309g，0.85mmol)，产率85.0％。浅黄色固体，熔点96-98℃.1H NMR(CDCl3)δ＝1.35(3H，t，J 7.1Hz)，4.36(2H，q，J 7.1Hz)，4.39(1H，s，br，NH)，5.66(1H，d，d，2JHF19.1 JH-F7.3)，5.70(1H，d，d，2J 3.3Hz，2J 1.4Hz)，6.45(1H，d，J3.3Hz)，6.71-6.83(3H，m)，7.15-7.27(2H)，7.43(1H，d，J 1.4Hz).19F NMR(CDCl3)δ＝-104.4(1F，d，d，2JF-F259.4Hz，2JF-H7.9Hz)，-114.8(1F，d，d，2JF-F29.4Hz，2JF-H16.9Hz)，MS(m/z％)363(M+，2.25)，335(M+-N2，100)，242(M+-HF-CO2Et-N2，5.88)，IR(KBr)ν＝3331(NH，s)，2165(N≡N，s)，1723(CO2Et，s)，1652(C＝O，s)，1082-1330(vs，C-F).元素分析，计算值C，56.20；N，11.57；H，4.13％.实测值C，56.26；N，11.60；H，4.22％.
实施例6 4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苄胺基-2-重氮-戊酸乙酯.
4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苄胺基-戊酸乙酯(0.361g，1.0mmol)和对甲苯磺酰叠氮(0.197g，1.0mmol)溶于甲苯(6mL)。然后冰浴条件下慢慢滴加三乙胺(0.14mL，1.0mmol)。滴加完毕，升至室温反应3小时，TLC显示反应完全，加入10毫升30-60℃石油醚，搅拌10分钟。抽滤除去对甲苯磺酰胺固体，固体用石油醚和乙酸乙酯(6∶1/V∶V)洗两次(5mL×2)。旋转蒸发除去溶剂，然后柱层析分离。以石油醚和乙酸乙酯(9∶1/V∶V)为淋洗剂得重氮转移产物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苄胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.333g，0.86mmol)，产率86.0％。浅黄色固体，熔点100-102℃1H NMR(CDCl3)δ＝1.34(3H，t，J 7.2Hz)，3.54(1H，d，J 13.1Hz)，3.83(1H，d，J13.1Hz)，4.27(2H，q，J 7.2Hz)，4.53(1H，d，d，2JF-H23.2Hz，2JF-H5.6Hz)，7.23-7.46(10H，m).19F NMR(CDCl3)δ＝-103.5(1F，d，d，2JF-F259.4Hz，2JF-H5.64Hz)，-117.2(1F，d，d，2JF-F259.4Hz，2JF-H21.9Hz).MS(m/z％)388(MH+，3.01)，259(M+-N2，2.63)，339(M+-N2-HF，2.76)，286(M+-N2-CO2Et，6.09)，196(M+-CF2COC(N2)CO2Et，59.60)IR(KBr)ν＝3352(NH，s)，2151(N≡N，s)，1725(CO2Et，s)，1668(C＝O，s)，1124-1374(vs，C-F)元素分析，计算值C，62.02；N，10.85；H，4.91％；实测值C，62.30；N，10.80；H，4.98％.
实施例71，4-二苯基-3-羟基-4-氟-2-吡咯酸乙酯的合成 油浴90℃条件下，将重氮化合物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.373g，1.0mmol)的甲苯溶液(1.0mL)，缓慢滴加到含有Rh2(OAc)4(2mg，0.5mol％eq.)的甲苯溶液中(4mL)，20分钟滴加完毕。加热0.5小时后，升温至回流继续反应12小时，19F NMR和TLC显示反应完全。过滤，旋转蒸发除去溶剂，然后重结晶，或柱层析分离，以正己烷和乙酸乙酯(5∶1/V∶V)为淋洗剂得吡咯衍生物1，4-二苯基-3-羟基-4-氟-2-吡咯酸乙酯(0.309g，0.95mmol)，产率95.0％。白色固体，熔点150-152℃.1H NMR(CDCl3)δ＝1.00(3H，t，J7.1Hz)，4.11(2H，q，J7.1Hz)，7.15-7.32(10H，m)，8.37(1H，s).19F NMR(CDCl3)δ＝-174.7(s).MS(m/z％)325(M+，51.9)，279(M+-HOEt，100.00)，252(M+-CO2Et，3.83).IR(KBr)ν＝3335(OH，s)，1660(C＝O，s)，1135-1383(vs，C-F).元素分析，计算值C，70.15；N，4.31；H，4.92％.实测值C，70.26；N，2.20；H，4.91％.
实施例81-苯基-3-羟基-4-氟-5-(2-呋喃基)-2-吡咯酸乙酯的合成. 油浴90℃条件下，将重氮化合物4，4-二氟-3-氧代-5-呋喃基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.363g，1.0mmol)的甲苯溶液(1.0mL)，缓慢滴加到含有Rh2(OAc)4(2mg，0.5mol％eq.)的甲苯溶液中(4mL)，20分钟滴加完毕。加热0.5小时后，升温至回流继续反应12小时，19F NMR和TLC显示反应完全。过滤，旋转蒸发除去溶剂，然后重结晶，或柱层析分离，以正己烷和乙酸乙酯(7∶1/V∶V)为淋洗剂得吡咯衍生物1-苯基-3-羟基-4-氟-5-(2-呋喃基)-2-吡咯酸乙酯(0.287g，0.91mmol)，产率91.0％。浅黄色固体，熔点84-86℃.1H NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H，t，J 7.2Hz)，4.06(2H，q，J 7.2Hz)，5.82(1H，d，J3.5Hz)，6.26(1H，m)，7.19-7.45(6H，m)，8.23(1H，s).19F NMR(CDCl3)δ＝-174.7(s).MS(m/z％)315(M+，100.0)，269(M+-HOEt，100.0)，242(M+-CO2Et，4.35).IR(KBr)ν＝3350(OH，s)，1663(C＝O，s)，1125-1324(vs，C-F).元素分析，计算值C，64.76；N，4.44；H，4.44％.实测值C，64.93；N，4.43；H，4.68％.
实施例91-苄基-3-羟基-4-氟-5-苯基-2-吡咯酸乙酯的合成. 油浴90℃条件下，将重氮化合物4，4-二氟-3-氧代-5-苄基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.387g，1.0mmol)的甲苯溶液(1.0mL)，缓慢滴加到含有Rh2(OAc)4(2mg，0.5mol％eq.)的甲苯溶液中(4mL)，20分钟滴加完毕。加热0.5小时后，升温至回流继续反应8小时，19F NMR和TLC显示反应完全。过滤，旋转蒸发除去溶剂，然后重结晶，或柱层析分离，以正己烷和乙酸乙酯(7∶1/V∶V)为淋洗剂得吡咯衍生物1-苄基-3-羟基-4-氟-5-苯基-2-吡咯酸乙酯(0.315g，0.93mmol)，产率93.0％。白色固体，熔点122-127℃.1H NMR(CDCl3)δ＝1.16(3H，t，J 7.2Hz)，4.24(2H，q，J 7.2Hz)，5.32(2H，s)，6.26(2H，m)，7.20-7.39(8H，m)，8.27(1H，s).19F NMR(CDCl3)δ＝-174.7(s).MS(m/z％)315(M+，100.0)，269(M+-HOEt，100.0)，242(M+-CO2Et，4.35).IR(KBr)ν＝3350(OH，s)，1663(C＝O，s)，1125-1324(vs，C-F).元素分析，计算值C，64.76；N，4.44；H，4.44％.实测值C，64.93；N，4.43；H，4.68％.
权利要求
1.一种多取代的β-单氟代吡咯类化合物，其特征是具有如下分子式 其中R1或R2＝C1-5的烷基，α-，和β-萘基，2-呋喃基，苄基(-CH2Ph)，取代或未取代的苯基ZAr-，Z＝H、C1-4的烷基、X或W，Y＝OR，NRR′，其中X是卤素，W是OR、NH2、NHR、NHCOR、NRR′或NO2；R或R′是C1-4的烷基。
2.一种如权利要求1所述多取代的β-单氟代吡咯类化合物的制备方法，其特征是由下述方法制得1)在有机溶剂中、分子筛存在下和0℃-30℃下，亚胺R2CH＝NHR1、XCF2COCH2COY、锌粉和CuX反应2-48小时得到分子式为R2CH(NHR1)CF2COCH2COY的α，α-二氟代酮类化合物，其中亚胺、XCF2COCH2COY、锌粉和CuX的摩尔比为1～1.1∶1～1.1∶2.0-3.0∶0.3-1.0，XCF2COCH2COY和分子筛的比例为1毫摩尔比0-1克；2)在有机溶剂中和0℃-30℃下，分子式为R2CH(NHR1)CF2COCH2COY的α，α-二氟代酮类化合物，与取代或不取代的苯或萘磺酰叠氮Z-ArSO2N3和碱的摩尔比分别为1.0∶0.8-1.2∶0.8-3.0，反应1-6小时生成α-重氮羰基化合物R2CHNHR1)CF2COC(N2)COY，所述的碱是氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物或一价金属无机碱；3)在有机溶剂中和80℃-110℃下，分子式为R2CH(NHR1)CF2COC(N2)COY的α-重氮羰基化合物与催化剂的摩尔比为1.0∶0.001-0.1，反应8-16小时生成多取代的β-单氟代吡咯类化合物；所用催化剂可以是醋酸铑Rh2(OAc)4，丁酸铑Rh2(OOC3H7)4或三氟醋酸铑Rh2(OOCCF3)4；上述的R1、R2、Y、X和Z如权利要求1所述。
3.一种如权利要求2所述多取代的β-单氟代吡咯类化合物的制备方法，其特征是所述的反应1)中，XCF2COCH2COY和分子筛的比例为1毫摩尔比0.1-1克。
4.一种如权利要求2所述多取代的β-单氟代吡咯类化合物的制备方法，其特征是所述的反应2)中，所述的氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物是苄基十二烷基胺、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、联二吡啶、1，8-二氮杂环[4.3.0]-5-壬烯，4-(N，N-二甲基)-吡啶或1，4-二氮杂环[2.2.2]辛烷。
5.一种如权利要求2所述多取代的β-单氟代吡咯类化合物的制备方法，其特征是所述的反应2)中，所述的一价金属无机碱是一价金属的碳酸盐或碳酸氢盐。
6.一种如权利要求2所述多取代的β-单氟代吡咯类化合物的制备方法，其特征是所述的反应3)中，分子式为R2CH(NHR1)CF2COC(N2)COY的α-重氮羰基化合物与催化剂的摩尔比为1.0∶0.002-0.005。
7.一种如权利要求2所述多取代的β-单氟代吡咯类化合物的制备方法，其特征是所述的反应3)中，所述的有机铑催化剂是醋酸铑Rh2(OAc)4，正丁酸铑Rh2(OOCC3H7)4，叔丁酸铑Rh2(OOC(CH3)3)4，己酸铑Rh2(OOCC5H11)4，三氟醋酸铑Rh2(OOCCF3)4，全氟丁酸铑Rh2(OOCC3F7)4。
全文摘要
本发明是一类多取代的β－单氟代吡咯类化合物及其该类化合物的一种新型、简便、高效的制备方法。该化合物具有如右的结构式,其中R
文档编号C07D405/04GK1381445SQ0211164
公开日2002年11月27日 申请日期2002年5月10日 优先权日2002年5月10日
发明者朱士正, 王彦利 申请人:中国科学院上海有机化学研究所