专利名称：联萘酚衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及在萘环的3位和6位上具有羧基等的联萘酚衍生物及其制备方法。
已知2-羟基萘-3-甲酸或2-羟基萘-6-甲酸的二聚体即联萘酚衍生物作为调色剂是有用的。
作为这类二聚体的制备方法，美国专利第3278610号公报中公开了在氯化铜、胺及氧的存在下，在苯等溶剂中使β-萘酚二聚的方法。
J.Org.Chem.1999，64，2264-2271中公开了预先制备氯化铜(I)和四甲基乙二胺的络合物，通过在该络合物的存在下，在二氯甲烷中使β-萘酚或2-羟基萘-3-甲酸的甲基酯发生氧化偶联反应，从而使β-萘酚等二聚的方法。
在以往的联萘酚衍生物的制备方法中，为了使反应顺利进行，需要溶解β-萘酚等的苯、二氯甲烷等溶剂，制备成本增加。另外，在J.Org.Chem.1999，64，2264-2271中记载的制备方法中，由于需要调制氯化铜(I)与四甲基乙二胺的络合物的在前步骤，还存在步骤烦杂的问题。
本发明的另一个目的是提供新的联萘酚衍生物。
本发明的还一个目的是提供用作不对称合成催化剂原料的具有旋光性的联萘酚衍生物。
也就是说，本发明涉及下述通式[1]所示联萘酚衍生物或其盐 [式中Y1、Y1’、Y2和Y2’可以相同或不同，选自羧基、酯化羧基、式-(CONH)n-X(式中X选自可具有分支、可具有取代基、可具有不饱和键的烃基，可具有取代基的芳族基团和具有共轭双键的杂环基团，n表示1或2的整数)以及下述通式[2]所示基团， (式中L为-O-、-S-或-NH-，Z为可具有取代基的芳族基团或具有共轭双键的杂环基团)，R和R’选自氢原子、碱金属以及可具有碳原子数为1-20的分支、可具有取代基的烷基、酰基和苯基亚烷基，Q和Q’选自可具有碳原子数为1-6的分支的烷基和烷氧基、卤原子、硝基和亚硝基，
m和m’表示0-3的整数]。
在本发明式[1]的联萘酚衍生物中，Y1、Y1’、Y2和Y2’的酯化羧基的例子有卤代羧基(例如溴羰基、氯羰基)、碳原子数为1-6的烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基)、苯氧羰基或苯甲酰甲基氧基羰基等。这些基团中所含的芳族基团可以具有取代基。
作为基团X的可具有分支、可具有取代基、可具有不饱和键的烃基，优选碳原子数为1-20的烷基，例如乙基、丁基、辛基、十二烷基或十八烷基等；碳原子数为2-6的链烯基，例如乙烯基、烯丙基或戊烯基等。作为可具有取代基的芳族基团，其例子有苯基、萘基、蒽基、蒽醌基(アントラキノリル)及芘基等。作为可具有取代基的具有共轭双键的杂环基团，其例子有硫代呋喃基和呋喃基等。
在通式[2]所示基团中，式中Z的可具有取代基的芳族基团的例子有苯环、萘环、蒽醌环。可具有取代基的杂环基部分的例子有噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三唑、四唑、吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、苯并呋喃等。通式[2]所示基团的例子有苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑等。
在各定义中，“可具有取代基”时取代基的例子有卤原子、卤代低级烷基、硝基、低级烷基、低级烷氧基(例如甲氧基)、氰基、苯基、萘基、苯氧基、呋喃基、氨基、トルイジルアミノ基、トリアジルアミノ基、嘧啶基氨基、苯甲酰基氨基、羟基、酯化羧基(例如烷氧羰基、苯氧羰基)、酰胺化羧基(例如苯氨羰基)、烷基氨基磺酰基、具有芳基的碳原子数为2-6的链烯基等。
在这些取代基含有芳环的情况下，其环上还可以有至少1个其他取代基，例如卤原子、低级烷基、低级烷氧基、苯基、硝酰基等。
在本说明书及权利要求的范围内，“低级”表示碳原子数为1-6。
“芳族基团”表示6元单环或环数至多为4的稠环芳族基团。
“具有共轭双键的杂环基团”是含有至少1个N、S、O，具有共轭双键的5至6元单环或稠环杂环基团。在形成稠环的情况下，其环数至多为6。
通式[1]所示联萘酚衍生物的2个萘环可以分别具有取代基Q和Q’。Q或Q’各任意为可具有碳原子数为1-6的分支的烷基或烷氧基、卤原子、硝基或亚硝基等。
取代基的数目m和m’通常为0，但最多也可以有3个。
R和R’的例子有氢原子、碱金属以及可具有碳原子数为1-20的分支、可具有取代基的烷基、酰基和苯基亚烷基(例如苄基)。
本发明优选提供上述式[1]的化合物中，特别是下述通式[3]所示所有3位和6位的取代基都不是游离羧基的联萘酚衍生物。 [式中Y3和Y4可以相同或不同，分别独立选自酯化羧基和式-(CONH)n-X(式中X和n与上述含义相同)，Q和m与上述含义相同。]在通式[3]中，Y3和Y4可以同时为酯化羧基或式-(CONH)n-X。或者，也可以Y3和Y4之一为酯化羧基，另一个为式-(CONH)n-X。
Y3和Y4的酯化羧基的例子为与通式[I]所示相同的基团。
本发明优选提供上述式[1]的化合物中至少3位或6位的任一个为羧基的下述通式[4]所示联萘酚衍生物。 [式中Y5和Y6之一为羧基，另一个选自羧基、酯化羧基和式-(CONH)n-X(式中X和n与上述含义相同)，Q和m与上述含义相同。]本发明还提供通式[3]的化合物的制备方法。也就是说，本发明提供下述通式[3]所示联萘酚衍生物的制备方法， [式中Y3、Y4、Q和m与上述含义相同。]该方法的特征在于在铜盐的存在下，使下述通式[5] [式中Y3、Y4、Q和m与上述含义相同。]所示萘酚衍生物在含氮极性溶剂中发生氧化偶联反应。
认为由本发明的方法可以高收率得到联萘酚衍生物的理由是铜盐与通式[5]所示萘酚衍生物的羟基、含氮极性溶剂以及氧发生反应，形成具有氧化能的络合物，该络合物在本发明的氧化偶联反应中起催化剂的作用，促进反应进行。
在本发明方法中使用的铜盐的例子有氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)、碘化铜(I)、乙酸铜(II)以及甲酸铜(II)。其中由于氯化铜(I)可以通过氧随时再生催化活性而促进反应，同时降低铜盐的使用量，故特别优选使用。
在使用氯化铜(I)的情况下，积极地向反应体系中供给空气或氧较好。
相对于100摩尔份通式[5]所示的萘酚衍生物，优选铜盐的用量为0.5-100摩尔份，特别优选5-10摩尔份。
若铜盐的量低于0.5摩尔份，则反应速度变慢，若高于100摩尔份，则有伴随发生副反应的倾向。
在本发明的方法中，含氮极性溶剂不仅是使反应顺利进行的反应介质，也具有与铜盐反应而形成具有氧化能的络合物的作用。作为含氮极性溶剂，优选使用选自通式[6]和[7] [式中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各独立选自甲酰基、烷基、链烯基、酰基和可具有取代基的苯基。]所示极性溶剂的极性溶剂。
上式中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，其例子有甲酰基、碳原子数为1-6的烷基(例如甲基、乙基、丙基、己基)、碳原子数为2-6的链烯基(例如乙烯基、烯丙基、戊烯基)、碳原子数为1-6的酰基(例如乙酰基)以及可具有取代基的苯基。
取代基的例子有卤原子、卤代低级烷基、硝基、低级烷基、低级烷氧基(例如甲氧基)、氰基、苯基、萘基、苯氧基、呋喃基、氨基、トルイジルアミノ基、トリアジルアミノ基、嘧啶基氨基、苯甲酰基氨基、羟基、酯化羧基(例如烷氧羰基、苯氧羰基)、酰胺化羧基(例如苯氨羰基)、烷基氨基磺酰基、具有芳基的碳原子数为2-6的链烯基。
在这些取代基含有芳环的情况下，其环上还可以具有至少1个其他取代基，例如卤原子、低级烷基、低级烷氧基、苯基、硝基等。
通式[6]所示溶剂的例子有N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N，N-二甲基乙酰替苯胺、N，N-二甲基苯胺及N，N-二甲基茴香胺等。通式[7]所示溶剂的例子有四甲基脲和四乙基脲等。
优选的含氮极性溶剂有例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、吗啉、N-甲基吗啉、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、四乙基脲、N-甲基乙酰替苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基茴香胺、吡啶和2-甲基吡啶。从容易使2-羟基萘-3，6-二甲酸的酯或酰胺衍生物溶解这一点考虑，特别优选使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
含氮极性溶剂的量只要能溶解通式[5]所示萘酚衍生物即可。一般来说，相对于通式[5]所示萘酚衍生物的重量，以5-50倍、优选5-30倍的量使用。
本发明的通式[3]所示化合物的制备方法如下具体进行实施。
首先，在常温下将通式[5]所示化合物溶解或悬浮在含氮极性溶剂中，之后向其中添加铜盐。在加压或常压下将所得反应混合物加热至40-120℃、优选60-80℃，使其发生氧化偶联反应，得到通式[3]所示的联萘酚衍生物。
氧化偶联反应的反应时间取决于催化剂量、反应温度，但通常可以在1-48小时的范围内。通过高效液相色谱等进行分析，原料化合物从反应混合物中消失即可判断反应结束。
氧化偶联反应结束后，将反应液或向反应液中添加水得到的混合液过滤，洗涤，根据需要进行重结晶，可以得到高纯度的通式[3]所示联萘酚衍生物的结晶。
对于获得通式[4]所示联萘酚衍生物来说，即使在铜盐的存在下，使通式[5]所示萘酚衍生物中Y3和/或Y4为羧基的萘酚衍生物在含氮极性溶剂中发生氧化偶联反应，铜盐与羧基结合，也不形成络合物，这样，就不能进行氧化偶联反应，因此即使适用于上述形态也不能得到通式[4]所示的联萘酚衍生物。
本发明者们研究的结果发现通过生成可由氧化偶联反应得到的通式[3]所示联萘酚，使其发生水解反应，可以得到通式[4]所示联萘酚衍生物。
也就是说，本发明还提供通过使通式[3]所示联萘酚发生水解反应而得到通式[4]的联萘酚衍生物的方法。 [式中，Y3、Y4、Q和m与上述含义相同，条件是Y3和Y4不同时为式-(CONH)n-X。]在本发明的该方法中，通式[3]所示联萘酚衍生物的水解反应可以在碱性溶液中，在加热的同时进行。具体地说，通过将通式[3]所示联萘酚衍生物溶解在甲醇等有机溶剂中，添加碱性物质例如含氢氧化钠等的水溶液，加热至40-100℃，将酯化的羧基水解。之后，通过用盐酸等进行处理，可以得到通式[4]所示的联萘酚衍生物。
本发明的通式[1]所示联萘酚衍生物中，Y1、Y1’、Y2和Y2’为通式[2]所示基团的联萘酚衍生物(通式[10])可以通过例如下示反应(方案1)获得。
(方案1) 也就是说，将通式[11]所示联萘酚衍生物悬浮在环丁砜中，之后添加N，N-二甲基甲酰胺，与亚硫酰氯发生反应。接下来馏去过剩的亚硫酰氯。接下来，添加式[12] (式中L和Z与上述含义相同)所示化合物。
式[12]所示化合物的例子有2-氨基苯酚、2-氨基苯硫酚、2-氨基-4-硝基苯酚、2-氨基-5-硝基苯酚、2-氨基-4-氯-5-硝基苯酚、2-氨基-4-氯苯酚、2-氨基-4-甲基苯酚、2-氨基-3-羟基吡啶、2-氨基-3-羟基萘、2-氨基-3-羟基蒽醌、2-氨基-5-甲基苯酚、1-氨基-2-羟基萘、2-氨基-1-羟基萘、邻苯二胺、4-甲氧基-1，2-苯二胺、4-硝基-1，2-苯二胺、4-氯-1，2-苯二胺和4，5-二氯-1，2-苯二胺等。
之后加入三氯化磷等，在120-140℃反应，之后将反应液注入水中，通过过滤回收不溶物，可以得到通式[10]所示联萘酚衍生物。
或者，不使用亚硫酰氯，向通式[11]所示联萘酚衍生物和式[12]所示化合物的环丁砜溶液中添加三氯化磷，使其发生反应，也可以得到同样的目的化合物。
在获得本发明的通式[1]所示联萘酚衍生物中基团R和R’为碱金属或可具有碳原子数为1-20的分支、可具有取代基的烷基、酰基或苯基亚烷基的联萘酚衍生物时，即使在铜盐的存在下，使通式[5]所示萘酚衍生物的2位为羟基以外的取代基的萘酚衍生物在含氮极性溶剂中发生氧化偶联反应，由于铜盐与羟基以外的取代基不能形成络合物，所以不能进行本发明的氧化偶联反应，无法得到目的化合物。
因此，生成可由本发明方法得到的通式[3]所示联萘酚衍生物，即萘环上的2位为羟基的联萘酚衍生物。之后通过将通式[3]所示联萘酚衍生物溶解在N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在碳酸钾等的存在下，与适当的卤代烷基反应，可得到目的化合物。例如，通式[1]中R和R’为甲基的联萘酚衍生物可通过下示反应(方案2)得到。
(方案2) [式中，Me表示甲基，PEG表示聚乙二醇，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。]在本发明的制备方法中特别优选使用的通式[5]所示萘酚衍生物可以通过以下方法生成。
首先通过WO98/17621(特愿平10-519205)中记载的方法，即通过使2-萘酚钾与二氧化碳反应，酸析分离后，根据需要进行精制，得到2-羟基萘-3，6-二甲酸。
接下来，在二甲苯、环丁砜等溶剂中，按照常规方法通过亚硫酰氯等由所得2-羟基萘-3，6-二甲酸得到酰氯，通过使其与胺类反应可以得到酰胺体。或者，通过三氯化磷或二环己基碳二亚胺等使2-羟基萘-3，6-二甲酸与胺类直接反应也可以得到酰胺体。
通过在醇中、在酸催化剂存在下加热2-羟基萘-3，6-二甲酸的常规方法可以得到酯体。
还可以通过WO96/32366中所述的方法，即通过使2-羟基萘-3，6-二甲酸的3位或6位为酯体的萘酚衍生物与苯胺化合物发生缩合反应，反应后进行加水、中和、过滤等，由2-羟基萘-3，6-二甲酸得到3位和6位之一为酯体，另一个为酰胺体的化合物。
本发明的通式[1]所示联萘酚衍生物通常可以旋光异构体的混合物形式得到。将其拆分成各种对映体而得到的旋光化合物适于作为不对称合成催化剂的原料。也就是说，本发明还提供选自通式[8] 和通式[9] [式中Y1、Y1’、Y2、Y2’、R、R’、Q、Q’、m和m’与上述含义相同。]所示化合物的旋光联萘酚衍生物及其制备方法。
通式[8]或[9]所示具有旋光性的联萘酚衍生物可以通过旋光拆分通式[1]所示联萘酚衍生物得到。旋光拆分可以通过使用旋光柱的高效液体色谱进行。通过使用旋光柱的高效液体色谱进行旋光拆分的方法是本领域人员熟知的。
通过本发明的氧化偶联反应可以容易地得到在萘环的3位和/或6位上具有酯化羧基或-(CONH)n-等的联萘酚衍生物。通式[8]或[9]所示旋光联萘酚衍生物作为不对称合成催化剂的原料是有用的。
附图简述
图1表示由实施例1得到的联萘酚衍生物的红外吸收光谱(KBr法)图。
图2表示由实施例2得到的联萘酚衍生物的红外吸收光谱(KBr法)图。
图3表示由实施例16得到的联萘酚衍生物的红外吸收光谱(KBr法)图。
图4表示由实施例17得到的联萘酚衍生物的红外吸收光谱(KBr法)图。
图5表示由实施例18得到的联萘酚衍生物的红外吸收光谱(KBr法)图。
图6表示由实施例19得到的联萘酚衍生物的红外吸收光谱(KBr法)图。
图7表示由实施例21得到的联萘酚衍生物的红外吸收光谱(KBr法)图。
图8表示由实施例22得到的联萘酚衍生物的红外吸收光谱(KBr法)图。
通过以下实施例更详细地说明本发明。实施例是用于说明，而非限定本发明。实施例1 将2.6g 2-羟基-3，6-二甲氧羰基萘溶解在70g N，N-二甲基甲酰中，向其中加入0.1g氯化铜(I)，在60℃下搅拌。在向该溶液中吹入空气的同时，加热约48小时。将反应液注入200g水中，通过过滤回收不溶物。再用水和甲醇充分洗涤，之后干燥，得到1.8g白橙色粉末[融点310℃，分解点318℃，质量分析m/z 517(MW＝518.5)]。
其红外吸收光谱(KBr法)如图1所示。
其红外吸收光谱(KBr法)如图2所示。
表1
表1(续) 实施例16 将2.31g由实施例1得到的1，1′-双(2-羟基-3，6-二甲氧羰基萘)悬浮在20g N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入2.84g甲基碘和2.07g碳酸钾，在约40℃反应24小时。反应结束后，将反应混合液注入100g水中，通过过滤回收析出的结晶。用水和甲醇充分洗涤，干燥，得到2.67g为白色粉末的目的物[融点177℃，质量分析m/z546(MW＝546.5)]。
其红外吸收光谱(KBr法)如图3所示。
其红外吸收光谱(KBr法)如图4所示。实施例18 将2.31g由实施例1得到的1，1′-双(2-羟基-3，6-二甲氧羰基萘)悬浮在40g N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入3.82g溴代十八烷和1.66g碳酸钾，在约80℃反应18小时。反应结束后，将反应混合液注入200g水中，通过过滤回收析出的结晶。用水和甲醇充分洗涤，干燥，得到5.01g为白色粉末的目的物[融点41-45℃，分解点380℃，质量分析m/z1023(MW＝1023.4)]。
其红外吸收光谱(KBr法)如图5所示。
其红外吸收光谱(KBr法)如图6所示。实施例20 将2.79g由实施例19得到的1，1′-双(2-苄氧基-3，6-二甲氧羰基萘)悬浮在20g甲醇和20g水中，向其中加入0.8g氢氧化钠，在约60℃反应5小时。反应结束后，除去不溶物，加入100g水进行稀释。用盐酸水溶液将pH调整至约2，通过过滤回收析出的结晶。用水和甲醇充分洗涤，干燥，得到2.26g为白色粉末的目的物[质量分析m/z641(MW＝642.6)]。
其红外吸收光谱(KBr法)如图7所示。实施例22 将2.68g由实施例21得到的1，1′-双(2-羟基-3，6-二氯羰基萘)溶解在10g四氢呋喃中，向其中加入10g异丙醇。在回流下反应约2小时，之后冷却至室温，通过过滤回收析出的结晶。减压干燥，得到1.98g为淡黄色粉末的异丙基酯[分解点299℃]。
其红外吸收光谱(KBr法)如图8所示。
产业上的使用领域本发明的新联萘酚衍生物作为杀菌剂、不对称合成催化剂的原料是有用的。通过本发明的方法，能够以高收率、低成本制备联萘酚衍生物。
权利要求
1.下述通式[1]所示联萘酚衍生物或其盐 [式中Y1、Y1’、Y2和Y2’可以相同或不同，选自羧基、酯化羧基、式-(CONH)n-X(式中X选自可具有分支、可具有取代基、可具有不饱和键的烃基，可具有取代基的芳族基团以及具有共轭双键的杂环基团，n表示1或2的整数)以及下述通式[2]所示基团 (式中L为-O-、-S-或-NH-，Z为可具有取代基的芳族基团或具有共轭双键的杂环基团)，R和R’选自氢原子、碱金属以及可具有碳原子数为1-20的分支、可具有取代基的烷基、酰基和苯基亚烷基，Q和Q’选自可具有碳原子数为1-6的分支的烷基和烷氧基、卤原子、硝基以及亚硝基，m和m’表示0-3的整数]。
2.下述通式[3]所示联萘酚衍生物 [式中Y3和Y4可以相同或不同，分别独立选自酯化羧基和式-(CONH)n-X(式中X和n与权利要求1的含义相同)，Q和m与权利要求1的含义相同]。
3.下述通式[4]所示联萘酚衍生物 [式中Y5和Y6之一为羧基，另一个选自羧基、酯化羧基以及式-(CONH)n-X(式中X和n与权利要求1的含义相同)，Q和m与权利要求1的含义相同]。
4.下述通式[3]所示联萘酚衍生物的制备方法， [式中Y3、Y4、Q和m与权利要求2的含义相同]，其特征在于在铜盐的存在下，使下述通式[5] [式中Y3、Y4、Q和m与上述含义相同]所示萘酚衍生物在含氮极性溶剂中发生氧化偶联反应。
5.权利要求4的制备方法，其中所述铜盐为氯化铜(I)。
6.权利要求5的制备方法，其中所述氧化偶联反应在氧的存在下进行。
7.权利要求4的制备方法，其中所述含氮极性溶剂选自通式[6]和[7]所示极性溶剂 [式中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，选自甲酰基、烷基、链烯基、酰基和可具有取代基的苯基]。
8.权利要求4的制备方法，其中所述含氮极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、吗啉、N-甲基吗啉、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、四乙基脲、N-甲基乙酰替苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基茴香胺、吡啶和2-甲基吡啶。
9.权利要求4的制备方法，其中所述含氮极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
10.下述通式[4]所示萘酚衍生物的制备方法， [式中Y5、Y6、Q和m与权利要求3的含义相同]，其特征在于使下述通式[3] [式中Y3、Y4与权利要求2的含义相同，条件是Y3和Y4不同时为式-(CONN)n-X，Q和m与权利要求2的含义相同]所示萘酚衍生物发生水解反应。
11.权利要求10的制备方法，其中所述水解反应在碱性溶液中进行。
12.具有旋光性的联萘酚衍生物，它选自下述通式[8] 和通式[9] [式中Y1、Y1’、Y2、Y2’、R、R’、Q、Q’、m和m’与权利要求1的含义相同]所示化合物。
13.具有旋光性的联萘酚衍生物的制备方法，所述衍生物选自通过使用旋光柱的高效液体色谱旋光拆分通式[1]所示联萘酚衍生物而得到的通式[8]和[9]所示的化合物。
全文摘要
本发明提供下述通式[1]所示联萘酚衍生物及其盐。
文档编号C07D263/56GK1463266SQ02802077
公开日2003年12月24日 申请日期2002年4月18日 优先权日2001年4月19日
发明者上野隆三, 北山雅也, 南宪次, 若森浩之 申请人:株式会社上野制药应用研究所