专利名称：一种手性联萘二酚的制备方法
技术领域：
本发明涉及一类具有旋光活性的有机化合物制备方法，详细地说，涉及一种手性联萘二酚的制备方法。
背景技术：
光学纯的1，1’-联二萘及其类似物是不对称合成反应中重要的助剂，催化剂配体，广泛用于不对称环加成、醇醛缩合、还原等重要有机合成反应中。这类化合物的制备和应用一直是有机合成化学一个很活跃的研究领域。
目前拆分外消旋的1，1’-联二萘酚[602-09-5]及其衍生物的手段包括1)利用BINOL的官能团特性，通过成酯，成醚或者与手性胺作用，形成非对映异构体，通过结晶的手段达到拆分的目的。
2)利用光学纯的主体化合物与其对映选择性地生成包结晶体，同样根据溶解度的不同，达到分离的目的。
3)利用酶催化水解其酯类衍生物，得到光学活性的BINOL。
上述方法中，方法1在绝对无水条件下进行，手性源和有机碱价格昂贵，还需使用LiAlH4，操作繁琐，成本高。
上述方法2被认为是最为实用的手段，但仍存在两个弊端拆分试剂使用量大，成本高，拆分化合物的种类较少。
上述方法3的酶动力学拆分同样存在以上操作繁琐，成本高且反应时间需数小时至数天等问题。
Ottorino De Lucchi等用L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯在无氧无水条件下，以苯做溶剂进行拆分，衍生物用正己烷重结晶，固体用四氢铝锂还原得(R)-联二萘酚，收率86.6％(纯)，母液蒸发，四氢铝锂还原得(S)-异构体，收率91.6％(90％ee)。此方法优点在于收率高和纯度好，缺点是衍生化和去衍生化均在严格的无水无氧条件下进行，而且所用的拆分剂纯度很高，价格昂贵。
发明内容
本发明的目的在于提供一种方便和实用的手性联萘二酚的制备方法。
本发明对外消旋的1，1’-联二萘酚的拆分是通过相转移的方法，用L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯做拆分剂，生成非对映体衍生物，通过重结晶的方法分开，衍生物分别在水-醇或酮条件下，用强碱(NaOH，KOH)水解，蒸走有机溶剂，石油醚萃取，中和水层，乙醚萃取，干燥，脱溶剂，得到相应的手性联二萘酚；其反应路线如下式所示 上述通过氯甲酸薄荷醇酯拆分外消旋联二萘酚的方法中，其主要步骤为a)将外消旋联萘二酚溶于1-15％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，其中，碱溶液的加入量为联萘二酚的1.5-2.0当量，冷却至室温；b)加入相转移催化剂和有机溶剂，其中，相转移催化剂的加入量为联萘二酚的10-50％当量，有机溶剂加入量为5-10毫升/每克联萘二酚，搅拌；
c)加入拆分剂氯甲酸薄荷醇酯，该拆分剂的加入量为联萘二酚的1.2-2.0当量，反应3-15分钟，静止分层，水相用有机溶剂萃取数次，合并有机相；d)去除有机溶剂，生成非对映体衍生物，用己烷或石油醚分步重结晶对该衍生物进行拆分，其中，己烷或石油醚的加入量为20-60毫升/每克联萘二酚；e)取步骤d产物，氩气气氛下，加入水溶性醇溶液和氢氧化钠或氢氧化钾，其中醇的加入量为25-50毫升/每克联萘二酚，碱的加入量是步骤d产物的5-10当量，回流1-3小时，用乙醚或石油醚提取，水相酸化至pH＝5-7，甲醇重结晶，得手性联萘二酚；上述相转移催化剂为四丁基溴化铵等季铵盐、双十八烷基二甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵；上述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一种或两种以上混合溶剂。
所述重结晶用的石油醚为60-90℃。
步骤e中所用的醇溶液可以是水溶性醇和水组成的溶液，其中醇和水的体积比为2∶0-1。
本发明的优点在于用相转移的方法避免了传统的无水无氧操作，用廉价的试剂和易操作的方法，方便地达到了拆分外消旋联二萘酚的目的，纯度和收率达到用L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯做拆分剂时无水无氧操作条件相近结果R-异构体83.1％，＞99％ee[文献86.6％，100％ee]，S-异构体收率83.2％，91％ee[文献91.6％，90％ee]。
本发明操作简单，方法经济而且手性源易得，拆分试剂容易制备，价格便宜，实现了对外消旋体的联二萘酚高效率光学拆分。
本发明首次用相转移的方法实现了对外消旋联二萘酚的拆分；用普通的碱(NaOH、KOH)水解替代了昂贵的四氢铝锂还原脱除薄荷醇酯的过程，收率和纯度与文献方法1相近。与文献技术相比，本发明具有的优点1)文献技术的衍生化和还原反应都是在无水无氧条件下进行的，而本发明是在有水存在下进行的，容易操作。
2)本发明用廉价的无机碱(NaOH、KOH)代替了文献技术中昂贵的四氢铝锂和有机碱。
3)本发明反应速度快，只需几分钟反应完成。
4)本发明不必采用纯的L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯拆分剂，而制备纯的L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯是一件很困难的事。
具体实施例方式
实施例一在搅拌下，将外消旋1，1′-联萘-2，2′-二酚1.00克溶于10毫升6％的氢氧化钠溶液中，冷却至室温，往其中加入0.20克四丁基溴化铵和10.0毫升二氯甲烷，快速搅拌，加入氯甲酸薄荷醇酯1.04毫升(80.9％，1.39当量)，保持室温反应8分钟，静置，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，3×10毫升水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱去溶剂，得粘稠液体，用少量二氯甲烷溶解，过一短柱，硅胶为固定相，长5厘米，10％乙醚/石油醚淋洗，脱去溶剂，用30毫升己烷重结晶。得化合物1.03克(90.5％收率)，熔点195-198℃[a]25D＝-134.9，红外[KBr，cm-1]2958(w)，2935(m)，1756(s)，1223(s)，1251(s)，962(s)。母液蒸干，得化合物b 0.98克，收率86.3％，熔点60-65℃，[a]25D＝-12.5，红外[KBr，cm-1]2958(w)，2935(m)，1756(s)，1223(s)，1251(s)，962(s)。
取衍生化得到的化合物1.00g，在氩气保护下，加入70毫升水，100毫升乙醇，20.0克氢氧化钠，回流1小时30分钟，稍冷却，旋转蒸发脱走乙醇，水层用石油醚(60-90℃)2×70毫升萃取，然后用盐酸中和至弱酸性，有大量白色沉淀生成，2×50毫升乙醚提取，无水硫酸钠干燥，过滤，脱去乙醚，石油醚和二氯甲烷重结晶(9∶1)，得无色晶体R异构体0.42克，收率95.4％，熔点210-211℃，[a]25D＝+34.6(c＝1.0，THF)，＞99％ee，及纯的薄荷醇0.45克(收率98％)。同样方法得另一S异构体，收率96.4％，熔点209-210℃，[a]25D＝-30.2，91％ee，纯的薄荷醇0.40g，回收率97.6％。
实施例二在搅拌下，将外消旋1，1′-联萘-2，2′-二酚2.00克溶于15毫升10％的氢氧化钾溶液中，冷却至室温，往其中加入0.30克四丁基溴化铵和15.0毫升甲苯，快速搅拌，加入氯甲酸薄荷醇酯2.1毫升(80.9％，1.4当量)，保持室温反应16分钟，静置，分出有机层，水层用二氯甲烷3×10毫升萃取，合并有机层，3×10毫升水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发脱去溶剂，得粘稠液体，30毫升60-90℃石油醚重结晶，母液浓缩，过一短柱，硅胶为固定相，长5厘米，10％乙醚/石油醚淋洗，脱去溶剂，用30毫升石油醚重结晶，合并晶体，60毫升60-90℃石油醚重结晶，得无色晶体，2.1g(92.2％收率)，熔点196-198℃[a]D＝-134.9，红外[KBr，cm-1]2958(w)，2935(m)，1756(s)，1223(s)，1251(s)，962(s)。母液蒸干，得化合物1.96克，收率86.3％，熔点60-65℃，[a]25D＝-12.5，红外[KBr，cm-1]2958(w)，2935(m)，1756(s)，1223(s)，1251(s)，962(s)。
取得到的化合物0.98克，在氩气保护下，100毫升乙醇，20.0克氢氧化钠，回流2小时，稍冷却，旋转蒸发脱走乙醇，加入60毫升水，用石油醚2×70毫升萃取，然后用盐酸中和至PH＝5-7，有大量白色沉淀生成，50毫升乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，过滤，脱去乙酸乙酯，得S构型联二萘酚0.364克，熔点209-210℃，[a]25D＝-30.2，91％ee，收率96.4％，纯的薄荷醇0.40克，回收率97.6％；同样方法得R异构体收率95.4％，熔点210-211℃，[a]25D＝+34.6(c＝1.0，THF)，＞99％ee，及纯的薄荷醇0.45g(收率98％)。
本发明所采用的拆分剂氯甲酸酯薄荷醇酯可以是已有的产品，也可以按下述方法进行制备及含量测定制备500毫升圆底烧瓶，机器搅拌并氩气保护下，加入固体光气22.0克，无水甲苯200毫升和薄荷醇32.0克，冷却到-5～10℃，滴加干燥三乙胺32.0毫升，0℃反应18小时，过滤，水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，脱去溶剂，减压蒸馏，收集70-72℃/2mmHg产品，称重，得产品氯甲酸薄荷醇酯40.0克，收率89.3％测定称取两份上述氯甲酸薄荷醇酯粗品各0.3563g，一份做空白，另一份加入20毫升水，0.3毫升吡啶，室温下，搅拌反应10分钟，分别加入20毫升6M硝酸，铁铵矾指示剂3.0毫升，20.0毫升约0.1M的硝酸银溶液，用硫氰酸铵0.1022M滴定至浅红色，30秒钟不变，即为终点；空白消耗18.05毫升硫氰酸铵，加入吡啶反应的样品消耗5.15毫升。
权利要求
1.一种手性联萘二酚的制备方法，其主要步骤为a)将外消旋联萘二酚溶于1-15％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，其中，碱溶液的加入量为联萘二酚的1.5-2.0当量，冷却至室温；b)加入相转移催化剂和有机溶剂，其中，相转移催化剂的加入量为联萘二酚的0.1-0.5当量，有机溶剂加入量为5-10毫升/每克联萘二酚，搅拌；c)加入拆分剂氯甲酸薄荷醇酯，该拆分剂的加入量为联萘二酚的1.2-2.0当量，反应3-15分钟，静止分层，水相用有机溶剂萃取数次，合并有机相；d)去除有机溶剂，生成非对映体衍生物，用己烷或石油醚分步重结晶对该衍生物进行拆分，其中，己烷或石油醚的加入量为20-60毫升/每克联萘二酚；e)取步骤d产物，氩气气氛下，加入水溶性醇溶液和氢氧化钠或氢氧化钾，其中醇的加入量为25-50毫升/每克联萘二酚，碱的加入量是步骤d产物的5-10当量，回流1-3小时，用乙醚或石油醚提取，水相酸化至pH＝5-7，甲醇重结晶，得手性联萘二酚；上述相转移催化剂为四丁基溴化铵等季铵盐、双十八烷基二甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵；上述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一种或两种以上混合溶剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶用的石油醚为60-90℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e中所用的醇溶液为水溶性醇和水组成的溶液，其中醇和水的体积比为2∶0-1。
全文摘要
一种手性联萘二酚的制备方法，用L－(－)－氯甲酸薄荷醇酯做拆分剂，生成非对映体衍生物，通过重结晶的方法分开，衍生物分别在水－醇或酮条件下，用强碱(NaOH，KOH)水解，蒸走有机溶剂，石油醚萃取，中和水层，乙醚萃取，干燥，脱溶剂，得到相应的手性联二萘酚。
文档编号C07C39/00GK1580022SQ0312743
公开日2005年2月16日 申请日期2003年8月6日 优先权日2003年8月6日
发明者万伯顺, 李志安, 梁鑫淼, 吴凡 申请人:中国科学院大连化学物理研究所