专利名称：(e)－3，4’，5－三甲氧基二苯乙烯的合成方法
技术领域：
本发明涉及(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的合成方法。
背景技术：
二苯乙烯结构是一种特殊的骨架结构，不同取代基的二苯乙烯具有不同的用途。如二苯乙烯三嗪类衍生物、甲基砜基衍生物及双磺酸衍生物是很好的荧光增白剂；甲氧基取代的二苯乙烯类化合物是生物碱类物质合成的前体；氨基取代的二苯乙烯类化合物及二苯乙烯甙类具有抗白血病、防癌抗癌、抗菌消炎等作用；硝基取代的二苯乙烯是一种很好的耐热炸药；羟基取代的二苯乙烯具有抗血小板凝聚、抑制心血管疾病、防治组织癌变和肿瘤发生等作用。本发明所涉及的化合物(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯是一种具有多功能保健作用的天然产物前体。
国内外均有文献报道(E)3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的制备以及分离提纯方法，为本发明的应用提供了可靠的(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯制备来源(卓广澜等中国医药工业杂志12(2002)及Jinquan Yu等J.Org.Chem.67(2002))。该化合物的结构式如下 文献报道的制备方法主要是Wittig方法及其改良方法、Heck方法及其改良方法。Wittig方法易生成顺反式混合产物，分离困难，需要进一步转化；而Heck方法的反应原料在反应条件下易发生自身聚合。两种方法纯化最终产物都采用柱层析的方法，产物易于被吸附，浪费溶剂，操作也比较麻烦。
文献报道的合成方法如下反应1 反应2 文献方法存在一定的弊端反应1采用Witting反应，需要控制温度在-78℃，反应条件比较苛刻，收率偏低，并且产物中存在顺反两种异构体，难以直接分离，需经进一步的转化；最终产物用柱层析方法来纯化，造成溶剂及产物的大量浪费，操作也比较繁琐；反应2中制备苄基溴采用的反应原料PBr3比较昂贵，且有很大的刺激性，使用的亚磷酸三乙酯，原子经济性不好、副产物较多；采用毒性较大的甲醇重结晶来提纯最终产物。
发明内容
本发明的目的是提供(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的合成方法，该方法是Wittig-Horner反应的改良方法。本发明提供的方法缩短了反应时间，降低了成本，反应后处理也得到简化，产率大大提高。
本发明的合成路线 本发明提供的(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯合成方法，包括如下步骤A对甲氧基苄基氯与亚磷酸三甲酯在50～200℃下反应1～5小时，制得对甲氧基苄基磷酸二甲酯；B对甲氧基苄基磷酸二甲酯在甲醇钠存在下与3，5-二取代的苯甲醛在0～100℃下反应12～20小时反应，浓缩得淡黄色液体，经体积比为1～10∶1的乙醇/水结晶得白色片状结晶体(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。
其中步骤B中乙醇/水的体积比优选5～10∶1。
步骤A中的反应温度优选110～200℃，反应时间优选1～2小时。
步骤B中的反应温度优选0～50℃，反应时间优选14～18小时。
步骤B中的3，5-二取代的苯甲醛可以采用现有技术常用的3，5-二甲氧基苯甲醛、3，5-二苯氧基苯甲醛、3，5-二苄氧基苯甲醛、3，5-二(三甲基硅氧基)苯甲醛、3，5-二乙酰氧基苯甲醛等，优选3，5-二甲氧基苯甲醛、3，5-二乙酰氧基苯甲醛。
本发明用亚磷酸三甲酯代替亚磷酸三乙酯，较之于文献方法有明显优势首先是原子经济性好，副产物排放量减少16％；其次是亚磷酸三甲酯的成本仅是等摩尔的亚磷酸三乙酯的70％，即成本降低了30％；最后是磷酸二甲酯钠盐更易溶于水，更利于目标产物的纯化；反应温度有所降低；本发明采用极为普通、廉价及环保的乙醇/水重结晶来纯化目标化合物，克服了柱层析方法所带来的一些弊端(吸附严重，浪费溶剂，操作麻烦)，且得到的产物晶型好，纯度高。总之本发明提供的方法使整个反应的操作简化、产率提高、使用的溶剂更环保、成本也大大降低，从而使(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的合成工艺更易于工业化。
本发明提供了合成(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的方法，本发明采用Wittig-Horner反应合成目标化合物，本发明改革了现有技术的若干弊端，优化反应条件，改变反应原料，简化了操作步骤，降低了成本，提高了反应收率以利于工业化，具有良好的工业化前景。最佳实施方式实施例1步骤1取30ml浓盐酸，13.8g(0.1mol)茴香醇于装有冷凝管的单口圆底烧瓶中，搅拌，分液，水洗，干燥，抽滤得对甲氧基苄基氯13.4g(收率85.9％)。
步骤213.4g(0.086mol)对甲氧基苄基氯，10.7g(0.086mol)亚磷酸三甲酯置于装有冷凝管、温度计的双口圆底烧瓶中，加热至114℃，反应2小时，停止加热，冷至室温，得对甲氧基苄基磷酸二甲酯(收率95.0％)。
步骤3取制好的对甲氧基苄基磷酸二甲酯(未经处理)加入100mlN，N-二甲基甲酰胺，20ml(0.1mol)甲醇钠的甲醇溶液于装有冷凝管、温度计的三颈烧瓶中，在冰水浴下搅拌。滴加含13.6(0.086mol)3，5-二甲氧基苯甲醛的N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴完后在40℃下反应16小时。加水，萃取4次，合并有机相，减压旋除溶剂，得淡黄色液体，用体积比为10∶1的乙醇/水进行重结晶，只得到反式结构的(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯17.8g(收率80.7％)。
实施例2步骤1同实施例1。
步骤2同实施例1，反应温度140℃，反应时间1.5小时(收率93.0％)。
步骤3同实施例1，反应温度80℃，反应时间13小时，最终产物用体积比为5∶1的乙醇/水重结晶，得到反式结构(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯16.4g(收率70.6％)。
实施例3步骤1同实施例1。
步骤2同实施例1，反应温度70℃，反应时间4小时(收率90.0％)。
步骤3同实施例1，反应温度50℃，反应时间18小时，最终产物用体积比为8∶1的乙醇/水重结晶，得到反式结构(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯17.1g(收率73.6％)。
实施例4步骤1同实施例1。
步骤2同实施例1。反应温度180℃，反应时间1小时(收率90.0％)。
步骤3同实施例1，反应温度室温，反应时间18小时，最终产物用体积比为3∶1的乙醇/水重结晶，得到反式结构(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯17.1g(收率73.6％)。
权利要求
1.一种(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯合成方法，包括如下步骤A对甲氧基苄基氯与亚磷酸三甲酯在50～200℃下反应1～5小时，制得对甲氧基苄基磷酸二甲酯；B对甲氧基苄基磷酸二甲酯在甲醇钠存在下与3，5-二取代的苯甲醛在0～100℃下反应12～20小时反应，浓缩得淡黄色液体，经体积比为1～10∶1的乙醇/水结晶得白色片状结晶体(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。
2.权利要求1的方法，其中步骤B中乙醇/水的体积比为5～10∶1。
3.权利要求1或2的方法，其中步骤A中反应温度为110～200℃，反应时间为1～2小时。
4.权利要求1或2的方法，其中步骤B中反应温度为0～50℃，反应时间为14～18小时。
5.权利要求3的方法，其中步骤B中反应温度为0～50℃，反应时间为14～18小时。
6.权利要求1或2中的方法，其中步骤B中的3，5-二取代的苯甲醛选自3，5-二甲氧基苯甲醛、3，5-二苯氧基苯甲醛、3，5-二苄氧基苯甲醛、3，5-二(三甲基硅氧基)苯甲醛、3，5-二乙酰氧基苯甲醛。
7.权利要求6的方法，其中步骤B中的3，5-二取代的苯甲醛选自3，5-二甲氧基苯甲醛、3，5-二乙酰氧基苯甲醛。
8.权利要求7的方法，其中步骤B中的3，5-二取代的苯甲醛为3，5-二甲氧基苯甲醛。
全文摘要
本发明涉及(E)－3，4’，5－三甲氧基二苯乙烯的合成方法，包括如下步骤A对甲氧基苄基氯与亚磷酸三甲酯在50～200℃下反应1～5小时，制得对甲氧基苄基磷酸二甲酯；B对甲氧基苄基磷酸二甲酯在甲醇钠存在下与3，5－二取代的苯甲醛在0～100℃下反应12～20小时反应，浓缩得淡黄色液体，经体积比为1～10∶1的乙醇/水结晶得白色片状结晶体(E)－3，4’，5－三甲氧基二苯乙烯。本发明提供的方法，通过改变反应原料，优化反应条件，改革了现有技术的若干弊端，简化了反应步骤，提高了反应收率以利于工业化。
文档编号C07C43/243GK1450043SQ0312663
公开日2003年10月22日 申请日期2003年5月22日 优先权日2003年5月22日
发明者张学景, 邹永, 龚雄辉, 熊晓云, 朱杰, 林慧贞 申请人:中国科学院广州化学研究所, 厦门中坤化学有限公司