一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种联苯类化合物的合成方法，更特别地涉及一种二氰基取代联苯类 化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 联芳基出现于许许多多的药物化合物之中，其在分子中通常扮演药物母核的角 色，因而吸引了科研人员的广泛研究兴趣。此外，联芳基还常常出现在半导体、发光器件和 液晶材料之中。
[0003] 构建联芳基化合物的传统方法有几种，例如：Stille、Suzuki、Kumada和Negishi 等偶联反应方法。而近年来又发展了新的策略而广受好评，这就是直接的C-H活化反应。
[0004] 经过多年的研究和总结，现有技术中已经陆续报道了多种有关C-H活化反应的方 法，例如：
[0005] Do Hien Quang 等（"A General Method for Copper-Catalyzed Arylation of Arene C-H Bonds"，J. Am. Chem. Soc.，2008, 130, 1585-15192)报道了一种铜催化的芳族化 合物的直接C-H芳基化反应方法，其反应式如下：
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[0007] Li Wu 等（"Synthesis of Biphenyl-2-carbonitrile Derivatives via a Palladium-Catalyzed sp2 C-H Bond Activation Using Cyano as a Directing Group", Organic Letters, 2011，13, 1286-1289)报道了一种 Pd11 催化的联苯-2-氰基化合 物合成方法，其反应式如下：
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[0009] 如上所述，尽管现有技术中已经公开了多种联苯类化合物的合成方法，但仍存在 着如何提高反应选择性和产物收率等诸多严峻的问题。
[0010] 综合各种因素的考虑，本发明提供了一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法， 其采用了多种复合型反应试剂如催化剂、助剂等，有效地改善了反应的微观进程，大大提高 了物料反应的专一性或特异性，达到了提高产物收率的目的，表现出广泛的市场应用前景。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻求氰基取代联苯类化合物的合成方法，本 发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示二氰基取代联苯类 化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围和室温下，向有机溶剂中加入下式（I)化合 物、下式（II)化合物、催化剂、配体和活化剂，升温至80-100°C并搅拌反应6-8小时，反应完 毕后经后处理，而得到所述式（III)化合物，
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[0014] 其中，R选自H、C「C6烷氧基、硝基或氰基。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，所述(；-(：6烷氧基的含义是指具有1-6个碳原子的直 链或支链烷基与氧原子相连接，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基非限定性地例如可为 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机镍化合物与CuOTf (三氟甲磺酸 亚铜）的混合物，其中，有机镍化合物与CuOTf (三氟甲磺酸亚铜）的摩尔比为1:2-3。
[0017] 其中，所述有机镍化合物为二（三苯基膦）氯化镍（NiCl2(PPh3) 2)、二（三环 己基膦）氯化镍（NiCl2(PCy3)2)或乙酰丙酮镍（Ni(acac) 2)中的任意一种，最优选为 NiCl2(PPh3)20
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述配体为下式L1-L4中的任意一种，
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[0020] 最优选为Ll。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为N-磺酸丁基吡啶对甲苯磺酸盐或 N-氟代双苯磺酰胺（NFSI)，最优选为NFSI。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO (二 甲基亚砜）、1，4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、乙醇、乙腈、聚乙二醇200 (PEG-200)中的任意 一种或任意多种的混合物，最优选为1，4-二氧六环与PEG-200的等体积混合物。
[0023] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 5-2,例如可为 1:1. 5、1:1. 7、1: L 9 或 1:2。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0.03-0.07,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机镍化合物与 CuOTf (三氟甲磺酸亚铜）的摩尔用量之和的比为1:0. 03-0. 07,例如可为1:0. 03、1:0. 04、 1:0. 05、1:0. 06 或 1:0.07。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与配体的摩尔比为1:0. 1-0. 2,例 如可为 1:0. 1、1:〇. 15 或 1:0. 2。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与活化剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 16,例如可为 1:0. 1、1:0. 13 或 1:0. 16。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，反应完毕后的所述后处理具体如下：反应完毕后，将 反应混合物自然冷却至室温，向其中加入体积比为1:1的乙酸乙酯和去离子水的混合液， 充分振荡，静置分层，分出有机相，水相再次用乙酸乙酯萃取2-3次，合并所有的有机相，用 无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和二氯甲 烷混合液作为淋洗液，从而得到所述式（III)化合物。
[0029] 综上所述，本发明提供了一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法，所述方法通 过催化剂、配体、活化剂和有机溶剂的选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机 化学合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0030] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0031] 实施例1
[0032]
[0033] 在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂（为1，4-二氧六环与PEG-200的等体积 混合物）中加入IOOmmol上式⑴化合物、150mmol上式（II)化合物、3mmol催化剂（为 lmmol NiCl2 (PPh3) 2与 2mmol CuOTf 的混合物）、IOmmol 配体 Ll 和 IOmmol 活化剂 NFSI，升 温至80°C并在该温度下搅拌反应8小时；
[0034] 反应完毕后，将反应混合物自然冷却至室温，向其中加入体积比为1:1的乙酸乙 酯和去离子水的混合液，充分振荡，静置分层，分出有机相，水相再次用乙酸乙酯萃取2-3 次，合并所有的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱， 以等体积比的丙酮和二氯甲烷混合液作为淋洗液，从而得到上式（III)化合物，产率为 97. 4%〇
[0035] 1H NMR(DMS0-d6, 400MHz) : 8 8. 33 (d, J = 7. 9Hz, 2H) , 7. 8 I (t, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 62(s, 5H)。
[0036] 实施例2
[0037]
[0038] 在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂（为1，4-二氧六环与PEG-200的等体积 混合物）中加入IOOmmol上式⑴化合物、170mmol上式（II)化合物、5mmol催化剂（为 I. 2.Smmol NiCl2 (PPh3) 2与 3. 7.Smmol CuOTf 的混合物）、15mmol 配体 LI 和 13mmol 活化剂 NFSI，升温至90°C并在该温度下搅拌反应7小时；
[0039] 反应完毕后，将反应混合物自然冷却至室温，向其中加入体积比为1:1的乙酸乙 酯和去离子水的混合液，充分振荡，静置分层，分出有机相，水相再次用乙酸乙酯萃取2-3 次，合并所有的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱， 以等体积比的丙酮和二氯甲烷混合液作为淋洗液，从而得到上式（III)化合物，产率为 97. 6%〇
[0040] 1H NMR(DMS0-d6, 400MHz) : 8 8. 26 (d, J = 7. 9Hz, 2H) , 7. 74 (t, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 51 (dt, J = 8. 7Hz, 2. 9Hz, 2. 1Hz, 2H), 7. 13 (dt, J = 8. 7Hz, 2. 9Hz, 2. I, 2H), 3. 88 (s, 3H) 〇
[0041] 实施例3
[0042]
[0043] 在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂（为1，4-二氧六环与PEG-200的等体积 混合物）中加入IOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II)化合物、6mmol催化剂（为 I. 8mmol NiCl2 (PPh3) 2与 4. 2mmol CuOTf 的混合物）、20mmol 配体 LI 和 16mmol 活化剂 N