一种糖基噁二唑类化合物及其制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种糖基噁二唑类化合物及其制备方法和应用，尤其是在制备抗乳腺 肿瘤药物中的应用。 (二）
【背景技术】
[0002] 癌症一直是困扰着当今医学界的难题，每年因恶性肿瘤导致死亡的人数几乎占到 了癌症死亡人数的15 %。寻找具有较好抗肿瘤作用的药物已经逐渐成为当下热门的研究领 域。噁二唑类化合物因其表现出的十分重要的生理活性，尤其是较好的抗肿瘤活性，而广泛 用于医药领域。近年来，有关经过糖基修饰后可明显提高化合物的水溶性和生物活性的报 道越来越多。因此，糖基噁二唑类化合物的抗肿瘤活性研究具有重要意义。本发明即是在 此背景下，对合成的糖基噁二唑类新化合物的抗肿瘤活性进行了研究。 (三）
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种具有较好抗乳腺肿瘤活性的糖基噁二唑类化合物及其 制备方法和应用。
[0004] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0005] 本发明提供了一种糖基噁二唑类化合物，其结构如式（I)所示：
[0008] 其中，R2~R6各自选自下列之一：氢、C1~C3的烷基、卤素、甲氧基。
[0009] 进一步，私、1?3、1?5、1?6均为11，1?4选自下列之一 ：氢、卤素、甲氧基。
[0010] 再进一步，所述的糖基噁二唑类化合物为下列之一：
[0011]
[0012] 本发明还提供了一种式（1)所示的糖基噁二唑类化合物的制备方法，所述制备方 法包括：
[0013] (1)式（III)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼和醛R1-CHO在乙醇中回流反应，得到 式（IV)所示的糖基酰腙类化合物；
[0014] (2)式（IV)所示的糖基酰腙类化合物在乙酸酐中回流反应，得到式（I)所示的糖 基噁二唑类化合物；
[0016] 其中R1的定义同上。
[0017] 本发明所述的糖基噁二唑类化合物具有较好的抗乳腺肿瘤(尤其是抗乳腺癌）活 性，可用于制备抗乳腺肿瘤药物。
[0018] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明提供了一种具有较好的抗乳腺 肿瘤活性的糖基噁二唑类化合物。 (四）【具体实施方式】
[0019] 下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限 于此：
[0020] 实施例1 :
[0021]
[0022] 1?将式（III)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼314mg和正戊醛86mg溶于15mL 乙醇中，回流3小时。过滤得到式（IV) 345mg。将得到的式（IV) 345mg溶于IOmL乙酸酐 中，回流6小时，将反应液倒入冰水中，过滤得到式（I-I)化合物206mg，产率为54. 3%。 Solid;M.p. 155-157°C;IR(KBr,cm:)vnax3383, 2927, 1649, 1607, 1581, 1506, 1369, 1291, 12 43, 1179, 1077, 1049, 1028;MS(ESI) :m/z(% )549. 2066[M+H]+!1HNMR(500MHz,CDCl3) :S=8 .00 (d,J=8. 4Hz, 2H,ArH), 7. 11 (d,J=8. 6Hz, 2H,ArH), 5. 35 - 5. 33 (m, 2H,GH), 5. 22 - 5. 20(m ,2H,GH), 4. 34-4. 30 (m, 1H,GH), 4. 21-4. 19 (m, 1H,GH), 3. 96-3. 93 (m, 1H,GH), 2. 95-2. 92 (m, 2H), 2. 09 (dd,J=12. 6, 6. 4Hz, 12H),L86 -I. 83 (m, 2H),I. 50-1. 46 (m, 2H), 0. 99 (t,J=7. 3Hz ，3H) ?13CNMR(126MHz,CDCl3) :S=170. 60, 170. 28, 169. 46, 169. 34, 166. 92, 164. 17, 159. 00 ,128. 54, 119. 11, 117. 07, 98. 33, 72. 56, 72. 22, 70. 99, 68. 09, 61. 89, 28. 65, 25. 19, 22. 22, 20. 74 (dd,J=8. 8Hz, 4. 9Hz), 13. 67.
[0023] 2.抑制率数据测定
[0024] 铺板为乳腺癌细胞株MD-231，共96孔板，8000个/孔，加药，稀释药物浓度为 10 4mol/L。孵育24h后MTT法测定490nm处吸光度。对乳腺癌细胞MD-231抑制率按下 式进行计算：抑制率％ =1-各给药组/空白对照。实验组OD值为0. 2312,空白组OD值为 0. 2947,对乳腺癌细胞株MD-231的抑制率为21. 52%。
[0025] 3.IC50 值测定
[0026]铺板为乳腺癌细胞株MD-231，共96孔板，8000个/孔，加药，分别将给药浓度稀释 至 10 5mol/L、10 6mol/L、10 7mol/L、10smol/L。各类药物孵育 24h后MTT法测定 490nm处 吸光度，计算出对乳腺癌细胞株MD-231的抑制率，并运用Bliss法计算化合物的IC5。值为 11. 72uM〇
[0027] 实施例2:
[0028]
[0029] 1.将正戊醛86mg换成112mg环己醛，其他条件与实施例1相同。得到化合物 (1-2) 261mg,产率为 64.1 %。Solid;M.p.l69-17rC:11^(1^5 01^^.2933,1748,1614,1 499，1368，1227，1035;MS(ESI):m/z( % )575.22130^+^+/11^^(5001?,CDCl3): 8=7.99 (d,J=8. 8Hz, 2H,ArH),7. 10 (d,J=8. 8Hz, 2H,ArH),5. 35-5. 31 (m, 2H,GH),5. 20 (t,J=8. 3Hz, 2 H,GH),4. 32-4. 29 (m, 1H,GH),4. 22-4. 19 (m, 1H,GH),3. 96-3. 92 (m, 1H,GH),3. 01-2. 97 (m,IH ),2. 10-2. 06 (m, 12H,AcH),L93 -I. 84 (m, 2H),L82 -I. 63 (m, 4H),I. 51 -I. 24 (m, 4H).13C 匪R(126MHz,CDCl3) :S=170. 52, 170. 20, 169. 87, 169. 40, 169. 27, 163. 87, 158. 96, 128 .51, 119. 33, 117. 10, 98. 42, 72. 60, 72. 26, 71. 08, 68. 18, 61. 92, 35. 28, 30. 21, 25. 60, 25. 42, 20. 64 (dd,J=9. 4, 4. 9Hz).
[0030] 2?抑制率数据测定
[0031] 把I-I换成1-2,其他条件与实施例I相同，实验组OD值为0. 2605,空白组OD值 为0. 2947,对乳腺癌细胞株MD-231的抑制率为11. 60%。
[0032] 3.IC50 值测定
[0033] 把I-I换成1-2,其他与实施例1相同，对乳腺癌细胞株MD-231的IC5。值为 40. 36uM0
[0034] 实施例3 :
[0035]
[0036] 1.将正戊醛86mg换成106mg苯甲酸，其他条件与实施例1相同。得到化合物（1-3) 302mg,产率为 75. 1%。式（1-3)Solid;M.p. 175-177T：JR(KBAcm1)VnaJgsg, 1755, 1607, 1 495, 1360, 1220, 1033;MS(ESI) :m/z(% )569. 1745 [M+H]+1HNMR(500MHz，CDC13) :S=8. 19 - 8. 07 (m, 4H,ArH) ,7.62-7.51 (m, 3H,ArH) , 7. 15 (d,J= 8. 8Hz, 2H,ArH) , 5. 42 -5. 30 (m, 2H,GH),5. 29 - 5. 14 (m, 2H,GH),4. 33 (dd,J=12. 4, 5. 5Hz, 1H,GH),4. 22 (dd,J=12. 3 ，2. 3Hz, 1H,GH), 3. 98-3. 95(m, 1H,GH), 2. 13 - 2. 06(m, 12H,AcH).13CNMR(126MHz,CDCl3): 8 =170. 53, 170. 21, 169. 40, 169. 28, 164. 47, 164. 08, 159. 21, 131. 73, 129. 10, 128. 71, 126. 91, 123. 92, 119. 00, 117. 21, 98. 38, 72. 60, 72. 29, 71. 08, 68. 18, 61. 93, 20.