利用氧化还原酶制备手性1-取代的2-哌啶醇的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于制备光学活性的3-羟基哌啶羧酸 (3-hydroxypiperidinecarboxylic acid)衍生物的对映体选择性酶促方法。
【背景技术】
[0002] 某些光学活性的3-羟基哌啶羧酸酯是在感兴趣的药物试剂合成中有用的中间 体。
[0003] 在通常情况下，光学活性的羟基化合物可通过已知的化学或酶促方法通过相应的 外消旋体拆分而获得。这些拆分具有许多缺点，诸如像所需对映体的产率当然也不会超过 起始外消旋体化合物的50%。
[0004] 发明目的
[0005] 本发明的一个目的在于提供用于制备光学活性的3-羟基哌啶羧酸酯衍生物的方 法，该方法简单、安全和成本有效。
[0006] 本发明的另一个目的在于提供用于通过酶促还原相应的氧代-衍生物来制备光 学活性的3-羟基哌啶羧酸酯衍生物的方法。
[0007] 本发明的另一个目的在于提供一种对映体纯的光学活性的3-羟基哌啶羧酸及其 酯。
【具体实施方式】
[0008] 因此，根据其一个方面，本发明涉及用于制备式（I)的化合物的方法：
[0009]
【主权项】
1. 用于制备式（I)的化合物的方法：
其中手性碳处于（时构型或处于（巧构型下； R选自于氨和CORi; Ri选自于氨、C i-Ce-烧基和OR2; R2选自于C i-Ce-烧基和节基，所述节基可任选由一个或多个Ci-Ce-烧基基团取代； 所述方法包括在存在辅因子和再生所述辅因子的辅助底物的情况下用氧化还原酶还 原式（II)的化合物：
其中R是如上定义的。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于R是C0R 1。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于R 1是OR 2。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于R是C(X)tBu。
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于R是OWbenzyl。
6. 根据权利要求1至5所述的方法，其特征在于式（I)的化合物处于（巧构型下。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于所述氧化还原酶是酵母或细 菌来源的。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于所述辅因子选自于NADH和 歴畑。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于所述辅助底物是仲醇。
10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述仲醇选自于2-丙醇、2- 了醇、2-戊 醇、4-甲基-2-戊醇、2-庚醇和2-辛醇。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于所述氧化还原酶选自于SEQ ID N0;1、SEQ ID N0;2、SEQ ID N0;3 或沈Q ID N0;4、SEQ ID N0;5、SEQ ID N0;6、SEQ ID NO ;7、SEQ ID NO ;8 和沈Q ID NO ;9。
12. 氧化还原酶的用于从如权利要求1至6所定义的式（II )的化合物来制备如权利 要求1至6所定义的式（I)的化合物的用途，所述氧化还原酶选自于SEQ ID NO ;1、SEQ ID NO ;2、沈Q ID NO ;3 或沈Q ID NO ;4、沈Q ID NO ;5、沈Q ID NO ;6、沈Q ID NO ;7、沈Q ID NO ;8 和沈Q ID NO ;9。
13. 根据权利要求11所述的方法或权利要求12所述的用途，其特征在于所述氧化还原 酶是与SEQ ID NO ;1至SEQ ID NO ;9中的任一种具有至少60%同源性的氨基酸序列。 14. SEQ ID NO ;1的氧化还原酶的用于从如权利要求6所定义的式（II )的化合物来 制备如权利要求6所定义的式（I)的化合物的用途。
15. 式（I'）的化合物；
其中手性碳处于（巧构型下，W及R'选自于氨、COOtBu或OWbenzyl ;包含少于0. 1% 的佩异构体。
16. 根据权利要求15所述的化合物，其特征在于R'是C(X)tBu。
17. 根据权利要求15或16所述的化合物，其特征在于所述化合物通过权利要求1至 11中的任一项或权利要求13所述的方法来获得。
【专利摘要】本发明涉及用于制备光学活性的3-羟基哌啶羧酸衍生物的对映体选择性酶促方法。
【IPC分类】C12P13-00, C12N9-02, C07D211-00, C12P17-12
【公开号】CN104603278
【申请号】CN201280074043
【发明人】希奥尔希奥·贝尔托利尼, 保罗·马格里
【申请人】化学实验室国际股份公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2012年6月18日
【公告号】CA2874055A1, EP2861750A1, US20150275249, WO2013190341A1