专利名称：一种新的奥美沙坦的制备方法
技术领域：
一种新的奥美沙坦的制备方法本发明涉及一种新的有机化学合成方法，特别是一种奥美沙坦的制备方法。
奥美沙坦是一种新型的降低血压的药物，是一种非肽类血管紧张素受体II拮抗剂，可有效地抑制血管紧张素与其受体结合，从而抑制肾素——血管紧张素系统，以达到降低血压的作用。
其化学名为4-[(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯英文名称Olmesartan Medoxomil分子式C30H29N6O6分子量558.59外观白色粉末结晶化学结构式 背景技术日本公开特许JP[31]27098、欧洲专利EP503785、中国专利CN1065063A，Journol of Medicinal chemistry，1996，Vol.39，No.1 323-338上都报道了奥美沙坦的制备方法，它是以咪唑部分与联苯部分连接而成，它的两部分连接时，反应不完全，必须通过柱色谱才能分离得到产物。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的奥美沙坦的制备方法，该方法反应完全，且产物分离方便。本发明是通过将(I) 式中R1为丙基，R2为-COORa，Ra为1至6个碳原子的烷基或为-C(CH3)2ORb，Rb为氢原子，酰基保护基或为硅烷保护基；R3为-COORc，Rc氢原子，1至6个碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。与式(II)化合物反应， 式中X代表卤原子。得到如下式(III)化合物， 其中R1，R2，R3，X定义如上所述；式(III)与式(IV)在催化剂的作用下缩合 式中R4为芳烷基。得到式(V)
式中R1，R2，R3，R4定义如上所述；并且可在任一步骤移去保护基，R2可在任一步骤转化为-C(CH3)2OH，为-C(CH3)2OH，R3也可在任一步骤转化为羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；当式中R2为-C(CH3-)2OH，R3为羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯时，脱去四唑基保护基R4，即得到目的产物-奥美沙坦。更详细地，本发明可通过下列反应图式A至C所述方法制备。反应图式A 本反应图式中，式(V)化合物是通过式(I)的咪唑-5-羧酸或其酯与式(II)反应制备式(III)，然后再与式(IV)缩合得到。
上述反应图式中，Rb，R4和X的定义如上所述，R4为芳烷基，但优选为三苯甲基，二苯甲基或苄基，最优选为三苯甲基。X代表卤原子，优选为氯，溴，碘，最优选为溴。
A1中，反应通常优选在惰性溶剂中并最好在碱存在下进行。反应通常优选在有溶剂条件下进行，但对所用溶剂的性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副作用即可；并且能够溶解，至少一定程度上溶解所用试剂。适宜的溶剂有烃类，优选为芳香烃，如甲苯；醚类，如四氢呋喃；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；氰类，如乙氰；亚砜类，如二甲亚砜。其中最优选为酰胺类，酮类，氰类和亚砜类。
反应中所用的碱的性质不重要，任何能与氢卤酸反应的碱都可以用于该反应中。所用碱的优选有碱金属碳酸盐，如碳酸钾，碳酸钠；碱金属氢化物，氢化钠；碱金属醇盐，甲醇钠等。
反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常为-10℃至80℃，优选为-5℃至50℃。反应时间因溶剂于反应温度不同而不同，通常优选为2至8小时。
反应完成后，所要的式(III)化合物可用常规方法回收，如反应液回收溶剂，加水，有机溶剂萃取，干燥提取液，再除去溶剂，得到产物。本发明中此反应完全，得到的产物经溶剂洗涤后可用于下一步反应。
步骤A2中，此反应中式(III)与式(IV)在钯(二价)-三烷基磷催化下缩合，催化剂优选如下钯(二价)-三苯基磷复合物，如氯化钯-三苯基磷，醋酸钯-三苯基磷，在制备钯-三苯基磷复合物时，为得到均相溶液，提高催化效率，可在制备时加入亚磷酸三异丙酯或二乙基锌；钯-三环己基磷，如氯化钯-三环己基磷，醋酸钯-三环己基磷；钯-三异丙基磷，如氯化钯-三异丙基磷，醋酸钯-三异丙基磷等；此反应在弱碱存在下可提高收率，如碱金属碳酸盐，碳酸钾，碳酸钠，碱金属磷酸盐，磷酸钾二水合物，磷酸钠十二水合物等。
反应通常优选在有溶剂条件下进行。反应溶剂对所用溶剂的性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副作用即可，并且能够溶解，至少一定程度上溶解所用试剂。适宜的溶剂有烃类，优选为芳烃，如甲苯，醇类，如乙醇；酮类，如丙酮，甲基异丁基酮；缩醛类，如二乙氧基甲烷；酰胺类，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮；最优选为酮类，酰胺类，缩醛类。
反应温度与所选溶剂有关，选择不同的溶剂，反应温度不同，优选的温度50℃至150℃。
反应时间与所选催化剂，所用溶剂有关。反应在优选的溶剂和温度下，通常为2至10小时，较优选为2至8小时。
反应产物可以用常规方法分离得到，如在反应液中加水，再用有机溶剂提取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，用重结晶得到产物。更好的方法是在反应液中加入一定量的水，在低温下析出产物结晶，过滤得到。
步骤A3可以包括任何一个或(如果合适)多个下列反应(i)除去5位羧酸保护基Rb；(ii)用4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与5位羧酸或羧酸盐反应形成酯；(iii)除去四唑保护基R4(i)除去5位羧酸保护基Rb(V)通过用碱(优选为碱金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾)在惰性溶剂中(优选为醇，如甲醇或乙醇；醚类，四氢呋喃或二氧六环；水；或水与一种或多种上述有机溶剂)水解。反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在0℃至100℃，较优选为0℃至60℃。反应时间以反应完全为准，通常为30分钟至24小时。(ii)用4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与5位羧酸或羧酸碱金属盐反应形成酯由(i)得到的盐或游离酸在碱(优选为碱金属碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钾，碳酸氢钠)的催化下在在惰性溶剂中(优选的溶剂酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；或醚，如四氢呋喃，二氧六环)与4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯形成酯。反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在0℃至120℃，较优选为20℃至80℃。在优选条件下，通常反应时间只需15分钟至5小时。(iii)除去四唑保护基R4(V)在酸的作用下脱去R4后得到(VI)-奥美沙坦，此处的酸的性质并没有特别限制，只要具有作为质子酸的普通功能即可。有机酸如乙酸，甲酸，草酸等；无机酸如盐酸，硫酸，磷酸。优选为乙酸，甲酸，盐酸。反应通常优选在有溶剂条件下进行。反应溶剂对所用溶剂的性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副作用即可，并且能够溶解，至少一定程度上溶解所用试剂。适宜的溶剂有水；有机酸；如乙酸，酮类，如丙酮或甲基乙基酮；或醚，如四氢呋喃，二氧六环；或任何两种或多种这些溶剂的混合物。其中，优选为水，有机酸，醇或它们的混合物。反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在-10℃至120℃，较优选为0℃至100℃。在优选的条件下，通常反应只需0.5至24小时，较优选为1至16小时图式B 上述图式中，Ra，Rb，R4，X代表如上所述。
在该反应图式中，步骤B1中，式(I)a与(II)在碱的作用下制备式(III)a化合物，所用碱的性质，反应溶剂，反应温度，反应时间都与上面图式A中的步骤A1相似。步骤B2中，(III)a化合物通过与式CH3MgX反应得到(III)b化合物，上式中X代表卤原子。
此反应优选在溶剂存在下反应。优选的溶剂有卤代脂肪烃，如二氯甲烷；醚类，如四氢呋喃，乙醚。
反应温度可在较宽的范围进行，精确的温度对本反应并不重要。优选地-10℃至50℃，更优选地-10℃至10℃进行是有利的。反应时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度与反应溶剂的性质。反应在优选的条件下进行，通常30分钟至24小时，更优选地1至6小时将足够。
上述反应完成后，产物可以用常规手段从反应混合物中回收。例如，反应混合物与氯化铵水溶液混合，在室温下搅拌，然后用乙酸乙酯萃取，并用干燥剂如无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂；如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，如重结晶。本步反应完全，重结晶后即可得到较纯的产物，用于下一步。
B3与反应图式A中的A2相同，B4与反应图式A中A3相同。可用相同的试剂和反应条件进行。反应图式C 上图式中，Ra，Rb，R4，X的定义如前。在此反应图中，步骤C1与前图B中的步骤B1相同。可用相同的试剂和反应条件进行。在此反应图的步骤C2中，式(III)a与式(IV)缩合得到式(V)a，此反应基本上与反应图A中的步骤A2所述的条件相同，并可用相同的试剂和反应条件进行。
在此反应图的步骤C3中，按步骤C2得到的(V)a与约2当量的式CH3MgX(其中X的定义如前)反应给出式(V)b化合物。此反应基本上与反应图B中，步骤B2相同，并可用相同的试剂和反应条件进行。
在此反应图的步骤C4中，与反应图A中步骤A3相同，可用相同的试剂和反应条件进行。本发明采用的工艺，反应完全，产物分离方便，纯化方便，毋须柱色谱纯化。
具体实施例方式
实施例11(a).1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羟基-1-甲基乙基)-5’羧酸乙酯咪唑基]甲苯的制备将12.5g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和12.5g加入到反应瓶中，加入70ml N，N-二甲基甲酰胺，溶解，冰盐浴冷却至-8℃，加入碳酸钾粉末8.2g，分四次加入，15分钟加完。然后在-6℃搅拌2小时，再在至温下搅拌2小时至反应完全，加水，再加乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯，得到糖浆状物，放置，析出晶体。少量异丙醚—石油醚混合液洗涤，干燥后，测熔点为82-83℃。NMR(CDCl3)δppm0.95(3H，三重峰)；1.17(3H，三重峰)；1.62(6H，单重峰)；1.65-1.73(2H，六重峰)；2.61(2H，三重峰)；4.22(2H，四重峰)；5.4(2H，单峰)；5.71(1H，单峰)；6.80(2H，双峰)；7.44(2H，双峰)。1(b).催化剂的制备53mg氯化钯，157.5mg三苯基磷，加入到20ml无水甲苯中，通过真空/氮气系统除气3次，在60℃下加热30分钟。再加入0.15ml亚磷酸三异丙酯，再在60℃下加热，直至所有的氯化钯都溶解为止(0.5至1小时)1(c).4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯的制备将5.5g 2-(2’-三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸加入到20ml甲苯中，再加入0.5ml水，然后将此混悬液室温下搅拌30分钟，加入3.5g碳酸钾粉末，接着加入4.0g 1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羟基-1-甲基乙基)-5’羧酸乙酯咪唑基]甲苯，然后将反应液用真空/氮气系统除气3次，再将步骤1(b)制备好的催化剂加入。加热至80-85℃，保温2-5小时，至1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羟基-1-甲基乙基)-5’羧酸酯咪唑基]甲苯反应完全，停止加热，冷却至40℃，加水，分出有机层，无水硫酸钠干燥，然后蒸去溶剂，经溶剂处理后得到白色固体。此固体用异丙醚—正己烷重结晶后，熔点为165-166℃。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰)；1.08(3H，三重峰)；1.65(6H，单峰)；1.64-1.70(2H，多重峰)；2.54(2H，三重峰)；4.13(2H，四重峰)；5.36(2H，单峰)；5.80(1H，单峰)；6.72(2H，双重峰)；6.91-7.49(20H，多重峰)；7.86(1H，双重峰)。1(d).4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的制备将5.0g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯溶于58ml二氧六环，加入28ml水，再加入0.45g氢氧化锂一水合物，5-10℃浴下搅拌20小时。加氯化钠固体至饱和，加乙酸乙酯，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到白色粉末状固体，50℃真空干燥。然后溶于18ml N，N-二甲基乙酰胺，加入1.0g碳酸钾粉末，再滴入1.8g 4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的N，N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液，室温下搅拌3小时，加水，加乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色固体，乙酸乙酯—异丙醚重结晶后，测得熔点102-104℃。NMR(CDCl3)δppm0.91(3H，三重峰)；1.64(6H，单峰)；1.67-1.73(2H，多重峰)；1.98(3H，单峰)；2.61(2H，三重峰)；4.71(2H，单峰)；5.31(2H，单峰)；5.62(1H，单峰)；6.69(2H，双重峰)；6.96-7.51(20H，多重峰)；7.87(1H，双重峰)1(e).奥美沙坦的制备由步骤1(d)得到的产物，用75％(V/V)的乙酸水溶液处理后，冷却后滤去三苯基苯甲醇，浓缩滤液，近干时，加甲苯带去剩余的水分和乙酸，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体。再用乙醇重结晶后得白色结晶，测得熔点179-181℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.87(3H，三重峰)；1.47(6H，单峰)；1.55-1.60(2H，多重峰)；2.07(3H，单峰)；2.61(2H，三重峰)；5.06(2H，单峰)；5.22(1H，单峰)；5.42(2H，单峰)；6.86(2H，双重峰)；7.04(2H，双重峰)；7.53-7.68(4H，多重峰)。
实施例22(a).1-溴-4-[2’-丙基-4’，5’-二羧酸二乙酯咪唑基]甲苯的制备将10.0g2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯，10.0g1-溴-4’-溴甲苯溶于100mlN，N-二甲基乙酰胺中，加入8.5g碳酸钾粉末，室温下搅拌3小时，加水，加乙酸乙酯，分出乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到油状物，用乙酸乙酯-石油醚结晶，得到白色片状结晶。测熔点64-66℃。NMR(CDCl3)δppm0.94(3H，三重峰)；1.25(3H，三重峰)；1.38(3H，三重峰)；1.72(2H，六重峰)；2.63(2H，三重峰)；4.24(2H，四重峰)；4.39(2H，四重峰)；5.36(2H，单峰)；6.88(2H，双重峰)；7.44(2H，双重峰)。2(b).1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羟基-1-甲基乙基)-5’羧酸乙酯咪唑基]甲苯的制备通氮气下，2.1g镁混悬于无水四氢呋喃中，滴加13.5g碘甲烷的无水四氢呋喃溶液，稍温热，引发反应，搅拌2小时后得到灰色溶液，加热回流0.5小时。然后在通氮气下，将制好的灰色溶液滴加到10.0g1-溴-4-[2’-丙基-4’，5’-二羧酸二乙酯咪唑基]甲苯的二氯甲烷溶液中，控制反应液温度在0-10℃。10-15℃搅拌1小时，加乙酸乙酯，加氯化铵水溶液，分出乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到油状物，放置，析出结晶。少量异丙醚—石油醚混合液洗涤，干燥后，测熔点为83-84℃。NMR与实施例1中1(a)相同。2(c).催化剂的制备三苯基磷(262mg，1.0mmol)溶于20ml四氢呋喃中，用真空-氮气系统除气三次，再加入醋酸钯(56mg，0.25mmol)，再除气三次，于60℃下加热30分钟，冷却至室温。2(d).4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯的制备将加入12.8g 2-(2’-三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸混悬于二乙基甲烷(DEM)中，加水0.55ml，室温下放置30分钟，再加入0.55ml水，然后加入碳酸钾粉末8.6g和1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羟基-1-甲基乙基)-5’羧酸乙酯咪唑基]甲苯9.3g，室温下搅拌30分钟，除气，加入步骤2制备好的催化剂，加热回流(76-79℃)，回流4-8小时，至反应液中已无1-溴-4-[2’-丙基咪唑-4’，5’-二羧酸二乙酯基]甲苯时，加水，加四氢呋喃，然后在55-60℃下搅拌，分出水层，有机层用水洗后，干燥，蒸去溶剂，经溶剂法处理后得到白色固体。此固体用异丙醚-正己烷重结晶后，熔点为165-166℃。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰)；1.08(3H，三重峰；1.65(6H，单峰)；1.65-1.71(2H，多重峰)；2.54(2H，三重峰)；4.13(2H，四重峰)；5.35(2H，单峰)，5.75(1H，单峰)；6.71(2H，双重峰)；6.90-7.49(20H，多重峰)；7.87(1H，双重峰)。2(e).4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的制备将5.0g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯溶于58ml二氧六环，加入28ml水，再加入0.45g氢氧化锂一水合物，5-10℃浴下搅拌20小时。加氯化钠固体至饱和，加乙酸乙酯，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到白色粉末状固体，50℃真空干燥。然后溶于18ml N，N-二甲基乙酰胺，加入1.0g碳酸钾粉末，再滴入1.8g 4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的N，N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液，室温下搅拌3小时，加水，加乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色固体，乙酸乙酯—异丙醚重结晶后，测得熔点102-104℃。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰)；1.64(6H，单峰)；1.66-1.73(2H，多重峰)；1.98(3H，单峰)；2.60(2H，三重峰)；4.71(2H，单峰)；5.31(2H，单峰)；5.62(1H，单峰)；6.69(2H，双重峰)；6.96-7.51(20H，多重峰)；7.87(1H，双重峰)。2(f).奥美沙坦的制备由步骤2(e)得到的产物，用75％(V/V)的乙酸水溶液处理后，冷却后滤去三苯基苯甲醇，浓缩滤液，近干时，加甲苯带去剩余的水分和乙酸，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体。再用乙醇重结晶后得白色结晶，测得熔点179-181℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.88(3H，三重峰)；1.48(6H，单峰)；1.56-1.61(2H，多重峰)；2.08(3H，单峰)；2,61(2H，三重峰)；5.06(2H，单峰)；5.22(1H，单峰)；5.43(2H，单峰)；6.86(2H，双重峰)；7.05(2H，双重峰)；7.52-7.68(4H，多重峰)。
权利要求
1.一种新的奥美沙坦的制备方法，其特征是将(I) 式中R1为丙基，R2为-COORa，Ra为1至6个碳原子的烷基或为-C(CH3)2ORb，Rb为氢原子，酰基保护基或为硅烷基保护基；R3为-COORc，Rc为氢原子，1至6个碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。与式(II)化合物反应， 式中X代表卤原子。得到如下式(III)化合物， 其中R1，R2，R3，X定义如上所述；式(III)与式(IV)在催化剂的作用下缩合 式中R4为芳烷基。得到式(V) 式中R1，R2，R3，R4定义如上所述；并且可在任一步骤移去保护基，R2可在任一步骤转化为-C(CH3)2OH，R3也可在任一步骤转化为羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；当式中R2为-C(CH3)2OH，R3为羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯时，脱去四唑基保护基R4，即得到目的产物-奥美沙坦。
2.根据权利要求1的方法，其特征是式(I)与式(II)在碱的作用下得到式(III)。
3.根据权利要求1的方法，其特征是式(III)与式(IV)缩合的催化剂为钯(二价)-三烷基磷复合物。
全文摘要
本发明为一种新的奥美沙坦的制备方法,它包括1－溴－4－[2’－丙基－4’－(1－羟基－1－甲基乙基)－5’羧酸酯咪唑基]甲苯的制备,以及它与2－(2’－三苯甲基四唑－5－基)苯基硼酸在催化剂的作用下缩合成4－(1－羟基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－{4－[2－(三苯甲基四唑－5－基)苯基]苯基}甲基咪唑－5－羧酸酯,然后在碱的作用下5位羧酸酯水解形成羧酸盐,再在碳酸钾的作用下与4－溴甲基－5－甲基－2－氧代－1,3－二氧杂环戊烯缩合,最后脱去三苯甲基保护基得到目的产物－奥美沙坦。本发明的奥美沙坦的制备方法科学合理。
文档编号C07D405/10GK1381453SQ0211175
公开日2002年11月27日 申请日期2002年5月17日 优先权日2002年5月17日
发明者沈正荣, 李强 申请人:浙江省医学科学院