一种拆分外消旋混合物的方法以及拆分剂和目标对映体的非对映异构体复合物的制作方法

专利名称：：一种拆分外消旋混合物的方法以及拆分剂和目标对映体的非对映异构体复合物的制作方法一种拆分外消旋混合物的方法以及拆分剂和目标对映体的非对映异构体复合物本发明涉及一种用于拆分外消旋混合物的方法。特别地，本发明涉及一种使用半摩尔分离技术通过形成拆分剂和目标对映体的非对映异构体复合物来分离有机酸或有机碱的外消旋混合物的方法。在本发明中，无论何时都使用以下术语-"对映体"的意思是指互为镜像的立体异构体；-"非对映异构体复合物，，或"非对映异构体"的意思是指互为非镜傳_的立体异构体，如至少一个手性中心与另一个立体异构体的相应的手性中心是非镜像的；-"外消旋混合物"或"外消旋形式的化合物"或"消旋体"或"外消旋体"的意思是指由等量的两个相对的对映体组成的、无光学活性的混合物。形成外消旋混合物的对映体的分离在当今依然是获得对映纯形式的化合物的最重要的方法之一。在这些方法中，通过形成非对映异构体化合物的常规拆分占主要部分(a-Sheldon,R.A.;"Chirotecnology(手性技术)",MarcelDekker,NewYork,1993.b-Collins,A.N.;Sheldrake,GN.;Crosby,丄(Editors);"ChiralityinIndustry(工业中的手性)"，JohnWiley,NewYork,1992.c-Collins,A.N.;Sheldrake,G.N.;Crosby,J.(Editors);"ChiralityinIndustryII(工业中的手性II)，，，JohnWiley,NewYork,1997)。如已知的，依据这种方法，外消旋混合物的两个对映体与作为拆分剂的对映纯的化合物以每摩尔消旋体1摩尔拆分剂的量轭合，由此得到非对映异构体的混合物；这两个非对映异构体可以利用它们不同的溶解性质一皮分离。将两个被分离的非对映异构体各自分解，得到对映纯形式的单个对映体以及可祐_任选地再循环的拆分剂。常规拆分的有效应用取决于合适的拆分剂的有效利用率。该拆分剂必须能与外消旋混合物形成非对映异构体轭合物，该轭合物能以非对映纯的固相沉淀。此外，两个非对映异构体轭合物的溶解度差异必须足够大，以便允许单个非对映异构体的高收率。常规拆分的一个重要变化是使用"半摩尔法"的拆分，其与常规拆分不同之处在于每摩尔待拆分的外消旋化合物使用半摩尔拆分剂(丄Jacques，A.Collet,S.H.Wilen"Enantiomers,racematesandresolutions(只于映体、夕卜消'旋体和拆分)"，Wiley1981)。除了使用较少量的拆分剂这个优点外，使用半摩尔这样的拆分剂允许能产生难溶的非对映异构体的对映体的最多的对映选择性沉淀，而与两个非对映异构体的溶解度的差异大小无关，这样就将两个对映体的分离转变为两相分离包含难溶轭合物的固相，以及包含未与拆分剂轭合的对映体的液相。很遗憾，用于特定拆分的拆分剂的选择和配制过程中，没有一般性准则可以安全地参考，其中所述特定拆分是常规拆分和采用"半摩尔法"的拆分两者。可以指导拆分剂选择的合理准则，只能应用于某类化合物；例如，已经了解的具有C2对称性的物质通过具有相同对称性的手性助剂一皮有效地拆分(Schanz,H丄；Linseis,M.A.;GilheanyD.G.Tetrahedron:Asymmetry2003,14,2763)。然而，这样的准则没有绝对的价值，而且具有这种对称性的目标物质也很少。确定拆分剂的不同准则(Kinbara,K.;Sakai,K.;Hashimoto,Y.;Nohira,H.;Saigo,K.Tetrahedron:Asymmetry1996,7(6),1539)是以选择这样的拆分剂为基础的，以使这些拆分剂尽可能多的与要拆分的物质等电子排列。这个准则已被应用于拆分在外消旋混合物中用扁桃酸进行各种取代的a-苯乙胺。已经表明环上具有取代基的胺类通过具有类似取代的扁桃酸^^皮更有效地拆分。遗憾的是，应用这一准则要求为每种外消旋混合物合成拆分剂，因此它不是解决对映体分离的问题而是将该问题转换了。因此需要增加拆分剂的数量，以便扩展通过形成非对映异构体盐来分离对映体的应用领域。一组拆分剂已经被确定，其结构由三个不同的结构元件结合产生a)可由对映纯的化合物形成的手性中心，所述对映纯的化合物可以以对映体的形式和低价格在市场上购买到；b)能够与外消旋混合物的组分轭合的官能团(酸性或碱性基团)；c)能够赋予结晶性且允许调节非对映异构体轭合物的溶解度的基团。因此，本发明的目的是确定一组允许分离目标对映体的拆分剂。因此，本发明的进一步的目的是提供一种用于拆分外消旋混合物的方法，该方法允许得到高纯度的目标对映体。上述目的已经通过提供如权利要求1中所陈述的用于拆分外消旋混合物的方法实现了，该方法允许形成如权利要求43中所陈述的目标对映体的新的非对映异构体复合物。因此，本发明涉及一种用于拆分外消旋形式的化合物的方法，其包括以下诸步骤a)将外消旋形式的化合物与拆分剂反应，b)得到所述拆分剂与目标对映体所形成的非对映异构体复合物，c)从所得到的非对映异构体复合物分离出所述目标对映体，其特征在于所述拆分剂是下式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中e是手性中心；n是0或1;p是0或1;R4是d-C3烷基；R2选自由-COOH、-NH-、-NH2、苯基、-CH20H组成的组；或R4、C^和R2形成含氮的五元环；R3选自-C=0和-CH2-;R4是氢或-CH2-;CR是Qrd2芳香基，其任选地被一个或多个囟素取代；A是选自由-CHr、-S02和-C二O组成的组的取代基；条件是当n是0时，p=l,R4是C广C3烷基，R2是选自由-CH20H、苯基、-COOH组成的组的取代基；或Ri、C*、N和R4形成五元环。在另一方面，本发明涉及目标对映体与由依据权利要求43的式I化合物组成的拆分剂的非对映异构体复合物。根据以下就出于非限制性和示范性的目的而提供的实施例和一些通过半摩尔技术拆分外消旋混合物的实施例进行的详细描述，本发明的进一步特征和优点将变得显而易见。优选地，CR基是包含联苯基和被一个或多个卣素取代的苯基的部分。优选地，当CR是^^皮一个或多个面素取代的苯基时，其是被氯双取代的苯基。优选地，CR基是选自由以下组成的组的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>更优选地，CR是选自由a、m、n、t和v组成的组的部分。依据本发明，p可以是O或l，当p是l时，A优选为亚甲基(methylenicgroup)-CH2-。还更优选地，当A是亚曱基部分时，CR是联苯基，以便式I中的氮被连接到基团4-苯基千基(c)。优选地，R!是甲基或异丙基。依据本发明，当n=l时，R3优选为CO，R2优选为-NH2以及R4是氢，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式II或R4、C^和R2形成含氮的五元环以及R4是氬。式m其中，Ri、p、A和CR具有如式I中的含义。依据本发明，可选地，当n=l时，R3优选为-CH2-，R2优选为-NH:以及R4是氢，g(A)p式V其中，Ri、p、A和CR具有如式I中的含义。依据本发明，在一个实施方案中，当n=0时，A优选为亚甲基部分-CH:或0=0，R4是氢，以及Ri可以是Q-C3烷基，即下式的化合物式VI或Ri、C*、N禾口R4形成五元环化合物(five-memberedcompound)式IV或R!、(3*和112形成含氮的五元环，以及R4是氢<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式VII其中，CR选自a、b、h、i、1、m、n、t和v,以及R2可以是-CH20H、苯基或-COOH。优选地，在本实施方案中，当11=0时，R2是-COOH，A是-OO,CR选自a、b、h、i、1、m、n、t和v，以及R！可以是d-C3烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式IX更优选地，在本实施方案中CR是联苯基。优选地，在本实施方案中当n=0时，R2是-CH20H,A是-CH2-，CR选自由a、b、h、i、1、m、n、t、v组成的组，以及可以是d-C3烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式VIII或Ri、C*、N和R4形成五元环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式XII或R4、C*、N和R4形成五元环、NCH^CR式XIII更优选地，在本实施方案中CR是联苯基。在本发明的另一方面，本发明进一步涉及下式的新的化合物:36aN-(l-苯基乙基)-N-[(l,l，-联苯基)-4-基甲基]-胺其是式I的分子，其中n=0、R尸-CH3、R^苯基、ILrH、p=l、A=-CH2-、CR:联苯基。依据本发明，在更进一步的实施方案中，当n=0时，R2优选为-COOH，A优选为-S02，CR选自a、b、h、i、1、m、n、t和v，R4可以是C广C3烷基，R、/丄/CRCOOH式X或R"C*、N和R4形成五元环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>式XI依据本发明，在更进一步的实施方案中，当n=l时，R3二CH2-，RfNH2，p=0，CR选自由a、b、h、i、1、m、n、t、v组成的组，以及可以是d-C3烷基H2NCH式XIV或R^C*、N和R4形成五元环H,C，N\H式XV更优选地，在本实施方案中CR是联苯基。依据本发明，在进一步的实施方案中，当n=l时，R3=-CH2-，R2=-NH2，p=l,A=-CH2，CR选自a、b、h、i、1、m、n、t、v,以及R4可以是C!-C3烷基H2NCH2式XVI或R4、C*、N和R4形成五元环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>式XVII更优选地，在本实施方案中CR是联苯基。因此，在另一方面，本发明涉及目标对映体和拆分剂的非对映异构体,所述拆分剂为式II的化合物，其中，R！是甲基，p是0或l，A如果存在，其是亚曱基部分-CH2-,以及CR是取代基a、b、h、i、1、m、n、t和v:优选地，拆分剂是如下式的化合物33:2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a);2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-2-基]-丙酰胺(化合物33b);2-氨基-N-[(l,r-联苯基)-4-基曱基]-丙酰胺(化合物33c);2-氨基-N-[(2,3-二氯苯基)-l-基]-丙酰胺(化合物33h);2-氨基-N-[(3,5-二氯苯基)-l-基]-丙酰胺(化合物33i);2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-3-基]-丙酰胺(化合物331);2-氨基-N-(4-碘-苯基)-丙酰胺(化合物33m);2-氨基-N-(3-碘-苯基)-丙酰胺(化合物33n);2-氨基-N-(4-溴-苯基)-丙酰胺(化合物33t);以及2-氨基-N-(3-溴-苯基)-丙酰胺(化合物33v)。在本发明的另一方面中，本发明的非对映异构体是目标对映体和拆分化合物33剂的复合物，所述拆分剂是式II的化合物，其中，R尸-CH(CHs)2,p^或1,A如果存在，其是亚曱基部分-CH2-，以及CR选自a、b、h、i、1、m、n、t和v:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>化合物1优选地，拆分剂是下式的化合物l:2-氨基-3-甲基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-丁酰胺(化合物la);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>2-氨基-3-甲基-N-[(l,l，-联苯基)-3-基]-丁酰胺(化合物11);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>2-M-3-甲基-N-(4-碘苯基)-丁酰胺(化合物lm);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>,C咽2-氨基-3-曱基-N-(3-碘苯基)-丁酰胺(化合物In);H2N^HC*H,NIn2-氨基-3-甲基-N-(4-溴苯基)-丁酰胺(化合物It);CH3CH3，,C咽Hit2-tt-3-曱基-N-(3-溴苯基)-丁酰胺(化合物lv);CH3、^CH3H，NHBrOlv2-氨基-3-甲基-N-[(l,r-联苯基)-4-基曱基]-丁酰胺(化合物la');CH3CH3,CH，H2NO在本发明的另一方面中，本发明的非对映异构体是目标对映体和拆分剂的复合物，所述拆分剂是式III的化合物，其中Ri、C*、N和R2形成含氮的五元环，CR选自由a、b、h、i、1、m、n、t和v纟且成的纟且，以及p:O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>化合物3或可选地，p=l"AA=-CH2-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>化合物4优选地，所述拆分剂是选自由如下组成的组的化合物吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-联苯基)-4-基]-酰胺(化合物3a);吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-联苯基)-3-基]-酰胺(化合物31);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>吡咯烷-2-羧酸(4-碘苯基)-酰胺(化合物3m);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>优选地，拆分剂是下式的化合物4:吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-联苯基)-4-基曱基]-酰胺(化合物4a);在本发明的另一方面中，本发明的非对映异构体是目标对映体和拆分剂的复合物，所述拆分剂是式XII或式XIII的化合物，其中R^-CH20H，p=l以及A=-CH2-。优选地，这一拆分剂将选自由如下组成的组2-[(l,l，-联苯基-4-基曱基)-氨基]-丙-l-醇(化合物34a);CH32-[(U，-联苯基-4-基甲基)-氨基]-3-曱基-丁-l-醇(化合物70a);CH3CH3l-[(l,l，-联苯基)-4-基曱基)-吡咯烷-2-基]-曱醇(化合物35a);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>本发明的另一方面中，本发明的非对映异构体是目标对映体和拆分剂的复合物，所述拆分剂是式I的化合物，其中n=0,Rf-CH3,p^以及A二-CH2-。所述拆分剂将优选为N-(l-苯乙基)-N-[(1,1，-联苯基)-4-基曱基]-胺(化合物36a);CH3在本发明的另一方面中，本发明的非对映异构体是目标对映体和拆分剂的复合物，所述拆分剂是式XIV或式XV的化合物。这一拆分剂优选地选自由以下《且成的纟且N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-2-曱基-l,2-乙二胺(ethylen-diamine)(化合物5a);N-[(1,1，-联苯基)-4-基]-3-甲基-1，2-丁二胺(butylen-diamine)(化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-2-氨甲基-吡咯烷(化合物9a);hn'h9a在本发明的另一方面中，本发明的非对映异构体是目标对映体和拆分剂的复合物，所述拆分剂是式XVI或式XVII的化合物。这一拆分剂优选地选自由以下组成的组N-[(l,l，-联苯基)-4-基曱基]-2-甲基-l,2-乙二胺(化合物6a)ch3hc*h;nh2nN-[(l,l，-联苯基)-4-基曱基]-3-曱基-l,2-丁二胺(化合物8a);ch3ch3h2n8a.N-[(U，-联苯基)-4-基曱基]-2-氨曱基-吡咯烷(化合物10a)在本发明的另一方面中，本发明的非对映异构体是目标对映体和拆分剂的复合物，所述拆分剂是式X或式XI的化合物，其中p=l以及A=-S02-。这一拆分剂将优选地选自由以下组成的组2-[(l,l'-联苯基)-4-磺酰基氨基]-丙酸(化合物11a)CH3COOH3-曱基-2-[(l,r-联苯基)-4-磺酰基tt]-丁酸(化合物12a)CH3CH3l-[(l,l，-联苯基)-4-磺酰基]-吡咯烷-2-羧酸(化合物13a);COOH在本发明的另一方面中，本发明的非对映异构体是目标对映体和拆分剂的复合物，所述拆分剂是式VIII或式IX的化合物，其中p=l以及A=-CO-。这一拆分剂(resolving)将优选地选自由以下组成的组2-[(l,l，-联苯基-4-羰基)-氨基]-丙酸(化合物57a)CH358a3-甲基-2-[(l,l，-联苯基-4-羰基)-tt]-丁酸(化合物64a)因此，依据本发明，如权利要求1中说明的一组拆分剂已被选定，所述拆分剂能够与目标对映体形成结晶的非对映异构体化合物，如权利要求43中所详述的。尽管不希望受到任何特定的理论束绰，但是仍相信所引用的化合物可作为拆分剂是由于在其结构中存在以下项手性来源、结晶性来源，即能够给出所期望的结晶度性质的基团、以及能够与待拆分的化合物形成离子4定的官能团。作为结晶性来源，已选定芳香基，其具有各种扩展、取向和构象自由度、能够通过TT-7T键相互作用稳定实体结构、以及能够调节在热力学控制下允许结晶所需的混合物中的这一结构的溶解度性质。作为手性来源，已选定天然氨基酸。所述氨基酸包括市场上可购买的较便宜的两种对映体形式的物质；它们提供手性中心，其中，取代基中的一个能够在宽的范围内改变极性和位阻以利于手性识别的广泛的可能性。此外，它们具有两个官能团，这两个官能团能够以直接形式或修饰形式来使用，分别地为了引入被指定调节溶解度和结晶度性质的基团和为了与待拆分的外消旋化合物形成键合。优选地，本发明涉及依据权利要求10的在目标对映体和拆分剂之间形成非对映异构体复合物的方法，所述拆分剂是式I的化合物，其中n=l,R3=CO,R4是氢以及R2是NH2(式II的化合物)或者R^、(3*和R2形成含氮的五元环且R4是氢(式III的化合物)。为了制备这样的化合物，使用胺CR-NH2和CR-A-NH2，其中A是亚甲基CR-CH2-NH2或CR-NH2其中，CR选自由a、b、h、i、1、m、n、t和v组成的组，当其无法从市场上购买时，依据有机合成中的已知方法制备。具体地，对于包含上面说明的取代基CR二a、b、h、i、1、m、n、t和v的胺-CR分别为b、h、i、m、n、t、v的胺40b、40h、40i、40m、40n、40t和40v可有商品购买；-分别为CR=a的胺40a由各自的联苯基通过硝化反应及随后的还原反应来制备；-胺401通过钯催化(catalized)的苯基硼酸与3-溴苯胺的缩合反应(Suzuki反应)以定量的收率及化学纯的形式来合成；-胺CR-CH2-NH2，40c，从联苯基羧酸的氯化物开始，通过将相应的酰胺还原为所期望的胺来合成。因此，参考下面示出的反应示意图方案l,如权利要求10中所详述的、用于形成本发明的非对映异构体的拆分剂可以从氨基酸分子(molecole)开始合成，例如分别用式37a、37p和37y的丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸开始合成，该氨基酸分子在氨基处通过保护基团38如二碳酸二叔丁酯(dW-buthyldicarbonate)保护，然后将其与胺CR-(A)P-NH2缩合，其中，如果口=1、A=-CH2-iCR是取代基a、b、h、i、1、m、n、t和v,则在适当的溶剂存在下，优选在用氯甲酸异丁酯(i-buthylchloroformiate)和N-曱基吗啉活化后缩合。然后，式41a、4ip、41y的被保护的衍生物脱保护基以便得到式II的拆分剂(其中Ri是甲基或丙基)以及式m的拆分剂。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>方案l其中CR-a的式II和式III的化合物也可以分别从式41a、41|3和41y的溴苯胺分子开始合成，其中，p=0、CR-4-溴苯基以及用二碳酸二叔丁酯(BOC)保护。被保护的溴苯胺可以通过在钯催化剂存在下与苯基硼酸交叉耦合反应(Suzuki反应)，随后脱保护基，分别地被转变为式33a、la和3a的4-氨基联苯基衍生物。可选地，依据权利要求ll，在依据本发明的方法中，其中n=l的拆分剂优选为R3=-CH2-、R4是氢以及R2是-NH2(式IV的化合物)的化合物或者R!、C^和R2形成含氮的五元环且R4是氢(式V的化合物)的化合物。这样的化合物可以依据方案1通过用复合物BH3/Me2S还原合成的化合物来获得。本发明还涉及形成非对映异构体，其中的拆分剂是式I的化合物，依据权利要求16,其中n=0，A是亚曱基部分-CH2-或C=0,以及R!是C广C3烷基，其优选-CH3或-CH(CH3)2,R2是-CH20H、苯基或-COOH(式VI的化合物)或者&、c*、N和R4形成五元环(式vn的化合物)。这样的拆分剂依据下面说明的方案2获得。所得到的化合物是式VI和式VII的化合物，且当A是C=0部分，R2是-COOH时为式VIII和式IX的化合物。具体地，丙氨酸甲酯54、缬氨酸甲酯63、脯氨酸甲酯55和苯乙胺56在适当的溶剂存在下与CR-CO-Cl缩合，其中CR是选自a、b、h、i、1、m、n、t和v組成的组的部分。然后，所得到的产物用复合物BH3/Me2S还原为氨基醇或式VI的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>方案2特别地，当CR是取代基a时，依据权利要求17的化合物36a被制备。本发明还涉及非对映异构体，其中拆分剂是式I的化合物，依据权利要求22，其中11=0，A是S02部分，R2是-COOH，以及R！是C广C3烷基，优选-CH3或-CH(CH3)2，(式X的化合物，其中R4是H)或者R"C*、N和R4形成五元环(式XI的化合物，其中R4是-CHr)。这样的化合物依据下面示出的方案3获得。具体地，丙氨酸曱酯盐酸盐、缬氨酸曱酯盐酸盐和脯氨酸曱酯盐酸盐在合适的溶剂中与磺酰氯缩合，然后皂化和水解得到式X和式XI的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>所述方法和依据本发明的非对映异构体复合物适合用于分离(separing)外消旋混合物，所述非对映异构体复合物通过目标对映体和依据式I的拆分剂形成。优选地，所述拆分剂和所述外消旋混合物之间的摩尔比小于或等于1:2，还更优选的是1:2。依据本发明，所述方法的外消旋混合物可以是酸性或碱性的。特別地，依据本发明，依据权利要求32拆分2-四氬呋喃羧酸是可能的。(i)-四氩呋喃-2-羧酸(THFC)碱'H^c^^cgi)cn-so2a溶剂C*HOMeC1HO"，Y"2)急化3)酸化llajb,h,i丄m,n,t,v12a,b,h，i,l,in,n，t,vc说oclcoN2H朋>、>o=s=oCOOH(及)-THCF25是在化学制药领域中非常重要的分子。其结构被并入到如(具有抗菌活性的非天然的p-内酰胺)和^一在^^(抗高血压药物)的一些药物中。此外，(W)-四氢呋喃-2-羧酸(THFC)相应的醇存在于《yg她乎的结构中，^yg她乎是钓通道特效抑制剂，是对预防和治疗许多心脏缺血病理(patologies)有用的药物。直到现在，所述酸一直通过用马钱子碱拆分得到对映纯形式(对映体过量(e.e):97.7%)。然而，其化学收率低(12%)。在工业水平上，THFC通过酶催化动力学拆分获得。虽然通过此技术对映体过量高，但收率仍然较低(至多36%)。如后面的实验部分所显而易见的，依据本发明，能够以85%的收率和95%的对映体过量得到(巧-四氩呋喃-2-羧酸的非对映异构体。此方法还被用于拆分l-(l,l，-联苯基-4-基)-乙胺，如权利要求35中详述的。此胺为苯乙胺的联苯物(phenylogue),是最广泛使用的拆分剂之一。如后面的实验部分所显而易见的，依据本发明，能够以76%的收率和100%的对映体过量得到(7)-l-(U，-联苯基-4-基)-乙胺的非对映异构体。另一个通过本发明的拆分剂从外消旋混合物分离的目标对映体是(D)-2-乙烯基-环丙烷(cyclopr叩an)-l,l-二羧酸(Q)。2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸Q已被用作环状氨基酸、特别是2-乙烯基-l-氨基-环丙烷羧酸的前体，2-乙烯基-l-氨基-环丙烷羧酸存在于用于制药的大量寡肽中。事实上，2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸Q的大量应用已知在以下文献中^皮说明a)Goudreau,N.;Cameron,D.R.;Bonneau,P.;Gorys,V.;Plouffe,C.;Poirier,M.;Lamarre,D.;Llianas-Bmnet,M.JournalofMedicinalChemistry,47,2004,123;b)国际申请，公布号WO2002060926，Cativiela,C.;Diaz-de-villages,M.D.Tetrahedronasymmetry,11,2000,645);c)Beaulieu,RL.;Gillard,丄；Bailey,M.D.;Boucher,C.;Duceppe,J.S.;Simoneau,B.;Wang,X.J.;Zhang,L.;Grozinger,K.;Houpis,I.;Farina,V.;Heimroth,H.;Krueger,T.;Schnaubelt,J.;J.Org.Chem.2005,76>,5869。该二酸还已知为雌酮的对映选择性(enanctioselective)合成的手性合成子(Quinkert,G.;Schwartz,U.;Stark,H.;Weber,W.D.;Adam,R;Baier,H.;Frank,G;Duerner,G,;LiebigsAnnalenderChemie,11,1982,1999)和5-乙烯基-2-吡咯烷酮衍生物的对映选择性合成的手性合成子，还已知为GABA-转氨酶抑制剂Gittos,M.W.;Gerard,J.BE87376619790516)或还用于合成2-氧代-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-l-甲酰胺禾口-胺(2-oxo誦3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-l画carboxamidesand-amines)(intermediatesofsynthesisofotherinterestingcompounds(合成其它目才示4匕合物的中间体)Kleemis,W.Ger.Offen.,1997DE19600034)。因此，本发明还涉及依据权利要求37的二羧酸Q的拆分。目标对映体，即对映体Q,—旦依据本发明的分离方法获得，能被再次带入碱性溶液中，然后,酸化并从有机相例如从醚中萃取，这样转化为用于制药的季氨基酸(quaternaryaminoacid)。依据本发明的另一方面，依据权利要求79提供了将对映体Q转化为氨基被保护的季氨基酸，即(D)-2-乙烯基-l-M-环丙烷羧酸的方法。本发明的这一方法包括如下步骤i)-酯化(D)-2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸的羧基；ii)-转变为tt保护的氨基酸曱酯；iii)-使酸基游离，得到氨基保护的(D)-2-乙烯基-l-氨基-环丙烷羧酸。参考下面示出的方案4，步骤i)提供两个分步骤第一个分步骤由酯化(D)-2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸Q的羧基以便得到化合物Ql组成，第二个分步骤由将两个酯基中的一个脱曱基化，以此方式得到化合物Q2组成，脱甲基化可例如通过在曱醇水溶液的存在下使用1当量的KOH;本方法的步骤ii)用于制备目标氨基酸，其在于将Q2的羧基转变为氨基保护的基团，例如通过化合物Q2与三乙胺反应，接着与氯曱酸异丁酯反应，然后与碱性叠氮化物(alkalineazide)反应以便得到化合物Q3。步骤iii)由使酸基游离出来以便得到目标Boc保护的tt酸Q4组成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>在本发明的一个优势方面，通过本发明的拆分方法-波分离的非目标对映体能够被回收。特别地，如权利要求81所详述的，左旋的L-2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸对映体能够被回收(recoverd)且被外消旋化为外消旋的2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸，由此右旋的目标对映体Q能够通过本发明的拆分得到。具体地，通过参考方案5，对映体L的两个羧基都被酯化，并经过例如溴酸(bromidricacid)和乙酸的适当的处理，环丙烷的环被打开，这样得到化合物T。此化合物接着再次被环化，以便得到酯化的2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸的外消旋二酯，其通过脱离酯基，产生目标消旋体，该消旋体在拆分后提供对映体Q。亍COOH对映体DQ方案5在另一方面中，本发明涉及3-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸的左旋对映体的分离，所述3-苯基-2-tt-2-曱基-丙酸任选地用溴原子在苯基的对位取代。依据本发明和权利要求40中所详述的，该左旋对映体能够从外消旋的3-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸中有利地分离出来。3-苯基-2-氰基-2-甲基-丙酸的左旋对映体具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中R可以是氢或溴，其一旦被拆分，能够被方便地立体专一地转化为季氨基酸，该季氨基酸可被用作许多具有特殊(particolar)功能特征的寡肽中的非蛋白原(non-proteinogenic)的组分，如在Cativiela,C.;Diaz-de-villages,M.D.TetrahedronAsymmetry,9,1998,3517;Achard,D.;Jimonet,P.;Mailliet,P.;Sabuco,J響F.,WO2001009127;Kelly，T.A.,Bormann,B.G.,Frye,L.L.,WuJ.P.,US6355664;Kelly,T.A.,BormannB.G.,Frye,L.L.,WuJ.P.,WO9839303中所说明的，或者甚至被用作非肽(non-peptidic)的物质如具有抗炎活性Birt-377的乙内酰脲(idantoine)的组分(YeeN.,NummyL.J.,FmtosR.R,SongJ.J.,NapolitanoE.,ByrneD.P.,JonesRJ.,FarinaV.,TetrahedronAsymmetry,14,2003,3495)。上面示出的丙二腈的(malonitrilic)衍生物在外消旋混合物中的拆分以及将生成的对映体转变为目标季氨基酸近来已在Badorrey,R.;Cavitiviela,C.;Diaz-de-Villegas,M.D.;GMvez,丄A.TetrahedronAsymmetry,14,2003,2201中被说明。依据此方法，外消旋的丙二腈的衍生物通过在其两个对映体中常规拆分而被分离。使用的分离试剂是特异性的手性去甲麻黄碱(norefedrine),并且，用NMR谱确定非对映异构体的组成、在适当的溶剂中将其重结晶之后，从得到的非对映异构体中分离出左旋对映体，收率为41%。依据此方法，通过常规的有机合成方法将得到的两种对映体转化为目标氨基酸。然而，使用(lR,2S)-(-)-去甲麻黄碱作为拆分的手性助剂(audjuvant)受法律方面的一些限制。事实上，去甲麻黄碱或苯丙醇胺属于一类麻醉性物质，因此受到登记限制且要用特别用于麻醉性物质的特殊的递送方式。通过依据本发明的方法能够以高的对映体过量拆分丙二腈的衍生物。依据本发明，有利地，依据本发明分离的对映体(anantiomer)通过有机合成方法能被转化为目标季氨基酸，所述对映体任选地用溴原子在对位取代。依据这里使用的方法，一旦左旋对映体被分离，将其在碱性环境中处理以便将腈基(nitrilicgroup)转化为酰胺基，然后进行酸处理及在有机相中萃取，在酸性环境中降解和开环以及将所得到的氨基酸化合物分离(insulation)。通过参考下面的方案6，左旋化合物V((L)-3-(4-msO-氰基-2-甲基-丙酸，其中myf可以是氢或溴原子)在碱性环境中例如在NaOH的存在下用过氧化氢处理，随后用HC1处理，以便从有机相如二氯甲烷萃取得到酰胺V，。化合物V，接着被溶于溶剂中并且用二乙酸碘苯(iodobenzenediacetate)处理，其能引起降解得到五元杂环化合物Z。化合物Z接着被带入酸溶液中回流，用二氯曱烷分离后，水相包含目标产物即季氛基酸2-tt-2-甲基-3-苯丙酸。后者以盐的形式优选为盐酸盐形式^皮分离。方案6依据本发明有利的方面，通过本发明的拆分被分离的非目标对映体能够-故回收，该对映体任选地用溴原子在苯基的对位取代。特别地，3-(4-m^苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸的右旋对映体能够被回收且被外消旋化为外消旋的3-(4-m^-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸，如权利要求83所述，由此目标左旋对映体可以通过本发明的拆分方法获得。本发明的方法的前体、丙二腈的化合物的这一再生循环包括如下步骤隱将右旋对映体(D)-3國(4画m^誦苯基)誦2-氰基-2曙曱基-丙酸脱羧基；-羧基化手性碳；-皂化所述羧基化基团，以便获得外消旋的3-(4-卵对-苯基)-2-氰基-2-曱基-丙酸，其中，msY可以是氢或溴原子。通过参考下面示出的方案7，具体地，右旋对映体的脱羧基步骤的发生是通过加热例如通过微波辐射，而重羧基化步骤的发生是通过在温度大约-80°C，用碱处理，优选碱为六甲基二硅烷重氮锂(litiumesamethyldisilazide)(LiHMSiN)，随后与氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯反应。一旦达到室温，所得到的残留物被在水相和有机相中分离，由此萃取所期望的羧化物，其在皂化和酸化后，由外消旋的3-(4-^对-苯基)-2-氰基-2-曱基丙酸组成。拆分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>方案7:对映体(D)-3-(4-m^-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸的回收现在将参考用于丙二腈衍生物拆分及其转化为季氨基酸的方法实施例和用于制备第一种方法中作为前体化合物使用的丙二腈衍生物的方法实施例来详述本发明。下面是依据上面说明的反应方案制备本发明化合物的实施例。所有NMR谱用Bmker-AC200光谱仪测定，使用TMS(三曱基硅烷)作为内标。如氘代的溶剂CDC13和DMSO被使用。所有的商品化的化合物没有纯化就使用。TLC分析在含有荧光指示剂的以铝为载体的硅胶板(Merck60F254)上进行。快速色语(Flashcromatographies)在Silicagel60(Merck，230-400目)上进行，使用己烷/乙酸乙酯(E/A)的混合物作为洗脱液。熔点用Kofler仪器测量。对映体过量用气相色谱法在AstecChiraldexGTA柱(y-环糊精，三氟乙酰)上的手性固定相上测定或用HPLC在ChromatechChiralAGT柱(以硅胶为载体的糖蛋白)上的手性固定相上测定。实施例1合成拆分剂式II和式III的化合物、化合物331)用于合成氨基酸衍生物叔丁氧羰基-(L)-丙氨酸39a、叔丁氣羰基-(LV缬氨酸3邓、叔丁氡羰基-(LV缬氨酸39y的一般程序于室温向NaOH(12g,300mmol)的300mlH20溶液中加入适当的氨基酸(300mmol)，所得溶液用200mlt-BuOH稀释。然后分批加入二碳酸二叔丁酯38(1.2当量，7.52g)。放出C02。然后，将溶液在室温搅拌48h,接着用lMKHS04溶液酸化至pH4-1.5。接着酸溶液用盐处理且用Et20萃取。用硫S吏镁干燥有机相，在减压下除去溶剂。所得残留物为淡黄色油状物，结晶非常缓慢。合成39a叔丁氣羰基-(X)-丙氨酸遵循一般程序1)从26.7g(L)-丙氨酸开始，得到50g(收率88%):m.p.84°C。13C-NMR(CDC13)18.9,28.8,49.7,50.8,156.0,178.0。合成3邓叔丁氣羰基-(XV缬氨酸遵循一般程序1)从35.1g(L)-缬氨酸开始，得到58.8g(收率90%):m.p.84°C。13C-NMR(CDC13)18.1,19.7,28.9,31.6,59.0,80.6,156.5,177.2。合成39Y叔丁氧羰基-(LV缬氨酸遵循一般程序1)从34.5g(L)-脯氨酸开始，得到56.4g(收率87%):m.p.84°C。13C-NMR(CDC13)24.2,28.8,31.5,46.9,59.5,80.8,156.0,177.9。2)用于合成叔丁氧羰基酰胺41a、4113、41y的一般程序在(TC冷却条件下，向叔丁氧羰基氨基酸(30mmol)的THF(100ml)溶液依次加入N-曱基吗啉(3.3ml,30mmol)、氯甲酸异丁酯(30mmol,3.9ml)，所得悬浮液在室温搅拌6小时。然后分批加入适当的胺(具有CR=a、b、h、i、1、m、n、t、v)(4.7g,30mmol)，这样得到的悬浮液在室温搅拌过夜。在减压下除去THF，残留物在CH2Cl2中溶解，用稀HCl清洗该有机相。用MgS04干燥有机相，且在减压下除去溶剂。将呈现为结晶固体的残留物在己烷中研磨。合成41a,其P=0且CR二联苯基(a)『l-(Xr-联苯基-4-基氨基曱酰基(carbamoil)V乙基l-絲甲酸叔丁酯从叔丁氧羰基丙氨酸39a(5.7g)和(U，)-联苯基-4-胺40a(4.7g)开始，依据实施例1要点2)的一般程序得到9g(收率95%)。m.p.174°C。iH-NMR(CDC13)1.48(12H,s),4.51(1H,五重峰，J=6.4Hz)，5.62(1H,d,J=7.3Hz),7.42(9H,m),9.13(1H,bs)。13C-NMR(CDC13)18.6,28.9,51.5,120.7,127.3,127,5,127.9,129.3,137.5,137.9,141.1,172.2。合成41a，其p=0且CR一关苯基(b)『l-(U，-联苯基-2-基氨基曱酰基)-乙基l-氨基甲酸叔丁酯(f-buthvl从叔丁氧羰基丙氨酸39a(5.7g)、2-(l,l，-联苯基)胺40bU.7g)开始，依据实施例1要点2)的一般程序得到7.9g(收率77%)。m.p.167°C。工H國NMR(CDC13)1.23(3H,d,J=6.5Hz),1.30(9H,s),4.05(1H,五重峰,J=6.5Hz),7.05-7.44(9H,m),7.89(1H,bs),8.22(1H,d,J=8.1Hz)。"C-NMR(CDC13)18.96,28.84,51.59,121.87,125.11,128.58,129.00,129.69,129.77,130.71,134.99,138.56,156.20,171.34。合成41a，其0=1、A二CHr以及CR4关苯基(a)n-r(u，-联苯基-4-基曱基v氨基甲酰基i-乙基r氨基曱酸叔丁酯从叔丁氧羰基丙氨酸39a(5.7g)、(1,1，-联苯基-4-基(il)甲基)胺40c(5.5g)开始，依据实施例1要点2)的一般程序得到41a8.3g(收率78%)。m.p.165°C。iH-NMR(CDC13)1.28(2H,d,J=6.5Hz),1.97(9H,m),4.15(IH,五重峰，J=6.5Hz),4.37(IH,d,J=13.5Hz),6.75(b.s,IH),7.17-7.49(9H,m)。13C-NMR(CDC13)19.04,28.94,43.71,50.83,127.70,128.03,128,66,129.44,137.81,140.50,141.00,146.00,155.50,173.36。合成41a,其d=0及CR=2,3-二氯苯基(h)『l-(2,3-二氯苯基-l-基氨基曱酰基V乙基l-氨基曱酸叔丁酯(f-butilsstsre)从叔丁氧羰基丙氨酸39a(5.7g)和2,3-二氯苯胺40h(4.8g)开始，遵循实施例1要点2)的一般程序得到6.9g(收率65.5%)的淡黄色结晶固体。m.p.134°C。iH-NMR(CDC13)1.35(12H,m),4.33(IH,五重峰,J=6.4Hz),7.14(2H,m),8.25(IH,m)。13C-NMR(CDC13)18.0,28.9,51.7,120.1,122.4,125.9,128.2,133.3,136.7,156.2,156.2,171.8。合成41a,其d=0及CR=3,5-二氯苯基(i)fl-(3,5-二氯苯基-l-基氨基曱酰基V乙基l-氨基曱g臾叔丁酯从叔丁氧羰基丙氨酸39a(5.7g)和3,5-二氯苯胺40i(4.9g)开始，遵循实施例1要点2)的一般程序得到6.8g(收率64%)的淡黄色结晶固体。m.p.l33。C。〗H-NMR(CDC13)1.39(3H,d,J=6.4),1.42(9H,s),4.37(IH,五重峰，J=6.4Hz),6.93(lH,s),7.24(2H,s)。13C-NMR(CDC13)18,3,28.9,51.6,118.3,124.4,135.4,140.3,157.0,172.4。合成41a,其p=0及CR=联苯基(T)ri-(u'-联苯基-3-基氨基曱酰基v乙基卜氨基曱酸叔丁酯"對务3-颠多凝柳向苯基硼酸(10.5g,86.4mmol)的100mlMeOH溶液中，依次加入Na2C03(18.3g,172.2mmol)和3-溴苯胺(14.9g,86.4mmol)。向所得到的悬浮液加入Pd(OAc)2(500mg,2.16mmol)，加热反应至溶剂回流，直到出现黑色悬浮液；将该悬浮液在室温冷却，用MeOH稀释，过滤除去黑色沉淀物。滤液在减压下浓缩，残留物在水和CH2Cl2中被分离。有机相用Na2C03干燥且在减压下浓缩得到棕色油状物的3-苯基苯胺(14.6g,收率100%)。iH-NMR(CHC13):6.68-6.73(1H,m),6.93-6.95(1H,m),7.03-7.08(1H,m),7.24-7,60(4H,m),7.64-7.68(2H,m)。13C-NMR(CHC13):114.5,114,7,118.2,127.7,129.2,130.3,141.9,143.0,147,3。合成47"向在0'C冷却的叔丁氧羰基丙氨酸39a(8.0g,42.5mmol)的THF(100ml)溶液中分批依次加入N-甲基吗啉(4.7mL,42.5mmol)、氯甲酸异丁酯(5.5mL,42.5mmol),所得到的悬浮液在室温搅拌30分钟。接着加入按上面制备的3-苯基苯胺401(7.2g,42.5mmol)，在室温搅拌反应48h。减压下除去THF,用CH2Cl2溶解残留物，用稀HCl、H20和饱和NaHC03洗涤有机相。用MgS04干燥有机相，在减压下除去溶剂。所得残留物在Et20中研磨后，呈现为结晶的白色固体(13.7g，收率94.5%),其用于后续的步骤中而没有进一步表征。m.p.124-125°C。^-NMR(DMSO-^):1.27(3H,d,J=7.1Hz),1.36(9H,s),4.13(IH,五重峰，J=7,lHz),7.11(1H,d,J=7.1Hz),7.29-7.49(7H,m),7.59(2H,d,J=7.4Hz),7.92(IH,s)。13C-NMR(DMSO-^):18.0,28.2,50.5,78.1,117.4,118.2,121.6,126.6，127.6,129.0,129.4,139.7,140.2,140.8,155.2,172.1。合成41a,其d=0及CR=4-碘苯基〖m)『1_(4-碘-苯基氨基曱酰基)-乙基l-氨基曱酸叔丁酯从39a(9.5g,50mmol)、N-曱基吗啉(5.5mL,50mmol)、氯甲酸异丁酯(i-butilchloroformiato)(6.5mL,44.3mmol)、4-碘苯胺40m(10.9g,50mmol)开始，遵循上面合成41a(CR=1)的程序。所得残留物在Et20中研磨后，呈现为白色结晶固体U7.9g,收率91.8%)，其用于后续的步骤中而没有进一步表征。m.p.165-167°C。^國NMR(DMSO-A):1.23(3H,d,J=7.1Hz),1.34(9H,s),4.08(IH,五重峰，J=7.1Hz),7.08(IH,d,J=7.1Hz),7.43(2Hd,J=8.7Hz),7.61(2H,d,J=8.7Hz)。13C-NMR(DMSO-4):17.9,28.2,50.5,78.0,86.5,121.4,137.3,138.9,155.2,172.1。合成41a,其p=0及CR=3-碘苯基(iodophenvle)fa)『l-(3-碘-苯基氨基甲酰基)-乙基l-氨基曱酸叔丁酯从39a(6.9g,36.5mmol)、N-甲基吗啉(4.0mL,36.5mmol)、氯甲酸异丁酯(4.7mL,36.5mmol)、3-石典苯胺40n(8.0g,36.5mmol)开始，遵循上面合成41a(CR=1)的程序。所得残留物在己烷中研磨后，呈现为白色结晶固体(12.3g,收率86.9%)，其用于后续的步骤中而没有进一步表征。m.p.129-130°C。^-NMR(DMSO-t^):1.23(3H,d,J=7.2Hz),1.35(9H,s),4.06(IH,五重峰，J=7.2Hz),7.03-7.11(2H,m),7.37(IH,d,J=8.1Hz)),7.52(IH,d,J=8.1Hz),8.10(1H,s)。13C-NMR(DMSO-似17.9,28.2,50.5,78.1,94.6,118.3,127.3,130.8,131.7,140.5,155.2,172.2。合成41a，其d=0及CR=4-溴苯基(t)『l一(4-溴-苯基氨基曱酰基)-乙基l-氨基曱酸叔丁酯从39a(9.5g,50mmol)、N-曱基吗啉(5.5mL,50mmol)、氯甲酸异丁酯(6.5mL,50mmol)、4-溴苯胺40t(8.6g,50mmol)开始，遵循上面合成41a(CR=1)的程序。所得残留物在己烷中研磨后，呈现为白色结晶固体U5.1g，收率88.0%),其用于后续的步骤中而没有进一步表征。m.p.160隱161。C。工H-NMR(DMSO画^):1.23(3H,d,J=7.1Hz),1.35(9H,s),4.07(1H,五重峰，J=7.1Hz),7.11(IH,d,J=7.1Hz),7.45(2H,d,J=8.9Hz),7.57(2H,d,J=8.9Hz)。13C-NMR(DMS04):17.9,28.2,50.5,78.0,114.7,121.1,131.5,138.5,155.2,172.1。合成41a，其p=0及CR=3-溴苯基(V)『l-(3-溴-苯基M曱酰基V乙基卜M曱酸叔丁酯从39a(9.5g,50mmo1)、N-甲基吗啉(5.5mL,50mmo1)、氯甲酸异丁酉旨(6.5mL,50mmo1)、3隱溴苯胺40v(8.6g,50mmo1)开始，遵循上面合成41a(CR=1)的程序。所得残留物在己烷中研磨后，呈现为白色结晶固体(14.6g,收率85.1%)，其用于后续的步骤中而没有进一步表征。m.p.130-131。C。^-NMR(DMSO-^):1.23(3H,d,J=7.2Hz),1.35(9H,s),4.06(1H,五重峰，J=7.2Hz),7.12-7.29(3H,m),7.46-7.51(1H,m),7.95(1H,s)。13C-NMR(DMSO隱A):17.8,28.2,50.5,78.1,117,9,121.4,125.8,130.7,140.7,155.2,172.3。合成41B，其d=0及CR二联苯基(a)ri-a,r-联苯基-4-基氨基曱酰基)-2-曱基-丙基i-氨基甲酸叔丁酯从6.5g叔丁氧羰基缬氨酸3邓和(l,l，)-联苯基-4-胺40a(4.7g)开始，遵循实施例1要点2)的一般程序得到10.6g白色固体(收率96%)。m.p.174°C。iH-NMR(CDC13)1.05(6H,m叠加峰)，1.45(9H,s),2.20(1H,m),4.18(IH,m),5.50(1H,d,J=7.3Hz),7.24-7.58(9H,m),8.90(1H,bs)。13C-NMR(CDC13)19.0,19.7，28.6,29.0,31.5,61.7,80.9,120.9,127.4,127.6,128.0,129.3,137.7,137.9,141.1,157.2,171.4。合成4113，其p=0及CR二联苯基(1)-氨基甲酸叔丁酯(47.7g)开始，得到32.3g(收率95.9%)。m.p.145。C。工H陽NMR(CHC13)1.42(d,3H,J=6.9Hz),3.60(q,1H,J=6.9Hz),7.09-7.47(m,9H),8.40(1H,d,J=8.3Hz)。13C-NMR(CHC13)22.2,51.8,120.3,127.4,127.6,128.1,129.4,137.4,137.7,141.1,174.5。用于合成化合物33a的可替代程序通过Suzuki反应进行，从按上面制备的溴代-N-酰苯胺(bromoanilide)41a开始，所述41a，其中p=0及CR=4-溴苯基(t)，即[l-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。具体地，在室温搅拌溴代-N-酰苯胺(5mmol)的MeOH溶液，然后加入苯基硼酸(610mg,5mmol)、Na2C03(1.1g,10mmol)和Pd(AcO)2(5moli%,60mg)。由此反应混合物被加热至回流，直到出现黑色沉淀物。将此悬浮液在室温冷却，用MeOH稀释，过滤除去黑色沉淀物。在减压下浓缩滤液，残留物在水和CH2Cl2中分离。将有机相用Na2C03干燥，在减压下浓缩得到化合物，该化合物与通过4-联苯基苯胺(4-biphenylaniline)进行boc保护的氨基酸的缩合得到的那些化合物具有相同的光谱特征；接着通过脱保护基来得到化合物33a,所述脱保护基先用HC1、MeOH,然后用随后的NaOH处理。合成化合物33b,即式II的化合物，其中，R，是-CHp=0以及CR=联苯基(b)2-氨基-N-f(U，-联苯基)-2-基1-丙酰胺从[l-(l,l，-联苯基-2-基氨基曱酰基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯(f-butilester)(47.6g)开始，得到30.9g白色结晶固体(收率92%)。m.p.153°C。iH-NMR(CHC13),1.29(3H,d,J=6.5Hz),3.46(1H,q,6.5Hz),7.28(9H,m),8.40(1H,d,J=8.2Hz)。13C-NMR(CHC13)22.1,51.9,121.4,124.6,128.3,128.9,129.3,129.9,130.7,133.1,135.5,138.9,174.4。合成化合物33c，即式II的化合物，其中R,是誦CH^p=l，A=-CHr以及CR二联苯基(a)2-氨基-N-ra,r-联苯基)-4-基曱基卜丙酰胺从{1-[(1,1，-联苯基-4-基甲基)氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯"-buthylester)(48.5g)开始，得到33.9g白色结晶固体(收率100%)。m.p.139°C。^-NMR(CHC13)1.29(d,3H,J=6.9Hz),3.47(q,1H,J=6.9Hz),4.39(d,2H,J=5.9Hz),7.40(m,9H)。13C-NMR(CHC13)22.41,43.32,51.35,127.63,127.94,128.70,129.37,138.11,140.92,141.29,158.87,176.31。合成化合物33h，即式II的化合物，其中R，是-CH^。二0以及CR二2,3-二氯苯基(h)2-氨基-N-「(Z3-二氯苯基Vl-基l-丙酰胺从[l-(2,3-二氯苯基-l-基氨基曱酰基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯(49.2g)开始，得到28.2g白色结晶固体(收率91%)。m.p.l20-121°C。'H-NMR(CHC13)1.30(3H,d,J=7.3Hz),3.49(1H,q,J=7.3Hz),6.95(1H,s),7.46(2H,s)。13C-NMR(CHC13)21.7,51.5,113.4,118.0,124.1,128.7,135.3,140.1,174.9。合成化合物33i，即式II的化合物，其中R，是-CH^p=0以及CR=3.5-二氯苯基(i)2-氨基-N-「(3,5-二氯苯基Vl-基l-丙酰胺从[l-(3,5-二氯苯基-1-基氨基曱酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(49.2g)开始，得到31.3g淡黄色油状物(收率100%)。丄H-NMR(CHC13)1.35(3H,d,J=6.8Hz),3.56(1H,q,J=6.8Hz),6.81-7.28(3H,m),8.33(1H,m)。13C-NMR(CHC13)18.3,28.9,51.6,118.3,124.4,135.4,140.3,157.0,172.4。合成化合物la,即式II的化合物，其中R，是-CH(CH」2，p=0以及CR=联苯基(a)2-絲-3-曱基-N-「a.r-联苯基)-4-基i-丁酰胺从51.6g的[l-(l,l，-联苯基-4-基氨基甲酰基)-2-曱基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯开始，得到49.9g(收率96.1%)。m.p.145°C。〗H-NMR(CHC13)0.87(d,3H,J=6.8Hz),1.03(d,3H,J=7.0Hz),1.55(s宽峰，2H),2.40-2.48(m,]H),3.37(d,1H,J=2.95Hz),7.17-7.46(m,3H),7.51-7.59(m,4H),7.67-7.71(m,2H),13C-NMR(CHC13)16.5,20.4,31.4,61.0,120.3,127.4,127.6,128.1,129.3,137.4,137.7,138.1,141.1,173.4。用于合成化合物la的替代程序通过Suzuki反应进行，从按上面制备的溴代-N-酰苯胺41P开始，所迷41p，其中p^及CR二4-溴苯基(t)，即[l-(4-溴苯基氨基曱酰基)-2-甲基-丙基]-氨基曱S臾叔丁酯。具体地，在室温搅拌溴代-N-酰苯胺(5mmol)的MeOH溶液，然后加入苯基硼酸(610mg,5讓ol)、Na2C03(1.1g,10mmol)和Pd(AcO)2(5moli%,60mg)。由此将反应混合物加热至回流，直到出现黑色沉淀物。将此悬浮液在室温冷却，用MeOH稀释，过滤除去黑色沉淀物。在减压下浓缩滤液，残留物在水和CH2Cl2中分离。将有机相用Na2C03千燥，在减压下浓缩得到化合物，该化合物与通过4-联苯基苯胺进行boc保护的氨基酸的缩合得到的那些化合物具有相同的光谱特征；接着通过脱保护基来得到化合物la，所述脱保护基先用HCl、MeOH,然后用随后的NaOH处理。合成化合物la，，即式II的化合物，其中Rl是-CH(CH^2,p=l，A二-CH"以及CR二联苯基(a)2-氨基-3-曱基-N-「(Xr-联苯基V4-基曱基l-丁酰胺从53.5g的{1-[(1,1，-联苯基-4-基曱基)氨基曱酰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始，得到38.化(收率97.0%)。m.p.145°C。NMR(CHC13)0.93(d,6H,J=6.8Hz),2.08-2.18(oct,1H,J=6.6Hz),4.37(m,1H),7.29-7.47(m,5H),7.59-7.65(m,4H)8.36(s宽峰，2H),9.26(t宽峰，1H,J=5.6Hz)。13C-NMR(CHC13)18.1,18.4,29.8,42.0,57.5,126.6,127.4,128.2,128.9,137.9,138.9,139.9,167.9。合成化合物3a,即式ni的化合物，其中]3=0，CR,关苯基(a)吡咯烷-2-羧酸『(U，-联苯基)-4-基l-酰胺从51.3g的2-(l,l，-联苯基-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯开始，得到36.0g(收率96.5%)。m.p.145。C。丄H-NMR(CHC13)1.65-1,79(m,2H),1.94-2.29(m,3H),2.89-3.11(m,2H),3.69隱3.90(m,2H)，7.22-7.69(m,9H)。13C-NMR(CHC13)26.9,31.4,47.9,61.6,120.1,127.4,127.6,128.1,129.3,137.3,137,7,157.7,174.0。用于合成化合物3a的替代程序通过Suzuki反应进行，从按上面制备的溴代-n-酰苯胺41y开始，所述41y,其中p二O及CR-4-渙苯基(t)，即[l-(4-溴苯基氨基曱酰基)-2-曱基-丙基]-氨基曱酸叔丁酯。具体地，在室温搅拌溴代-N-酰苯胺(5mmol)的MeOH溶液，然后加入苯基硼酸(610mg,5mmol)、Na2C03(1.1g,10mmol)和Pd(AcO)2(5moli%,60mg)。由此将反应混合物加热至回流，直到出现黑色沉淀物。将此悬浮液在室温冷却，用MeOH稀释，过滤除去黑色沉淀物。在减压下浓缩滤液，残留物在水和CH2Cl2中分离。将有机相用Na2C03干燥，在減压下浓缩得到化合物，所述化合物与通过4-联苯基苯胺进行boc保护的氨基酸的缩合得到的那些化合物具有相同的光谱特征；接着通过脱保护基来得到化合物3a，所述脱保护基先用HC1、MeOH,然后用随后的NaOH处理。合成化合物4a,即式m的化合物，其中0=1，A=-CH2-，CR二联苯基(a)吡咯烷-2-羧酸『(U，-联苯基)-4-基曱基l-酰胺从53.3g的2-[(l,l，-联苯基-4-基曱基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯开始，得到白色结晶固体38.0g(收率96.9%)。m.p.145°C。〗H-NMR(CHC13)1.51-1.88(叠加峰m,3H),1.91-2.05(m,1H),2.75-2.90(m,2H),3.53-3.60(m,1H),4.31(m,2H),7.29-7.57(m,5H),7.61-7.65(m,4H),8.44(1H,d,J=6.1Hz)。13C-NMR(CHC13)25.9,30.6,41.5,46.8,60.3,126.6,127.3,127.7,128.9,138,6,139.0,140.0,174.6。-对于CR=1、m、n、t、v向在O'C冷却的100mlMeOH分批加入乙酰氯(10mL，136.7mmol)而得到的溶液中加入适当的boc-N-酰苯胺41a,41(3,41y,将所得悬浮液加热至回流以便获得均相溶液。所得溶液接着在室温放置过夜，随后在减压下除去MeOH以得到式II和式III的N-酰苯胺盐酸盐。用1.5当量的30%NaOH处理所得的式II和式III的N-酰苯胺盐酸盐的悬浮液；当固体完全溶解后，将有机相用盐水清洗、用无水Na2C03干燥、蒸发得到这样的残留物。目标化合物通过在己烷中研磨得到。合成化合物331，即式II的化合物，其中R^是-CH^p-O以及CR-联苯基(D2-氨基-N-「(Xr-联苯基V3-基l-丙酰胺遵循上面的程序，从[l-(l,l，-联苯基-3-基M曱酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(13.7g,42.2mmol)开始，得到化合物331。得到的化合物331为结晶固体(8.9g,收率87.7%)。m.p.89-90°C。iH曙NMR(CHC13)1.41(3H,d,J=6.9Hz),3.58(1H,q,</=6.9Hz),7.29-7.47(5H,m),7.56-7.62(3H,m),7.86(1H,m)。13C-NMR(CHC13)22.2,51.8,120.27,127.37,118.9,123.4,127.8,128.1，129.3,130.0,138.9,141.3,142.6,174.6。合成化合物33m，即式II的化合物，其中Rl是-CHj，p=0以及CR二4-碘苯基(m)2-氨基-N-『4-碘苯基l-丙酰胺遵循上面的程序，从[l-(4-碘苯基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(15.8g)开始，得到化合物33m。得到的化合物33m为结晶固体(11.0g,收率82.7%)。m.p.116-121°C。iH-NMR(CHC13)1.38(3H,d,J=7.0Hz),3.56(1H,q，《/=7Hz),7.36(2H,d,7=8.8Hz),7.58(2H,d,J:8.8Hz)。13C-NMR(CHC13)22.1,51.7,87.6,121.8,138.4,174.5。合成化合物33n，即式II的化合物，其中Rl是-CH^，p二O以及CR-3-碘苯基(n)2-氨基-N-f3-碘笨基l-丙酰胺遵循上面的程序，从[l-(3-碘苯基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(12.0g)开始，得到化合物33n。得到的化合物33n为棕色油状物(8.0g,收率89.9%)。ifi-NMR(CHC13):1.28(3H,d,J=7.0Hz),3.47(1H,四重峰，J=7.0Hz),6.91(1H,t,J=7.8Hz),7.30(IH,d,J=7.8Hz),7.41(IH,d,J=7.8Hz),7.94(IH,s)，13C-NMR(CHC13):22.1，51.6,94.8，119.2,128.6,131.1,133.4,139.5,174.9。合成化合物33t，即式II的化合物，其中R，是-CH2,。=0以及0^=4-溴苯基(D2-M-N-『4-溴苯基l-丙酰胺遵循上面的程序，从[l-(4-溴苯基氨基曱酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯U5.0g)开始，得到化合物33t。得到的化合物33t为白色结晶固体(10.2g，收率96.4%)。m.p.78-79°CiH-NMR(CHC13)1.27(3H,d,</=6她)，3.45(1H,q,J=6.9Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),7.39(2H,d,风8Hz)。13C-NMR(CHC13)22.8，51.4,116.7,121.4,132.1,137.3,174.5。合成化合物33v，即式II的化合物，其中R^是-CH2，。=0以及01=3-溴苯基(V)2-氨基-N-[3-溴苯基l-丙酰胺遵循上面的程序，以[l-(3-溴苯基氨基甲酰基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯(14.6g)开始，得到化合物33t。得到的化合物33t为棕色油状物(10.0g,收率96.7%)。'H-NMR(CHC13)1.33(3H,d,^7.0Hz),3.51(1H，q,^7.0Hz),7.04-7.16(2H,m),7.37-7.42(1H,m),8.81(1H,m)。13C-NMR(CHC13)21.9,51.5,118.3,122.7,122.9,127.3,139.6,174.7。合成化合物11,即式II的化合物，其中R，是-CH(CH^，卩=0以及01=联苯基(1)2-氨基-3-曱基-N-f(U，-联苯基)-3-基l-丁酰胺遵循上面详细说明的程序，从[l-(U，-联苯基-4-基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(16.3g)开始，得到化合物11。得到的化合物11为椋色油状物(10.9g，收率92.0%)。ifi-NMR(CHC13)0.88(3H，d,J:7.0Hz),1.02(3H,d,J=7.0Hz),2.13-2.47(1H,m),3.35(1H,d,J:3.7Hz),7.14-7.47(5H,m),7.51-7.64(3H,m),7.91(1H,m)。13C-NMR(CHC13)16.4,20.2,31.3,60,9,118.7,122.8,127.3,127.6,127.9,128.8,129.2,129.8,138.7,141.2,142.4,173.5。合成化合物lm，即式II的化合物，其中R，是-CH(CH^，p=0以及CR二4-碘苯基(phenvle)(m)2-氨基-3-曱基-N-「4-碘苯基l-丁酰胺遵循上面的程序，从[l-(4-碘苯基)氨基曱酰基)-2-曱基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(17.5g)开始，得到化合物lm。得到的化合物lm为白色结晶固体(11.0g，收率83.1%)。m.p.101-105°C。iH-NMR(CHC13)0.82(3H,d,J=6.9Hz),1.00(3H,d,^6.9Hz),2.6-2.44(1H,m),3.32(1H,d,</=3.5Hz)，7.37(2H,d,风8Hz),7.58(2H,d，J=8.8Hz)。13C-NMR(CHC13)16.5,20.4,31.3，61,0,87.6,121.9,138.4,173.4。合成化合物ln，即式II的化合物，其中R，是-CH(Cft^，P=0以及01=3-碘苯基fa)2-氨基-3-曱基-N-『3-碘苯基l-丁酰胺遵循上面的程序，从[l-(3-碘苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(11.2g)开始，得到化合物ln。得到的化合物ln为白色结晶固体(6.2g，收率72.5%)。m.p.85-86。C。^-NMR(CHC13):0.78(3H,d,J=6.9Hz),0.94(3H,d,J=6,9Hz),2.31(1H,settuple加，J=6.9Hz)，3.26(1H,d,J=3.7Hz),6.95(IH,t,J=8.0Hz),7.33(IH，d,J=8.0Hz),7.48(IH,d,J=8.0Hz),7.97(IH,s)。13C-NMR(CHC13):16.6,20.3,31.3,60.9,94.7,119.1,128.6,130.9,133.4,139.5,173.5。合成化合物lt，即式II的化合物，其中R,是-CH(CH^，p-O以及CR二4-溴苯基ffi2-氨基-3-曱基-N-『4-溴苯基l-丁酰胺遵循上面的程序，从[l-(4-溴苯基)氨基曱酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(14.0g)开始，得到化合物lt。得到的化合物It为白色结晶固体(9.4g,收率69.1%)。m.p.102-104°C。tH-NMR(CHC13)0.79(3H,d,A6.9Hz),0.96(3H,d,J=6.9Hz),2.31-2.39(1H,m),3.28(1H,d,J=3.6Hz),7.35(2H,d,J=8.9Hz),7,45(2H,d,A8.9Hz)。13C-NMR(CHC13)16.3,20.1,31.1,60,7,116.7,121.4,132.2,137.2,173,2。合成化合物lv，即式II的化合物，其中Rl是-CH(CH^，p二0以及CR二3-溴苯基(V)2-氨基-3-曱基-N-「3-溴苯基l-丁酰胺遵循上面的程序，从[l-(3-溴苯基)氨基甲酰基)-2-曱基-丙基]-氨基曱酸叔丁酯(10.5g)开始，得到化合物lv。得到的化合物lv为深黄色油状物(7.7g，收率100%)。m.p.62-65。C。^-NMR(CHC13)0.79(3H,d,J=6.9Hz),0.96(3H,d,J=6.9Hz),2.29-2.37(1H,m),3.28(1H,d,J=3.8Hz),7.09-7.17(2H,m),7.38-7.44(1H,m),7.84(1H,m)。"C-NMR(CHC13)16.4,20.2,31.2,60.8,118.4,122.7,123.0,127.3,128.8,130.7,139.5,〗73.5。合成化合物31，即式III的化合物，其中0=0，CR二联苯基(1)吡咯烷-2-羧酸『(U，-联苯基V3-基l-酰胺遵循上面的禾呈序，从12.8g的2-(l,l，-联苯基-4-基氨基曱酰基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯开始，得到化合物31。得到的化合物31为黄色油状物(9.3g，收率95.6%)。iH-NMR(CHC13)1.43-1.81(2H,m),1.83-2.26(3H,m),2.89-3.03(2H,m),3.69-3.83(2H,m),7.28-7.45(5H,m),7.56-7.64(3H,m),7.85-7.88(1H,m)，13C-NMR(CHC13)26.7,31.2,47.7,61.5,118.4,118.6,127.9,128.8,129.1,129.8,138.8,142.3,174.2。合成化合物3m，即式m的化合物，其中0=0，CR二4-碘苯基(m)吡咯烷-2-羧酸「4-碘苯基l-酰胺遵循上面的程序，从12.8g的2-(4-碘苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯开始，得到化合物3m。得到的化合物3m为白色结晶固体(9.4g，收率69.1%)。m.p.84-87。C。iH隱NMR(CHC13)1.42-1.50(2H,m),1.52-1.74(1H,m),1.86-2.00(1H,m),2.70-2.84(2H,m),3.61-3.68(2H,m),7.15(2H,d,J:8.8Hz),7.31(2H,d,/=8.8Hz)。13C-NMR(CHC13)26.1,30.7,47.2,60.9,86.9,121.3,137.6,137.8,173.1。合成化合物3n，即式m的化合物，其中p二0，CR二3-碘苯基(n)吡咯烷-2-羧酸『3-碘苯基l-酰胺遵循上面的程序，从12.5g的2-(3-碘苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯开始，得到化合物3n。得到的化合物3n为棕色油状物(8.9g，收率93.7%)。m.p.68-71°C。'H-NMR(CHC13):1.62-1.76(2H,m),1.87-2.25(3H,m),2.85-3.08(2H,m),3.78(1H,dd,Jl=5.2Hz,J2=9.2Hz),6.98(1H,t,J=8.0Hz),7.36(IH,d,J=8.0Hz),7.53(1H,d,J=8.0Hz),7.96(1H，s)。13C-NMR(CHC13)26.8,31.3,47.9,61.4,94.7,118.9,128.4,130.9,133.3,139.5,174.2。合成化合物3t，即式III的化合物，其中|3=0，CR二4-溴苯基(t)吡咯烷-2-羧酸f4-溴苯基l-酰胺遵循上面的程序，从15.5g的2-(4-碘苯基氨基曱酰基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯开始，得到化合物3t。得到的化合物3t为白色结晶固体(11.1g,收率98,5%)。m.p.83-84。C。^誦NMR(CHC13)1.60-1.74(2H,m),1.86-2.22(3H,m),2.83-3.06(2H,m),3.72-3.79(1H,m),7.34(2H,d,J=8.9Hz),7.45(2H,d,J:8.9Hz)。13C-NMR(CHC13)26.1,30.7,47.2,60.9,86.9,121.3,137.6,137.8,173.1。合成(sintesidel)化合物3v,即式III的化合物，其中(incui)p=0，CR:3-溴苯基(V)吡咯烷-2-羧酸『3-溴苯基l-酰胺遵循上面的程序，从14.0g的2-(3-溴苯基氨基曱酰基)-吡咯烷-l-羧酸^U"酯开始，得到化合物3v。得到的化合物3v为棕色油状物(9.7g，收率95%)。m.p.71-74°C。iH-NMR(CHC13)1.37-2.22(5H,m),2.83-3.06(2H,m),3.72-3.79(1H,m),7.05-7.16(2H,m),7.40-7.45(1H,m),7.82(1H,m)。13C-NMR(CHC13)26.7,31.2,47.8,61.4,118.1,122.5,123.0,127.2,130.7,139.6，174.2。实施例2用于合成拆分剂5a-10a(式IV和式V)的一般程序在氩气气氛中，搅拌适当的胺(33a,33c,la-4a)(0.095mol)的THF(100mL)溶液，向该溶液滴加硼烷-二甲基石克醚(0.28mol,27.1mL)(生成氢)，将反应混合物加热至回流过夜；小心地加入MeOH直到没有氢生成；常压蒸馏溶剂使之减少到原来的三分之一；向蒸馏残留物加入由乙酰氯(20.4mL)溶于MeOH(150mL)得到的曱醇盐酸盐，常压下蒸馏溶剂。蒸馏残留物在醚中研磨得到白色固体，该白色固体在NaOH水溶液(200niL，1M的溶液)和二氯甲烷(200mL)中分离。将有机相用Na2C03干燥并在减压下蒸发，得到二胺5a-10a。合成化合物5a，即式IV的化合物，其中R^是-Ct^，p二O以及CR-联苯基(a)N-「(U，-联苯基V4-基l-2-甲基-l、2-乙二胺从2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-丙酰胺33a(22.8g)开始，得到21.4g油状物5a(收率100%)。iH-NMR(CDC13)1.09(3H,d,J=6.4Hz,),2.81-2.90(1H,m),3,29(1H,dd,/=6.9和10.6Hz),3.61(1H,dd,J=3.9、10.6Hz,)3.72,3.78,3.87,3.93(2H,ABq)7.23-7.44(3H,m),7.45-7.59(6H,m)。"C画NMR(CDC13)17.8,51.4,54.1,66.2,127.7,127.8,129.1,129.4,140,0,140.7,141.5。合成化合物6a，即式IV的化合物，其中Rl是(fe)-CHd=1，A=-CH2-以及CR《关苯基(a)N-r〖U，-联苯基V4-基甲基l-2-曱基-U-乙二胺从化合物33c，2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基甲基]-丙酰胺(24.1g)开始，得到22.8g(收率100%)油状物。H-NMR(CDCl3)1.10(3H,d,7=6.4Hz,),2.64(1H,m),2.84(1H,m),3.03(1H,m),3.81(2H,s宽峰)，7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.22-7.32(5H，m),7.48(2H,d,J=8.3)。13C-NMR(CDC13)17.8,51.454.1,66.2,127.7,127,8,129.1,129.4,140.0,140.7,141.5。合成化合物7a，即式IV的化合物，其中R^是-CH(CH^，p=0以及CR:联苯基(a)N-(l，r-联苯基)-4-基l-3-曱基-l,2-丁二胺从化合物la,2-氨基-3-曱基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-丁酰胺(25.4g)开始，得到24.1g(收率100%)黄色油状物，不久，该黄色油状物固化为黄色固体。^-NMR(CDC13)0.90-1.00(6H,m),1.45-1.92(3H,叠加多重峰),2.72-2.95(2H，m),3.25-3.32(1H,m)3.52-3.67(1H,m)6.74(2H,d,J=8.4Hz)7.21-7.32(1H,m),7.24-7.53(4H,m),7.55-7.60(2H,m)。"C画NMR(CDC13)18.5,20.0,33.0,48.5,56.7,113.8,126.6,126.9,127.7,128.5,129.3,130.7,141.9,148.7。合成化合物8a，即式IV的化合物，其中R^是-CH(CH^，p=l，A=-CH2-以及CR二联苯基(a)N-『(U，-联苯基)-4-基曱基l-3-曱基-U-丁二胺从化合物2a，2-氨基-3-曱基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基甲基]-丁酰胺(26.8g)开始，得到25.4g(收率100%)黄色油状物。^-NMR(CDC13)0.87-0.92(6H,m),1.51-1.67(1H,m)2.36-2.47(1H,m),2.58-2.64(1H,m),2.67-2.78(1H,m):3.75-3.90(2H,m),7.27-7.33(5H,m),7.34-7.61(4H,m)。13C-NMR(CDC13)18,2,18.4,32.9,54.2,54.3,127.7,129.0,129.3,140.3,140.4,141.6。合成化合物9a,即式V的化合物，其中p=0以及CR一关苯基(a)N-「(U，-联苯基V4-基l-2-氨基曱基-吡咯烷从化合物3a，吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-联苯基)-4-基]-酰胺(25.3g)开始，得到23.9g(收率100%)黄色油状物，不久，该黄色油状物固化为橙黄色固体。^-NMR(CDC13)1.40-1.54(1H,m),1.64-2.00(3H,m),2.69(1H,s宽峰)2.85-3.04(2H,m),3.17-3.25(1H,m),3.32-3.45(1H,m)3.53-3.66(1H,m)4.32(1H,s宽峰)，6.70(2H,d,J=8.4Hz),7.21-7.57(6H,m)。13C-NMR(CDC13)26,3,30.0,47.0,49.0,58,3,113.8,126.6,126.8,127.6,128.4,129.2,130.6,141.8,148.5。合成化合物10a,即式V的化合物，其中p=l,A二CH^以及CI^联苯基(a)N-『(U，-联苯基V4-基l-2-氨基曱基-吡咯烷从化合物4a，吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-联苯基)-4-基甲基]-酰胺(26.6g)开始，得到25.3g(收率100%)。'H-NMR(CDC13)1.22-1.40(1H,m),1.62-1.93(3H,m)2.07(2H，s宽峰)，2.48-2.69(2H,m),2,84-2.91(2H,m),3.17-3.27(1H,m),7.27-7.45(5H,m),7.47-7.59(4H,m)。13C-NMR(CDC13)26.3,30.3,54.4,55.2，58.9,127.7,129.1,129.3,140.2，140.4,141.6。用于合成氨基醇的一般程序(方案2)2-fl,l，-联苯基-4-基曱基)-氨基l-丙-l-醇化合物34a，即式VI的化合物，其中Ri是-CH3，R2是-CH20H,p=l，A--CH:r以及CR-联苯基(a)2-l(l,l，-联苯基-4-基曱基)-tJ^-3-曱基-丁-l-醇化合物70a，即式VI的化合物，其中Ri是-CH(CH3)2,R2是-CH20H,p=l,A二CH;r以及CR碌苯基(a)1-fl,l，-联苯基)-4-基甲基、-吡咯烷-2-基l-甲醇化合物35a,即式VII的化合物，其中R2是苯基，p=l,入=-(:112-以及01=联笨基1)制备(U'-联苯基V4-碳酰氯，即化合物60a，其中CR是联苯基(1,1，-联苯基)-4-羧酸(20g,100.9mmol)在100ml的存在几滴DMF的SOCl2中回流过夜。常压下除去亚硫酰氯，残留物在EfeO中研磨并且过滤。得到收率100°/。的白色结晶固体(l,l，-联苯基)-4-碳酰氯(21.9g)。m.p.116-119°C。^誦NMR(CHC13)7.41-7.73(7H,m),8.18(2H,d,J=8.3Hz)。13C-NMR(CHC13)128.0,128.1,129.5,129.7,132.4,132.6,139.6,148.7,168.6。2)用于合成以下物质的酰胺的一般程序2-『(U，-联苯基-4-羰基(carboniD)-氨基l-丙酸，化合物57a(式VIII)其中CIK关苯基(a)，A=-C=0,R丄二-CH丄以及R,—=-COOH;2-ra,r-联苯基-4-羰基v氨基i-3-甲基-丁酸，化合物64a，(式vm)其中CR二联苯基(a),p=l，A=-C=0,R^-C琉CH^^以及R『-COOH:l-(U，-联苯基-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸，化合物58a(式IX)其中CR=联苯基(a),d=1，A=C=0，R2=-COOH在预先冰浴冷却的、二氯甲烷(300ml)中的适当的(丄)-氨基酸甲酯盐酸盐(0.14mol)和(U'-联苯基)-4-碳酰氯(30g,0.14mol)的混合物中，滴加三乙胺(51g,70mL,0.505mo1)，搅拌反应过夜。该混合物在二氯甲烷和水之间被分离，有机相用饱和NaHC03溶液来洗涤、用MgS04来千燥、在减压下蒸发。所得残留物悬浮于将NaOH(14g,0.35mol)溶解于水(200mL)和曱醇(10mL)所得到的溶液中；此混合物保持回流直到得到均相溶液，然后将其》文置冷却过夜。将其用36。/。的HCl酸化得到白色沉淀物，该白色沉淀物从乙醇中结晶。合成化合物57a2-『(l,r-联苯基-4-羰基)-氨基l-丙酸以(丄)-丙氨酸甲酯盐酸盐54(19.5g)开始，得到34.6g(收率920/。)的白色结晶固体。m.p.160°C。丄H誦NMR(DMSO-d6)1.41(3H,d,J=7.2Hz),4.47(1H,m，J=7.2Hz),7.32-7.48(3H,m),7.67-7.77(4H，m),8.00(2H，d),8.73(2H,d)。13C-NMR(DMSO-d6)17.0,48,3,126,5,126.9,128.0,128.2,129.0,132.8,139.2,142.9,166.0,174.3。合成化合物64a2-『a.1，-联苯基-4-羰基V氨基l-3-曱基-丁酸从(丄)-缬氨酸甲酯盐酸盐(23.4g)开始，得到34.6g(收率92%)的白色结晶固体。m.p.168°C。丄H-NMR(DMSO-d6)1.01(3H,d,</=6.5Hz),1.06(3H,d,J=6.8Hz),2.31(IH,八重峰，/=6.7Hz),4.33(IH,t,J=6.7Hz),7.34-7.51(3H,m),7.69-7.77(4H,m),8.00(2H,d,J=8.1Hz),8.49(2H,d,7=8.1Hz)。13C-NMR(DMSO-d6)18.9,19,4,29.6,58.6,126,5,126.9,128.1,128.4,129.1,133.0,139.3,142.9,166.6,173.3。合成化合物58al-(U，-联苯基-4-羰基V吡咯烷-2-羧酸从(丄)-脯氨酸曱酯盐酸盐(23.1g)开始，得到34.6g(收率92%)的白色结晶固体。m.p.160°C。^隱NMR(DMSO-d6)1.84(2H,m),2.19(IH,m),3.44-3.74(3H,m),4.46(IH,m),7.34-7.50(3H,m),7.59-7.75(6H,m)。13C-NMR(DMSO-de)25.1,28,9,49.6,59.0,126.5,126.8,127.2,128.0,129.1,134.9,141.9,145.2,168.0,172.4。3)用于合成氨基醇的一般程序2-fl,l，-联苯基-4-基曱基)-絲l-丙-l-醇化合物34a,式VI，其中CR=联苯基(a)，A=-CH-，RfCHi以及R^-CHOH2-(U，-联笨基-4-基曱基V絲l-3-甲基-丁-l-醇(olo)化合物70a，式VI,其中CR二联苯基(la)，A=-CH-，R丄--CH(CHjk以及R2=-CH2OH1-(l,l，-联笨基V4-基曱基V吡咯烷-2-基l-甲醇化合物35a，式VIl,其中CR二联苯基(a)，A=-CH2-，R2=-CH2OH在氩气气氛中，搅拌适当的酰胺57a、64a、58a(0.095mol)的THF(100mL)溶液，滴加硼烷-二甲基石克醚(0.28mol,27.1mL)(生成氬)，将反应混合物加热至回流过夜；小心地加入MeOH直到没有氢生成；常压蒸馏溶剂使之减少到原来的三分之一；向蒸馏残留物加入由乙酰氯(20.4mL)溶于MeOH(150mL)得到的甲醇盐酸盐，常压下蒸馏溶剂。蒸馏残留物在醚中研磨得到白色固体，该白色固体在NaOH水溶液(200mL，1M的溶液)和二氯曱烷(200mL)中被分离。将有机相用Na2C03干燥并在减压下蒸发，得到所期望的氨基醇。合成化合物34a2-rn,r-联苯基-4-基曱基v氨基i-丙-1-醇从27g的2-[(U，-联苯基-4-羰基)-氨基l-丙酸开始，得到22.9g(收率100%)的结晶固体。m.p.107°C。1H-NMR(CDC13)1.09(3H,d,J=6.4Hz,),2.81-2.90(1H,m),3,29(1H,dd,J=6.9和10.6Hz),3.61(1H,dd,7=3.9、10.6Hz,)3.72,3.78,3.87,3.93(2H,ABq)7.23-7.44(3H,m),7.45-7.59(6H,m)。13C-NMR(CDC13)17.8,51.4,54.1,66.2,127.7,127.8,129.1,129.4,140,0,140.7,141.5。合成化合物70a24(1,r-联苯基-4-基曱基V氨基l-3-曱基-丁-l-醇从28.2g的2-[(l,l，-联苯基-4-羰基)-氨基l-3-甲基-丁酸开始，得到23.5g油状物的胺(收率92.0%)。！H-NMR(CDC13)0.92(3H,d,J=6.8),0.98(3H,d,J=6.8),1.90(IH,opt,>/=6.8Hz,),2.45,2.48,2.49,2,51,2.52,2.54(IH,ABX的X部分(parteXofaABX)),3.34,3.37,3.40,3.43(IH,ABX的B部分),3.62,3.65,3.68,3.70(IH,ABX的A部分)3.75-3.91(2H,m),7.33-7.45(5H,m),7.53-7.61(4H,m)。13C-NMR(CDC13)19.0,20.3,29.4,51.6,54.1,61.0,64.5,127.7,127.9,129.2,129.4,140.1,140.7,141.5。合成化合物35ai-rn,r-联苯基v4-基曱基)-吡咯烷-2-基1-曱醇从28.0g的l-(l,l，-联苯基-4-羰基)-p比咯烷-2-羧酸开始，得到23.5g(收率92.8%)的黄色油状物。'H國NMR(CDC13)1.60-1.72(2H,m),1.77-1.99(2H,m),2.20,2.24,2.29,2.33(1H,ABq),2.69(1H,m),2.97(1H,m),3.35(1H,d,7=13.0Hz),3.41(1H,d,J=10.0Hz),3.64(1H,dd,J=3.3和10.7Hz),7.19-7.56(9H,m)。13C-NMR(CDC13)24.2,28,5,55.2,58.9,62.5,65.0,66.5,127.7,129.0,129.4,129.8,139.0,140.7,141.6。实施例4合成拆分剂36a(方案2)式VI的化合物，其中Ri是-CH;j，R2是苯基，p=l，A=-CH2-，CR=联苯基N國(l-苯乙基)-N-[(l,l，-联苯基)-4-基甲基-胺1)制备U，-联苯基-4-碳酰氯601,1，-联苯基-4-碳酰氯如实施例2中那样制备。2)合成酰胺，式VI的化合物59a,其中Rl是-CHpR^是苯基，p=l，A二CO誦，CR:联苯基在搅拌下，将适当量的(i)-苯乙胺56(9.25g,0.07mol)和(l,l，-联苯基)_4-碳酰氯(15g,0,07mol)加入到二氯曱烷(100ml)和NaOH水溶液(3gNaOH溶于25mL水)的两相系统中。过夜后，有机相用MgS04来千燥，在减压下蒸发。粗产物在醚/己烷中研磨，得到纯的化合物59a(20.7g，收率99%)。m.p.160°C。！H-NMR(DMSO-de)1.51(3H,d,^7.2Hz),4.81(1H,q,J=7.2Hz),6.90(1H,d宽峰)，7.34-7.47(8H,m),7.55-7.63(4H,m)7.86(2H,d)。13C-NMR(DMSO-d6)23.3,49.1,54.1,126.9，127.8,128.2,128.6,129.5,133.1,140.6,145.1,167.2。3)合成化合物36aN-a-苯乙基)-N-『(U，-联苯基)-4-基曱基l-胺在氩气气氛中，搅拌化合物59a(20.7g,0,095mol)的THF(100mL)溶液，滴加硼烷-二曱基硫醚(0.21mol,19.9mL)(生成氬)，将反应混合物加热至回流过夜；小心地加入MeOH(20mL),4妻着常压蒸馏该混合物使之蒸发为原体积的三分之一；向蒸馏残留物加入由乙酰氯(15mL)溶于MeOHUOOmL)得到的甲醇盐酸盐，常压下蒸馏溶剂。蒸馏残留物在醚中研磨得到白色固体，该白色固体在NaOH水溶液(9gNaOH溶于100mL水)和二氯曱烷(100mL)中被分离。将有机相用Na2C03千燥并在减压下蒸发，得到无色油状物N-(l-苯乙基)-N-[(l,l，-联苯基)-4-基甲基]-胺36a(17.9g;收率91%)。H-NMR(CDC13)1.48(3H,d,风6Hz),3.70,3.75,3.77,3.82(2H,ABq),3.93(1H,q,7=6.6Hz),7.24-7.55(10H,m),7.61-7.70(4H,m)。13C-NMR(CDC13)25.1,51.9,58.1，125.9，127.3,127.7,128.8,129.1,129.3,129.6,140.3,141.6146.1。实施例5依据方案3，用于合成以下物质的磺酰胺的一般程序2-[(l，l，-联苯基)-4-磺酰基氨基I-丙酸，化合物lla，式VIII的化合物，其中Ri是-CH3，R4是氢，CI^联苯基(a)2-[(l，l，-联苯基)-4-磺酰基氨基l-3-甲基-丁酸，化合物12a，式VIII的化合物，其中Ri是-CH(CH3)2，R4是氢，01=联苯基(a)l-[(l，l，-联苯基)-4-磺酰基-吡咯烷-2-羧酸，化合物13a，式IX的化合物，其中R4是氢，01=联苯基(a)在室温下，在依据文献程序(Bassin,J.P.;Cremlyn,R丄；Lynch,丄M.;Swinbourne,F.J.Phosphorus,Sulfur,SiliconRelat.Elem.1993,7&55)得到的(1,1，-联苯基)-4-磺酰氯(20g,79.2mmol)和适当的氨基酸甲酯盐酸盐(79.2mmol)在CH2C12(200mL)的悬浮液中，滴加三乙胺(158.4mmol)，在室温搅拌所得到的溶液12小时。接着用饱和NaHC03和10%的HCl洗涤该溶液。有机相用Na2C03来干燥，在减压下除去溶剂得到合适的酯，将酯在回流条件下用20%的NaOH(70mL)皂化12小时，用浓HClS交化，得到相应的酸的白色结晶固体。合成化合物11a2-『(U'-联苯基)-4-磺酰基氨基l-丙酸从L-丙氨酸甲酯盐酸盐(11.5g,79.2mmol)开始，得到20g(收率82.6%)。iH-NMR(CDC13)1.29(3H,d,/=7.1Hz),3.85(IH,五重峰，A7.1Hz),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.33-7.88(9H，m)13C-NMR(CDC13)19.4,51.5,127.2,127.4,127.6,128.5,129.1,139.5,140.0,145.5,173.2。合成化合物12a2-『n.r-联苯基)-4-磺酰基氨基l-3-曱基-丁酸从L-缬氨酸曱酯盐酸盐(13.3g,79.2mmol)开始，得到17.3g(收率65.7%)。m.p.164-166°C。！H-NMR(CDC13)0.79(3H,d,J=6.3Hz),0.82(3H,d,J=6.3Hz),1.92(IH,多重峰)，3.56(IH,dd,扣9.3Hz,J=2.9Hz),7.40-7.84(9H:m),8.11(IH,d,/=9.3Hz)。13C-NMR(CDC13)17.9,19.1,30.5,61.4,127.1,127.3,128.5,129,2,138.5,140.0,143.7,172.3,174.0。合成化合物13al-『(U，-联苯基)-4-磺酰基l-吡咯烷-2-羧酸从L-脯氨酸甲酯盐酸盐(13.3g,79.2mmol)开始，得到18.2g(收率69.3%)。m.p.133-135°C。^-N皿(CDC13)1.56(1H,m),1.79(3H,m),3.16(IH,m),3.36(IH,m),4.17(IH,m),7.38-7.92(9H,m)，13C-NMR(CDC13)24.5,30.7,48.7,60.7,127.2,127.7,128.0,128.8,129.3,136.4,138.4,144.6173.4。实施例6依据上面说明的方法，制备了以下依据本发明的拆分剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>33a)2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-丙酰胺33b)2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-2-基]-丙酰胺33c)2-tt-N-[(l,1，-联苯基)-4-基甲基]-丙酰胺34a)2-[(l,l，-联苯基-4-基甲基)-氨基]-丙-l-醇35a)l-[(U，-联苯基-4-基曱基)-吡咯烷-2-基]-曱醇36a)(N-(l-苯乙基)-N-[(l,l，-联苯基)-4-基甲基]-胺因此，选定以下结构相关的、但不对称(assymetry)水平不同的羧酸:HILA)1,4-二甲基-环己-3-烯-1-羧酸B)反式-4-曱基-环己-4-烯-l,2-二羧酸C)反式-双环[2.2.2]庚(ept)-5-烯-2，3-二羧酸D)夕卜(exo)-5隱溴-内(endo)-6-羟基-降冰片稀-内-2-夕卜3-二羧酸誦2-内西旨(lactone)E)夕卜5-碘-内-6-羟基-降水片稀-内-2-夕卜3-二羧酸-2-内酯F)夕卜5-溴-内-6-羟基-降水片稀-内-2-内-3-二羧酸-2-内酯G)夕卜5画碘-内陽6画羟基画降水片稀隱内陽2画内-3-二羧酸画2-内酯H)夕卜3誦羧基-外-5-溴-双环[2.2.2]辛烷(ottan)-2,6-羧内酯(carbolactone)I)夕卜3-羧基-夕卜5-碘-双环[2.2.2]辛-2,6陽羧内酯L)内-3-羧基-夕卜5-溴-双环[2.2.2]辛-2,6-羧内酯对于酸A、B、C,使用上面指出的所有拆分剂，而对于酸D-L，使用拆分剂33a和36a。在所有的拆分中，每摩尔外消旋酸使用半摩尔的拆分剂，并且采用后续的方案向在适当溶剂(IOmL)中的外消旋的溶液(lg)加入拆分剂(1/2当量)，加热混合物直到得到均相溶液，将均相溶液在室温放置冷却。由此过滤固体沉淀物，用少量重结晶溶剂洗涤，通过NMR进行分析以便测定其成分。在所有情况下，所得到的沉淀物为所期望的组成比为1:1的盐。用过量的CH2N2处理(tratment)转化为相应的曱酯后，通过气相色谱法(cromatografy)在手性柱(AstecChiraldexGTA柱；三氟乙酰y-环糊精(cyclodextrine))上评估酸A、B、C的对映体的过量；对于酸D、F-I，对映体的过量是通过HPLC在手性固定相(ChromtecChiralAGP柱；以二氧化硅为载体的糖蛋白)上进行评估；对于内酯E和L，对映体的过量是通过将其与(S)-苯乙胺缩合，随后用NMR分析相应的非对映异构体的酰胺来测定，所述酰胺显示独特的甲基信号。由此得到非对映异构体盐，通过NMR数据来对其进行表征，并计算其收率，最后计算对映体的过量。下面示出了每个拆分剂的数据拆分剂33a。得到以下非对映异构体盐，用NMR谱进行表征。盐33a-B:^-NMR(DMSO-dg)1.38(3H，d,</=6.9Hz),1.58(3H,s),1.82-2.44(4H,m),2.49-2.57(2H,m),3.90(1H,d,/=6.9Hz),5.31(1H,bs),7.25-7.77(9H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)18.7,23.0,28,3,32.8,42.5,42.8,49,8,119.5,119.8,126.3,126.6,127.0,129.0,132.3,135.3,138.3,139.7,170.9,177.2。盐33a画C化NMR(DMSO-d6)1.34(3H,d,J=6.9Hz),1.30-1.42(2H，m),2.15(1H,d,</=5.0Hz),2.93(3H,m),3.26(1H,m),6.03(1H,m),6.20(1H,m),7.25-7.85(9H,m)。13C-NMR(DMSO-de)19.6,43.7,44,6,47.5,49.4,50.2,119.6,126.2,126.9,128.9,134.7,135.1,137.5,138.2,139.6,172.2,175.1,176.2。盐33a画D。6'9U'9卞"'SO/J6￡1t'8H'0.6乙l'07ZI'￡'9乙1'8.6U'"8'9.乙S'96t'"1z'6.9e'ri乙s卞I(9P-OSWa)^1a[m-0￡i。(ra'h9)08厶誦09'a'(m'h￡)O;ZrOr厶'(zh;￡=广'P'HI)10;'(ZH0W'P'HI)"卞'O'HI)￡6X'(瓜'HI)".乙'(冚'HI)09.乙(贝'HI)81.乙'H1/)OI乙-OS.I'(ZHS.9=/"'P'HS)6￡.I(9P-OS!A[a)^N"^TB￡￡界。Z/9"'￡.891'S'6H'6'8乙I'「9H'8611V9厶'0.9S'0.61/'Z/8t'，'8.ZZ(9p隱0S而)^HK-0",'H9)"7rl9'乙'O'H乙)"卞'(ZH'P'HS)SO卞'(m'H乙)乙￡￡'H3)乙0.￡'H乙)9//I'(ZH69=/'P'H￡)外'I(9P-OSWa)WStM-Ht3-B￡￡艰'O."I'6691'9.6H'0.8HVWI'0,6乙I'07ZI'￡.9乙1'86II'898'S.9厶卞乙S'，'，'8'"'"1'S.乙1/'8卞￡'181(9p-OSWa)7ilA[M-0￡I'H9)9Z/Zrl9'厶'H。外厶誦0￡厶'O'HI)06卞'(冚'hi)"卞'(冚'm)oo卞'hi)ore'(瓜'hi)so.s,'股)'(bav'H乙)90'乙'103'W'乙91'(ZH;9=r'P'H￡)II/'I(^-OSWa)^DAlM國HtJ-B￡￡眾》.8"'9."I'，.891'9.6ei'0'8Sl'e;"'6.8n'O"I'Z/6II'088'6卞S'60S'，'6St7'IK'OI'9'"(9p-0S願)"VM醫0￡1。(ra'H9)08'wa'HS)W厶-or厶'O'HI)厶O.S,'HI)60卞'HI)WX'(b9V'H。￡07'861'8/;i'en'(ZH8'9=/'P'HS)￡￡10iK)swa)"aj^ost-Ht、8"VO"'9.6SI'08H'"￡1'6.8乙I'O"I'乙'9H'厶'611'898'6卞SYlS'Z/6t7'"，Vl1z卞81(，OS而)HPVM-0￡I°(瓜'H6)08'厶-0r乙'O'HI)乙OS'O'HI)88卞'O'HI)SI卞'HI)t/6.￡,'H)81￡'(瓜'HI)66,乙'(冚'HI)￡8'乙'(瓜'Hl)"'乙'(b'H乙)A6I'I6'I'0/;i>91'(ZH￡'9=/'P'HS)8￡1(，-OSJAKI)W\[N-HT虽I6〃9憲法能改，'09S，0008A00<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>表l:使用拆分剂33a进行拆分对于化合物B，对映体过量(l)和收率是在从适当的溶剂中单次结晶后得到的。对映体过量(2)是在有另一摩尔外消旋体存在下第二次重结晶后得到的。如上面详细说明的表l所看到的，拆分剂33a以高收率形成非对映异构体盐并且允许化合物D、E、F、G和L的最佳的分离。拆分剂33c得到以下非对映异构体盐，用NMR谱进行表征。盐33c-A:^國NMR(DMSO-d6)1.06(3H,s),1.19(3H,d,</=6.8Hz),1.57(3H,s),1.70-1.92(4H,m),2.07-2.42(1H,m),3.41(1H,d,J=6.8Hz),4.32(2H,d,7=5.9Hz),5.27(1H，bs)，7.30-7.65(9H,m),8.50(1H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)21.0,23.2,24.1,27.3,31.2,34.3,41.6,50.0,54.9,119.5,126.5,127.3,127.7,128,8,132.0,138.6,138.8,140.0,175.0,179.0。盐33c國B工H-NMR(DMSO-d6)1.28(3H,d,J=6.8Hz),1.59(3H,s),1.82-2.58(6H,m),3.66(1H,d,J=6.9Hz),4.34(2H,d,/=5.4Hz),5.31(1H,bs),7.29-7.73(9H,m),8.74(1H,m)。13C-NMR(DMSO-ds)19.2,22.9,28.3,32.8,41.7,42.2,49.2,119.5,126.6,127.4,127.8,128.9,132.3,138.5,138.8,139.9,172.4,176.9。盐33c-Cifi-NMR(DMSO-dfi)1:34(3H,d,J=6.5Hz),1.26,1.30,1.37,1.41(2H,ABq),2.17(1H,m),2.85-3.05(3H,m)，3.78(1H,q,Hz),4.36(2H,d7=6.5Hz),6.01(1H,m),6.20(IH,m),7.30-7.50(6H,m),7.55-7.70(3H,m):8.89(IH,m)。13C-NMR(DMSO-d6)18.5,41.9,43.9,45.0,47.4，48.8,49.0126.6,127.4,129.0,134.7,137.5,138.3,138.9,140.0,171.3,175.5,176.6。得到的收率和对映体过量在下面的表2中示出<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>表2:使用拆分剂33c进行拆分对于化合物C,对映体过量(l)和收率是在从适当的溶剂中单次重结晶后得到的。对映体过量(2)是在有另一摩尔外消旋体存在下第二次重结晶后得到的。如上面详细说明的表2所看到的，拆分剂33c以高收率形成非对映异构体盐并且允许化合物A和B的良好的分离。拆分剂34a得到以下非对映异构体盐，用NMR谱进行表征。盐34a-A:工H-NMR(DMSO-de)0.98(3H,d,</=6.4Hz),1.06(3H,s),1.38-1.47(IH,m),1.57(3H，s),1.71-1.87(4H,m),2.32-2.41(IH,m),2.69(IH,d,/=6.4Hz),3.33(2H,m),3.71,3.78,3.82,3.89(2H,ABq),5.27(IH,bs),7.29-7.65(9H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)16.6,23.2,24.1,27.2,31.2,34.3,39.7,49.5,53.8,64.8,119.5,126.4,126.5,127.3,128.8,132.0,139.3,140.0,179.0。盐34a-B^醒NMR(DMSO-d6)1.59(3H,s),1.91-2.40(4H,m),2.42-2.63(2H,m),2.90(IH,q,J=6.4Hz),3.47(2H,m),3.90,3.97,4.00,4.06(2H,ABq),5.32(1H,bs),7.30-7.65(9H,m)。"C-NMR(DMSO-de)15.9,23.0,28.1,32.6,41.7,42.2,48.253.9,63.1,119.4,126.7,127.5,128.9,129.8,132.3,135.4,139.6,139.9,177.0。盐34a画H^-NMR(DMSO-de)1.11(3H,d,声6.4Hz),1.25-1.75(4H,m),2.12(1H,m)2.28(1H,m),2.92(1H,m),3.08(1H,m),3.46,(1H,m),3.98(2H,m),4.10(2H,m),7.30-7.70(9H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)9,2,15.0,17.8,22.0,35.9,44.8,48.4,51.3,54.0,54.9,63.2,78.8,126.6,127.5,128.9,129.6,135.7,139.5:139.8,174.5,174.9。盐34a-I^-NMR(DMSO-de)1.23(3H,d,./=6.5Hz),1.27-1.85(4H,m),2.18(1H,m)2.34(1H,m),2.98(1H,m),3.15(1H,m),3.55(1H,m),3.97(2H,m),4.23(2H,m),7.25-7.78(9H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)9.8,18.1,19.8,21.2,35.9,46.6,47.8，52.3,54.8,55.9,66.4,79.8,127.7,128.6,129.7,129.9,135.9,139.8140.8,177.6,175.9。得到的收率和对映体过量在下面的表3中示出<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表3:使用拆分剂34进行拆分对于化合物B,对映体过量(l)和收率是在从适当的溶剂中单次重结晶后得到的。对映体过量(2)是在有另一摩尔外消旋体存在下第二次重结晶后得到的。如上面详细说明的表3所看到的，拆分剂34a以良好的收率形成非对映异构体盐并且允许化合物H和I的最佳的分离。拆分剂33b得到(wwa)以下的非对映异构体盐，用NMR语进行表征。盐33b-A:iH-NMR(DMSO-d6)1.07(3H,s),1.14(3H,d,J=6.9Hz),1.34-1.53(1H:m),1.57(3H,s),1.69-1.99(4H，m),2.31-2.42(IH,m),3.41(IH,d乂6.8Hz):3.38(IH,q,J=6.9Hz),5.27(IH,bs),7.18-7.46(9H,m),8.13(IH,m)。13C-NMR(DMSO-d6)20.5,23.2,24.1,27.2,31.2,34.3,119.5,121.8,124.3127.6,128.0,128.8,129.1,130.2,132.1,133.0,134.9,173.8,178.9。得到的收率和对映体过量在下面的表4中示出A收率85%6.e.50%表4:使用拆分剂33b进行拆分拆分剂36a得到以下的非对映异构体盐，用NMR谱进行表征。盐(sale)36a國B:丄H-NMR(DMSO-d6)1.32(3H,d,J=6.3Hz)，1.61(3H，s),1.93-2.33(4H,m),2.44-2.67(2H,m),3.59(2H,s),3.82(IH,q,J=6.3Hz),5.34(IH,bs),7.21-7.65(14H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)22.9,23.9,27.9,32.3,41.0,41.6,49.9,56.8,119.2,126.0,126.5,126.6,126.8,127.0,127.3,128.4,128.9,129.1,132.1,138.7，138.8,140.0,144.5,176.2,176.3。盐36a-C^-NMR(DMSO-de)^-NMR(DMSO)_1.36(3H,d,J=6.9Hz),1.29,1.33,1.47,1.51(2H,ABq),2.39(IH,m),3.01(IH,bs),3.15(2H,m),3.65(2H,m),3.90(IH,q,/=6.9Hz),6.04(IH,m),6.25(IH,m),7.26-7.65(14H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)23.2,40.4,40.7,44.8，46.6,47.2,47.5，48.0,49.7，126.1,126.5，127.0,127.3，127.4,128.5,129.0,129.1,134.9,135.6,137.5，137.7,139.1,140.0,143.6,169.3,174.6,175.8。得到的收率和对映体过量在下面的表5中示出:<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>表5:使用拆分剂36a进行拆分对于化合物C，对映体过量(l)和收率是在从适当的溶剂中单次重结晶后得到的。对映体过量(2)是在有另一摩尔外消旋体存在下第二次重结晶后得到的。如上面详细说明的表5所看到的，拆分剂36a以良好的收率形成非对映异构体盐并且在化合物C的第二次结晶后允许其最佳的分离。实施例7四氢呋喃-2-羧酸(THFC)的拆分使用依据本发明的两种碱性拆分剂33a和33c来进行拆分。1)使用拆分剂33a进行拆分向外消旋的酸(lg,9.6mmol)的Et2O(10ml)溶液中加入胺33a(1.15g,4.8mmo1),加热混合物直到得到溶液，将溶液緩慢放置平衡。过滤形成的沉淀物并用少量的醚进行洗涤(1.4g,收率85%)。iH-NMR(DMSO-de)1.36(3H,d,J=6.8Hz),1.69-1.86(3H,m),2.04(1H,m),3.66-3.87(3H,m),4.11-4.18(1H,m),7.25-7.75(9H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)19.0,25.0,30.0,49.9,55.0,67.9,77.4,126.3,127.0,129.0,135.2,138.4,139.7,171.3,175.9。2)使用拆分剂33c进行拆分向外消旋的酸(lg,9.6mmol)的Et2O(10ml)溶液中加入胺33c(1.20g,4.8mmol)，加热混合物直到沉淀物完全溶解。在室温緩慢冷却所得溶液，过滤形成的沉淀物并用少量醚进行洗涤。(1.4g,收率70%)iH-NMR(DMSO-d6)1.31(3H,d,/=6.9Hz),1.66-1,83(3H,m),1.96-2.05(1KLm),3.60-3.80(3H,m),4.07-4.13(1H,m),4.34(2H,d,J=5.5Hz),7.30-7.70(9H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)18.9,24.9,29.9,41.8,49.0,54.9,126.6,127.3,127.8,128.9,138.5,138.7,140.0,172.0,175.9。将由所述两种光学拆分得到的盐的样品在甲醇盐酸(methanolhydrochloric)中溶解，蒸发混合物。残留物用醚萃取；向包含游离酸的醚相中加入过量的在醚中的重氮曱烷，如此得到的曱酯通过GC(气相色谱法(cromatography》在手性固定相(AstecChiraldexGTA柱；三氟乙酰y环糊精)上进行分析。结果在下面的表6中示出拆分剂非对映异构体收率游离酸e.e.溶剂33a85%95%Et2033c70%80%Et20表6四氢吹喃-2-羧酸的拆分(Risoluzionedell，acidotetraidrofuran-2-carboxylic)高的对映体过量值和高收率证明所试验的拆分剂是有效的，因此用于拆分THFC酸的半摩尔技术能够与目前的酶分离技术相竟争。实施例8l-(l，l，-联苯基-4-基)-乙胺的拆分向乙酸1-(1,1，-联苯基-4-基)-乙胺(l-(l,l，-biphenyl-4-yl)-ethylamineacetate)(lg,3.9mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入拆分剂64a的铵盐(611mg,1.95mmol)，在50。C搅拌混合物24h。离心非对映异构体盐，用甲醇洗涤一次，风干(731mg,收率76%)。^-NMR(DMSO-d6)0.90(3H,d,J=2.5Hz),0.93(3H,d,J=2.5Hz),1.46(3H,d,J=6.7Hz),2.20(IH,eptet,J=5.3H),4.13(IH,dd,J=5.3和7.7Hz),4.31(IH,q,J=6.7Hz),7.34-7.77(16H,m),7.92(2H，d,J=8.2Hz)。"C画NMR(DMSO-A)18.6,19.7,22.2,30.7,49.7,59.4,126.6,126.7,126.8,127.2,127.5,127.8,128.0,128.9,129.0,133.8,133.2,141.4,165.4,173.7。从上述的盐游离出来的胺的对映体过量(e.e.100。/0)以及其绝对构型(R)是通过用NMR分析与二苯甲酰酒石酸酐的缩合产物来确定的(Kolasa,T.;Miller,M丄J.Oiem.1986,5/,3055)。实施例9顺式的二元羧酸B的拆分顺式_4-甲基_环己_4_烯_1,2-二羧酸(化合物Bcis)通过Diels-Alder反应得到。使用拆分剂5a进行拆分向Bcis(500mg)在10mLEt20和i-PrOH(5:1)混合物中的溶液加入半当量的拆分剂5a，加热混合物直到得到均相溶液，通过緩慢冷却，从溶液中沉淀1:1的盐。使酸从所述盐中游离出来，然后转化为曱酯，按针对THFC酸所描述的进行分析。盐的NMR数据在后面示出，与两次结晶相关的收率和对映体过量在表7中示出。非对映异构体的NMR值iH-NMR(CDC13)1.23(3H,d,J=6.0Hz),1.56(3H,s),1.96-2.17(2H,m),2.21-2.42(2H,m),2.61-2.80(2H,m),3.16-3.39(3H,m),5.27(1H,bs),6.09(1H,bs),6.70(2H,d,J=8.6Hz),7.16-7.58(7H,m)。13C-NMR(CDC13)16.6,23.4,27.6，32.4,42.3,42.6,45.9,46.5,112.7,120.1,125.5,125.9,127.3,128.1,128.8,132.8,140.5,147.8,176.8，177.0。<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>表7.顺式二元羧酸B的拆分如表中所显而易见的，第一次结晶后就已经非常高的对映体过量证实了初始外消旋化合物的良好分离。实施例10外消旋的胺2-曱基哌啶和a-苯乙胺的分离在拆分2-甲基哌啶M和a-苯乙胺N中使用磺酰胺lla、12a。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>在所有情况下使用半当量的拆分剂进行拆分，且在所有情况下得到具有良好结晶性质的非对映异构体盐。所有拆分都使用lg消旋体，通过使用Et2O作为溶剂(10ml)来进行。使胺M和N从它们相应的盐酸盐形式的盐中游离出来，并将其转化为相应的A黄酰胺O和P以便通过NMR谱测定对映体过量。磺酰胺O在CDC13中的^-NMR谱中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>与S02基团相关的a位的非对映异构的质子分裂为两个双峰；而磺酰胺P在CDC13中的^-NMR谱中，相应于樟脑磺酸(canphorsulphonic)部分的两个甲基分裂为两个单峰。最终的非对映异构体盐的NMR数据在后面示出，且非对映异构体盐的收率(根据初始消旋体的一半来计算(calcolated))和得到的对映体过量在表8中给出。丄H國NMR(CDC13)1.07(3H,d,J=6.1Hz),1.19(3H,d,J=6.8Hz),1.26-1.57(6H,m),2.55-2.72(1H,m),2.70-2.90(1H,m),2.98-3.15(1H,m),3.29(1H,四重峰，6.8Hz),7.39-7.84(9H,m)。13C-NMR(CDC13)18.9,20.4,21.7,22.0,30.1,43.3,51.3,53,0,127.0,127.2,127.0,127,2,127.4,128.5,129.1,138.5,139.4,143.7,173.9。'H-NMR(CDC13)1.18(3H,d,J=6.9Hz),1.37(3H,d,J=6,7Hz),3.26(1H,四重峰，J=6.9Hz),4.25(1H,四重峰，J=6.7Hz),7.26-7.44(8H,m),7.48-7.51(2H,m),7.68-7.88(4H,m)。13C-NMR(CDC13)20.3,21.4,49.8,52.7,126.6,127.1,127.3,128.0,128.6,129.1,138.6,139.4,140.6,143.7,174.0。W-NMR(CDC13)0.76(3H,d,J=6.8Hz),0.87(3H,d,J=6.8Hz),1.33(3H,d,J=6.7Hz),2.01(1H,m),3.17(1H,d,J=3.6Hz),7.25-7.86(9H,m)。13C-NMR(CDC13)17.8,19.5，21.6,31,0,49.8,62.6,126.6,127.0,127.5，127.9,128,5,盐M-lla盐N画lla盐N-12a138.6,139.5,141,1,143.5,172.4。<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>表8:2-曱基哌啶M和a-苯乙胺N的拆分。如上表所看到的，磺酰胺lla是喊啶M的最佳拆分剂，磺酰胺12是a-苯乙胺N的最佳拆分剂。实施例112画乙烯基-l，l-环丙烷二羧酸(cyclopropandicarboxylicacid)的拆分通过半摩尔法使用拆分剂3a、3m、3n、3t、3v、4a、7a、8a、9a和10a光学拆分2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸Q。COOHQ盐Q-3m、Q-3n、Q-3t和Q-3v的制备和表征向溶于10mL适当溶剂(如表8所说明的)中的待拆分的外消旋的酸(lg,6.4mmol)的溶液中加入适当的拆分剂(0.5当量，3.2mmol)。加热混合物以便获得均相溶液，接着在室温冷却或如果需要的话在-18。C冷却。固体沉淀物通过离心移出，并用少量用于结晶的溶剂来洗涤，通过NMR进行分析。少量的非对映异构体盐用稀HC1处理以使二酸游离出来，将其在醚中萃取，并用过量的重氮曱烷处理将其转化为二酯，在AstecChiraldexGTA柱(三氟乙酰Y-环糊精)上进行分析以便测定对映体过量。盐0-3m溶剂Et20/iPrOH=95:5收率96%，e.e.78.0%工H-NMR(DMSO-^)1.45(IH,dd,Jl=3.0Hz,J2=7.4Hz),1.56(IH,dd,Jl=3.0Hz,J2=8.9Hz),1.92(3H,m),2.5-2.35(2H,多重峰重叠)，3.26(2H,m),4.36(IH,m),4.96(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2-10.3Hz),5.20(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=17.3Hz),5.82(IH,m),7.43(2H,d,J=8.7Hz),7.76(2H,d,J=8.7Hz)。13C-NMR(DMSO-A)21.4,23.6,29.6,32.5,34.6,45.8,59.8,88.0,116.5,121.7，167.1,172.7,174.7。盐0-3n溶剂Et20/iPrOH=95:5收率100%,e.e.66.4%随后(susequent)将该盐从丙酮重结晶2次(lg盐加入到10ml溶剂中)，可得到具有非对映异构纯度95%的物质，收率82.8%。^-NMR(DMSO-A)1.44(IH,dd,Jl=3.0Hz，J2=7.4Hz)，1.54(IH,dd，Jl=3.0Hz,J2=8.9Hz),1.93(3H,m),2.13-2.37(2H,多重峰重叠)，3.26(2H,m),4.33(IH,m),4.96(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=10.3Hz),5.20(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=17.3Hz),5.83(IH,m),7.15(IH,t,J=8.1Hz),7.44-7.55(2H,多重峰重叠)，8.06(IH,t,J=1.8Hz)。13C-NMR(DMSO-A)21.3,25.6,29.6,32.5,34.4,45.9,59.8,94.7,116.4,118.8,127.8,131.1,132.8,136.1,139.5,167.2,172.6,174.6。盐Q-3t溶剂Et20/iPrOH=95:5收率82.0%;e.e.50%将该盐从丙酮重结晶(lg盐加入到10mL溶剂中)，可回收具有对映体纯度80.4%的盐，收率80%。iH画NMR(DMSO《)1.45(1H,dd,Jl=3.0Hz,J2=7.4Hz),1.56(IH,dd,Jl=3.0Hz,J2=8.9Hz),1.92(3H,m),2.15-2.35(2H,多重峰重叠)，3.26(2H,m),4.36(IH,m),4.96(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=10.3Hz),5.20(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=14.3Hz),5.82(IH,m),7.54(4H,m)。13C-NMR(DMSO-A)21.5,23.6,29.6,32.3,34.8,45.9,59.8,115.9,116.3,121.5,131.5,136.2,137.5,167.1,172.9,174.8。盐Q-3v溶剂(Solvente):Et20/iPrOH=95:5收率80.5%,e.e.58%^-NMR(DMSO《)1.446(IH,dd,Jl=3.0Hz,J2-7.4Hz),1.57(IH,dd,Jl=3.0Hz,J2=8.9Hz),1.96(3H,m),2.15-2.39(2H,多重峰重叠)，3.24(2H,m),4.38(IH,m)，4,98(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=10.3Hz),5.23(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=17.3Hz),5.87(IH,m),7.16(IH,t,J=8.1Hz),7.45-7.56(2H,多重峰重叠)，8.10(1H，t,J=1.8Hz)。13C-NMR(DMSO-4)21.5,25.7,29.7,32.8,34.6,46.1,60.0,94.8,116.5,119.0,127.9，131.3,132.9,136.2,139.7,167.4,172.7,174.8。盐0-3a、0-4a、0-7a和0-8a的制备和表征在室温下向待拆分的外消旋的酸(0.5g,3.2mmol)在10mL的适当溶剂中的溶液中加入半当量的拆分剂(0.5当量，3.2mmol)。反应混合物加热后放置緩慢冷却至室温。过滤所得的固体，并将其用少量的结晶溶剂来洗涤。用稀HC1处理后，酸游离出来，将其在乙醚中萃取。浓缩的乙醚相用过量的溶于醚的重氮甲烷处理以便将二酸转化为相应的二酯，该衍生物在手性固定相上进行气相色谱分析以便测定对映体过量(AstecChiraldexGTA,10m,95°C,保留时间16min,18min)。关于使用拆分剂3a、4a、7a和8a进行的不同的拆分得到的复合物的实施例在下面示出。盐0-3a溶剂异丙醇得到0.30g白色固体的非对映异构体复合物。收率45%,对映体过量46%iH-NMR(DMSO-d6)1.43(1H,ddJl=7.3Hz,J2=2.8Hz),1.55(IH,ddJl=7.3Hz,J2=2.8Hz),1.90-2.11(3H,m),2.16(IH,q,J=9.3Hz),2.24-2.42(IH,m),3.22-3.38(IH,m),4.35-4.50(IH,m),4.96(1H，d,J=10.2Hz),5.19(IH,d,J=17.4Hz),5.88(IH,ddd,Jl=10.2Hz,J2=9.3Hz,J3=17.4Hz),7.29-7.47(3H,m),7.63-7.69(6H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)21.5,23.6,29.7,32.1,34.9,45.8，59.8,116.1,119.9:126.3,127.1,128.9,135.8,136.3,137.5,139.4,167.0,173.0,174.9。盐0-4a溶剂乙醚:异丙醇(6:4)得到0.52g为白色闪光的棱晶体的非对映异构体复合物。收率74%,对映体过量12.5%iH國NMR(DMSO-de)1,40(IH,ddJl=7.3Hz,J2=2.6Hz),1.52(IH,ddJl=7.3Hz,J2=2.6Hz),1.91(3H,m),2.09(IH,q,J=9.3Hz),2.21-2.48(IH,m),3.18-3.39(IH,m),4.21(IH,m),4.39(IH,d,J=5.6Hz),4.94(IH,d,J=10.3Hz),5.17(IH,d,J=17.5Hz),5,89(IH,ddd,Jl=10.3Hz,J2=9.3Hz,J2=17.5Hz),7.31-7.49(5H,m),7.61-7.66(4H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)21.3,23.6,29.4,34.6,42.2,45.6,59.2,116.0,126.6126.7,127.4,127.9,128.9,136.4,137.7,139.0,139.8,168.0,172.8,174.8。盐Q-7a溶剂乙醚:异丙醇(7:3)得到0.33g为棕色结晶体的非对映异构体复合物。收率51%，对映体过量43%^-NMR(DMSO-d6)0.98-1.08(6H,m),1.43(IH,ddJl=7.3Hz,J2=2.9Hz),1.55(1H,ddJl=8.9Hz,J2=2.9Hz),1.83-2.09(IH,m),2.16(IH,q,J=9.4Hz),3.14-3.35(3H,m)4.95(IH,d,J=10.3Hz),5.18(IH,d,J=17.3Hz),5.74-5.98(IH,m),6.71(IH,d,J=8.5Hz),7.28-7.25(IH,m),7.33-7.56(6H,m),7'84(2H,s宽峰)。13C-NMR(DMSO-d6)17.7,18.1,21.3,28.3,32.1,34.6,42.9,55,1,112.9,116.0,125.5,125.9,127.3,128.4,128.8,136.4,140.3,147.7,174.7。盐0-8a溶剂乙醚:异丙醇(7:3)得到0.57g为白色粉末状的非对映异构体复合物。收率83.5%,对映体过量10%iH-NMR(DMSO-d6)0.93(6H,dJ=6.8Hz),1.46(IH,ddJl=7.4Hz,J2=2.9Hz),1.57(IH,ddJl=8.9Hz,J2=2.9Hz),1.90-1.97(IH,m),2.20(IH,q,J=8.9Hz),2.79-2.95(IH,m)3.05-3.30(IH,m),4.06(IH,q,J=]3.2Hz),4.96(IH,d,J=10.2Hz),5.19(IH,d,J=17.3Hz),5.74-5.99(IH,m),7.32-7.49(6H,m),7.50-7.72(3H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)17.7,17.8,21.5,28.7,32.2,34,9,47.1,51.3,54.2,116.4,126.7,126.8,127.6,129.0,129.8，136.1,139.6,140.0,173.0,174.9。使用拆分剂3m、3n和3t得到最佳结果。特别地，使用拆分剂3n可获得具有非对映异构体纯度63%的盐，收率83.4%。在外消旋的酸的存在下浸、提该盐可得到具有非对映异构体纯度90.0%的盐，收率100%。此物质从水中简单的重结晶使得非对映异构体纯度为大于99%的值，收率为80%。实施例12遵循方案4制备式Q4的絲酸(絲保护的D-2-乙烯基-l-絲-环丙烷-l-羧酸)i)Q的羧基的酯化步骤，Q即(D)-2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸。在室温下，在有催化量(0.5mL)的曱磺酸存在下，将从盐Q-3n(0.84g,5.4mmol)中游离出来的二酸的溶液在MeOH(25mL)中保持搅拌过夜。接着用过量的无水Na2C03(lg)处理溶液，在室温保持2h。将悬浮液过滤及蒸发、用醚回收、再次过滤以便除去各种无机残留物，然后在压力下浓缩以便得到收率100。/()(lg)的无色油状的二甲酯。丄H-NMR(CDC13)1.44-150(1H,m),1.57-1.64(1H,m),2.45-2.50(1H,m),3.63(6H,s),5.00-5.06(1H,m),5.14-5.33(2H,m)。13C-NMR(CDC13)21.0,31.9,36.2,53.0,53.2,119.1,133.5,168.2,170.4。将D-2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸的二甲酯(lg,5.4mmol)在KOH(0.31g,5.5mmol)的曱醇(IOmL)溶液中的悬浮液在室温保持搅拌过夜。所得到的溶液用1M硫酸(6mL)酸化、用NaCl饱和、用醚萃取。将有机相干燥和蒸发，得到油状的单酯Q2(0.87g，收率95%)。iH隱NMR(CDC13)1.84-2.00(2H,m),2.57-2.71(1H,m),3.70(3H,s),5.12-5.34(2H,m),5.41-5.73(1H，m)。13C-NMR(CDC13)24.0,34.5,39.8,53.9,121.1,132,8,172.0,173.1。ii)形成Q的M的氨基保护的氨基酸酯，Q即(D)-2-乙烯基-环丙烷-U-二羧酸。在0°C，向Q2(1g,5.9mmol)和三乙胺(0.82mL,5.9mmol)在无水丙酮(10mL)的溶液中滴加氯甲酸异丁酯(0.76mL,5.9mmol);在室温搅拌此混合物过夜。在0。C冷却反应混合物，向其加入NaN3溶液(0.57gNaN3加入到1mL水中，1.5当量)。30分钟后，该混合物在氯化钠饱和冰水和醚之间^皮分离。醚相用MgS04干燥并减压蒸发(浴温35。C)。残留物用t-BuOH(10mL)回收，将溶液加热至回流过夜。蒸发反应混合物得到油状物，通过快速色谱法、用己烷:乙@臾乙酯=8:2洗脱，从所述油状物得到Q4(1.08g，收率63%)。iH-NMR(CDC13)1.45(10H,s),1.60-1.70(1H,m),1.97-2.10(1H,q,J=8.9Hz),3.67(3H,s),4.97(1H,d,J=10.3Hz),5.18(1H,d,J=17.4Hz),5.62-5.81(1H,m)。"C-NMR(CDC13)23.7,28.8,34.7,41.3,52.7,80.5,118.1,134.3,156.4,171.4。实施例13:左旋化合物(L)-2-乙埽基-环丙烷-1,1-二羧酸的外消旋化(方案5)在二曱酯(l.Og,5.4mmol)的无水乙酸(9.5mL)的溶液中加入在乙酸(1.22mL,5.7M)中的33%HBr,所述二甲酯是依据实施例12的程序从Q-3n拆分的母液中游离出来的酸开始得到的。5天后，反应混合物在水和二氯曱烷之间被分离；将有机相用NaHC03饱和溶液洗涤、用MgS04干燥、蒸发得到溴衍生物T(1.28g，收率89.5%)。工H-NMR(CDC13)2.45-2.62(1H,m),3.30-3.50(2H,m),3.81(2H,d,J=8.0Hz),5.56-5.82(2H,m)。13C-NMR(CDC13)31.7,32.8,51.5,53.1,130.1,131.4,169.4。向T(1.28g,4.8mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入NaOMe(0.259g,4.8mmol)，在室温搅拌该溶液过夜。将所得到的悬浮液在减压下浓缩，用Et20回收并过滤。滤液用稀HC1洗涤，随后用NaHC03饱和溶液洗涤，用盐水洗涤。将有机相用无水MgS04干燥并在减压下浓缩得到外消旋的二甲酯Qi，其与实施例12的外消旋的酸Q酯化所得到的二曱酯在光谱上相同。实施例143-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸(化合物V，其中w对是氢)的拆分。通过半摩尔法，将拆分剂33a、33c、34a用于光学拆分3-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸。化合物V(^qy^H)与拆分剂33a的盐在室温向消旋体(5.3mmol)的醚(10mL)溶液中加入半当量拆分剂33a。在4(TC加热所得到的混合物直到从油状初始残留物形成固体。将固-液混合物在45。C恒温槽中放置两天。由此，将固体过滤并用少量的重结晶溶剂洗涤。用稀盐酸(chloridricacid)处理，随后将产物用乙醚萃取。通过HPLC在ChromtechChiralAGP柱(以二氧化硅为载体的糖蛋白)的手性固定相上用适当的磷酸盐緩冲液(磷酸盐緩沖液0.08M,pH二5.9)洗脱来对浓缩的醚相进行分析。得到0.96g为白色固体的非对映异构体盐(收率84.4%),对映体过量43.4%。500mg所得的盐在异丙醇:醚=4:9的溶液中重结晶后，得到0.40g(收率100%)的非对映异构体盐，其游离后HPLC显示对映体过量为98%。力-NMR(CD3OD)1.52(6H,m),2.86(1H,d,J=13.6Hz),3.18(1H,d,J=13.6Hz),4.36-4.51(1H,m),7,07-7.49(12H，m),7.50-7.62(4H,m)。13C-NMR(CD3OD)18.4,24.0,44.1,48.8,51.0,121.2,124.1,127.4,127.9,128.2,129.0,129.4,130.8,136.5,137.3,138.2,140.8,169.5,175.1。化合物V(^y^H)与拆分剂33c的盐遵循使用化合物33a得到盐的相同程序、使用相同的量，将5.3mmo1的3-苯基-2-氰基-2-甲基-丙酸与拆分剂33c反应，得到1.00g的白色固体的非对映异构体盐(收率85.2%),对映体过量5.8%。^-NMR(CD3OD)1.21-1.30(6H,m),2.73*(1H,d,J=13.6Hz),3.02(1H，d,J=13.6Hz),4.00-4.17(1H,m),4.18-4.40*(2H,m),7.07-7.49(12H,m),7.50-7.62(4H,m)。13C-NMR(CD3OD)18.2,23.9,43.8,44.1,48.6,50.1,124.0,127.6,127.9,128.6,128.9,129.4,130.7,136.7,137.2,140.9,141.0,171.0,174.6。化合物Vfaxy—H)与拆分剂34a的盐遵循用化合物33a得到盐的相同程序、使用相同的量，将5.3mmol的3-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸与拆分剂34a反应，得到1.00g的白色固体的非对映异构体盐(收率87.7%),对映体过量4.4%。工H-NMR(CD3OD)1.33(3H,d,J=6,8Hz),1.47(3H,s),2.88(IH,d,J=13.5Hz),3.22(IH,d，J=13.4Hz),3.29-3.37(IH,m被溶剂峰遮盖)，3.61(IH,dd,Jl=12.0Hz，J2=5.7Hz),3.83(IH,dd,Jl=12.0Hz,J2=3.8Hz),4.24(2H,s),7.15-7.74(13H,m)。13C-NMR(CD3OD)13.9,24.3,44.7,56.2,62.4,119.8,124.1,128.0,128.6128.8,129.1,130,0,131.2,131.5,131.7,137.9,141.3,143.5,174.9。实施例153-(4-溴苯基)-2-M-2-甲基-丙酸(化合物V,其中仰W是溴)的拆分。通过半摩尔法，将拆分剂33a、33c、34a用于光学拆分3-苯基-2-氰基-2-甲基-丙酸。化合物V(^gy^Br)与拆分剂33a的盐在室温向消旋体(5.3mmol)的醚(10mL)溶液中加入半当量拆分剂33a。在40。C加热所得到的混合物直到从油状初始残留物形成固体。将固-液混合物在45。C恒温槽中放置。由此，将沉淀物过滤并用少量的重结晶溶剂洗涤，提供1.22g白色固体的非对映异构体盐(收率90.7%)，对映体过量68%。对映体过量的测定按如下步骤进行将所述盐的样品用稀盐酸处理，随后将产物用乙醚萃取。通过HPLC在ChromtechChiralAGP柱(以二氧化硅为载体的糖蛋白)的手性固定相上用适当的磷酸盐缓冲液(磷酸盐緩冲液0.02M,pH二6.18)洗脱来分析浓缩的醚相。500mg在异丙醇:醚=4:9的溶液中重结晶得到0.42g非对映异构体盐，将所得的盐分解并按上述通过HPLC进行分析，提供了对映体过量e.e.为100%的化合物V。iH-NMR(CD3OD)1.50(3H,s),丄60(3H,d,J=6.3Hz),2.79(1H,d,J=13.6Hz),3.20(1H,q,J=13.6Hz),4.11(1H,q,J=6.3Hz),7.24-7.46(7H,m),7.55-7.70(6H,m)。13C-NMR(CD3OD)17.7,24.4,44.1,50.9,121.4,122.0,127.7,128.3,128.4,129.9,132.2,133.1,137.2,138.6,141.6,169,3,174.8。化合物VCmy—Br)与拆分剂33c的盐遵循用化合物33a得到盐的相同程序、使用相同的量，将5.3mmol的3-(4-溴苯基)-2-氰基-2-曱基-丙酸与拆分剂33c反应，得到1.24g的为白色固体的非对映异构体盐(收率89.3%),对映体过量16%。iH-NMR(CD3OD)1.50(3H,s),1.52(3H，d,J=6.9Hz),2.87(1H,d,J=13.4Hz),3.19(IH,d,J=13.4Hz),3.95(IH,q,J=7.0Hz),4.46(2H,s),7.25(2H,d,J=8.4Hz),7.32-7.46(8H,m),7.59(3H,d,J=8.3Hz)。13C-NMR(CD3OD)17.7,24.4,44.1,50.3,54.8,122.1,123.8,127.9,128.2,128.4,129.2,129.9,132.2,133.1,137.2,138.5,140.4,141.8,142.0,170.9,174.2。化合物VGaytBr)与拆分剂34a的盐遵循用化合物33a得到盐的相同程序、4吏用相同的量，将5.3mmol的3-(4-溴-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸与拆分剂34a反应，得到1.20g的为白色固体的非对映异构体盐(收率89.5%),对映体过量8%。iH-NMR(CD3OD)1.36(3H,d,J=6.8Hz),1.49(3H,s),2,85(IH,d,J=13.5Hz),3.18(IH,d,J=13.5Hz),3.28-3.40(IH,m被溶剂峰遮盖(sommersodalsolvente)),3.62(IH,dd,Jl=12.1Hz,J2=5.7Hz),3.84(IH,dd,Jl=12.1Hz,J2=3.9Hz),4.25(2H,s),7,24(2H,dJ=6.5Hz),7.26-7.54(4H,m):7.59-7.71(7H,m)。13C-NMR(CD3OD)13.9,24.5,44.0,56.2,62.4,122.0,124.0,128.0,128.6,128.8,130.0,131.5,131.7,133.1,137.3,141.3,141.8,143.5,174.2。实施例16将左旋对映体(L)-3-苯基-2-f^-2-曱基-丙酸(化合物V,其中w对是氢)转变为季絲酸2-絲-2-甲基-3-苯基丙酸(方案6)向化合物V(m^H，即(L)画3画苯基誦2-tJ^2-曱基國丙酸)(5.3mmol;9.45g)在INNaOH(63mL)中的溶液加入35%过氧化氢(116mL)和10%的NaOH水溶液(90mL)。持续搅拌此反应混合物过夜后，混合物用36%的HC1(35mL)酸化，用二氯曱烷萃取(50mL，四次)。将收集的有机萃取物用MgS04干燥并蒸发，分离出化合物V，((1>3-苯基-2-酰氨基-2-曱基-丙酸)，所得化合物不经进一步纯化用于后续步骤(stop)。得到9.17g(收率89%)为淡黄色结晶固体的V，(m.p.l]rC)，其波谱数据为工H-NMR(CDC13)1.43(3H,s),3.13,3.19,3.21,3.28(2H,AB四重峰)，7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.12-7.24(5H,m)。13C-NMR(CDC13)21.6,44.1,55.3,127.8,129.0,130.6,136.6,177.3,177.7。向化合物V，(4.8mmol;1.00g)在甲醇(16mL)的溶液中加入二乙酸碘苯，将反应混合物在室温放置反应。减压下除去溶剂，残留物在二氯曱烷和水之间被分离；将有机相用MgS04干燥，在减压下蒸发得到油状的化合物Z(0.93g(收率95。/。))，该化合物緩慢固化。这一化合物不经进一步纯化用于后续步骤。Z的;皮i昝数才居(Spettroscopicdata)为iH誦NMR(CDC13)1.54(3H,s),2.89(1H,d,J=13.8Hz),3.13(1H,d,J=13.8Hz),7.04-7.24(3H,m),7,25-7.29(2H,m)。13C-NMR(CDC13)24.4,44.4,65.2,128.6,129.4,130.6,133.8,138.0,152.5,172.9。接着将化合物Z在20%的HC1水溶液中回流五小时。萃取反应混合物，将其在二氯甲烷的有机相和水相之间分离。减压下蒸发后者得到盐酸盐形式的化合物2-氨基-2-曱基-3-苯基丙酸。盐酸盐的波谱数据与文献中说明的那些数据相符(Cativiela,C.;Diaz誦de國Villegas,M.D.;Galvez,J.A.J^raf/e<in^Isymm.1994,5,261.b)Napolitano,E.;Farina,V.7kra/ze<iraw2001,化3231)。CH3Lnth^.HCl实施例17将左旋对映体(L)-3-(4-溴苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸(化合物V，其中^对是溴)转变为季氨基酸2-氨基-2-曱基-3-(4-溴-苯基)-丙酸(方案6)向化合物V(m—Br，即(L)國3國苯基-2-氰基-2-甲基丙酸)(5.3mmol;13.4g)在1NNaOH(63mL)中的溶液加入35%过氧化氢(116mL)和10%的NaOH水溶液(90mL)。在室温持续搅拌此反应混合物过夜后，此混合物用36%的HC1(35mL)酸化，用二氯甲烷萃取(50mL,四次)。将收集的有机萃取物用MgS04干燥并蒸发，分离出化合物V，((1>3-苯基-2-酰氨基-2-甲基-丙酸)，所得化合物不经进一步纯化用于后续步骤。得到12.8g(收率90%)淡黄色结晶固体的V'(m.p.ll9'C),其波谱数据为iH-NMR(CDC13)1.47(3H,s),3.12,3.18,3.20,3.26(2H,AB四重峰)，7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.07(2H,d,J=8.3Hz),7.38(2H,d,J=8.3Hz)。13C-NMR(CDC13)21.9,43.8,55.1,122.7,129.0,132.0,135.8,177.2,179.7。向化合物V，(其中MW=Br;4.8mmol;1.00g)在曱醇(16mL)的溶液中加入二乙酸碘苯，将反应混合物在室温放置反应。减压下除去溶剂，残留物在二氯曱烷和水之间被分离；将有机相用MgS04干燥，在减压下蒸发得到油状的化合物Z(1.28g(收率94。/。))，该化合物緩慢固化。这一化合物不经进一步纯化用于后续步骤。Z的波谱数据为iH-NMR(CDC13)1.58(3H,s),2.88(1H,d,J=13.8Hz),3.12(1H,d,J=13.8Hz),7.06(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz)。13C-NMR(CDC13)23.9,43.0,64.9,122.8，128.9,130.6,133.5,138.1,152.8,174.8。接着将化合物Z在20%的HC1水溶液中回流五小时。萃取反应混合物，将其在二氯甲烷的有机相和水相之间分离。减压下蒸发后者得到盐酸盐形式的化合物2-氨基-2-曱基-3-苯基丙酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>盐酸盐的波谱数据与文献中说明的那些数据相符(Badorrey,R.;Cativiela,C.;Diaz-de-Villega,M.D.;Galvez,J.A.rera/^d尸(9w/1sywweZry2003,74,2201)。实施例18非目标对映体，即(D)-3-苯基-2-絲-2-曱基-丙酸的回收(方案7)化合物(D)-3-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸(10.6mmol;2.00g)在常规的微波炉中用700瓦的功率辐照(3分钟，三次)，这样得到粗3-苯基-2-氰基画丙烷化合物(1.54g)，其为油状的3-苯基-2-氰基-丙烷(收率100%)。所得产物通过蒸馏来纯化(P-20托，T=110°C)。其波语数据为^-NMR(CDC13)1.34(3H,d,J=8.0Hz),2.73-3.20(3H,重叠峰m),7.19-7.37(5H,m)。13C-NMR(CDC13)18.2,28.1,40.6,55.3,119.8,123.0,127.8,129.0,130.6,137.4。在氩气下向在-78。C冷却的3-苯基-2-氰基-丙烷化合物(5mmol;0.725g)在无水四氢呋喃(THF)(10mL)的溶液中加入1MLiHMDS的THF溶液(5.5mL)，反应混合物在-20。C搅拌2小时。向在-78。C的冷却的混合物中加入氯甲酸乙酯(0.60mL);随后停止外部冷却，让反应混合物的温度升至室温。在减压下除去溶剂，残留物在醚(20mL)和水(20mL)之间被分离；用醚多次洗涤水相，所收集的有机萃取物用MgS04干燥，在减压下蒸发得到1.09g的3-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸的乙酯(收率100%)。丄H-NMR(CDC13)1.22(3H,d,J=7.1Hz)，3.10-3.30(2H,m),3.60-3.75(1H,m),4.18(2H,q,J=7.1Hz),7.23-7,32(5H,m)。13C-NMR(CDC13)14.4,36.1,40.1,63.4,116.7,128.2,129.3,135.8,166.0。向NaOH(4g，0.1mol)在甲醇(20mL)和水(70mL)的溶液中加入3-苯基-2-氰基-2-甲基-丙酸的乙酯(0.091mol;21.30g),将反应混合物加热至回流一小时。一旦所述反应混合物冷却下来，将其用水(100mL)稀释、用醚(100mL)洗涤、用36。/。的盐酸(10mL)酸化、最后用醚萃取(200mL,两次)。收集的有机萃取物用盐水洗涤、用MgS04干燥、在减压下蒸发得到16.6g为淡黄色结晶固体的3-苯基-2-氰基-2-甲基-丙酸(收率90%),其无需进一步纯化即可在本发明的方法中使用。^-NMR(CDC13)1.64(3H,s),3.05(1H,d,J=13.6Hz),3.27(1H,d,J=13.6Hz),7.32(5H,m)。13C-NMR(CDC13)23.4,43.8,46.2,119.6,128.7,129.3，130.7,134.3,174.7。实施例19非目标对映体(D)-3-(4-溴)-苯基-2-氛基-2-甲基-丙酸的回收(方案7)化合物(D)-3-(4-溴-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸(10.6mmol;2.84g)在常规的微波炉中用700瓦的功率辐照(3分钟，三次)，这样得到油状的粗3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烷化合物(2.37g)(收率100%)。所得产物通过蒸馏来纯化(P二20托，T=110°C)。波谱数据为!H陽NMR(CDC13)1.30(3H,d,J=8.0Hz),2.74-2.86(3H，重叠峰m),7.07(2H,d,J=8.3Hz),7.43(2H,d,J=8.3Hz)。13C-NMR(CDC13)18.2,28.0,39.9,55.3,121.8,122.8,131.4,132.4,136.3。在氩气下向在-7S。C冷却的3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烷(propano)(5mmol;1.45g)在无水四氩呋喃(THF)(10mL)的溶液中加入1MLiHMDS在THF(5.5mL)的溶液，反应混合物在-20。C搅拌2小时。向在-78。C的冷却的混合物中加入氯曱酸乙酯(0.60mL);随后停止外部冷却，让反应混合物的温度升至室温。在减压下除去溶剂，残留物在醚(20mL)和水(20mL)之间被分离；用醚多次洗涤水相，所收集的有机萃取物用MgS04干燥，在减压下蒸发得到1.12g的3-苯基-2-tt-3-(4-溴-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸的乙酯(收率100%)。!H-NMR(CDC13)1.23(3H,t,J=7.1Hz),3.05-3.26(2H,m),3.65-3.74(1H,m):4.19(2H,q,J=7.1Hz),7.23-7.32(5H,m)。13C-NMR(CDC13)14.5,39.9,54.2,63.7,116.5,122.4,131.4,132.6,134.8,165.8。向NaOH(4g,0.1mol)在甲醇(20mL)和水(70mL)的溶液中加入3-(4-溴-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸的乙酯(0.091mol;26.90g)，将反应混合物加热至回流一小时。一旦所述反应混合物冷却下来，将其用水(100mL)稀释、用醚(100mL)洗涤、用36%的盐酸(10mL)酸化、最后用醚萃取(200mL，两次)。收集的有机萃取物用盐水洗涤、用MgS04干燥、在减压下蒸发得到22.5g为黄色结晶固体的3-(4-溴-苯基)-2-氰基-2-曱基-丙酸(收率92.4%)，其无需进一步纯化即可在本发明的方法中使用。iH画NMR(CDC13)1.52(3H，s),2,87(1H,d,J=13.6Hz),3.10(1H,d，J=13.6Hz),7.06(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz)。13C-NMR(CDC13)23.7，43.0,46.0,119.6,122.8,128.9,132.3,133.5,173.0。权利要求1.一种用于拆分外消旋形式的化合物的方法，其包括以下步骤:a)将外消旋形式的化合物与拆分剂反应，b)获得所述拆分剂与目标对映体所形成的非对映异构体复合物，c)从所得到的非对映异构体复合物分离所述目标对映体，其特征在于所述拆分剂为下式I化合物:式I其中C*是手性中心；n是0或1；p是0或1；R1是C1-C3烷基；R2选自由-COOH、-NH-、-NH2、苯基、CH2OH组成的组；或R1、C*和R2形成含氮的五元环；R3选自-C＝O和-CH2-；R4是氢或-CH2-；CR是C6-C12芳香基，其任选地被一个或多个卤素取代；A是选自由-CH2-、-SO2和-C＝O组成的组的取代基；条件是当n是0时，p＝1，R1是C1-C3烷基，R2是选自由CH2OH、苯基、COOH组成的组的取代基；或R1、C*、N和R4形成五元环。2.如权利要求1所述的方法，其中所述拆分剂和所述外消旋形式的化合物之间的摩尔比小于或等于1:2。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中CR是选自由联苯基和苯基组成的组的取代基，所述苯基被一个或多个卣素取代。4.如权利要求3所述的方法，其中如果CR是被一个或多个鹵素取代的苯基，则CR为被氯双取代的苯基。5.如权利要求3所述的方法，其中CR基是选自由以下组成的组的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.如权利要求5所述的方法，其中CR是选自由a、m、n、t和v组成的组的取代基。7.如权利要求1至6中任何一项所述的方法，其中p是l且A是-CHr。8.如权利要求7所述的方法，其中CR是选自由a、m、n、t和v组成的组的取代基。9.如权利要求1至8中任何一项所述的方法，其中Ri是曱基或异丙基。10.如权利要求1至8中任何一项所述的方法，其中所述拆分剂是下式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或下式ni化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式ni其中R4是C广C3烷基；A、p和CR具有如式I中的含义。11.如权利要求1至8中任何一项所述的方法，其中所述拆分剂是下式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式IV或下式v化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R^是C广C3烷基；A、p和CR具有如式I中的含义。12.如权利要求11所述的方法，其中所述拆分剂是下式XIV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或下式xv化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ri是C广C3烷基，以及CR具有如式I中的含义。13.如权利要求12所述的方法，其中所述拆分剂是选自由以下组成的组的化合物N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-2-甲基-l,2-乙二胺(化合物5a);N-[(U，-联苯基M-基]-3-曱基-l,2-丁二胺(化合物7a);以及N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-2-氨甲基-吡咯烷(化合物9a)。14.如权利要求11所述的方法，其中所述拆分剂是下式XVI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式XVI或下式xvn化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式XVII其中R!是Q-C3烷基，以及CR具有如式I中的含义。15.如权利要求14所述的方法，其中所述拆分剂是选自由以下组成的组的化合物N-[(l,l，-联苯基)-4-基曱基]-3-曱基-l,2-丁二胺(化合物8a);N-[(l,l，-联苯基)-4-基曱基]-2-曱基-l,2-乙二胺(化合物6a);以及N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-2-氨曱基-吡咯烷(化合物10a)。16.如权利要求1至8中任何一项所述的方法，其中所述拆分剂是下式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式VI或下式VII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式VII其中p是l，A是亚甲基部分-CH2-或-C二0，!^是d-C3烷基，R2是-CH20H、-COOH或苯基，以及CR具有如式I中相同的含义。17.—种下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>18.如权利要求16所述的方法，其中所述拆分剂是下式vm化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式VIII或下式IX化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R4是C广C3烷基，以及CR具有如式I中的含义。19.如权利要求18所述的方法，其中所述拆分剂是选自由以下组成的组的化合物2-[(l,l，-联苯基-4-羰基)-氨基]-丙酸(化合物57a);2-(l,l，-联苯基-4-羰基)-吡咯烷-羧酸(化合物58a);以及3-甲基-2-[(l,l'-联苯基-4-羰基)-絲]-丁酸(化合物64a)。20.如权利要求16所述的方法，其中所述拆分剂是下式XII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Ri是d-C3烷基，以及CR具有如式I中的含义。21.如权利要求20所述的方法，其中所述拆分剂是选自由以下组成的组的化合物2-[(U'-联苯基-4-基甲基)-氨基]-丙-l-醇(化合物34a);2-[(U，-联苯基-4-基曱基)-氨基]-3-曱基-丁-l-醇(化合物70a);以及l-[(l,l，-联苯基)-4-基曱基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(化合物35a)。22.如权利要求16所述的方法，其中所述拆分剂是下式X化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或下式XI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式XI其中Ri是C广C3烷基，以及CR具有如式I中的含义。23.如权利要求22所述的方法，其中所述拆分剂是选自由以下组成的组的化合物2-[(l,l，-联苯基)-4-磺酰基氨基]-丙酸(化合物lla);3-甲基-2-[(l,l，-联苯基)-4-磺酰基氨基]-丁酸(化合物12a);以及l-[(l,l，-联苯基)-4-磺酰基]-吡咯烷-2-羧酸(化合物13a)。24.如权利要求10所述的方法，其中所述拆分剂是化合物33:化合物33其中p是0或1，A如果存在，其是-CH2-部分，以及CR具有如式I中的含义。25.如权利要求24所述的方法，其中所述拆分剂是选自由以下组成的组的化合物2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a);2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-2-基]-丙酰胺(化合物33b);2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基甲基]-丙酰胺(化合物33c);2-氨基-N-[(2,3-二氯苯基)-l-基]-丙酰胺(化合物33h);2-氨基-N-[(3,5-二氯苯基)-l-基]-丙酰胺(化合物33i);2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-3-基]-丙酰胺(化合物331);2-氨基-N-(4-碘-苯基)-丙酰胺(化合物33m);2-氨基-N-(3-碘-苯基)-丙酰胺(化合物33n);2-氨基-N-(4-溴-苯基)-丙酰胺(化合物33t);2-氨基-N-(3-溴-苯基)-丙酰胺(化合物33v)。26.如权利要求IO所述的方法，其中所述拆分剂是下式化合物1H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>化合物1其中p是0或l，A如果存在，其是-CH2-部分，以及CR具有如式I中的含义。27.如权利要求26所述的方法，其中所述拆分剂是选自由以下组成的组的化合物2-氨基-3-甲基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-丁酰胺(化合物la);2-氨基-3-甲基-N-[(l,l，-联苯基)-3-基]-丁酰胺(化合物11);2-氨基-3-甲基-N-[(U，-联苯基M-基曱基]-丁酰胺(化合物la，)；2-氨基-3-甲基-N-(4-碘苯基)-丁酰胺(化合物lm);2-氨基-3-甲基-N-(3-石典苯基)-丁酰胺(化合物In);2-氨基-3-甲基-N-(4-溴苯基)-丁酰胺(化合物It);2-氨基-3-甲基-N-(3-碘苯基)-丁酰胺(化合物lv)。28.如权利要求10所述的方法，其中所述拆分剂是下式化合物3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化合物3或下式化合物4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化合物4其中CR具有如式I中的含义。29.如权利要求28所述的方法，其中所述拆分剂是选自由以下组成的组的化合物吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-联苯基)-4-基]-酰胺(化合物3a);吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-联苯基)-4-基曱基]-酰胺(化合物4a);吡咯烷-2-羧酸[(l，l，-联苯基)-3-基]-酰胺(化合物31);吡咯烷-2-羧酸(4-坱苯基)-酰胺(化合物3m);吡咯烷-2-羧酸(3-坱苯基)-酰胺(化合物3n);吡咯烷-2-羧酸(4-溴笨基)-酰胺(化合物3t);吡咯烷-2-羧酸(3-溴苯基)-酰胺(化合物3v)。30.如权利要求l所述的方法，其中所述外消旋形式的化合物是酸性或石威性的外消旋混合物。31.如权利要求1至30中任何一项所述的方法，其中所述方法提供回收非目标对映体的步骤d)。32.如权利要求l、2或30所述的方法，其中待拆分的外消旋化合物是4-四氢呋喃羧酸。33.如权利要求32所述的方法，其中所述拆分剂是化合物2-氨基-1^-[(1,1，-联苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a)。34.如权利要求32所述的方法，其中所述拆分剂是化合物2-氨基-^[(1,1，-联苯基)-4-基曱基]-丙酰胺(化合物33c)。35.如权利要求l、2或30所述的方法，其中待拆分的外消旋化合物是l-(l,l，-联苯基-4-基)-乙胺。36.如权利要求35所述的方法，其中所述拆分剂是2-[(1,1'-联苯基-4-羰基)-氩基]-3-甲基-丁酸(化合物64a)。37.如权利要求l、2或30所述的方法，其中待拆分的外消旋化合物是2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸。38.如权利要求37所述的方法，其中所述目标对映体是(D)-2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸，以及非目标对映体是(L)-2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸。39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述拆分剂是吡咯烷-2-羧酸的(3-碘苯基)-酰胺(化合物3n)。40.如权利要求l、2或30所述的方法，其中待拆分的外消旋化合物是3-(4-m^-苯基)-2-tt-2-曱基-丙酸，其中选自H和Br。41.如权利要求40所述的方法，其中所述目标对映体是(L)-3-(4-m^苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸，以及非目标对映体是(D)-3-(4-myf-苯基)-2-tt-2-曱基-丙酸，其中soW选自H和Br。42.如权利要求40或41所述的方法，其中所述拆分剂是化合物2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a)。43.—种对映体与拆分剂的非对映异构体复合物，所述拆分剂为下式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>、(R>式I其中C^是手性中心；n是0或1;p是0或l;Rj是d-C3烷基；R2选自由-COOH、-NH-、-NH2、苯基、-012011组成的组；或Ri、C承和R2形成含氮的五元环；R3选自-C:0和-CHr;R4是氲或-CH2-;CR是CVd2芳香环，其任选地被一个或多个卣素取代；A是选自由-CHr、-S02和-C二O组成的组的取代基；条件是当n是0时，p=l，Ri是C广C3烷基，R2是选自由-CH20H、苯基、-COOH组成的组的取代基；或R!、C*、N和R4形成五元环。44.如权利要求43所述的非对映异构体复合物，其中CR是选自由联苯基和苯基组成的组的分子，所述苯基被一个或多个囟素取代。45.如权利要求44所述的非对映异构体复合物，其中当CR是被一个或多个卣素取代的苯基时，该CR是被氯或溴取代的苯基。46.如权利要求44所述的非对映异构体复合物，其中CR基是选自由以下组成的组的取代基47.如权利要求46所述的非对映异构体复合物，其中CR是取代基a。48.如权利要求43至47中任何一项所述的非对映异构体复合物，其中p是l且A是-CHr。49.如权利要求43至48中任何一项所述的非对映异构体复合物，其中R!是甲基或异丙基。50.如权利要求43至49中任何一项所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是下式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式II或下式ni化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式m其中R!是d-C3烷基，A、p和CR具有如式I中相同的含义。51.如权利要求43至49中任何一项所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是下式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R!是d-C3烷基，A、p和CR具有如式I中相同的含义。52.如权利要求51所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是下式XIV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式XIV或下式xv化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式XV其中R4是d-C3烷基，以及CR具有如式I中相同的含义。53.如权利要求52所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是选自由以下组成的组的化合物N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-2-曱基-l，2-乙二胺(化合物5a);N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-3-甲基-l,2-丁二胺(化合物7a);以及N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-2-氨曱基-吡咯烷(化合物9a)。54.如权利要求51所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是下式XVI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式XVI或下式XVII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式XVII其中R4是d-C3烷基，以及CR具有如式I中相同的含义。55.如权利要求54所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是选自由以下组成的组的化合物N-[(U，-联苯基)-4-基甲基]-3-曱基-l,2-丁二胺(化合物8a);N-[(U，-联苯基)-4-基甲基]-2-甲基-l,2-乙二胺(化合物6a);N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-2-氨曱基-吡咯烷(化合物10a)。56.如权利要求43至49中任何一项所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是下式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式VI或下式vn化合物式vn其中p是i，57.如权利要求56所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是下式vm化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式VIII或下式IX化合物N、COOH式IXA是亚曱基部分-CH2-或-C二0，Ri是d-C3烷基，R2是-CH20H、-COOH或苯基，以及CR具有如式I中相同的含义。58.如权利要求56所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是下式化合物其中Ri是d-C3烷基，以及CR具有如式I中的含义。59.如权利要求58所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是选自由以下组成的组的化合物2-[(l,l'-联苯基-4-羰基)-氨基]-丙酸(化合物57a);2-(l,l，-联苯基-4-羰基)-吡咯烷-羧酸(化合物58a);以及3-甲基-2-[(l,l，-联苯基-4-羰基)-氨基]-丁酸(化合物64a)。60.如权利要求56所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是下式XII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式XII或下式xm化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式XIII其中R!是C广C3烷基，以及CR具有如式I中的舍义。61.如权利要求60所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是化合物选自选自由以下组成的组的化合物2-[(l,l，-联苯基-4-基甲基)-氨基]-丙-l-醇(化合物34a);2-[(l,l，-联苯基-4-基甲基)-氨基]-3-甲基-丁-l-醇(化合物70a);l-[(l,l，-联苯基)-4-基曱基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(化合物35a)。62.如权利要求56所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是下式x化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>或下式XI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式XI其中R4是C广C3烷基，以及CR具有如式I中相同的含义。63.如权利要求62所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是选自由以下组成的组的化合物2-[(l,l，-联苯基)-4-磺酰基氨基]-丙酸(化合物lla);3-甲基-2-[(l,l，-联苯基)-4-磺酰基氨基]-丁酸(化合物12a);l-[(l,l，-联苯基)-4-磺酰基]-吡咯烷-2-羧酸(化合物13a)。64.如权利要求50所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是化合物33:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物33其中p是O或1，A如果存在，其是-CH2-部分，以及CR具有如式I中的含义。65.如权利要求64所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是选自由以下《且成的纟且2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a);2-氨基-N-[(l,l'-联苯基)-2-基]-丙酰胺(化合物33b);2-M-N-[(l,l，-联苯基)-4-基甲基]-丙酰胺(化合物33c);2-氨基-N-[(2,3-二氯苯基)-l-基]-丙酰胺(化合物33h);2-氨基-N-[(3,5-二氯苯基)-l-基]-丙酰胺(化合物33i);2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-3-基]-丙酰胺(化合物331);2-氨基-N-(4-碘-苯基)-丙酰胺(化合物33m);2-氨基-N-(3-碘-苯基)-丙酰胺(化合物33n);2-氨基-N-(4-溴-苯基)-丙酰胺(化合物33t);以及2-氨基-N-(3-溴-苯基)-丙酰胺(化合物33v)。66.如权利要求50所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是下式化合物1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>CR具有如式I中的含义。67.如权利要求66所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是选自由以下组成的組的化合物2-氨基-3-曱基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-丁酰胺(化合物la);2-氨基-3-甲基-N-[(l，l，-联苯基)-3-基]-丁酰胺(化合物11);2-氨基-3-曱基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基甲基]-丁酰胺(化合物la，)；2-氨基-3-甲基-N-(4-碘苯基)-丁酰胺(化合物lm);2-氨基-3-甲基-N-(3-碘苯基)-丁酰胺(化合物In);2-氨基-3-曱基-N-(4-溴苯基)-丁酰胺(化合物It);2-氨基-3-甲基-N-(3-碘苯基)-丁酰胺(化合物lv)。68.如权利要求50所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是下式化合物3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>化合物或下式化合物4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>化合物4其中CR具有如式I中的含义。—69.如权利要求68所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是选自由以下《且成的纟且的4匕合物吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-联苯基)-4-基]-酰胺(化合物3a);吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-联苯基)-4-基曱基]-酰胺(化合物4a);吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-联苯基)-3-基]-酰胺(化合物31);吡咯烷-2-羧酸(4-碘苯基)-酰胺(化合物3m);吡咯烷-2-羧酸(3-碘苯基)-酰胺(化合物3n);吡咯烷-2-羧酸(4-溴苯基)-酰胺(化合物3t);吡咯烷-2-羧酸(3-溴苯基)-酰胺(化合物3v)。70.如权利要求43所述的非对映异构体复合物，其中所述对映体是(D)-四氢呔喃-2-羧酸。71.如权利要求70所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是化合物2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a)。72.如权利要求70所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是化合物2-氨基-N-[(U，-联苯基)-4-基曱基]-丙酰胺(化合物33c)。73.如权利要求43所述的非对映异构体复合物，其中待拆分的对映体是(R)-1-(1,1，-联苯基-4-基)-乙胺。74.如权利要求73所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是2-[(l,l'-联苯基-4-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸(化合物64a)。75.如权利要求43所述的非对映异构体复合物，其中所述对映体是(D)-2-乙烯基-环丙烷-1,1-二羧酸。76.如权利要求75所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是吡咯烷-2-羧酸的(3-碘苯基)-酰胺(化合物3n)。77.如权利要求43所述的非对映异构体复合物，其中所述对映体是(1>3-(4"0^-苯基)-2-氰基-2-甲基丙酸，其中my/选自H和Br。78.如权利要求77所述的非对映异构体复合物，其中所述拆分剂是化合物2-氨基-N-[(l,l，-联苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a)。79.—种用于将从如权利要求75所述的非对映异构体复合物得到的(D)-2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸转变为氨基保护的(D)-2-乙烯基-l-氨基-环丙烷羧酸的方法，所述方法包括以下步骤i)酯化(D)-2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸的一个羧基；ii)转变为氨基保护的氨基酸曱酯；iii)使酸基游离，得到氨基保护的(D)-2-乙烯基-l-氨基-环丙烷羧酸。80.如权利要求79所述的方法，其中转变为氨基保护的氨基酸甲酯的所述步骤通过将所述步骤i)得到的酯与三乙胺、氯曱酸异丁酯和碱性叠氮化物反应来进行，由此得到BOC-氨基保护的曱酯。81.—种用于重复利用如权利要求38所述的(1^)-2-乙烯基-环丙烷-1,1-二羧酸的方法，其包括以下步骤-酯化左旋对映体(L)-2-乙烯基-l-环丙烷-l,l-二羧酸；-打开环丙烷的环；-重新闭合所述环丙烷的环并去甲基化，由此得到外消旋的2-乙烯基-环丙烷-l,l-二羧酸。82.如权利要求81所迷的方法，其中打开环是通过用溴酸和乙酸处理来实现的。83.—种用于重复利用如权利要求41所述的(D)-3-(4-^wf-苯基)-2-氰基-2-曱基-丙酸的方法，其包括以下步骤國将右旋对映体(D)-3-(4-m^-苯基)-2画氰基陽2画曱基-丙酸脱羧基；-羧基化手性碳；-皂化所述羧基化基团，以便得到外消旋的3-(4-^^-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸，其中^对是氢或溴原子。全文摘要一种用于拆分外消旋形式的化合物的方法，其包括下述诸步骤a)将外消旋形式的化合物与拆分剂反应，b)形成拆分剂与目标对映体的非对映异构体复合物，c)从所获得的非对映异构体中分离出所述目标对映体，其中，这种方法的特征在于所述的拆分剂是式(I)的化合物。式(I)的拆分剂和目标对映体之间的非对映异构体复合物也被描述。依据本发明的方法允许分离酸性和碱性的外消旋混合物。文档编号C07C211/27GK101379029SQ200780004260公开日2009年3月4日申请日期2007年2月1日优先权日2006年2月2日发明者丽塔·费埃奇,加博瑞拉·布鲁内托,埃里奥·纳波利塔诺,恰拉·班基尼申请人:埃比奥吉恩药物股份公司