用于靶向癌症的il-17拮抗性抗体的制作方法

专利名称：：用于靶向癌症的il-17拮抗性抗体的制作方法
技术领域：
：本发明涉及免疫治疗，并且更具体地提供了IL-17结合分子在治疗增生性疾病，特别是实体恶性增生疾病或者造血系统的增生性疾病中的用途。
背景技术：
：IL-17(存在于例如类风湿性关节炎(RA)中的T细胞衍生的细胞因子)起促炎细胞因子的作用，特别是与IL-1和TNF-a结合时起促炎细胞因子的作用，并且IL-1和IL-17的阻断在体内对炎症和骨破坏具有协同作用。IL-17不当的或者过度的产生与多种疾病和紊乱的病理学有关，所述的疾病和紊乱例如类风湿性关节炎，骨关节炎，骨M物的;f^动，急性嫁接物排斥、败血病，败血性或者内毒素性休克、变态反应，哞喘，骨丢失、银屑病，局部缺血、系统性硬化病，中风和其它炎症疾病。IL-17的抗体已经被提议用于治疗IL-17介导的疾病和紊乱，参见例如WO95/18826以及其引言中的讨论。
发明内容根据本发明目前已经发现IL-17结合分子可用于抑制某些实体和造血系统恶性疾病的^A。因此，在第一方面，本发明提供了IL-17结合分子在治疗增生性疾病，例如癌症并且特别是实体恶性增生疾病或者造血系统恶性增生疾病中的用途。优选地，使用如PCT申请PCT/EP2005/008470(该申请通过引用而合并入本文)中所z^开的IL-17结合分子，包括含有至少一个抗原结合位点的IL-17结合分子，其包含具有至少一个免疫球蛋白重链可变区(VH)的抗原结合位点，该可变区含有依次的高变区CDR1、CDR2和CDR3或者其直接的CDR等价物，所述CDR1具有SEQIDNO:1(N-Y-W-M-N)的氨基酸序列，所述CDR2具有SEQIDNO:2(A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G)的"^酸序列，所述CDR3具有SEQIDNO:3(D-Y匿Y誦D-I-L-T-D-Y國Y-I咖H-Y画W-Y-F画D-L)的^J^絲列。在优选的实施方案中，IL-17结合分子包含至少一个免疫球蛋白轻链可变区(VO，该可变区含有依次的高变区CDR1，、CDR2，和CDR3，或者其直接的CDR，等价物，所述的CDRl，具有SEQIDNO:4(R-A画S画Q-S画V-S-S画S画Y-L-A)的^J^紗列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5(G-A-S-S-R-A-T)的^J^酸序列，以及所述的CDR3，具有SEQIDNO:6(Q一Q-Y画G-S-S-P画C-T)的^J^紗列。在另一个优选的实施方案中，IL-17结合分子含有包含至少一个免疫球蛋白重链可变区(VH)的抗原结合位点，该可变区含有依次的高变区CDRl-x、CDR2-x和CDR3-x或者其直接的CDR-x等价物，所述的CDRl-x具有SEQIDNO:11(G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N)的氨基酸序列，所述CDR2画x具有SEQIDNO:12(A画I-N-Q-D画G-S誦E曙K隱Y曙Y)的^^絲列，以及所述CDR3-x具有SEQIDNO:13(C画V-R-D-Y-Y-D-I國L-T-D-Y陽Y-I画H-Y-W國Y-F-D國L-W-G)的^J^餅列。另夕卜，在优选的实施方案中，IL-17结合分子含有重链可变区(VH)和轻链可变区(VO两者；所述IL-17结合分子含有至少一个抗原结合位点，该抗原结合位点含有a)免疫球蛋白重链可变区(Vu)，其含有依次的高变区CDR1、CDR2和CDR3或者其直接的CDR等价物，所述CDRl具有SEQIDNO:l的M酸序列，所述CDR2具有SEQIDNO:2的M絲列，以及所述CDR3具有SEQIDNO:3的^J^酸序列；b)免疫球蛋白轻链可变区(ViJ，其含有依次的高变区CDR1，、CDR2，和CDR3，或者其直接的CDR，等价物，所述CDR1，具有SEQIDNO:4的絲酸序列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5的M酸序列，以及所述CDR3，具有SEQIDNO:6的M酸序列。而且，IL-17结合分子也可以含有重链可变区(VH)和轻链可变区(VO两者；所述IL-17结合分子包含至少一个抗原结合位点，该抗原结合位点含有a)免疫球蛋白重链可变区(VH)，其含有依次的高变区CDRl-x、CDR2-x和CDR3-x或者其直接的CDR-x等价物，所述CDRl-x具有SEQIDNO:ll的M酸序列，所述CDR2-x具有SEQIDNO:12的^J^酸序列，以及所述CDR3-x具有SEQIDNO:13的b)免疫球蛋白轻链可变区(VO，其含有依次的高变区CDR1，、CDR2，和CDR3，或者其直接的CDR，等价物，所述CDR1，具有SEQIDNO:4的^J^酸序列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5的M睃亭列，以及所述CDR3，具有SEQIDNO:6的M酸序列。除非另有说明，本文所公开的任何的多肽链为具有以N末端开始，并终于C末端的M酸序列。当抗原结合位点含有VH和VL结构域两者时，这些结构域可以位于相同的多肽分子上，或者优选地，每个结构域可以各自位于不同的链上，VH结构域是免疫球蛋白重链或者其片段的一部分，并且VL结构域M疫球蛋白轻链或者其片段的一部分。"IL-17结合分子"是指任何单独地或者与其它分子结合地能够与IL-17抗原结合的分子。结合反应可以通过标准的方法(定性试验)而被证明，该标准方法包括例如用于确定IL-17与其受体结合所受到的抑制的结合试验、竟争试验或生物试验，或者参照阴性对照测试的任何类型的结合检测，在该阴性对照测试中使用属于相同的同种型但是具有无关特异性的抗体，例如抗CD25抗体。抗原结合分子的实例包括由B细胞或者杂交瘤产生的抗体和嵌合的、CDR-嫁接的或者人的抗体，或者它们的任何片段，例如F(ab，)2和Fab片段，以及单链或者单结构域抗体。单链抗体由通过肽接头而共价地连接的抗体的重链和轻链可变区组成，该肽接头通常由10至30个氨基酸，优选由15至25个氨基酸组成。因此，这样的结构不包含重链和轻链的恒定部分，并且小的肽间隔区被认为将比完全的恒定部分具有较小的抗原性。"嵌合抗体，，指在该抗体中重链或者轻链或者两者的恒定区是人源的，而重链和轻链两者的可变区为非人(例如小鼠)源的，或者是人源的但却衍生自不同的人抗体。"CDR-嫁接的抗体"指这样的抗体，其中高变区(CDR)衍生自供体抗体，例如非人(例如小鼠)抗体或者不同的人抗体，而免疫球蛋白其它部分(例如恒定区和可变区的高度保守的部分，即构架区)的全部或者基本上全部衍生自受体抗体，例如人源的抗体。然而，CDR-嫁接的抗体在构架区可以含有供体序列的少量氨基酸，例如在邻接高变区的构架区的部分中含有。"人抗体，，指这样的抗体，其中重链和轻链两者的恒定区^可变区都是人源的，或者基本上与人源的序列相同，但不必来自相同的抗体，并且包括由小鼠产生的抗体，其中在该小鼠中小鼠的免疫球蛋白可变区和恒定区部分的基因已被它们的人类对应物所置换，例如见EP0546073Bl、USP5545806、USP5569825、USP5625126、USP5633425、USP5661016、USP5770429、EP0438474Bl和EP0463151Bl中的一般术语中的描述。特别优选地本发明IL-17结合分子是人抗体，特别是在PCT/EP2005/008470的实施例1和2中所公开的AIN457抗体。因此，在优选的嵌合抗体中，重链和轻链两者的可变区是人源的，例如AIN457抗体的那些，其显示在SEQIDNO:10(-轻链可变区，即SEQIDNO:10的氮基酸1至109)和SEQIDNO:8(-重链可变区，即SEQIDNO:8的氣基酸1至127)中。恒定区结构域优选也包含合适的人恒定区结构域，例如在"SequencesofProteinsofImmunologicalInterest",KabatE.A.等人，USDepartmentofHealthandHumanServices,PublicHealthService，NationalInstituteofHealth中公开的。高变区可以联^f壬何类型的构架区，但是优选人源的构架区。合适的构架区公开在KabatE.A.等人的同上文献中。优选的重链构架区是人重链构架区，例如AIN457抗体的重链构架区。其由依次的例如FR1区(SEQIDNO:8的氨基酸1至30)，FR2区(SEQIDNO:8的氨基酸36至49),FR3区(SEQIDNO:8的#^酸67至98)和FR4区(SEQIDNO:8的氨基酸117至127)组成。考虑到由X射线分析确定的AIN457抗体的高变区，另一个优选的重链构架区由依次的FRl-x区(SEQIDNO:8的氨基酸1至25)，FR2-x区(SEQIDNO:8的^J^酸36至49)，FR3-x区(SEQIDNO:8的氨基酸61至95)和FR4区(SEQIDNO:8的氨基酸119至127)组成。相似地，轻链构架区由依次的FR1，区(SEQIDNO:10的氨基酸1至23),FR2，区(SEQIDNO:10的^&酸36至50)，FR3，区(SEQIDNO:10的氨基酸58至89)和FR4，区(SEQIDNO:10的氨基酸99至109)组成。根据本发明，IL-17结合分子包含至少一个抗原结合位点，该抗原结合位点包含具有与SEQIDNO:8中所示起始于第1位氨基酸并结束于第127位氨基酸的序列基;M目同的M酸序列的第一结构域，或者包含如上公开的第一结构域以及具有与SEQIDNO:10中所示起始于第1位氨基酸并结束于第109位氨基酸的序列基体相同的M酸序列的第二结构域。产生的抗在所有人类中发现的天然蛋白质的单克隆抗体典型地是在非人系统，例如小鼠中开发的，并且就此而言典型地是非人蛋白质。作为此的直接结果，通过杂交瘤所产生的异种抗体(xenogenicantibody)当施用给人类时将引起主要是由异种免疫球蛋白的恒定区介导的不良免M应。这显然限制了这种抗体的使用，因为其不能被长时间施用。因此，特别优选使用当给予给人类时，不可能引起实质上的异源反应(allogenicresponse)的单链、单结构域、嵌合、CDR-嫁接的抗体或者特别是人抗体。考虑到前述内容，本发明更优选的IL-17结合分子选自人抗IL-17抗体，其包含至少a)免疫球蛋白重链或其片段，含有(i)含有依次的高变区CDRl、CDR2和CDR3或者其直接的CDR等价物的可变区，以及(ii)人重链的恒定部分或者其片段；所述CDR1具有SEQIDNO:l的^J^酸序列，所述CDR2具有SEQIDNO:2的M酸序列，以及所述CDR3具有SEQIDNO:3的^J^酸序列；和b)免疫球蛋白轻链或者其片段，含有(i)含有依次的高变区，任选地以及CDR1，、CDR2，和CDR3，高变区或其直接的CDR，等价物的可变区，和(ii)人轻链的恒定部分或者其片段，所述CDR1，具有SEQIDNO:4的^Jl紗列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5的"tj^酸序列，以及所述CDR3，具有SEQIDNO:6的作为备选，根据本发明的IL-17结合分子可以选自含有抗原结合位点的单链结合分子，该抗原结合位点含有a)含有依次的高变区CDR1、CDR2和CDR3或者其直接的CDR等价物的第一结构域，所述CDR1具有SEQIDNO:l的氨基酸序列，所述CDR2具有SEQIDNO:2的^J^酸序列，以及所述CDR3具有SEQIDNO:3的^^酸序列；和b)含有高变区CDR1，、CDR2，和CDR3，或其直接的CDR，等价物的第二结构域，所述CDR1，具有SEQIDNO:4的M酸序列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5的M酸序列，以及所述CDR3，具有SEQIDNO:6的^J^酸序列；和c)肽接头，其或者与第一结构域的N末端和第二结构域的C末端结合，或者与第一结构域的C末端和第二结构域的N末端结合。如人们所熟知，^酸序列的较小改变，例如一个，少数或者甚至几个氨基酸的缺失、添加或者替代可以导致具有基本上相同特性的原始蛋白质的等位形式。因此，术语"其直接的CDR等价物"指包含依次的高变区CDRlj、CDR2i和CDR3i(代替CDR1、CDR2和CDR3)的IL-17结合分子，其中(i)高变区CDRlj与SEQIDNO:1所显示的高变区CDR1存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸；(ii)高变区CDR2i与SEQIDNO:2所显示的高变区CDR2存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸；(Hi)高变区CDR3j与SEQIDNO:3所显示的高变区CDR3存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氛基酸；(iv)这样的包含依次的高变区CDRlj、CDR2j和CDR3i的分子能够以50nM浓度、优选20nM浓度，更优选10nM浓度，更优选5nM浓度抑制50%的lnM(-30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮肤成纤维细胞中诱导的IL-6生产而进行测量。相似地，术语"其直接的CDR-x等价物"指包含依次的高变区CDRlrx、CDR2「x和CDR3广x(代替CDRl-x、CDR2-x和CDR3-x)的IL-17结合分子，其中(i)高变区CDRlj-x与SEQIDNO:11所显示的高变区CDRl-x存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸；(ii)高变区CDR2rX与SEQIDNO:12所显示的高变区CDR2-x存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸；(iii)高变区CDR3广x与SEQIDNO:13所显示的高变区CDR3-x存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸；(iv)这样的包含依次的高变区CDRli-x、CDR2rx和CDR3广x的分子能够以50nM浓度、优选20nM浓度，更优选10nM浓度，更优选5nM浓度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮肤成纤维细胞中诱导的IL-6生产而进行测量。相似地，术语"其直接的CDR，等价物"指包含依次的高变区CDR1VCDR2，i和CDR3，i的结构域，其中(i)高变区CDRl、与SEQIDNO:4所显示的高变区CDR1，存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在1个不同的氛基酸；(ii)高变区CDR2、与SEQIDNO:5所显示的高变区CDR2，存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸；(iii)高变区CDR3、与SEQIDNO:6所显示的高变区CDR3，存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氮基酸，更优选存在l个不同的氛基酸；(iv)这样的包含依次的高变区CDRl，i、CDR2、和CDR3、的分子能够以50nM浓度、优选20nM浓度，更优选10nM浓度，更优选5nM浓度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮肤成纤维细胞中诱导的IL-6生产而进行测量。作为备选，根据本发明的IL-17结合分子可以是包含至少一个抗原结合位点的IL-17结合分子，该抗原结合位点含有至少一个免疫球蛋白重链可交区(Vh),其含有依次的a)高变区CDRl(SEQIDNO:1)，CDR2(SEQIDNO:2)和CDR3(SEQIDNO:3);或者b)高变区CDRlj、CDR2i、CDR3i,所述高变区CDRli与SEQIDNO:1所显示的高变区CDRl存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的M酸，更优选存在1个不同的U酸，所述高变区CDR2i与SEQIDNO:2显示的高变区CDR2存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的M酸，更优选存在1个不同的M酸，以及所述高变区CDR3i与SEQIDNO:3显示的高变区CDR3存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸；并且，包含依次的高变区CDRlx、CDR2x和CDR3x的所述IL-17结合分子能够以50nM浓度、优选20nM浓度，更优选10nM浓度，更优选5nM浓度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮肤成纤维细胞中诱导的IL-6生产而进行测量。相似地，根据本发明的IL-17结合分子可以是包含至少一个抗原结合位点的IL-17结合分子，该抗原结合位点含有至少一个免疫球蛋白重链可交区(Vh)，其含有依次的a)高变区CDRl-x(SEQIDNO:11)、CDR2-x(SEQIDNO:12)和CDR3-x(SEQIDNO:13);或者b)高变区CDRl广x、CDR2广x、CDR3广x,所述高变区CDRl广x与SEQIDNO:11所显示的高变区CDRl-x存在3个不同的M酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在1个不同的M酸，所述高变区CDR2rx与SEQIDNO:12所显示的高变区CDR2-x存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在1个不同的"^酸，以及所述高变区CDR3广x与SEQIDNO:13所显示的高变区CDR3-x存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸；并且，包含依次的高变区CDRlrx、CDR2rx和CDR3rx的所述IL-17结合分子能够以50nM浓度、优选20nM浓度，更优选10nM浓度，更优选5nM浓度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮肤成纤维细胞中诱导的IL-6生产而进行测量。相似地，根据本发明的IL-17结合分子可以是包含至少一个抗原结合位点的IL-17结合分子，该抗原结合位点含有至少一个免疫球蛋白轻链可变区(VU，其含有依次的a)高变区CDR，l(SEQIDNO:4),CDR'2(SEQIDNO:5)和CDR，3(SEQIDNO:6);或者b)高变区CDRl，i、CDR2VCDR3，i，所述高变区CDR，lj与SEQIDNO:4所显示的高变区CDR，1存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸，所述高变区CDR，2i与SEQIDNO:5所显示的高变区CDR'2存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸，以及所述高变区CDR，3j与SEQIDNO:6所显示的高变区CDR，3存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸；并且，包含依次的高变区CDR，li、CDR，2j和CDR，3i的所述IL-17结合分子能够以50nM浓度、优选20nM浓度，更优选10nM浓度，更优选5nM浓度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮肤成纤维细胞中诱导的IL-6生产而进行测量。作为备选，根据本发明的IL-17结合分子可以是包含重链可变区(vh)和轻链可变区(VO的IL-17结合分子，且所述的IL-17结合分子含有至少一个抗原结合位点，其含有a)含有依次的高变区CDR1(SEQIDNO:1)、CDR2(SEQIDNO:2)和CDR3(SEQIDNO:3)的免疫球蛋白重链可变区(Vh);以及含有依次的高变区CDRl，(SEQIDNO:4)、CDR2，(SEQIDNO:5)和CDR3，(SEQIDNO:6)的免疫球蛋白轻链可变区(vl);或者b)含有依次的高变区CDRlj、CDR2j、CDR3j的免疫球蛋白重链可变区(vh)，所述高变区CDRlj与SEQIDNO:1所显示的高变区CDR1存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在1个不同的氨基酸，所述高变区CDR2j与SEQIDNO:2所显示的高变区CDR2存在3个不同的氨基酸,优选存在2个不同的M酸，更优选存在1个不同的M酸，以及所述高变区CDR3i与SEQIDNO:3所显示的高变区CDR3存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在1个不同的氨基酸；以及，含有依次的高变区CDR1VCDR2VCDR3、的免疫球蛋白轻链可变区(VL)，所述高变区CDR，li与SEQIDNO:4所显示的高变区CDR，1存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在1个不同的氨基酸，所述高变区CDR，2j与SEQIDNO:5所显示的高变区CDR，2存在3个不同的氛基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸，以及所述高变区CDR，3j与SEQIDNO:6所显示的高变区CDR，3存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸；并且b)中限定的所述包4"农次的高变区CDRlj、CDR2"CDR3"CDR，lj、CDR，2i和CDR，3i的IL-17结合分子能够以50nM浓度、优选20nM浓度，更优选10nM浓度，更优选5nM浓度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮肤成纤维细胞中诱导的IL-6生产而进行测量。作为备选，根据本发明的IL-17结合分子可以是包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)两者的IL-17结合分子，且所述的IL-17结合分子含有至少一个抗原结合位点，其含有a)含有依次的高变区CDRl-x(SEQIDNO:11)、CDR2-x(SEQIDNO:12)和CDR3-x(SEQIDNO:13)的免疫球蛋白重链可变区(VH);以及含有依次的高变区CDRl，(SEQIDNO:4)、CDR2，(SEQIDNO:5)和CDR3，(SEQIDNO:6)的免疫球蛋白轻链可变区(VO;或者b)含有依次的高变区CDRl广x、CDR2rx和CDR3rx的免疫球蛋白重链可变区(Vn)，所述高变区CDRlrx与SEQIDNO:11所显示的高变区CDRl-x存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的M酸，更优选存在l个不同的Jl^酸，所述高变区CDR2广x与SEQIDNO:12所显示的高变区CDR2-x存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在1个不同的氨基酸，以及所述高变区CDR3rx与SEQIDNO:13所显示的高变区CDR3-x存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸；和含有依次的高变区CDR1VCDR2VCDR3，j的免疫球蛋白轻链可变区(VO，所述高变区CDR，li与SEQIDNO:4所显示的高变区CDR，1存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在1个不同的M酸，所述高变区CDR，2j与SEQIDNO:5所显示的高变区CDR，2存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氨基酸，以及所述高变区CDR，3i与SEQIDNO:6所显示的高变区CDR'3存在3个不同的氨基酸，优选存在2个不同的氨基酸，更优选存在l个不同的氛基酸；并且b)中限定的包含依次的高变区CDRli、CDR2i、CDR3j、CDR，lj、CDR，2i和CDR，3i的所述IL-17结合分子能够以50nM浓度、优选20nM浓度，更优选10nM浓度，更优选5nM浓度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮肤成纤维细胞中诱导的IL-6生产而进4于测量。可以使用多种检测方法方便地测试对IL-17与其受体的结合的抑制，这些方法包括例如PCT/EP2005/008470中所公开的方法。术语"相同的程度，，指在统计学基础上参考分子和等价物分子在此处提及的方法之一中表现出基4^目同的IL-17抑制活性。例如，就人IL-17在人皮肤成纤维细胞中诱导的IL-6生产而言，本发明的IL-17结合分子典型地对人IL-17的抑制作用具有如下IC50S，当如PCT7EP2005/008470中实施例1所述进行检测时，该ICsos在对应参考分子的IC50的+Ax5的范围内，即，低于10nM，更优选地9、8、7、6、5、4、3或2nM,并且优选基本上相同。作为备选，使用的检测方法可以是通过可溶的IL-17受体(例如实施例1的人IL-17R/Fc构建体)和本发明的IL-17结合分子进行的IL-17结合的竟争抑制试验。最优选，人IL-17抗体包含至少a)—条重链，其包含具有与SEQIDNO:8所示起始于第1位的氨基酸并终止于第127位氨基酸的序列基本上相同的^酸序列的可变区和人重链的恒定部分；和b)—条轻链，其包含具有与SEQIDNO:10所示起始于第1位M酸并终止于第109位氨基酸的序列基本上相同的氨基酸序列的可变区和人轻链的恒定部分。人重链的恒定部分可以是"、Y2、Y3、Y4、P、W、ct2、S或e型，优选y型，更优选n型，而人轻链的恒定部分可以是K或X型(其包括^、h和^3亚型)，但是优选K型。所有这些恒定部分的M酸序列在Kabat等人的文献(同上引文)中给出。本发明结合分子的缀合物，例如酶或者毒素或者放射性同位素缀合物也包含在本发明的范围中。如果本文没有其它说明，"多肽"包括任何含有通过肽键彼此连接的氨基酸的肽或者蛋白质，其具有从N末端起始并终止于C末端的氨基#列。优选地，本发明的多肽是单克隆抗体，更优选是嵌合(也称为V-嫁接)或者人源化(也称为CDR-嫁接)的单克隆抗体，最优选例如通过实施例1中例举的技术而可得到的完全人抗体。人源化的(CDR-皿)或者完全人的单克隆抗体可以进一步包含或者不包含《1入受体抗体的构架区(FR)中的突变。本文所使用的多肽的功能衍生物包括具有与本发明多肽一样的定性生物学活性的分子，即具有结合人IL-17的能力。功能衍生物包含根据本发明的多肽的片段和肽类似物。片段包含根据本发明的多肽(例如特定序列)的序列中的区段。术语"衍生物"用于定义根据本发明的多肽(例如特定序列)的M酸序列变体和共价修饰物。根据本发明的多肽的功能衍生物，例如特定序列的功能衍生物，例如轻链和重链的高变区的功能衍生物，与根据本发明的多肽的M酸序列(例如特定序列)优选具有至少大约65%，更优选至少大约75%,甚至更优选至少大约85%,最优选至少大约95、96、97、98、99%全序列同源性，并且基本上保留结合人IL-17的能力，或者例如中和IL-17诱导的人皮肤成纤维细胞的IL-6生产的能力。术语"共价修饰"包括使用有机的蛋白质性或非蛋白质性衍生剂对根据本发明的多肽(例如特定序列)或其片段的修饰；融合到异源多肽序列，以及翻译后修饰。共价修饰的多肽(例如特定序列)仍然能够结合人IL-17或者能够例如通过交联而中和IL-17诱导的人皮肤成纤维细胞的IL-6产生。共价修饰常规通过用能够与选定的侧链或者末端残基反应的有机衍生剂与耙氨基酸残基反应而引入，或者通过利用在选定的重组宿主细胞中发挥功能的翻译后修饰机制而引入。某些翻译后修饰是重组宿主细胞对表达的多肽起作用的结果。谷氨酰胺酰和天冬酰胺酰残基通常翻译后脱酰胺为对应的谷氨酰残基和天冬氨酰残基。作为备选，这些残基可以在温和的酸性条件下脱酰胺。其它的翻译后修饰包括脯氨酸和赖氨酸的羟基化，丝氨酰、酪氨酸或者苏氨酰残基的羟基磷酸化，赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的a氨基的曱基4匕，参见例如T.E.Crdghton，Proteins:StructureandMolecularProperties,W.H.Freeman&Co.,SanFrancisco,pp.79-86(1983)。共价修饰例如包括含有根据本发明的多肽(例如特定序列)的融合蛋白及其M酸序列变体，例如免疫黏附素，和与异源信号序列的N端融合。涉及天然多肽和其功能衍生物的"同源性，，在本文定义为在比对序列并且为了获得最大的同源性百分比而在必要时引入空位之后，以及在不将任何的保守替代考虑为序列同一性的一部分的情况下，候选序列中与对应天然多肽的残勤目同的氨基酸残基的百分数。N-或C-末端的延伸以及插入均不应理解为降^f氐同一性或者同源性。比对的方法和计算机程序是人们所熟知的。"氮基酸，，指所有天然发生的L-oc-氨基酸，例如并包含D—^!L基酸。采用熟知的单字母或者三字母名称来标识这些氛基酸。术语"^J^酸序列变体"指与本发明的多肽(例如特定序列)比较在氨基酸序列中具有一些差异的分子。本发明的多肽(例如特定序列)的"t基酸序列变体仍然能够结合人IL-17,或者能够例如中和IL-17诱导的人皮肤成纤维细胞的IL-6产生。替代变体指该变体在本发明多肽(例如特定序列)中具有至少一个氨基酸残基被除去并在相同位置上插入了不同的^J^酸。这些替代可以是单一的，其中分子中仅仅一个^J^酸被替代，或者替代可以是多重的，其中在同一个分子中替代两个或者更多个氨基酸。插入变体指该变体在本发明多肽(例如特定序列)中于紧邻特定位置的氨基酸处插入了一个或多个氨基酸。紧邻某个氨基酸指与该氨基酸的a-羧基或a-氨基官能团连接。缺失变体指变体在本发明多肽(例如特定序列)中具有一个或多个M酸净皮除去。通常，缺失变体将在分子的特定区域中缺失一个或两个氛基酸。所需要的抗体可以在细胞培养物中或者在转基因动物中生产。合适的转基因动物可以根据标准的方法获得，该方法包括将放置在合适的调控序列下的第一和第二DNA构建体微注射入卵，将如此制备的卵转移到合适的假孕雌性动物中并选择表达所需要抗体的后代。当抗体链在细胞培养物中生产时，必须首先将这些DNA构建体插入到单个表达载体中或者插入到两个分开的但是相容的表达载体中，后者可能是优选的。因此，本发明还提供能够在原核细胞系或者真核细胞系中复制的表达载体，其包含至少一个上述的DNA构建体。然后将含有DNA构建体的各表达载体转移入合适的宿主生物中。当DNA构建体被分开地插入到两个表达载体中时，其可以被分开转移(即每个细胞一种类型的载体)或者共转移，后者可能是优选的。合适的宿主生物可以是细菌、酵母或者哺乳动物细胞系，后者是优选的。更优选地，哺乳动物细胞系是'淋巴起源的，例如骨髓瘤、杂交瘤或者正常的永生化B细胞，其适宜地不表达任何内源抗体重链或者轻链。为了在哺乳动物细胞中表达IL-17结合分子，优选将IL-n结合分子编码序列整合入宿主细胞DNA的允许或者有利于高水平表达IL-17结合分子的基因座中。在这样的有利基因座中整合了IL-17结合分子的编码序列的细胞可以基于其表达的IL-17结合分子的水平进行鉴定和筛选。可以使用任何合适的可选择标记制M有IL-17结合分子编码序列的宿主细胞；例如，可以使用dhfr基因/氨甲蝶呤或者等价选择系统。可用于表达本发明的IL-17结合分子的备选系统包括基于GS的扩增/选择系统，例如那些公开在EP0256055B、EP0323997B和欧洲专利申请89303964.4中的系统。为了本发明的目的，如果抗体能够与AIN457抗体以基本上相同的程度抑制IL-17与其受体的结合，那么该抗体"能够如AIN457—样抑制IL-17的结合"，其中"相同的程度"具有如上定义的含义。AIN457抗体具有比在先报道的抗IL-17抗体，特别是任何抗人IL-17抗体高的对IL-17的结合亲和力。因此，AIN457结合IL-17的解离平衡常数KD大约为0.188±0.036nM(由BIAcore测定，例如在PCR申请PCT/EP2005/008470中所乂>开的)。此高结合亲和性4吏得AIN457抗体特别适合于治疗应用。在本发明中，术语"治疗"指预防性或防止性治疗以及治愈性或疾病改善性治疗，包括治疗有感染疾病风险的患者或者怀疑已经感染疾病的患者，以及治疗患病的或者已经4皮诊断为罹患疾病或者医学状况的患者，并且包括抑制临床复发。如上定义的对IL-17具有结合特异性的IL-17结合分子，特别是能够抑制IL-17结合其受体的抗体；以及能够以50nM的浓度，优选20nM的浓度，更优选10nM的浓度，更优选5nM的浓度抑制50%的InM(=30ng/ml)人IL-17活性的IL-17抗体(所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮肤成纤维细胞中诱导的IL-6生产而进行测量)，在本文中称为本发明的抗体。优选地，本发明的抗体是人抗体，最优选AIN457抗体或者其直接等价物。本发明抗体的药理学活性可以在标准测试方法，例如以下文献中公开的方法中进行证明^/",/《乂4'f举紐應^/I-27汆#遂々介#6j^,时IL-6在原代人(皮肤)成纤维细胞中的生产是IL-17依赖性的(HwangSY等人，(2004)ArthritisResTher;6:R120画128。简言之，在多种浓度的本发明抗体或者具有Fc部分的人IL-17受体存在下，采用重组IL-17刺激人皮肤成纤维细胞。嵌合抗CD25抗体Simulect(巴利昔单抗(basiliximab))被用作阴性对照。在刺激16小时之后取上清，并通过ELISA检测IL-6。当如上检测时，本发明抗体典型地具有约为50nM或者更小(例如大约0.01至大约50nM)的抑制IL-6生产(在lnM人IL-17存在的情况下)的IC5o,即所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮肤成纤维细胞细胞中诱导的IL-6产生而进行测量。优选地，针对如上定义的对IL-6产生的抑制，本发明抗体具有大约20nM或者更小，更优选大约10nM或者更小，更优选大约5nM或者更小，更优选大约2nM或者更小，更优选大约lnM或者更小的IC50。如在上述检测方法中指出的，本发明的抗体有力地阻断IL-7的作用。因此，本发明的抗体具有如下的药物用途本发明的抗体可以用于预防和治疗IL-17介导的疾病或者医学状况，例如抑制实体或者造血系统的恶性增生性疾病的t艮。实体恶性疾病可以包括恶性肺瘤疾病，不管该肿瘤(或者转移)定位在何处。优选地，恶性肿瘤疾病是乳腺癌、泌尿生殖系统癌症(genitourinarycancerJ、肺癌、胃肠道癌症例如结肠直肠肿瘤或泌尿生殖系统肿瘤，特别是前列腺癌或胃肠道间质瘤(GIST)，表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头颈癌，例如口癌或喉癌、膀胱癌或更广义地肾、脑或胃癌，肺肿瘤，特别是非小细胞肺肿瘤。造血系统的恶性疾病("液体瘤")包括例如淋巴瘤、白血病，特别是那些表达c-kit、KDR、Flt-l或Flt-3的白血病、骨髓瘤或者淋巴恶性肿瘤，还有脾脏的癌症和淋巴结的癌症。这些B细胞相关癌症的更具体的实例包括例如高、中和低级淋巴瘤(包括B细胞淋巴瘤，例如与粘膜相关^^巴组织B细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，蕈样肉芽肿病、塞泽里综合征、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(marginalzonelymphoma)，弥漫型大细胞性淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤和T细胞、淋巴瘤)和白血病(包含继发性白血病，H性、淋巴细胞白血病，例如B细胞白血病(CD5十B淋巴细胞)，髓性白血病，例如急性髓性白血病、慢性髓性白血病，淋巴细胞白血病，例如急性淋巴细胞白血病和骨髓异常增长(myelodysplasia))，多发性骨髓瘤，例如浆细胞恶性肿瘤和其它造血系统和/或B细胞或T细胞相关的癌症。也包含其它逸血细胞(包含多形核白细胞，例如嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞、树突细胞、血小板、红细胞和天然杀伤细胞)的癌症。B细胞癌症的起源如下边缘区B细胞淋巴瘤起源自边缘区中的记忆B细胞，滤泡型淋巴瘤和弥漫型大B细胞性淋巴瘤起源自生发中心明区的中心细胞，多发性骨髓瘤起源自浆细胞，慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞白血病起源自Bl细胞(CD5+),套细胞淋巴瘤起源自套区(mantlezone)的幼稚B细胞，伯基特淋巴瘤起源自生发中心暗区的中心母细胞。对于这些适应症，合适的剂量当然将根据例如待使用的具体的本发明抗体、宿主、施用的方式和正在治疗的病症的性质和严重性而改变。然而，在预防4吏用中，通常显示在大约0.05mg/kg体重到大约20mg/kg体重或者10mg/kg体重的剂量，更通常大约0.1mg/kg体重到大约5mg/kg体重的剂量可获得满意结果。用于预防用途的给药频率正常为大约每周一次至大约每3月一次，更通常是大约每2周一次至大约每10周一次，例如每4至8周一次。本发明的抗体可以方便地由胃肠外、静脉内(例如给药到肘前静脉或者其它外周静脉)、肌内或者皮下施用。预防治疗典型地包含每月施用本发明的抗体一次，至每2至3个月施用一次，或者更少的频率。本发明的抗体可以作为唯一的活性成分施用或者与例如佐剂联合施用，或者联合其它药物(例如用于治疗、预防、緩解和/或治愈癌症的药物，例如用于治疗或者预防上述提及的疾病的药物)施用。例如，本发明的抗体可以联合化疗剂使用。可以与本发明的抗体一起施用的化疗剂包括(但不限于)抗生素衍生物(例如阿霉素(羟基柔红霉素(adriamycin))，博来霉素，柔红霉素(dau離ubicin)和放线菌素D(dactinomycin));抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen));抗代谢物(例如氟尿嘧咬(fluorouracil)、5-FU、氨曱蝶呤、氟尿普(floxuridine)、干扰素ot画2b、谷氨酸、普卡霉素(plicamycin)、巯基噤呤(mercaptopurine)和6-硫鸟嘌呤)；细胞毒性剂(例如卡莫司汀(carmustine)、BCNU、罗氮芥(lomustine)、CCNU、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)、环磷酰胺、雌莫司汀(estramustine)、羟基脲、甲基千肼(procarbazine)、丝裂霉素、白消安、顺铂和石克酸长春新碱(vincristinesulfate));激素(例如甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、雄氮齐碌酸钠(estramustinephosphatesodium)、炔雌醇(ethinylestradiol)、雌二醇、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲睾酮(methyltestosterone)、己烯雌酚二磷酸脂氢钠(diethylstilbestroldiphosphate)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)和睾内酉旨(testolactone));氮芥矛汙生物(例:A口mephalen、chorambucil、恩比兴(mechlorethamine)(氮芥)和噻替哌(thiotepa));类固醇和联合(例如倍他米+》砩酸钠(bethamethasonesodiumphosphate));和其它(例:ftp，dicarbazine、天冬酰胺酶、曼托坦(mitotane)、硫酸长春新碱、硫酸长vinblastinesulfate)、依托泊苦(etoposide)，拓4卜替康(Topotecan)，5國氟尿嘧啶，紫杉醇(paclitaxel)(他克唑)、顺铂、阿糖胞苷(Cytarabine)和IFN画Y，4尹立替康(irinotecan)(寸尹立替康(Camptosar)、CPT-11),依立替康类似物，吉西他滨(gemcitabine)(GEMZAR⑧)和奥沙利铂(oxaliplatin)、异环磷酰胺(ifosamide)和亚硝基脲(nitosourea)4匕合物)。在特定的实施方案中，本发明的抗体可以联合一种或者多种用于治疗、预防、緩解和/或治愈癌症的化疗剂或者其它治疗剂施用，所述化疗剂或者其它治疗剂包括，但不限于表l中的一种或者多种活性剂。表l:81C6(抗生腱蛋白单克隆抗体)，2-氯脱氧腺苷，A007(4-4'-二羟二苯甲酮國2，4-二硝基苯腙)，阿巴瑞克(Abarelix)(Abarelix-Depot-M，PPI國149，R-3827);阿比特龙醋酸盐(Abirateroneacetate)(CB画7598,CB画7630)，ABT627(ET-1抑制剂)，ABX-EGF(抗EGFrMAb)，Acetyldinaline(CI-994,GOE-5549,GOR-5549,PD-130636),AG-2034(AG-2024，AG-2032，GARFT[甘氨酰胺核苷酸转曱酰基酶抑制剂)，阿拉诺新(Alanosine)，阿地白介素(Aldesleukin)(IL國2，Proleukin)，Alemtuuumab(Campath),阿利维A酸(Alitretinoin)(Panreting，LGN-1057),别嘌醇(Allopurinol)(Aloprim,Zyloprim),六甲密胺(Altretamine)(Hexalen,hexamethylmelamine,Hexastat⑧)，阿米斯丁(Amifostine)(Ethyol),氨基喜树碱(9-AC，9-氨基喜树碱，NSC603071)，氨鲁米特(Aminoglutethimide)(Cytadren),氨基乙酰丙酸(Aminolevulinicacid)(Levulan，Kerastick)，氨基蝶呤(Aminopterin)，胺苯吖咬(Amsacrine)，阿那曲峻(Anastrozole)(Arimidex),血管他丁(Angiostatin)，安那霉素(Annamycin)(AR-522,安那霉素LF，Aronex),抗独特型治疗(BsAb)，抗CD19/CD3MAb(抗CD19/CD3scFv，抗NHLMAb)，APC-8015(Provenge,树突细胞治疗)，Aplidine(Aplidin,Aplidina⑧)，阿糖鸟普(Arabinosylguanine)(Ara-G,GW506U78,Nelzarabine，化合物506U78),三氧化二砷(Arsenictrioxide)(Trisenox,ATO,Atrivex)，阿伏瑞林(Avorelin)(美替瑞林(Meterelin)，MF陽6001，EP-23卯4),B43-金雀黄素(Genistein)(抗CD19Ab/金雀黄素缀合物)，B43-PAP(抗CD19Ab/商路抗病毒蛋白缀合物)，B7抗体^^合物，BAY43-9006(Raf激酶抑制剂)，BBR3464，Betathine(Beta-LT)，Avastin(贝伐单抗(Bevacizumab),抗VEGF单克隆抗体，rhuMAb画VEGF)，Sutent(苹果酸舒尼替尼(simitinibmalate))，Nexavar(索拉非尼曱苯碌酸盐(sorafenibtosylate))，RAD001(依维莫司(everolimus))，贝沙罗汀(Bexarotene)(Targretin,LGD1069),BIBH-l(抗FAPMAb),BIBX-1382,Biclutamide(卡索地司(Casodex)),比立考达二柠檬酸盐(Biricodardicitrate)(Incel,IncelMDR抑制剂)，博来霉素(Blenoxane⑧)，BLP-25(MUC画l肽)，BLyS拮抗剂，BMS-214662(BMS-192331，BMS-193269,BMS-206635)，BNP-1350(BNPI-llOO，Karenitecins)，原吟啉硼酸盐化合物(BoronatedProtoporphyrinCompound)(PDIT，光动力免疫治疗)，莒藓抑素1(Bryostatin-l)(Bryostatin，BMY-45618，NSC國339555)，布地奈德(Budesonide)(Rhinocort),白消安(Busulfex,Myleran),C225(IMC画225，EGFR抑制剂，抗EGFrMAb，Erbitux(西妥昔单抗(Cetuximab))，C242-DM1(huC242-DMl)，卡麦角林(Cabergoline)(Dostinex)，卡培他滨(Capecitabine)(Xeloda,多西氟尿咬(Doxifluridine)，口服5-FU)，Carbendazin(FB-642),卡賴(Carboplatin)(Paraplatin，CBDCA)，羧胺三唑(Carboxyamidotriazole)(NSC609974，CAI，L-651582),卡莫司汀(DTI015，BCNU,BiCNU，GliadelWafer)，CC49画C基因治疗，CEA-cide)(Labetuzumab,抗CEA单克隆抗体，hMN-14),CeaVac(MAb3Hl),塞来考昔(Celecoxib)(Celebrex),CEP-701(KT-5555),Cereport(Lobradimil，RMP画7)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)(Leukeran),CHML(亲细胞非均质分子脂质)，胆钓化醇(Cholecaliferol),CI-1033(Pan-erbBRTK抑制剂)，西仑吉肽(Cilengitide)(EMD-121974,整联蛋白otvP3拮抗剂)，顺铂(Platino條，CDDP)，顺铂-肾上腺素凝胶(IntraDose，FocaCist),顺铂國月旨质体(SPI-077)，9-顺维A酸(9-cisretinoicacid)(9-cRA),克拉曲滨(cladribine)(2國CdA,Leustatin),克罗拉滨(Clofarabine)(氯-氟-araA),盐酸可乐定(ClonidineHydrochloride)(Duraclon),CMB-401(抗PEMMAb/刺孢霉素)，CMT-3(COL3,Metastat)，虫草素(Cordycepin)，Cotara(chTNT-l/B，[1311-chTNT-l/B),CN-706,CP-358774(Tarceva,OSI画774，EGFR抑制剂)，CP-609754，CPIL画4-毒素(IL-4融合毒素)，CS-682,CT-2584(Apra,CT-2583,CT-2586,CT-3536),CTP-37(Avicine,hCG阻断疫苗)，环磷酰胺(Cytoxan,Neosar,CTX)，阿糖胞苷(Cytosar-U⑥，ara-C，cytosinearabinoside),DepoCyt,D-柠檬油精(limonene)，DAB389-EGF(EGF融合毒素)，达卡巴唤(Dacarbazine)(DTIC),达克珠单抗(Daclizumab)(Zenapax),放线菌素D(Cosmegen),柔红霉素(Daunorubicin,Cerubidine,柔红霉素(DaunoXome⑧，Daunorubicin,Cerubidine),DeaVac(CEA抗独特型疫苗)，地西他滨(Decitabine)(5-氮杂-2'-脱氧胞苷)，地氯普胺(Declopramide)(Oxi-104)，地尼白介素2(Denileukin础itox)(Ontak),缩酚酸肽(Depsipeptide)(FR901228,FK228)，地塞米松(Dexamethasone)(Decadron)，右雷佐生(Dexrazoxane)(Zinecard),二乙基去甲精胺(Diethylnorspermine)(DENSPM)，己烯雌酚(Diethylstilbestrol)(DES)，二氢-5-氮杂胞苷，多西他赛(Docetaxel)(Taxotere，Taxane),甲磺酸多拉司琼(Dolasetronmesylate)(Anzemet),多拉司他汀画IO(Dolastatin-10)(DOLA-IO，NSC-376128)，阿霉素(Adriamycin⑧，Doxil,Rubex)，DPPE，DX画8951f(DX-8951)，依达曲沙(Edatrexate)，EGF-P64k疫苗，Elliott氏B溶液@，EMD-121974,内皮他丁(Endostatin),恩尿嘧啶(Eniluracil)(776c85)，E09(EOl，E04，E068，EO70，E072),表柔比星(Epirubicin)(Ellence,EPI,4'表阿霉素)，依帕珠单抗(Epratuzumab)(Lymphocide,人源化抗CD22，HAT)，红细胞生成素(EPO⑧，Epogen,Procrit),雌莫司汀(Emcyt),依他硝'峻(Etanidazole)(Radinyl),依托泊普磷酸盐(Etopophos),依托泊苷(VP誦16，Vepesid),依西美坦(Exemestane)(Aromasin,Nikidess),Exetecanmesylate(DX-8951,DX-8951f)，依昔舒林(Exisulind)(SAAND，Aptosyn,cGMP-PDE2和5抑制剂)，F19(抗FAP单克隆抗体，碘化抗FAPMAb)，法倔唑(Fadrozole)(Afema,法倔峻盐酸盐，Arensin),Fenretinide(4HPR)，枸橼酸芬太尼(Fentanylcitrate)(Actiq⑧)，非格司亭(Filgrastim)(Neupogen,G画CSF),FK-317(FR画157471，FR國70496)，Flavopiridol(HMR-1275),Fly3/flk2配体(Mobista)，Fluasterone，氟达拉滨(Fludarabine)(Fludara,FAMP)，氟[18F脱氧葡糖(Fludeoxyglucose)(F-18)，氟尿嘧咬(5-FU,Adrucil,Fluoroplex,Efudex),氟他胺(Flutamide〕(Eulexin),FMdC(KW-2331,MDL-101731),福美坦(Formestane)(Lentaron),福莫司汀(Fotemustine)(Nuphoran⑧，Mustophoran),FUDR(Floxuridine),氟维司群(Fulvestrant)(Faslodex),G3139(Genasense,GentaAnticode,Bcl画2反义)，Gadoliniumtexaphyrin(莫特沙^4L(Motexafmgadolinium)，Gd-Tex,Xcytrin),加柔比星盐酸盐(Galarubicinhydrochloride)(DA-125),GBC-5卯，Gastrimmune(抗胃泌激素-17免疫原，抗gl7)，吉西他滨(Gemcitabine)(Gemto,Gemzar),Gentuzumab画ozogamicin(Mylotarg),GL331,GloboH六糖(GloboH-KLH),Glufosfamideg(p國D醫葡糖基画isofosfamidemustard,D19575,INN)，戈舍瑞林醋酸盐(Goserelinacetate)(Zoladex),格拉司琼(Granisetron)(Kytril),GVAX(GM-CSF基因治疗)，Her-2/Neu疫苗，赫赛汀(Herceptin)(曲妥单抗(Trastuzumab)，抗HER-2单克隆抗体，抗EGFR-2MAb)，HSPPC-96(HSP癌症疫苗，gp96热休克蛋白-肽复合物)，HulDIO(抗HLA-DRMAb，SMART1D10)，HumaLYM(抗CD20MAb)，氢化可的松(Hydrocortisone)，羟基脲(Hydrea⑧)，金丝桃素⑧(Hypericin)(VltRxyn)，1-131Lipidiol，Ibritumomab⑧tiuxetan(Zevalin),伊达比星(Idarubicin)(Idamycin,DMDR，IDA),异环磷酰胺(Ifosfamide)(IFEX)，甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate)(STI-571,Imatinib,Glivec,Gleevec,Abl酪氨酸激酶抑制剂)，INGN-101(p53基因治疗/逆转录病毒)，INGN-201(p53基因治疗/腺病毒)，干扰素a(Alfaferone⑧，Alpha-IF)，干扰素a2a(IntronA)，干扰素Y(Y干扰素，Gamma100，Y-IF)，白细胞介素-2(ProleiukinR)，茚托利辛(Intoplicine)(RP60475)，依立替康(Camptosar,CPT-11，Topotecin,CaptoCPT-l)，伊罗夫文(Irofulven)(MGI-114,Ivoful權,Acylfulvene类似物)，ISIS-2053(PKC-a反义)，ISIS-2503(Ras反义)，ISIS-3521(PKCoc反义)，ISIS-5132(K-ras/raf反义)，异维甲酸(Isotretinoin)(13-CRA，13-顺维A酸，Accutane),酮康唑(Ketoconazole)(Nizoral),KRN國8602(MX,MY-5,NSC-619003,MX醫2)，L-778123(Ras抑制剂)，L國天冬酰胺酶(Elspar,Crastinin，Asparaginasemedac，Kidrolase⑧)，来氟洛米(Leflunomide)(SU國101，SU-0200)，来曲唑(Letrozole)(Femara)，亚叶酸(Leucovorin)(Leucovorin，Wellcovorin)，醋酸亮丙瑞林(Leuprolideacetate)(Viadur,Lupron,Leuprogel,Eligard),Leuvectin(细胞转染剂+IL-2基因，IL-2基因治疗)，左旋咪唑(Levamisole)(Ergamisol)，利阿唑(Liarozole)(Liazal,Liazol，R-75251,R-85246,Ro画85264)，Lmb-2免疫毒素(抗CD25重组免疫毒素，抗Tac(Fv)-PE38)，洛美曲索(Lometrexol)(T-64，T-904064)，罗氮芥(CCNU，CeeNU)，LY-335979,Lym-1(131-1LYM-l)，淋巴瘤疫苗(Genitope),甘露聚糖-MUC1疫苗，Marimastat⑧(BB-2516，TA-2516，MMP抑制剂)，MDX画447(MDX-220,BAB-447,EMD-82633,H-447,抗EGFr/FcryRlr),恩比兴(氮芥，HN2,Mustargen),醋酸甲地孕酮(Megace,Pallace),美法仑(Melphalan)(L-PAM，Alkeran,苯丙氨酸氮芥(Phenylalaninemustard)),巯基嘌呤(6誦巯嘌呤，6-MP)，美司钠(Mesna)(Mesnex)，氨甲蝶呤(Methotrexate)(MTX,Mexate，Folex)，甲氧沙林(Methoxsalen)(Uvadex),2-曱猛雌二醇(2-ME，2-ME2)，甲基氢化泼尼松(Methylprednisolone)(Solumedrol)，甲睾酮(Android-10，Testred,Virilon),MGV，丝裂霉素C(Mitomycin,Mutamycin,MitoExtra),米托蒽敏(Mitoxantrone)(Novantrone，DHAD)，米妥莫单抗(Mitumomab)(BEC-2,EMD-60205),米伏布林羟乙基磺酸盐(Mivobulinisethionate)(CI醫980)，MN-14(抗CEA免疫放疗，131I-MN-14,188Re-MN-14)，莫特沙^4KMotexafmLutetium)(Lutrin，Optrin,Lu-Tex，得克萨菲啉镥(lutetiumtexaphyrin)，Lucyn,Antrin),MPV画2213ad(芬罗唑(Finrozole))，MS-209,Muc-1疫苗，NaPro紫杉醇，奈拉滨(Nelarabine)(化合物506，U78)，Neovastat(AE誦941，MMP抑制剂)，Neugene化合物(Oncomyc-NG，Resten-NG，myc反义)，尼鲁米特(Nilutamide)(Nilandron),NovoMAb-G2scFv(NovoMAb-G2IgM)，06-节基鸟嘌呤(BG,Procept),醋酸奥曲肽(Octreotideacetate)(SandostatinLARDepot),Odansetron(奥丹西隆(Zofran)),Onconase(Ranpirnase)，OncoVAX-CL，OncoVAX曙CLJenner(GA画733國2疫苗)，OncoVAX-P(OncoVAX画PrPSA)，Onyx-015(p53基因治疗)，奥普瑞白介素(Oprelvekin)(Neumage),呋氟尿嘧咬和亚叶酸复合制剂(Orzel)(呋氟啶(Tegafur)+尿嘧啶+亚叶酸)，奥沙利铂(Eloxatine,Eloxatin)，Pacis(BCG，live),紫杉醇(Paxene,Taxol),紫杉醇画DHA(Taxoprexin),氨幾二磷酸二钠(Pamidronate)(Aredia),PCSPES,培加酶(Pegademase)(Adagen,牛培格脱氨酶(Pegademasebovine)),天门冬酰胺酶(Pegaspargase)(Oncospar)，培得星(Peldesine)(BCX画34，PNP抑制剂)，培美曲塞二钠(Pemetrexeddisodium)(Alimta,MTA，多把抗叶酸剂(multitargetedantifolate)，LY231514)，喷司他丁(Pentostatin)(Nipent,2-脱氧助间型霉素)，培磷酰胺(Perfosfamide)(4-氯过氧环磷酰胺，4-HC)，Perillylalcohol(紫苏醇(perillaalcohol)，perillicalcohol,perillol，NSC-641066),丁酸苯酯(Phenylbutyrate),吡柔比星(Pirarubicin)(THP)，丁酸叔戊酰氧甲酯(AN-9,Pivanex),吟》^#钠(Porfimersodium)(Photofrin),泼尼松(Prednisone)，普啉司他(Prinomastat)(AG-3340,MMP抑制剂)，甲基节肼(Matulane),PROSTVAC，ProvidencePortland医学中心乳腺癌疫苗，PS-341(LDP-341，26S蛋白酶体抑制剂)，PSMAMAb(前列腺特异性膜抗原单克隆抗体)，吡唑啉吖咬(Pyrazoloacridine)(NSC-366140,PD-115934),套宁(Quinine)，Rl15777(Zarnestra),盐酸雷洛昔芬(Raloxifenehydrochloride)(Evista，Keoxifenehydrochloride),雷替曲塞(Raltitrexed)(Tomudex,ZD國1694)，雷别卡霉素，维A酸，R-氟比洛芬(flurbiprofen)(Flurizan，E-7869,MPC-7869),RFS-2000(9-硝基喜树碱，9-NC，卢比替康(rubitecan⑧))，利妥昔单抗(Rituximab)(Rituxan,抗CD20MAb)，RSR-13(GSJ-61),沙铂(Satraplatin)(BMS-182751,JM-216),SCH-6636,SCH-66336,裂裥多糖(Sizofilan)(SPG，西佐喃(Sizofiran)，裂殖菌多糖(Schizophyllan)，西佐喃(Sonifilan))，SKI-2053R(NSC画D644591),索布佐生(Sobuzoxane)(MST-16，索布佐生(Perazolin))，角望胺(squalamine)(MSI-1256F)，SR-49059(加压素受体抑制剂，Vla)，链脲霉素(Streptozocin)(Zanosar⑧)，SU5416(Semaxanib,VEGF抑制剂)，SU6668(PDGF國TK抑制剂)，T-67(T-138067，T-607),滑石粉(Talc)(Sckroso隨)，他莫昔芬(Nolvadex),氧氢瘗二p秦(Taurolidine)(Taurolin),Temozolamide(Temodar,NSC362856)，替尼泊苦(Teniposide)(VM-26,Vumon)，TER-286,睾酮(Testosterone)(Andro,Androderm,睾酮透皮吸收贴剂(TestodermTTS),Testoderm,DepoTestosterone,Androgel,depoAndro),Tf-CRM107(转铁蛋白-CRM画107)，沙立度胺(Thalidomide),Theratope，硫鸟嘌呤(Thioguanine)(6-硫鸟嘌呤(thioguanine)，6-TG)，逸替哌(三亚乙基硫代磷酰胺，Thioplex),oc胸腺肽I(ThymosinalphaI)(Zadaxin,Thymalfasin),蓉唑呋林(Tiazofurin)(Tiazole)，替拉扎明(Tirapazamine)(SR國259075，SR-4233,Tirazone,Win-59075),TNP画470(AGM-1470，烟曲霉素(Fumagillin))，托拉地新(Tocladesine)(8-Cl-cAMP)，拓朴替康(Hycamtin,SK&F-104864,NSC-609699，Evotopin),托瑞米芬(Toremifene)(Estrirnex,Fareston),托西莫单抗(Tositumomab)(Bexxar),维A酸(Tretinoin)(Retin-A，Atragen,ATRA，Vesanoid),TriAb(抗独特型抗体免疫刺激物)，曲洛司坦(Trilostane)(Modrefen),双羟萘酸曲普瑞林(Triptorelinpamoate)(TrelstarDepot,Decapeptyl)，三曱曲沙(Trimetrexate)(Neutrexin)，曲沙他滨(Troxacitabine)(BCH陽204，BCH-4556，Troxaty惚)，TS-l，UCN-01(7-羟基星形孢菌素)，戊柔比星(Valrubicin)(Valstar),伐司朴达(Valspodar)(PSC833),伐普肽(Vapreotide)(BMY画41606)，Vaxid(B细胞淋巴瘤DNA疫苗)，长;fi^(Velban,VLB),长春新碱(Oncovin,OncoTCS,VCR，Leurocristine⑧)，长春地辛(Vindesine)(Eldisine,Fildesin),长春氟宁(Vinflunine)(Javlor,微管蛋白聚合抑制剂)，长春烯碱(Vinorelbine)(Navelbine),Vitaxin(LM-609，整联蛋白otvP3拮抗剂MAb)，WF10(巨噬细胞调节剂)，WHI-P131,WT1疫苗，XR誦5000(DACA)，XR-9576(XR-9351,P-糖蛋白/MDR抑制剂)，ZD-93M，ZD-1839(易瑞沙(IRESSA))和唑来磷酸(Zoledronate)(Zometa⑧)。优选的联合伙伴包括Erbitux(西妥昔单抗)，Avastin(贝伐单抗)，Nexavar(甲苯磺酸索拉非尼)，Sutent(苹果酸舒尼替尼)，Tarceva(erlotinib)，RAD001(依维莫司)，多西他赛(Taxotere⑧)，顺铂，卡培他滨(Xeloda,多西氟尿咬⑧，口月艮5曙FU)。在一个实施方案中，本发明提供包含用于同时、分开或顺序使用的作为活性成分的本发明抗体，特别是AIN457和至少一种表1中的其它抗癌剂，以及任选地至少一种可药用载体的药物組合物，其中在每种情况中，活性成分以游离形式或者以可药用盐形式存在。在优选的实施方案中，本发明的抗体，特别是AIN457，和至少一种表l中的其它抗癌剂包含在单个的药物制剂中。根据本发明，这样的联合特别可以用于治疗增生性疾病，例如癌症且特别是实体恶性疾病或者造血系统的恶性疾病。根据上述内容，本发明的再一方面提供如上定义的方法，包含共施用(例如同时或者顺序)治疗有效量的IL-17结合分子(例如本发明的抗体)，和至少一种第二药物，所述第二药物是免疫抑制性/免疫调节性药物、消炎化学治疗药物或者抗感染药物，例如如上公开的。或者，一种治疗組合(例如药盒)，其包含治疗有效量的a)IL-17结合分子，例如本发明的抗体，和b)至少一种选自免疫抑制性/免疫调节性药物、消炎化学治疗药物或者抗感染药(例如如上Z/Hf的)的第二物质。该药盒可以包含其施用的说明书。当本发明的抗体联合其它免疫抑制性/免疫调节性、消炎化学治疗性或者抗感染性治疗施用时，共施用的联合化合物的剂量将肯定取决于所使用的共-药物的类型(例如其是否是DMARD,抗TNF,IL-1阻断剂或者其它)、使用的具体药物、正在治疗的病症等等而变化。本发明的药物组合物可以采用常规的方法制备。根据本发明的组合物优选以冻干形式提供。临施用时将其溶解在合适的水性栽体中，例如注射用无菌水或者无菌生理盐水緩沖液。如果认为需要制备用于通过输注而非推注(bolusinjection)施用的较大体积溶液，在配制的时候将Ajk清白蛋白或者患者自身的肝素化血液掺入该盐水中将是有利的。作为备选，制剂可以皮下施用。过量的这种生理惰性蛋白质的存在可以防止抗体通过吸附在输注溶液使用的容器和导管的壁上而丢失。如果使用白蛋白，合适的浓度是盐7K溶液的0.5至4,5%重量。其它制剂包括液体或者冻干制剂。在下述实施例中以举例说明的方式进一步描述本发明。实施例实施例1产生AIN457抗体并且证明其以非常高的亲和力结合重组人IL-17(huIL-17);KD是0.188±0.036nM(BIAcore)并且中和由huIL-17在人皮肤成纤维细胞中诱导的人IL-6生产；如PCT申请PCT/EP2005/008470中公开的，对于浓度为1.87nM的huIL-17,IC50是2.1士0.1nM。实施例2:表2:轻链的核苷酸和Jl&酸序列编码该可变区的M酸序列用粗体和下划线标出。用于克隆的寡核苷酸引物用下划线标出。MV417ACCATGGAAACCCCAGCGGAGCTTCTCTTCCTCCTGCTACTCTGGCTCCCAGATAnCACC1---------+---------+---------+---------+---------+---------+60TGGTACCTTTGGGGTCGCCTCGAAGAGAAGGAGGACGATGAGACCGAGGGTCTATGGTGGTMETPAELiLFIjLIiljWLjPDTT-MV419GGAGAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCC61---------+-......—-+---------+一一......一+---------+---------+120CCTCTTTAACACAACTGCGTCAGAGGTCCGTGGGACAGAAACAGAGGTCCCCTTTCTCGGGEIVLTQSPGTLSLSPGERA-ACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAG121---------+---------+---------+---------+---------+---------+180TGGGAGAGGACGTCCCGGTCAGTCTCACAATCGTCGTCGATGAATCGGACCATGGTCGTCTIiSCRASOSVSSSYIiAWYOO-AAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATC181---------+---------+---------+---------+.......一一+---------+240TTTGGACCGGTCCGAGGGTCCGAGGAGTAGATACCACGTAGGTCGTCCCGGTGACCGTAGKPGQAPRIiLIY(3ASSRAT(31-CCAGACAGGTTCAGTGGCMTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTG241---------+.......一一+---------+---------+—--......+---------+300GGTCTGTCCAAGTCACCGTCACCCAGACCCTGTCTGAAGTGAGAGTGGTAGTCGTCTGACPDRFSGSGSGTDFTIjTISRIj-GAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCACCGTGCACCTTC301---------+---------+---------十---------+-—......+---------+360CTCGGACTTCTAAAACGTCACATAATGACAGTCGTCATACCATCGAGTGGAGCGTGGAAGEPEDFAVYYCOOYGSSPCTF-GGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTC361---------+---------+---------+---------+---------+---------+420CCGGTTCCCTGTGCTGACCTCTAATTTGCTTGACACCGACGTGGTAGACAGAAGTAGAAGGOGTRIiEIKRTVAAPSVFIF-CCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC421---------+---------+---------+---------+---------+---------+480GGCGGTAGACTACTCGTCAACTTTAGACCTTGACGGAGACAACACACGGACGACTTATTGPPSDEQIiKSGTASVVCLjLNN-TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAAC481---------+---------+---------+---------+---------+---------+AAGATAGGGTCTCTCCGGTTTCATGTCACCTTCCACCTATTGCGGGAGGTTAGCCCATTGFYPREAKVQWKVDNA1j(2SGN-TCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACC541---------+---------+......---+---------+——-------+---------+600AGGGTCCTCTCACAGTGTCTCGTCCTGTCGTTCCTGTCGTGGATGTCGGAGTCGTCGTGGSQESVTEQDSKDSTYSLiSSTCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCAT601---------+---------+---------+---------+---------+---------+660GACTGCGACTCGTTTCGTCTGATGCTCTTTGTGTTTCAGATGCGGACGCTTCAGTGGGTALTLSKADYEKHKVYACEVTH-CAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG661---------+---------+--.....--+---------+---------+_711#223GTCCCGGACTCGAGCGGGCAGTGTTTCTCGAAGTTGTCCCCTCTCACAATCQGLSSPVTKSFNRGEC表3:重链的核苷酸和M酸序列编码该可变区的^J^酸序列用粗体和下划线标出。其中指出用于克隆和测序的寡核苷酸引物。MV41<5ACCATGGAATTGGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTTGTTGCTATTTTAGAAGGTGTCCACTGT1_________+_________+---------+---------+---------+---------+60TGG丁ACCTTAACCCCGACTCGACCCAAAAGGAACAACGATAAAATCTTCCACAGGTGACATMEIjGLSWVFLiVA工LiEGVHC-MV418GAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC6i---------十---------+---------+-.......-+---------+---------+120CTCCACGTCAACCACCTCAGACCCCCTCCGAACCAGGTCGGACCCCCCAGGGACTCTGAGEVOLVESGGGLVOPGGSLRL-TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAACTATTGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCT121--------墨+---------+---------+---------+---------+---------+180AGGACACGTCGGAGACCTAAGTGC3AAATCATTGATAACCTACTTGACCCAGGCGGTCCGA.SCAASGFTFSHYWMNWVROA-CCAGGGAAAGGGCTGGAGTGGGTGGCCGCCATAAACCAAGATGGAAGTGAGAAATACTAT181---------+---------+---------+.....----+一.....——+---------+240GGTCCCTTTCCCGACCTCACCCACCGGCGGTATTTGGTTCTACCTTCACTCTTTATGATAPGKGLEWVAAINODGSEKYY-GTGGGCTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTAT241---------+---------+---------+---------+---------+---------十300CACCCGAGACACTTCCCGGCTAAGTGGTAGAGGTCTCTGTTGCGGTTCTTGAGTGACATAVGSVKGRFTISRDNAKNSIjY_MV432CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGTCGAGGACACQGCTGTGTATTACTGTGTGAGGGACTAT301---------+---------+---------+---------+---------+---------+360GACGTTTACTTGTCGGACTCTCAGCTCCTGTGCCGACACATAATGACACACTCCCTGATAIiOMNSIiRVEDTAVYYCVRDY-TACGATATTTTGACCGATTATTACATCCACTATTGGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGC361---------+---------十---------+---------十---------+---------+420ATGCTATAAAACTGGCTAATAATGTAGGTGATAACCATGAAGCTAGAGACCCCGGCACCGYDIIiTDYYIHYWYFDIjWGRG_MV433ACCCTGGTCACTGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGQGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCC421---------+---------+---------+---------+---------+---------+480MV434TGGGACCAGTGACAGAGGAGTCGGAGGTGGTTCCCGGGTAGCCAGAAGGGGGACCGTGGQTIiVTVSSASTKGPSVFPLAP-TCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTC481---------+---------+---------+---------+---------+---------+540AGGAGGTTCTCGTGGAGACCCCCGTGTCGCCGGGACCCGACGGACCAGTTCCTGATGAAGSSKSTSGGTAALGCLjVKDYF-CCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTC541---------+---------+---------+---------+一一—------十---------+600GGGCTTGGCCACTGCCACAGCACCTTGAGTCCGCGGGACTGGTCGCCGCACGTGTGGAAGPEPVTVSWNSGALiTSGVHTF-CCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCC601---------+---------+---------+---------+---------+---------+660GGCCGACAGGATGTCAGGAGTCCTGAGATGAGGGAGTCGTCGCACCACTGGCACGGGAGGPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS-AGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAG661---------+---------+---------+---------+---------+---------+720MV435TCGTCGAACCCGTGGGTCTGGATGTAGACGTTGCACTTAGTGTTCGGGTCGTTGTGGTTgSSLGTGTYICNVNHKPSNTK-GTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCA721---------+---------+---------+---------+---------+---------+780#265CACCTGTTCTCTCAACTCGGGTTTAGAACACTGTTTTGAGTGTGTACGGGTGGCACGGGTVDKRVEPKSCDKTHTCPPCP-TAA781——783ATT<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>实施例3:细胞增殖实验(MTS或卩H]胸苷掺入)使用例如CellTiter96AQUEOUSOneSolutionCellProliferationAssay(Promega,UK)监测细胞增殖。在预实验中，在存在和不存在AIN457的情况下建立(组织培养瓶中，1x10s细胞/mL)不同细胞系的培养物(例如5种不同的细胞系)。为了建立最具有代表性的时间点，检测第l至4天每天取出的等份试样的增殖。然后，通过将细胞直M种于96孔板上并且使用MTS染色而建立重复实验。任何实验的起始要求由锥虫蓝染色评估的最小生存力为95%。对于每个细胞系，将合适培养基中的50^1细胞悬浮液以lx105细胞/mL的浓度种在平底孔中(lx104细胞/孔)，每个孔中加入培养基或者在合适培养基中的2xIL-17结合分子，例如AIN457。所有的样品按一式四##板。将板在湿润的，5。/oC02空气中孵育。第三天，将2(HilMTS试剂加入每个孔，并且将板再孵育另外3-4小时以显影染色。在此期限结束时，轻柔晃动板并在自动孩t量培养板读lt仪(MRX，Dynatech，Billingshurst，UK)上记录490nm处的吸光度。将平均空白值(无细胞，无IL-17结合分子，例如AIN457)从样品值中减去，这些校正的A4卯值被计算为在无IL-17结合分子(例如AIN457)的条件下生长的对照培养物的百分数。误差线指示在重复实验中限定的范围，并且显著性差异被认为是落在平均值范围的重叠区之外的那些。实施例4-异种移植模型在异种移植模型(人肿瘤移^SCID小鼠中)上的活性通过在动物的侧腹皮下注射衍生自人肺瘤细胞培养物的人肿瘤细胞悬浮液而在SCID小鼠中建立肿瘤。一旦肿瘤的体积达到某特定大小(例如150mm3),或者在细胞接种后某特定时间之后(例如4-7天)，开始治疗。待检测的IL-17结合分子(例如AIN457)每天i.p.或i.v.施用一次(或者每2-4天施用一次)。抗肿瘤活性表述为T/C%(处理动物的肿瘤体积的平均增长除以对照动物的肺瘤体积的平均增长再乘以100)和％消退(肿瘤体积减去起始肿瘤体积再除以起始肺瘤体积后，再乘以IOO)。实施例5-评估IL-17对由肿瘤细胞引起的细胞因子释放的影响肿瘤细胞系或者新鲜的肿瘤细胞外植块(lxlOA5/ml)在含有10%FCS，2mML-谷氨酰胺，100IU/ml青霉素，和100ug/ml链霉素，具有或者不具有IL-17(0,1ng/ml至lug/ml)，或者IL-17加上10-100倍过量的AIN457的RPMI1640培养基中培养48或者72小时。可以收集无细胞上清并立即检测或者储存在-70。C几天或者甚至数月。许多不同的细胞因子(例如IL-6，IL-8，CXCL1，CXCL5，但不限于这些)的浓度通过使用商售的ELISA试剂盒(例如R&DSystems的那些试剂盒)而进行检测。同样可以-使用商业来源的检测方法(例如CaymanChemicals的检测方法)评估PGE2的浓度。当肿瘤细胞在存在IL-17结合分子(例如AIN457)的条件下生长时，受测细胞因子的浓度应显著地较低。实施例6-癌发生模型在2-3月龄时，使用200ml丙酮中的9,10-二甲基-l，2-苯并蒽(DMBA;Sigma)以每只小鼠100mg的剂量，处理小鼠一次，然后使用200ml丙酮中的肿瘤促进剂乙酸12-0-十四酰基-佛波酯(TPA;Fisher)每周两次处理，每只小鼠30ng持续多达l年。观察到的肿瘤呈现为乳头状瘤(角化棘皮瘤)但是可以t艮为癌并可以通过淋巴引流转移。乳头状瘤计数可以通过目测而常规进行并且可以进行统计学评估。通过施用AIN457,例如每只小鼠每周，每天或者每两天或者三天施用lmgAIN457，而评估IL-17的作用。使用IL-17结合分子(例如AIN457)处理的小鼠将显示出乳头状瘤的显著较低的发生率以及较慢的向癌和转移的i^。实施例7临床试验1期，向患有晚期实体瘤的成年患者每3周施用一次AIN457的AIN457剂量探索研究(dose-findingstudy)。目的首要表征安全i脊，包括急性和累积性毒性两者，以及确定通过静脉输注每三周给予患有晚期实体瘤的成年患者一次的单一活性剂AIN457的最大耐受剂量，对于所述患者，标准的全身性治疗已经失效或者该治疗不存在。其次1.表征通过静脉输注每三周给予此患者群体一次的单一活性剂AIN457的药物代谢动力学；获得的数据可以与药效学数据相联合用于确定药物代谢动力学/药效学(PK/PD)的相关性，从而帮助预测安全性和疗效。2.获得通过静脉输注每三周给予此患者群体一次的AIN457的抗肿瘤活性的初步证据。3.在通过静脉输注每三周接受一次AIN457施用的患有晚期实体瘤的成年患者的瘤内药物水平和临床前模型中与疗效相关的瘤内药物水平之间建立联系。4.从治疗前和治疗后可获得的和易于取得的肿瘤活检样品收集肿瘤信息，以鉴定与疗效和反应相关的生物学因素。设计这是一项开放式(open-labd)剂量递增研究，以评估通过静脉输注每三周施用给患有晚期实体瘤的成年患者一次的AIN457的安全性、药物代谢动力学和药效学，对于所述患者，标准的全身性治疗已失效或者不存在。治疗期由最多六个21天的周期组成。经历不能接受的毒性或者疾病进展的患者将提前停止治疗。获得完全或者部分反应的患者、或者在6个周期结束时疾病稳定的患者，将在研究者的判断下并在得到支助者同意之后根据延长方案继续进一步的治疗。符合条件的患者接受额外的周期直到观察到疾病悉艮或者不可接受的毒性。在缺乏剂量限制性毒性(DLT)的情况下，剂量递增按如下进行1.第一次剂量递增100%的剂量增加(除非在第一队列(cohort)中鉴定出2级毒性，在这种情况下，剂量递增是25%-67%)，2.从第一队列向第二队列100。/。剂量增加之后的剂量递增67%剂量增加，直到鉴定出2级毒性，3.在鉴定出2级毒性之后的最后剂量递增基于在研究者和支助者之间达成的共识，进4亍25%-67%剂量增加。剂量递增以每一患者队列的第一周期的毒性为基础。临时的最大耐受剂量(MTD)定义为这样的剂量水平，其',低于当在3-6名患者的至少两名中观察到DLT时的剂量水平。然后，定义为临时MTD的队列入选额外的患者，使总数达到12人，以通过进一步评价AIN457的安全性、药物代谢动力学和药效学镨而确认MTD。不允i午患者体内的剂量递增(Intrapatientdoseescalation)。根据修订的美国国家癌症研究所常见毒性评定标准(USNationalCancerInstituteCommonToxicityCriteria)定义所有的毒性。在该方案中定义DLT;然而，通常DLT的性质使其甚至在不能治愈的实体瘤的设置中也被认为是不能接受的。患者入选标准为了包含在此研究中，必须符合下述标准1.》18岁的男性或者女性患者。2.组织学证明的晚期实体瘤，标准的全身性治疗以及最多l种额外的全身性治疗已对其无效，或者对于其，尚未接受标准的全身性治疗。3.由西南肿瘤学团体(SouthwesternOncologyGroup(SWOG))的实体瘤反应标准定义的至少一个可测量的、可评估的或者不可评估的疾病位点(site)，包括高于该机构的正常值上限的肿瘤标记值。4.在起始药物研究之前，有怀孕可能的妇女必须具有阴性血清P-HCG妊艰险查。有生育潜力的男性和女性必须同意在研究期间采用有效的控制生育的方法，并且持续到终止药物研究之后3个月。5.世界卫生组织(WHO)行为状态评分S2。6.预期寿命至少3个月。7.在任何筛选程序之前获得书面知情同意。排除标准如果满足下述任何之一，则要求从研究中排除出去1.怀孕或者哺乳期的女性患者。绝经后的女性必须闭经至少12个月以被认为无怀孕可能。2.患者患有严重的和/或不受控的医学疾病(即，不受控制的糖尿病、充血性心力衰竭、6个月研究期间内的心旨死、慢性肾病或活动性不受控制的感染)。3.患有已知的脑转移的患者。4.患有急性或者已知的慢性肝病(即慢性活动性肝炎、肝硬化)的患者。5.患有已知诊断为人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。6.在研究i^之前30天内接受任何试验药的患者。7.在i^研究之前4周内(对于亚硝基脲或丝裂霉素C为6周)接受化学治疗的患者。8.在研究i^之前4周内接受在先放射治疗的患者。9.在先接受;^射治疗至225%骨髓的患者。10.在研究i^之前2周内进行大外科手术的患者。11.有不服从医疗方案的历史的患者。12.具有如下实验参数所定义的肝、肾或者itjfc系统功能损伤的患者:血小板计数<100x109/L绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)<1.5x109/L血清ALT(SGPT)或AST(SGOT)>2.5x机构的正常值上限(IULN)(对于具有肝转移的患者为>5xIULN)血清总胆红素>1.5xIULN血清肌酸酐>1.5x肌N13.无其它原发性恶性肿瘤<5年的患者，但是，只有在患者患有活动性疾病时，排除原位的非黑素瘤皮肤癌和宫颈癌。样品大小^研究要求大约40位患者。治疗AIN457在各单个的6ml玻璃小瓶中提供，每个含有冻干饼状的50mgAIN457。使用1.2mLWFI复水将产生清澈至乳白色，无色的溶液；输注溶液的浓度为47mg/mL，使用配备有注射器的标准20号针头可以从小瓶中移出至少lmL。该物质配制在含有组氨酸、蔗糖和聚山梨醇酯80的等渗緩沖液(pH5.8±0.5)中，并且在施用给患者之前必须稀释在含有5%葡萄糖溶液的250mL输液袋中。开始的剂量水平是0.3mg/m2。此剂量被计算为所研究的最敏感的物种中的低毒性剂量(TDL)的三分之一，针对AIN457，该物种是狗。由于在GLP毒理学研究中施用给狗的2个剂量中于较低剂量(0.1mg/kg，3周后重复一次)没有死亡，故该TDL净皮估计为在0.05mg/kg的范围内。通过使用因子20将狗中的mg/kg转换为人的mg/m2，此开始剂量被计算为1/3x0.05mg/kgx20kg/m2=0.3mg/m2根据上述的方案进行剂量递增。对于经历已知由AIN457导致的血液毒性或者其它毒性的个体，M究规定延迟治疗、剂量减小或者从治疗中撤出。治疗持续最多6个周期，除非患者经历疾病逸艮或者不可接受的毒性。在6个周期结束时，获得完全或者部分反应的患者和疾病稳定的患者可以在研究者的判断下以及在获得支助者的同意后4艮据延迟方案继续进一步的治疗。安全性通过体格检查和生命体征的评估所评价的AIN457安全性、临床实验结果、不良事件和配伍药物的使用。不良事件是被引发的和自发的(volunteered)，并且使用修订的美国国家癌症研究所常见毒性标准评级。疗效尽管该1期研究没有被设计用于检测疗效，活性被证明为客观肿瘤反应率和无逸艮整体生存期的长度的函数。基线肿瘤评估包括所有可测量的、可评估的和不可评估的疾病的最佳评价。评估包括体格检查和胸部X线照相术检测，以及，如果合适的话，对胸腔、腹腔和盆腔的计算机化X射线分层造影；腹腔和盆腔的声波图；骨闪烁图，以及对所有已知的骨损伤的骨X线照相术；以及肿瘤标记值的确定。每两个周期和停止治疗之后进行随访研究。客观状态使用Novartis指南(基于SWOG的反应标准)进行临床评估。所有完全的和部分的反应必须通过至少四周后的第二次评估而确认。对每个患者使用SWOG反应标准计算最佳肿瘤反应。药物代谢动力学下述药物代谢动力学M在周期1和2中计算和分析tmax，Cmax，iz，t1/2，AUC和Ra。Ra-AUOc周期2/AUCt周期！的比率，作为累积指数被评估。剂量效应关系(doseproportionality)的初步评估以来自不同剂量组的最后剂量的AUC为基础。对于PK/PD与观察到的毒性(例如血液毒性)的相关性，实施分析，以作为安全性的预测物。药效学在治疗前和在治疗第一周期之后从可行的和易于取得的地方，获取肿瘤活检样品，以便鉴定与疗效和反应相关的生物学因素。统计学方法鉴定出现治疗引发的临床不良事件(特别是具有剂量限制性毒性的那些)，或者出现实验室的、生命体征的或者体格检查的异常(新发生的或者比基线更为恶化的)的患者，并标记这些值。异常率按队列进行列表。按队列呈现客观反应率(包括完全反应和部分反应两者)。使用描述性统计学通过队列总结基本的药物代谢动力学参数。权利要求1.IL-17结合分子在制备用于治疗实体恶性增生性疾病或者造血系统增生性疾病的药物中的用途，其中该IL-17结合分子能够以小于5nM的浓度抑制50％的1nM人IL-17的活性，所述抑制活性基于hu-IL-17在人皮肤成纤维细胞中诱导的IL-6生产进行测量。2.包含重链可变区(VH)和轻链可变区(V。的IL-17结合分子在制备用于治疗实体恶性增生性疾病或者造血系统增生性疾病的药物中的用途，所迷IL-17结合分子包含至少一个抗原结合位点，所述抗原结合位点含有a)含有依次的高变区CDR1、CDR2和CDR3或者其直接的CDR等价物的免疫球蛋白重链可变区(Vh)，所述CDR1具有SEQIDNO:l的#^酸序列，所述CDR2具有SEQIDNO:2的"tJ^酸序列，以及所述CDR3具有SEQIDNO:3的^J^酸序列；b)含有依次的高变区CDR1，、CDR2，和CDR3，或者其直接的CDR，等价物的免疫球蛋白轻链可变区(VO,所述CDR1，具有SEQIDNO:4的M酸序列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5的M紗列，以及所述CDR3，具有SEQIDNO:6的^J^酸序列。3.包含重链可变区(vh)和轻链可变区(VO的IL-17结合分子在制备用于治疗实体恶性增生性疾病或者造血系统增生性疾病的药物中的用途，所述IL-17结合分子包含至少一个抗原结合位点，所述抗原结合位点含有a)含有依次的高变区CDRl-x，CDR2-x和CDR3-x或者其直接的CDR-x等价物的免疫球蛋白重链可变区(vh)，所述CDRl-x具有SEQIDNO:11的絲,列，所述CDR2-x具有SEQIDNO:12的^J^酸序列，以及所述CDR3-x具有SEQIDNO:13的^J^紗列；b)含有依次的高变区CDR1，、CDR2，和CDR3，或者其直接的CDR，等价物的免疫球蛋白轻链可变区(vl)，所述CDR1，具有SEQIDNO:4的#^酸序列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5的^^酸序列，以及所述CDR3，具有SEQIDNO:6的^J^酸序列。4.根据权利要求1至3的IL-17结合分子的用途，其中所述的实体恶性增生性疾病选自乳腺癌、泌尿生殖系统癌症，肺癌，胃肠道癌症例如结肠直肠肿瘤或泌尿生殖系统肺瘤，特别是前列腺癌或胃肠道间质瘤(GIST)，表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头颈癌，例如口癌或喉癌、膀胱癌或更广义地肾、脑或胃癌，肺肿瘤，特别是非小细胞肺肿5.根据权利要求1至3的IL-17结合分子的用途，其中造血系统增生性疾病选自淋巴瘤、白血病，特别是那些表达c-kit、KDR、Flt-l或Flt-3的白血病、骨髓瘤或者淋巴恶性肿瘤，还有脾脏的癌症和淋巴结的癌症。6.在有治疗需要的患者中治疗实体恶性增生性疾病或者造血系统增生性疾病的方法，其包含施用患者有效量的权利要求1至3的IL-17结合分子。全文摘要本发明提供了用于治疗实体或者造血系统恶性疾病的IL-17结合分子，特别是人IL-17的抗体，更特别是人IL-7的人抗体，其中重链和轻链的高变区具有所定义的氨基酸序列。文档编号C07K16/24GK101374864SQ200780003925公开日2009年2月25日申请日期2007年1月30日优先权日2006年1月31日发明者F·E·迪帕多瓦,M·科勒曼申请人:诺瓦提斯公司