1,4-玛啉-2,5-二酮的新合成方法

专利名称：1,4-玛啉-2,5-二酮的新合成方法
1 ，4-吗#~2，5-二酮的新合成方法
技术领域：
本发明涉及一种1，4-吗啉-2，5-二酮的新合成方法。
形成无毒降解产物是作为用于捕集和受控释放活性成分的生物可降 解和生物可相容基质的目标合成聚合物的制备中的必要标准。这些聚合物 也往往由代谢衍生物如a-羟基化酸或a-氨基酸形成。a-羟基化酸和 酸的共聚物，称为聚缩酚酸肽(polydepsipeptide)的聚酯酰胺的制备几十 年前已经进行。聚缩酚酸肽的第一次合成报道于二十世纪六十年代末，涉 及线性二-或三-缩酚酸肽的缩聚(Stewart, F.H.C. Aust. J. Chem. 1969， 22， 1291; Katakai， R.; Goodman, M. Macromolecules， 1982, 15， 25 )。由此得 到的聚合物的分子量低，并且这些多级合成不能以更大目发展。自1985 年以来，Feijen等建议4吏用环状二缩酚酸肽1，4-吗"#~2，5-二酮(Helder， J.; Kohn， F.E.; Sato, S.; van den Berg, J.W.; Feijen， J. Makromol. Chem.， Rapid Commun. 1985, 6， 9; in，t Veld, P.J.A.; Dijkstra， P.J.; Feijen， J. Makromol. Chem. 1992. 193， 2713; Dijkstra, P.J.; Feijen, J. Macromol. Symp. 2000， 153, 67 )。聚缩酚酸肽由此可以通过开环聚合得到，如从丙交 酯和乙交酯得到PLGA的情况(Dechy-Cabaret， O.; Martin-Vaca， B.; Bourissou, D.， Chem. Rev. 2004,104, 6147 )。
就此而论，1，4-吗#~2，5-二酮的首要好处是允许通过改变主链取代基来 变化聚合物的性质。但是，迄今该方法仅有很小的发展，这毫无疑问是由 于这些单元稍差的可达性。
吗啉-2，5-二酮前体的合成一M于a-氨基酸和二卣化衍生物(a-卣化
酸卣化物)的二级缩合。
典型地，a-氨基酸和二卣化衍生物(a-卣化酸卣化物)在第一阶段于 Schotten-Bauman条件(含水NaOH， 二氧杂环己烷)下缩合，以得到产 率50%-60%的N-(2-卣酰基)氨基酸衍生物。吗啉二酮接着通过分子内环 化或者通过加热混合物升华在Celite基质上干燥(非常不同的产率20% -80% ) (in，t Veld， P.J.A.; Dijkstra， P.J.; van Lochem， J.H.; Feijen， J. Makromol. Chem. 1990， 191,1813 )或通过用在DMF中的三乙胺处理(中 等产率3画55。/。) (in，t Veld， P.J.A.; Dijkstra， P.J.; Feijen， J. Makromol. Chem. 1992， 193,2713 )得到。
在实践中，分离出的吗啉-2，5-二酮产出一般相当平均，环化阶段的操 作条件稍孩t苛刻。由于酰胺键的高顺式/反式转换障碍，高的反应温度对于 该阶段是必要的，这解释了降解产物的形成。而且，分子内环化的关键阶 段是本身与通过分子间而不是分子内反应形成二聚体和低聚体的竟争。本 申请人:因此i殳计了 1，4-吗啉-2，5-二酮的新合成路线。
本发明的主题因此是一种式(I) 1，4-吗啉-2，5-二酮的制备方法
<formula>formula see original document page 9</formula>
(I)
其中R、 Rp R2、议3和R4独立地表示氢原子、囟素、(CVC6)链烯基、(C3-C7) 环烷基、环己烯基、式-(CH2)m-V-W基团； V表示共价键、氧或硫原子，或-C(O)-O-或-NRn-基団； RN表示氢原子，任选被选自卣素和^&的一个或多个相同或不同取代基取
代的(d-ds)烷基，芳基或芳烷基，任选被选自-(CH2)n-Y-Z、闺素、硝基
和氰基的 一个或多个相同或不同取代基取代的芳基和芳烷基；
w表示氢原子，任选被选自囟素、苯甲酰基、千氧基和M的一个或多个
相同或不同取代基取代的(C,-ds)烷基，(CVC6)链烯基，(CVC6)炔基，
-SiR5R6R7，芳基或芳烷基，苯甲酰基，千氧基，任选被选自-(CH2)n-Y-Z、 囟素、硝基和M的一个或多个相同或不同取代基取代的芳基和芳烷基； R5、 R6和R7独立地表示(d-C6)烷基或芳基； Y表示-O-、 -S-或共价键；
Z表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同面素基团取代的(d-C6)烷 基，或芳烷基；
m和n独立地表示0-4的整数；
其特征在于将式(II)环状化合物的酮官能基氧化，<formula>formula see original document page 10</formula>其中R、 R,、 R2、 R3和Rj定义如上，
并且如果期望，用断裂剂处理式(Ia)化合物，以得到如上定义的式(I)<formula>formula see original document page 10</formula>化合物，其中R，表示氢原子；所述式(Ia)化合物中，R、 R2、 R3和R4 定义如上，Rh表示如上定义的式-(CH2)m-V-W不稳定基团，其中m等于 0， V表示-C(O)-O-基团。
在上述的定义中，"卤素"表示氟、氯、溴或碘，优选氯、氟或溴基 团。"(Q-C6)烷基"表示具有1-6个碳原子，线性或带支链的烷基，例 如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、 异戊基、新戊基、2，2-二曱基-丙基、己基、异己基或1，2，2-三曱基-丙基。
术语"(d-ds)烷基"表示具有1-18个碳原子，线性或带支链的烷基，例 如如上定义具有1-6个碳原子的基团，以及庚基、辛基、1，1，2，2-四甲基-丙基、1，1，3，3-四甲基-丁基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、 十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基。"净皮至少一个卣 素基团取代的烷基"表示任何线性或带支链的烷基链，包含沿着此链存在 的至少一个卣素基团，例如-CHCI-CH3和-CF;j。
而且，在本申请中(CH2)i (i是可代表如上定义的m和n的整数)表 示i个碳原子的线性或带支链的烃链。因而，(CH2)3基团可以表示-CH;r CH2-CH2-，以及-CH(CH3)-CH2陽、-CH2CH(CH3)4-C(CH3)2-。
(CVC6)链烯基表示含2-6个碳原子且具有至少一个不饱和键(双键) 的线性或带支链的(烷基)烃基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、 戊烯基或己烯基。
(C2-C6)炔M示含2-6个碳原子且具有至少一个双不饱和键(三键) 的线性或带支链的(烷基)烃基，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基。
术语(C3-C7)环烷基表示含3-7个碳原子的饱和单环含碳体系，优选 环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
芳基表示由缩合环构成的芳香基团，例如苯基、萘基、茴基或蒽基。 术语芳烷基(芳基烷基)优选表示其中芳基定义如上且烷基是如上定义的 (C,-C6)烷基的基团，例如千基或苯乙基。
本发明的更具体主题是如上定义制备式(I)化合物的方法，其中R, 和R2独立地表示卣素、(QrC6)链烯基、(C3-C7)环烷基、环己烯基或式
-(CH2)m-V-W基团。
而且，本发明的更具体主M如上定义制备式(I)化合物的方法，其
中Ri表示氢原子，其特征在于将式(IIa)环状化合物的酮官能基氧化，
其中R、 R2、 R3和R4定义如上，Rh表示如上定义的式-(CH2)nrV-W不稳
定基团，其中m等于O, V表示-C(O)-O-基团；接着用断裂剂处理由此得 到的化合物(Ia)，以得到式(I)化合物，其中R，表示氢原子；式(Ia) 中R、 Rla、 R2、 R3和R4定义如上。
优选地，R,a表示的不稳定基团具有式-(CH2)m-V-W，其中m等于0，
V表示-C(O)-O-基团，以及
W表示被卤素、苯甲酰基或苄氧基取代的(d-ds)烷基，(QrQ)链烯基，
(QrC6)炔基，-SiR5R6R7，芳基或芳烷基，苯甲酰基，千氧基，任选被选自
-(CH2)n-Y-Z、卤素、硝基和氰基的一个或多个相同或不同取代基取代的芳
基或芳烷基；
Y表示-O-或共价键；
R5、 R6和R/独立地表示(d-C6)烷基或芳基。
因此，在化合物(II)转化为化合物(I)的过程中，完全避免了在通 过缩合合成吗啉-2，5-二酮过程中观察到的二聚和低聚竟争反应。
至于化合物(II)的酮官能基转化为酯官能基，可以实施若干类型的 氧化；因而该氧化可以在金属催化剂的存在下(S.I.Murahashi等， Tetrahedron Lett. 1992， 33， 7557-7760和C. Bolm等，Tetrahedron Lett. 1993， 34， 3405-3408)，或通过酶路线(M.D.Mihovilovic等，Eur. J. Org. Chem. 2002， 3711-3730)例如在氧化剂如过酸或过氧化物的存在下(根据 Baeyer-Villiger氧化反应)发生。
优选地，本发明方法根据Baeyer-Villiger氧化反应在氧化剂的存在下 进行。在这种情况下，氧化反应非常优选在酮的最受阻侧进行，以使可以 高选择性地获得1，4-吗啉-2，5-二酮。优选地，氧化剂在催化剂的存在下使 用。
用于实施本发明方法的氧化剂可以是过酸或过氧化物。作为过酸的例
子，可以提到三氟过乙酸(TFPAA)、过乙酸(PAA)、间氯过苯甲酸 (m-CPBA )，优选与路易斯酸(SnCl4、 Sn(OTf)3、 Re(OTf)3 )或强酸(磺 酸、Nafion-H、 CF3COOH等)组合。作为过氧化物的例子，可以提到过 氧化氢(H202);过氧化氢单独使用或在可以是路易斯酸(如BF3)或无 论是均相(Mo、 Re、 Pt)还是非均相(锡沸石、锡水滑石)的金属络合物 的催化剂存在下使用；还可以提到在路易斯酸(Me3SiOTf、 SnCl4或 BF3.OEt2)的存在下使用双(三曱基甲珪烷基)过氧化物Me3SiOOSiMe3。
优选地，氧化剂是过酸。过酸优选在路易斯酸或强酸的存在下，更特 别在选自磺酸的强酸的存在下使用。
过酸也优选在碱的存在下，更特别在无机碱的存在下使用。
非常优选地，过酸是间氯过苯甲酸(m-CPBA)。间氯过苯甲酸优选 在三氟曱烷磺酸或碳酸或碳酸盐的存在下使用。
还优选地，氧化剂是过氧化物。
还优选地，本发明主题是如上定义的方法，其特征在于所述方法在相 对于底物1 - 3摩尔当量氧化剂的存在下在20 - 80°C的温度下进行。
非常优选地，本方法在底物浓度为0.01M-2M的有机溶剂中进行， 特别是氯化的有机溶剂。
上述氧化剂 一般是可商购的。不能商购的试剂可以根据本领域技术人 员已知的方法合成。因而，不能商购的三氟过乙酸可以容易地通过过氧化 氢H202对三氟乙酸CF3C02H或酸酐(CF3CO)20的作用来得到(R. Liotta 等，J. Org. Chem. 1980， 45， 2887-2890; M. Anastasia等，J. Org. Chem. 1985， 50， 321-325; P.A.Krasutsky等，J. Org. Chem. 2001， 66， 1701-1707 )。 类似地，双(三甲基曱硅烷基)过氧化物不能商购，但可容易地由络合物 H202-1， 4-二氮杂双环[2，2,2辛烷[DABCO，N(CH2CH2)3N]和Me3SiCl得到 (P.G.Cookson等，J. Organomet. Chem. 1975， 99,C31-C32;M.Taddei等, Synth. Comm. 1986， 633-635 )。
用作合成如上定义的1，4-吗啉-2，5-二酮(I)的前体的式(II)环状酮-酰胺可通过本领域4支术人员已知的标准方法获得(B.J丄.Royles， Chem. Rev. 1995， 95， 1981-2001及引用文献)。
反应溶剂选自不会干扰反应的有机溶剂。作为这种溶剂的例子，可以 提到脂族或芳族氯化物(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)。
应该注意到，本申请中所定义的通式(I)的R,和R2基团相同因此可相 互交换。
在R,表示氢原子的情况下，化合物(I)也可以由式(Ia)吗啉二酮 在不稳定基团R^断裂之后得到
其中Rh是式-C(O)-O-W不稳定基团。
本领域技术人员公知并且在各种著作(Wuts, P.G.M.; Greene， T.W.;Protective Groups in Organic Synthesis,第 4 版,2006， Wiley Interscience;Kocienski， P.J. Protecting Groups, 第 3版，2003， Georg Thieme Verlag )中详细描述的各种试剂和条件使得如上所述R^基团可以 断裂，并且在脱g化之后形成化合物(I)，其中R，基团表示氢原子。 作为Ru不稳定基团的例子，可以提到苄氧基皿、(节氧基)甲絲羰基、 (苯甲酰基)曱氧基羰基、烯丙基氧羰基、炔丙基氧羰基、三甲基曱硅烷 基氧羰基。对于这些基团，催化加氢是可选择的断裂方法。
本发明的更具体主题还是上述方法，其特征在于R表示氢原子或式 -(CH2)m-V-W基团，其中V表示共价键或-C(O)-O-基团，W是任选取代的 芳烷基；R,、 R2、 R3和R4独立地表示氢原子或式-(CH2)m-V-W基团，其 中V表示共价键，W是(C广C6)烷基。
本发明的更具体主题还是上述方法，其特征在于R表示氢原子或任选 取代的芳烷基。
本发明的更具体主题还是上述方法，其特征在于芳基和芳烷基中的术 语芳基是苯基，m等于0或l。
本发明的更具体主题还是上述方法，其特征在于R表示氢原子或千基， R！和R2独立地表示氩原子或曱基或乙基，R3和R4独立地表示氢原子或曱基。
本发明的主题还是一种通过氧化式(II)环状化合物的酮官能基制备
式(I) 1，4-吗啉-2，5-二酮的方法 <formula>formula see original document page 15</formula>
其中R、 Rp R2、 R3和R4独立地表示氢原子、卤素、(QrC6)链烯基、(C3-C7)
环烷基、环己烯基、式-(CH2)m-V-W基团；
V表示共价键、氧或减*原子，或-C(O)-O-或-NRn-基困；
Rn和W独立地表示氢原子，任选被选自囟素和氰基的一个或多个相同或
不同取代基取代的(C广ds)烷基，芳基或芳烷基，任选被选自-(CH2VY-Z、
卤素、硝基和M的一个或多个相同或不同取代基取代的芳基和芳烷基；
Y表示-O-、誦S-或共价键；
Z表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同囟素基团取代的(d-C6)烷 基，或芳烷基；
m和n独立地表示0-4的整数；
在式(II)中R、 R,、 R2、 R3和R4定义如上。
本发明的主题还是式(I)化合物，特别是根据上述方法得到的化合物 (I)。
本发明的主题还是可以根据上述方法得到的式(Ib)化合物，其特征
在于:
o
Rb表示芳烷基；
Rlb、 R3b和R4b独立地表示氩原子、卤素、(C2-C6)链烯基、(QrC7)环烷基、 环己烯基、式-(CH2)m-V-W基团；
R2b表示卤素、(CVC6)链烯基、(C3-C7)环烷基、环己烯基、式-(CH2)m-V-W
基团；
V表示共价键、氧或硫原子，-C(O)-O-或-NRn-基団；
RN表示氢原子，任选被选自囟素和氰基的一个或多个相同或不同取代基取 代的(d-ds)烷基，芳基或芳烷基，任选被选自-(CH2)n-Y-Z、 g素、硝基
和氰基的 一个或多个相同或不同取代基取代的芳基和芳烷基； W表示氢原子，任选被选自囟素、苯甲酰基、千氧基和氰基的一个或多个 相同或不同取代基取代的(d-ds)烷基，(QrC6)链烯基，(C2-C6)炔基， -SiR5R6R7，芳基或芳烷基，苯甲酰基，节氧基，任选被选自-(CH2VY-Z、 卣素、硝基和M的一个或多个相同或不同取代基取代的芳基和芳烷基； R5、 R6和R 独立地表示(d-C6)烷基或芳基； Y表示-O-、画S-或共价键；
Z表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同囟素基团取代的(C,-C6)烷 基，或芳烷基；
m和n独立地表示0-4的整数；
要理解的是，当W表示-SiRsR6R7基团时，则V表示-C(O)-O-基团，m等 于0;以及
当R,b表示氢原子和R2b是式-(CH2)『V-W基团时，其中m等于l， V表 示-C(O)-O-基团，则W不表示氩原子。
本发明的更具体主题是上述式(Ib)化合物，其特征在于R化表示氢
原子或式-(CH2)m-V-W基团，其中V表示共价键或-C(O)-O-基团；R化表 示式-(CH2)m-V-W基团，其中V表示共价键或-C(O)-O-基团。优选地，Rlb 表示氢原子或(CrC6)烷基，R2b表示(d-C6)烷基。
还优选地，上述式(Ib)化合物是要使得芳基和芳烷基中的术语芳基 为苯基。
本发明的更具体主题是上述式(Ib)化合物，其特征在于Rb表示任选 取代的千基。
本发明的更具体主题是上述式(Ib)化合物，其特征在于R兆和R4b 独立地表示氢原子或(d-C6)烷基。优选地，R;jb表示氬原子，Rtb表示氢原 子或(CrC6)烷基。
本发明的更具体主题是上述式(Ib)化合物，其特征在于R化表示氢
原子、甲基、氛基或千氧基羰基，R2b表示甲基，R3b和R4b表示氢原子，
Rb表示苄基。
本发明的主题还有式(I)或(Ib)化合物，特别是根据上述方法获得 的化合物(I)或(Ib)用于制备聚缩酚酸肽的用途。 实验部分
实施例1: 4-千基-6,6-二甲基-l，4-吗啉-2，5-二酮的合成 阶段l:前体(II) l-千基-3，3-二曱基吡咯烷-2，4-二酮的合成 化合物(II)的合成可以根据下述两种反应路线进行
(II)可以通过从(1)开始的3级路线得到。由化合物(1)形成化合物(2 )可以根据H.C.Brown等，J. Am. Chem. Soc. 1988， 110， 1539-1546 进行。化合物(3)的合成步骤可以根据M.Conrad等，Ber， 1898， 31， 2726-2731进行。最后，根据Falk， H.等，Monatsch. Chem" GE 113， 1982， 11， 1329-1348，最终的环化在用在四氢呋喃中的节胺(2.2当量)处理(3)之 后自发进行。由(1)得到l-爷基-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮(II)，产率 是42%。产物(II)的特征在于NMR (CDCl3+TMSyH[1.26(s， 6H，-CH3); 3.70(s， 2H， -CH2); 4.63(s， 2H， CH2); 7.24-7.38(m， 5H， arom H)和 13C[20.5(-CH3); 45.8(CH2); 47.1(Cq); 53.6(CH2); 128.0; 128.2; 129.0和 135.3(arom C)， 175.6 (-CON);210.3(-CO)，MS(EI)21M+，熔点61 "C 。
(II)也可以由3-甲基tetramic acid (7)得到。由化合物(4)形成 化合物(7)可以根据Koech，P.等，Org. Lett. 2004， 6， 691-694进行，三个 步骤的产率是98 % 。化合物(II)形成的最后步骤可以根据Page，P.C.B等， Org. Lett. 2003， 5， 353-355进行，分离出的产物的产率是78 % 。
阶段2:酮-酰胺(II)氧化成4-千基-6，6-二甲基-l，4-吗啉-2，5-二酮
条件l:
将1.09 g环状酮-酰胺(5 mmol) 、 1.55 g间氯过苯甲酸(1.8当量) 和2.73g碳酸氩钠(6.5当量)在lOOmL二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌 26小时。对反应介质等分试样的〗H NMR测试表明形成主要量的4-千基 -6，6-二曱基-1，4-吗啉-2，5-二酮(分光测定的产率卯％ )。
条件2:
将在惰性氛围下9.0 g酮-酰胺前体(41.4 mmol)和9.0 g mCPBA (1.2 当量)在40 mL无水二氯甲烷中的溶液在回流下搅拌20小时。对应^应介 质等分试样的& NMR测试表明基本定量形成六元环(分光测定的产率 〉99% )。用硫代硫酸钠水溶液(5% )，碳酸氢钠水溶液(5% )，再是氯 化钠饱和水溶液洗涤该混合物。将有机相在硫酸镁上干燥，浓缩，接着真 空干燥。将余下的棕色油从二氯曱^/二乙醚混合物中重结晶，以得到665 mg 4-千基-6，6-二曱基-l，4-吗啉-2，5-二酮分析纯白色晶体(分离出产物的产 率57% )。该产物的特征在于NMR (CDCl3+TMS^H1.65(s， 6H，-CH3); 4.01(s，2H，CH2CO); 4.61(s，2H，-CH2Ph);7.28-7.33(m， 5H， arom H)]和13C [25.7(-CH3); 47.7(-CH2CO);49.6(NCH2Ph); 82.1(Cq);128.2;128.4和129.1 (a, CH);134.8(Carom Cq);164.9(画COO); 168.2 (-CON);，MS(EI)23M+，熔点94.5"C和元素分析:计算的C:66.94，H:6.48，N:6.00;实际的 C:66.92，H:6,34，N:5.94。
条件3:
将0.20 g环状酮-酰胺(0.92 mmol) 、 0.32 g间氯过苯曱酸(2.0当量) 和16 nL三氟甲烷磺酸(0.2当量)在l.O mL二氯甲烷中的溶液在室温下 搅拌24小时。对反应介质等分试样的^ NMR测试表明形成主要量的4-千基-6，6-二甲基-l，4-吗啉-2，5-二酮(分光测定的产率>90% )。 实施例2: 4-千基-3-曱基-l，4-吗啉-2，5-二酮的合成 阶段l:前体(II) l-节基-3-羧基节基-3-甲基吡咯烷-2，4-二酮的合成 根据Page， P.C.B等，Org. Lett. 2003， 5， 353-355所述的4 ^U^线由(4 ) 得到(II)，产率是44%。<formula>formula see original document page 20</formula>阶段2:酮-酰胺(II)氧化成4-千基-6-絲千基-6-甲基-l，4-吗啉-2， -酮(2a )
<formula>formula see original document page 20</formula>
将1.02 g环状酮-酰胺(II) (3 mmol)和1.03 g间氯过苯曱酸(1.3 当量)在3 mL二氯曱烷中的溶液加热回流4天。iHNMR分析表明5元 环完全转化，形成主要量的N-千基-6-羧基节基-6-甲基-l，4-吗啉-2，5-二酮 (2a)和结构异构体(regioisomer) N-5-千基-3-絲节基-3-甲基-l，5-吗啉 -2，4-二酮(2b)。在回到室温之后，用2 g Amberlyst⑧A21碱性树脂(4.6 当量由g树脂)处理介质2小时，接着过滤并蒸发。〗HNMR分析证实酸 已不存在。得到残余黄色油，粗产率为92% ( (2a)/(2b)NMR比为1.8/1)。 在二氧化硅上层析(洗脱液石油St/乙酸乙酯为2/1)之后可以得到分析纯 的这两种结构异构体，其中(2a)产率41。/。， (2b)产率25。/。。这两种产物由 ，H、 13CNMR、 MS(EI)、 IR表征。 (2a)的表征
NMR (CDCl3)111(300 MHz)[1.92(s， 3H,CH3); 3.87和3.98(2d，2H，J 18.0 Hz， NCH2CO); 4.33和4.69(2d，2H，J 14.0 Hz, NCH2Ph); 5.20和 5.28(2d，2H，J 12.0 Hz, CO2CH2);7.10-7.13和7.29-7.37 (2m， 2H和8H， Ar陽H)和 13C (75 MHz) [20.6(CH3); 48.1(NCH2CO);50.0(NCH2Ph); 68.8(COOCH2Ph);83.2(Cq);128.1;128.2; 128.4; 128.8; 128.9; 129.1; 134.2; 162.4 (NCO); 164.3(COO);167.2 (COOCH2Ph)j， IR(CHC13)1775， 1750， 1687 cm1, MS(EI)3M]+和元素分析计算的C:67.98，H:5.42，N:3.96;实际 的C:67.65，H:5.20，N:3.96。 (2b)的表征
NMR (CDC13)H(300 MHz)[1.81(s， 3H，CH3); 4.52和4.81(2d，2H，J 15.0 Hz， NCH2Ph); 4.92和5.05(2d，2H，J 10.5 Hz， OCH2); 5.23(s，2H， C02CH2); 7.15-7.19和7.30-7.37 (2m， 2H和8H， Ar- H)和13C (75 MHz) [17.7(CH3); 46.1(Cq); 49.1(NCH2Ph); 68.8(COOCH2Ph); 74.4(OCH2); 128.1;128.2; 128.4; 128.8; 128.9; 129.1; 134.7; 163.7 (NCO); 165.5 (COOCH2Ph)， 165.9(COO)。IR(CHC13)1778， 1739， 1699 cm1， MS(EI)353 [M+。
阶段3: 4-千基-6-甲基-1，4-吗#~2，5-二酮的合成
(2a)接着经过一罐式转化为4-千基-6-甲基-l，4-吗啉-2，5-二酮。将在 30 mL曱苯中的(2a)溶液在氢的大气压力下在10%Pd/C的存在下于室 温下搅拌12小时。NMR分析表明(2a)完全转化为(3a ) : NMR (CD3ODyH(300 MHz)[1.83(s， 3H,CH3); 4.10(s, 2H，OCH2); 4.36和 4.卯(2d，2H，J 14.4 Hz， NCH2)和 13C (75 MHz) [20.9(CH3); 49.8(OCH2);50.7(NCH2Ph); 84.6(Cq);129.0;129.2; 130.0; 136.5; 165.0 (NCO); 166.8(COO)和170.1 (COOH)j。 IR(KBr) 2920 (COOH)， 1769， 1642 cnT1， MS(EI)262 [M+。在过滤之后，将混合物回流加热15分钟，接着蒸 干。从二氯甲烷/二乙醚混合物中重结晶可以获得4-千基-6-甲基-l，4-吗啉 -2，5-二酮分析纯白色晶体，产率为64%。产物的特征在于NMR (CDCl3)'H(300 MHz)[7,31-7.14(m， 5H， Ar-H); 4.85(q， 1H, J 7.2 Hz， CH); 4.56和4.48 (2d， 2H， J 14.4 Hz， CH2)， 3.96和3.88 (2d， 2H， J 18.0 Hz，
NCH2)，1.57(d， 3H， J 6.9 Hz， CH3)和13C (75 MHz) [166.1 (NCO); 165.1 (COO)， 134.6; 129.1; 128.4; 128.2; 75.0(CH); 49.4(NCH2Ph); 47.3(CH2); 17.4(CH3)]。 IR(KBr) 1759， 1663 cm", MS(EI)219 [Mf;熔点95.1画95.3匸， 元素分析计算的C:65.74，H:5.98，N:6.39;实际的C:65.59，H:6.01，N:6.35。
权利要求
1.式(I)1，4-吗啉-2，5-二酮的制备方法:其中R、R1、R2、R3和R4独立地表示氢原子、卤素、(C2-C6)链烯基、(C3-C7)环烷基、环己烯基、式-(CH2)m-V-W基团；V表示共价键、氧或硫原子，-C(O)-O-或-NRN-基团；RN表示氢原子，任选被选自卤素和氰基的一个或多个相同或不同取代基取代的(C1-C18)烷基，芳基或芳烷基，任选被选自-(CH2)n-Y-Z、卤素、硝基和氰基的一个或多个相同或不同取代基取代的芳基或芳烷基；W表示氢原子，任选被选自卤素、苯甲酰基、苄氧基和氰基的一个或多个相同或不同取代基取代的(C1-C18)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，-SiR5R6R7，芳基或芳烷基，苯甲酰基，苄氧基，任选被选自-(CH2)n-Y-Z、卤素、硝基和氰基的一个或多个相同或不同取代基取代的芳基和芳烷基；R5、R6和R7独立地表示(C1-C6)烷基或芳基；Y表示-O-、-S-或共价键；Z表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同卤素基团取代的(C1-C6)烷基，或芳烷基；m和n独立地表示0-4的整数；其特征在于将式(II)环状化合物的酮官能基氧化，其中R、R1、R2、R3和R4定义如上，并且如果期望，用断裂剂处理式(Ia)化合物，以得到如上定义的式(I)化合物，其中R1表示氢原子；所述式(Ia)化合物中，R、R2、R3和R4定义如上，R1a表示如上定义的式-(CH2)m-V-W不稳定基团，其中m等于0，V表示-C(O)-O-基团。
2. 权利要求1的制备方法，用于制备这样的式(I)化合物其中R,和R2独立地表示卣素、(CVC6)链烯基、(CrC7)环烷基、环己烯基或式-(CH2:L画V-W基团。
3. 权利要求1的制备方法，用于制备这样的式(I)化合物其中& 表示氢原子，其特征在于将式(IIa)环状化合物的酮官能基氧化，其中R、 R2、 R3和R4如权利要求1中定义，Ru表示如权利要求l中定义 的式-(CH2)m-V-W不稳定基团，其中m等于0， V表示-C(O)-O-基团；接 着用断裂剂处理由此得到的化合物(Ia)，以得到式(I)化合物，其中R,表示氢原子；式(Ia)中R、 Rla、 R2、 R3和Rt定义如上。
4. 权利要求1-3中任一项的制备方法，其特征在于R,a表示的不稳定基团具有式-(CH2)nrV-W，其中m等于0， V表示-C(O)-O-基团，以及W表示被囟素、苯曱酰基或节氧基取代的(Crds)垸基，(QrC6)链烯基，(CVC6)炔基，-SiR5R6R7，芳基或芳烷基，苯曱酰基，千氧基，任选被选自-(CH2)n-Y-Z、卤素、硝基和氰基的一个或多个相同或不同取代基取代的芳基和芳烷基；Y表示-O-或共价键；R5、 Rfi和R7独立地表示(d-C6)烷基或芳基。
5. 权利要求1-4中任一项的制备方法，其特征在于所述方法在氧化 剂存在下进行。
6. 权利要求5的制备方法，其特征在于所述氧化剂在催化剂的存在下 使用。
7. 权利要求5或6的制备方法，其特征在于氧化剂是过酸或过氧化物。
8. 权利要求5-7中任一项的制备方法，其特征在于氧化剂是过酸。
9. 权利要求8的制备方法，其特征在于所述氧化剂在路易斯酸或强酸 的存在下使用。
10. 权利要求9的制备方法，其特征在于所述氧化剂在选自磺酸的强 酸存在下使用。
11. 权利要求8的制备方法，其特征在于所述氧化剂在碱的存在下使用。
12. 权利要求ll的制备方法，其特征在于所述氧化剂在无枳减的存在 下使用。
13. 权利要求8-12中任一项的制备方法，其特征在于所述氧化剂是 间氯过苯甲酸。
14. 权利要求13的制备方法，其特征在于所述氧化剂在三氟甲烷磺酸 的存在下使用。
15. 权利要求13的制备方法，其特征在于所述氧化剂在碳酸或碳酸盐 的存在下使用。
16. 权利要求5-7中任一项的制备方法，其特征在于所述氧化剂是过 氧化物。
17. 前述权利要求中任一项的制备方法，其特征在于R表示氢原子或 式-(CH2)m-V-W基团，其中V表示共价键或-C(O)-O-基团，W是任选取代 的芳烷基；R,、 R2、 R3和R4独立地表示氢原子或式-(CH2)nrV-W基团， 其中V表示共价键，W是(C广C6)烷基。
18. 前述权利要求中任一项的制备方法，其特征在于R表示氢原子或 任选取代的芳烷基。
19. 前述权利要求中任一项的制备方法，其特征在于芳基和芳烷基中 的术语芳基是苯基，且m等于0或l。
20. 前述权利要求中任一项的制备方法，其特征在于R表示氢原子或 千基，R,和R2独立地表示氢原子或甲基或乙基，R3和R4独立地表示氢原 子或曱基。
21. 前述权利要求中任一项的制备方法，其特征在于所述方法在相对 于底物1 - 3摩尔当量氧化剂的存在下在20 - 80°C的温度下进行。
22. 前述权利要求中任一项的制备方法，其特征在于所述方法在底物 浓度为0.01M - 2M的有机溶剂中进行，特别是氯化的有机溶剂。
23. 式(Ib)化合物，其可以根据权利要求1-22其中之一所述的方 法得到，其中Rb表示芳烷基；Rlb、 R3b和R4b独立地表示氢原子、卤素、(QrC6)链烯基、(<:3-<:7)环烷基、 环己烯基、或式-(CH2)m-V-W基团；R化表示卤素、(QrC6)链烯基、(C3-C》环烷基、环己烯基、式-(CH2)m-V-W 基团；V表示共价键、氧或硫原子，-C(O)-O-或-NRn-基困； RN表示氢原子，任选被选自卣素和fj^的一个或多个相同或不同取代基取 代的(d-ds)烷基，芳基或芳烷基，任选被选自-(CH2VY-Z、卣素、硝基 和氰基的 一个或多个相同或不同取代基取代的芳基和芳烷基； W表示氢原子，任选被选自卤素、苯甲酰基、卡氧基和氰基的一个或多个 相同或不同取代基取代的(d-ds)烷基，(QrC6)链烯基，(QrC6)炔基， -SiR5R6R7，芳基或芳烷基，苯甲酰基，节氧基，任选被选自-(CH2VY-Z、 卣素、硝基和M的一个或多个相同或不同取代基取代的芳基和芳烷基； R5、 R6和R 独立地表示(C广C6)烷基或芳基； Y表示-O-、 -S-或共价键；Z表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同卣素基团取代的(d-C6)烷基，或芳烷基；m和n独立地表示0-4的整数；要理解的是，当W表示-SiRsR6R7基团时，则V表示-C(O)-O-基团，m等 于0;以及当R化表示氢原子和R2b是式-(CH2)m-V-W基团，其中m等于1， V表示 -C(O)-O-基团时，则W不表示氢原子。
24. 权利要求23的化合物，其特征在于R化表示氢原子或式 -(CH2)m-V-W基团，其中V表示共价鍵或-C(O)-O-基团；R化表示式 -(CH2)m-V-W基团，其中V表示共价键或-C(O)-O-基团。
25. 权利要求23或24的化合物，其特征在于R,b表示氢原子或(C,-C6) 烷基，R2b表示(CVC6)烷基。
26. 权利要求23-25中任一项的化合物，其特征在于芳基和芳烷基中 的术语芳基是苯基。
27. 权利要求23-26中任一项的化合物，其特征在于Rb表示非必要 被取代的千基。
28. 权利要求23-27中任一项的化合物，其特征在于R兆和R^独立地表示氢原子或(d-C6)烷基。
29. 权利要求23 - 28中任一项的化合物，其特征在于R3b表示氢原子，R4b表示氢原子或(C广C6)烷基。
30. 权利要求23-29中任一项的化合物，其特征在于R,b表示氢原子、 甲基、羧基或节氧基羰基，R2b表示甲基，R3b和R4b表示氢原子，Rb表示苄基。
全文摘要
本发明涉及一种通过氧化式(II)环状化合物的酮官能基而合成式(I)1，4-吗啉-2，5-二酮的新方法，其中R、R₁、R₂、R₃和R₄独立地表示各种基团。
文档编号C07D265/32GK101374822SQ200780003517
公开日2009年2月25日 申请日期2007年1月24日 优先权日2006年1月25日
发明者A-P·德索萨德尔加多, B·马丁-巴卡, C·艾文, D·布里苏, R·谢里夫-谢赫, S·默布斯-桑切斯 申请人:科学研究和应用咨询公司