嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：嘧啶衍生物的制作方法
专利说明嘧啶衍生物 本发明涉及新的嘧啶衍生物、包含这些衍生物的药物组合物和它们在治疗中的用途，尤其在预防和治疗温血动物，例如人的实体肿瘤疾病中的用途。
许多现行治疗细胞增殖疾病，例如牛皮癣和癌的方式，是使用抑制DNA合成的化合物。这种化合物通常对于细胞具有毒性，但它们对于快速分裂的细胞例如肿瘤细胞的毒性作用是有益的。使用作用机理不是抑制DNA合成的那些药剂作为治疗肿瘤的替代方法，可能显示出增强的作用选择性。
近年来发现，由于细胞的一部分DNA转化为癌基因(即，由于激活而引起恶性肿瘤细胞形成的基因)，使细胞发生癌变(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。一些这种癌基因产生了作为生长因子受体的肽。而生长因子受体复合物的激活又导致增加了细胞增殖。例如，已知一些癌基因编码酪氨酸激酶，且某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden等人，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等人，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13)。
待鉴别的第一组酪氨酸激酶由病毒癌基因例如pp60v-Src酪氨酸激酶(或者称为v-Src)和正常细胞中的相应酪氨酸激酶例如pp60c-Src酪氨酸激酶(或者称为c-Src)引发。
受体酪氨酸激酶在生化信号的传递中是重要的，生化信号的传递能够引发许多细胞应答，包括增殖、存活和迁移。它们是跨细胞膜的巨大酶，并且具有与生长因子例如表皮生长因子(EGF)的胞外结合区域，和作为在蛋白质中磷酸化酪氨酸氨基酸的激酶作用的胞内部分，由此影响细胞增殖。各类受体酪氨酸激酶是已知的(Wilks，Advances in CancerResearch，1993，60 43-73)，并且根据它们所结合的生长因子家族加以分类。这种分类包括I类受体酪氨酸激酶，其包括受体酪氨酸激酶的EGF家族，例如EGF、TGFα、Neu和erbB受体；II类受体酪氨酸激酶，其包括受体酪氨酸激酶的胰岛素家族，例如胰岛素和IGF1受体和胰岛素相关的受体(IRR)；和III类受体酪氨酸激酶，其包括受体酪氨酸激酶的血小板衍生的生长因子(PDGF)家族，例如PDGFα、PDGFβ和菌落-刺激因子1(CSF1)受体。
Eph家族是受体酪氨酸激酶的已知的最大家族，在哺乳动物中鉴别了14种受体和8种同源ephrin配体(Reviewed in Kullander and Klein，Nature Reviews Molecular Cell Biology，2002，3，475-486)。该受体家族可以进一步再分为两个子家族，其很大程度上通过胞外域的同源性和它们对于特定配体类型的亲合性来定义它们。通常，所有Ephs包含胞内酪氨酸激酶区域和胞外类Ig区域，后者具有富含半胱氨酸的区域(具有19个保守半胱氨酸和2个粘连蛋白III型区域)。Ephs的A-类由8个称为EphA1-8的受体组成，其通常与它们的同源ephrinA类配体(称为ephrinA1-5)结合。B-类由称为EphB1-6的6个受体组成，其与它们的同源ephrinB配体(称为ephrinB1-3)结合。对于大部分其它受体酪氨酸激酶配体来说，Eph受体配体是异乎寻常和不同的，因为它们通过ephrinA配体中的糖基磷脂酰肌醇连接基或ephrinB配体中的整体横跨膜区域而结合到细胞上。ephrin配体与Eph伴侣的结合，可以在能够使自身抑制近膜区内的酪氨酸残基磷酸化的Eph胞内区域内引起构型变化，其可以减少催化部位的这种抑制，并能够进行额外的磷酸化，从而稳定激活态构型，并对于下游信号效应产生更多对接位点。
此外，证据表明，Eph/ephrin信号可以调节其它细胞应答，例如细胞增殖和存活。
有越来越多的证据表明，Eph受体信号可以在肿瘤细胞上直接或通过调节血管再生间接地在多种人类癌中促进致肿瘤性，例如，许多Eph受体在各种肿瘤类型中过度表达(Reviewed in Surawska等人，Cytokine& Growth Factor Reviews，2004，15，419-433，Nakamoto and Bergemann，Microscopy Res and Technique，2002，59，58-67)；在各种肿瘤例如白血病、乳腺、肝、肺、卵巢和前列腺肿瘤中，EphA2及其它EphA受体水平增加。同样，包括EphB4的EphB受体的表达，在肿瘤例如神经母细胞瘤、白血病、乳、肝、肺和结肠肿瘤中被上调。此外，各种体外和体内研究，特别是与EphA2和EphB4有关的体外和体内研究表明，Eph受体在癌细胞上的过度表达，能够产生肿瘤发生的表型例如增殖和侵入，与肿瘤生成中的推测作用一致。
例如，使用干扰-RNA或反义寡脱氧核苷酸来抑制EphB4表达，可以在体外和体内异种移植模型中抑制PC3前列腺癌细胞的增殖、存活和侵入(Xia等人，Cancer Res.，2005，65，4623-4632)。在MCF-10A乳腺上皮细胞中，EphA2过度表达足以引起肿瘤发生(Zelinski等人，Cancer Res.，2001，61，2301-2306)。已经表明，用治疗抗体(Coffman等人，Cancer Res.，2003，63，7907-7912)或干扰-RNA(Landen等人，Cancer Res.，2005，15，6910-6918)抑制EphA2功能，可以在体内异种移植模型中抑制肿瘤生长。在乳腺癌细胞系中，激酶死亡EphA2突变株受体的表达，可以体内抑制异种移植肿瘤的生长和转移病变，与激酶区域的主要作用一致(Fang等人，Oncogene，2005，24，7859-7868)。
除了Eph受体对于肿瘤细胞的强制作用之外，有很好的证据表明，EphA2和EphB4两者可以有助于肿瘤血管再生(Reviewed inBrantley-Sieders等人，Current Pharmaceutical Design，2004，10，3431-3442，Cheng et al.，Cytokine and Growth Factor Reviews，2002，13，75-85)。包括EDhA2和EphB4两者的EDh家族成员是在内皮细胞上表达的。转基因研究表明，EphB4(Gerety等人，Molecular Cell，1999，4，403-414)或它的配体ephrinB2(Wang等人，Cell，1998，93，741-753)的中断，可以引起与血管形成中的关键作用一致的与血管模型缺陷相关的初期致死性。EphB4活化可以体外激发内皮细胞增殖和迁移(Steinle等人，J.Biol.Chem.，2002，277，43830-43835)。
此外，已经显示，在体内异种移植研究中，使用EphB4的可溶性胞外区域来抑制EphB4信号，可以抑制肿瘤生长和血管生成(Martiny-Baron等人，Neoplasia，2004，6，248-257，Kertesz等人，Blood，2005，Pre-published online)。同样，在许多体内模型中，可溶性EDhA2可以抑制肿瘤血管再生(Brantley等人，Oncogene，2002，21，7011-7026，Cheng等人，Neoplasia，2003，5，445-456)。
因此，人们认为，Eph受体特别是EphB4或EphA2受体的抑制剂，通过直接靶向肿瘤细胞或通过对肿瘤血管再生的影响来作为肿瘤细胞的增殖和存活的选择性抑制剂应该是有价值的。由此，这种抑制剂应该是对于抑制和/或治疗肿瘤疾病有价值的治疗剂。
同样，已知某些酪氨酸激酶属于位于细胞内的非受体酪氨酸激酶类别，并且与生化信号的传递有关，生化信号例如影响肿瘤细胞运动性、扩散和侵入和随后的转移性肿瘤生长的那些信号(Ullrich等人，Cell，1990，61，203-212，Bolen等人，FASEB J.，1992，6，3403-3409，Brickell等人，Critical Reviews in Oncogenesis，1992，3，401-406，Bohlen等人，Oncogene，1993，8，2025-2031，Courtneidge等人，Semin.Cancer Biol.，1994，5，239-246，Lauffenburger等人，Cell，1996，84，359-369，Hanks等人，BioEssays，1996，19，137-145，Parsons等人，Current Opinion in Cell Biology，1997，9，187-192，Brown等人，Biochimica et Biophysica Acta，1996，1287，121-149和Schlaepfer等人，Progress in Biophysics and Molecular Biology，1999，71，435-478)。已知各种类别的非受体酪氨酸激酶包括S rc家族，例如Src、Lyn和Yes酪氨酸激酶，Ab1家族，例如Ab1和Arg，和Jak家族，例如Jak 1和Tyk 2。
众所周知，非受体酪氨酸激酶的Src家族在正常细胞中被高度调节，并且在没有胞外激源的情况下，保持非活性的构象。然而，一些Src家族成员，例如c-Src酪氨酸激酶，常常在普通人类癌症例如胃肠癌例如结肠、直肠和胃癌(Cartwright等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1990，87，558-562和Mao等人，Oncogene，1997，15，3083-3090))和乳腺癌(Muthuswamy等人，Oncogene，1995，11，1801-1810)中被显著地活化(当与正常细胞水平相比时)。非受体酪氨酸激酶的Src家族还位于其它普通人类癌症中，例如非小细胞肺癌(NSCLCs)，包括腺癌和鳞状细胞肺癌(Mazurenko等人，European Journal of Cancer，1992，28，372-7)，膀胱癌(Fanning等人，Cancer Research，1992，52，1457-62)，食道癌(Jankowski等人，Gut，1992，33，1033-8)，前列腺癌，卵巢癌(Wiener等人，Clin.Cancer Research，1999，5，2164-70)和胰腺癌(Lutz等人，Biochem.and Biophys.Res.Comm.，1998，243，503-8)。随着对其它人肿瘤组织的非受体酪氨酸激酶的Src家族加以测试，预计可以证实其广泛的普及率。
此外，已知c-Src非受体酪氨酸激酶的主要作用是通过与许多蛋白包括例如粘着斑激酶和桩蛋白(paxillin)相互作用来调节粘着斑复合物。此外，c-Src与调节肌动蛋白细胞骨架的信号路径偶合，这可以促进细胞运动性。同样，c-Src、c-Yes和c-Fyn非受体酪氨酸激酶在整联蛋白介导的信号中和在断裂钙粘着蛋白-依赖性细胞间连接中起重要作用(Owens等人，Molecular Biology of the Cell，2000，11，51-64和Klinghoffer等人，EMBO Journal，1999，18，2459-2471)。对于局部肿瘤通过一定步骤扩散到血液中、侵入其它组织中和开始转移性肿瘤生长的进程，必定需要细胞运动性。例如，结肠肿瘤从局部发展为扩散、侵入性转移疾病，与c-Src非受体酪氨酸激酶活性有关系(Brunton等人，Oncogene，1997，14，283-293，Fincham等人，EMBO J，1998，17，81-92和Verbeek等人，Exp.Cell Research，1999，248，531-537)。
因此人们认为，这种非受体酪氨酸激酶的抑制剂作为肿瘤细胞活动的选择性抑制剂和作为导致抑制转移性肿瘤生长的温血动物癌细胞扩散和侵入的选择性抑制剂应该是有价值的。尤其是，这种非受体酪氨酸激酶的抑制剂，作为遏制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵入药剂应该是有价值的。
本申请人发现，某些嘧啶可有效用于抑制EphB4，并且在某些情况下也可以抑制EphA2和Src激酶。因此，这种嘧啶在涉及这种酶的治疗中是有用的。
按照本发明的第一方面，是提供了式(I)的化合物，
其中R1选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，其中烷基、烯基和炔基任选被一个或多个选自下列的取代基取代氰基，硝基，-OR2，-NR2aR2b，-C(O)NR2aR2b，-N(R2a)C(O)R2，卤素或卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)，其中R2、R2a和R2b选自氢或C1-6烷基，例如甲基，或R2a和R2b与它们相连接的氮原子一起可以形成5或6-元杂环，该杂环任选包含选自N、O或S的额外杂原子； 环A是稠合的5或6-元碳环或杂环，其是饱和或不饱和的，并且在任何可能的碳原子上任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-S(O)z-C1-6烷基(其中z是0、1或2)或-NRaRb(其中Ra和Rb每个独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基)，其中环中的任何氮原子任选被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代； n是0、1、2或3； 每个基团R3独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基或子式(i)的基团 -X1-R11 (i) 其中X1选自直接键或O，S，SO，SO2，OSO2，NR13，CO，CH(OR13)，CONR13，N(R13)CO，SO2N(R13)，N(R13)SO2，C(R13)2O，C(R13)2S，C(R13)2N(R13)和N(R13)C(R13)2，其中R13是氢或C1-6烷基，R11选自氢，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-8环烷基，芳基或杂环基，C3-8环烷基C1-6烷基，芳基C1-6烷基或杂环基C1-6烷基，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，C1-6烷氧基，C2-6烯基氧基，C2-6炔基氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基氨基，二-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基，N-C1-6烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基，C2-6烷酰基，C2-6烷酰氧基，C2-6烷酰基氨基，N-C1-6烷基-C2-6烷酰基氨基，C3-6烯酰基氨基，N-C1-6烷基-C3-6烯酰基氨基，C3-6炔酰基氨基，N-C1-6烷基-C3-6炔酰基氨基，N-C1-6烷基氨基磺酰基(sulphamoyl)，N，N-二-(C1-6烷基)氨基磺酰基(sulphamoyl)，C1-6烷烃磺酰基氨基和N-C1-6烷基-C1-6烷烃磺酰基氨基，R11内的任何杂环基任选携带1或2个氧基或硫基取代基；和R4是子式(iii)的基团
其中R5、R6、R7、R8和R9每个独立地选自 (a)氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)，杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其中任何芳基、C3-12碳环基、芳基-C1-6烷基、杂环基(包括杂芳基)、杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代卤素，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，并且取决于对化合物的考虑，存在于杂环基中的任何氮原子可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物； (b)子式(iv)的基团 -X2-R14 (iv) 其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR16)，CON(R16)，N(R16)CO，-N(R16)C(O)N(R16)-，-N(R16)C(O)O-，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)，N(R16)SO2，C(R16)2O，C(R16)2S和N(R16)C(R16)2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基， R14是氢，C1-6烷基，三氟甲基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，或4-至8-元单或双环杂环基环(包括5或6元杂芳基环)或4-至8-元单或双环杂环基-C1-6烷基(包括5或6元杂芳基-C1-6烷基)，其中任何芳基、C3-12碳环基、芳基-C1-6烷基、杂环基(包括杂芳基)、杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代氧基，卤素，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，并且取决于对化合物的考虑，存在于杂环基部分中的任何氮原子可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物； (c)子式(v)的基团 -X3-R15-Z (v) 其中X3是直接键或选自O，NR17，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR17)，CON(R17)，N(R17)CO，-N(R17)C(O)N(R17)-，-N(R17)C(O)O-，SO2N(R17)，N(R17)SO2，C(R17)2O，C(R17)2S和N(R17)C(R17)2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基； R15是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，亚芳基，C3-12碳环基，杂环基(包括杂芳基)，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基； Z是卤素，三氟甲基，氰基，硝基，芳基，C3-12碳环基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中Z内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基， 或Z是子式(vi)的基团 -X4-R18(vi) 其中X4选自O，NR19，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR19)，CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)，-N(R19)C(O)N(R19)-，-N(R19)C(O)O-N(R19)SO2，C(R19)2O，C(R19)2S和N(R19)C(R19)2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)或杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在R18内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基；或 (d)R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9连接形成稠合的5、6或7-元环，其中所述环是不饱和的，或部分饱和，或完全饱和的，并且在任何可能的碳原子上任选被下列取代卤素，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基，N-C1-6烷基氨基或N，N-二C1-6烷基氨基，所述环可以包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，其中硫原子可以任选被氧化为硫氧化物，其中任何CH2基团可以被C(O)基团取代，并且其中氮原子，取决于对化合物的考虑，可以被基团R21取代，其中R21选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基； 或其药学可接受的盐， 条件是，如果环A与它相连接的苯基环一起形成吲唑-4-基基团，那么R1不是氢。
按照本发明的第二个方面，提供了式(I)的化合物，
其中R1选自氢或任选被取代的C1-6烷基，任选被取代的C2-6烯基或任选被取代的C2-6炔基； 环A是稠合的5或6-元碳环或杂环，其在碳原子上任选被一个或多个卤素基团或C1-6烷基取代，其中环中的任何氮原子任选被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代； n是0、1、2或3； 每个基团R3独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基或子式(i)的基团 -X1-R11(i) 其中X1选自直接键或O，S，SO，SO2，OSO2，NR13，CO，CH(OR13)，CONR13，N(R13)CO，SO2N(R13)，N(R13)SO2，C(R13)2O，C(R13)2S，C(R13)2N(R13)和N(R13)C(R13)2，其中R13是氢或C1-6烷基，和 R11选自氢，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-8环烷基，芳基或杂环基，C1-6烷基C3-8环烷基，C1-6烷基芳基或C1-6烷基杂环基，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，C1-6烷氧基，C2-6烯基氧基，C2-6炔基氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基氨基，二-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基，N-C1-6烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基，C2-6烷酰基，C2-6烷酰氧基，C2-6烷酰基氨基，N-C1-6烷基-C2-6烷酰基氨基，C3-6烯酰基氨基，N-C1-6烷基-C3-6烯酰基氨基，C3-6炔酰基氨基，N-C1-6烷基-C3-6炔酰基氨基，N-C1-6烷基氨基磺酰基(alkylsulphamoyl)，N，N-二-(C1-6烷基)氨基磺酰基(sulphamoyl)，C1-6烷烃磺酰基氨基和N-C1-6烷基-C1-6烷烃磺酰基氨基，并且R11内的任何杂环基任选携带1或2个氧基或硫基取代基；和 R4是任选取代的苯基环，其中一个或多个相邻的取代基可以连接形成稠合的双环或三环；或其药学可接受的盐。
应当理解，由于在上面所定义的某些式(I)化合物的范围内存在一个或多个不对称碳原子，可能存在光学活性的或外消旋的形式，本发明在其定义中包括具有以上所述活性的任何这种光学活性的或外消旋的形式。光学活性形式的合成可以利用本领域众所周知的有机化学标准技术来进行，例如，用具有光学活性的起始原料合成或将外消旋形式进行拆分。同样，可以使用下文提及的标准实验室技术来评估上述活性。
应当理解，上面所定义的某些式(I)化合物可能显示出互变异构现象。尤其是，互变异构现象可以影响携带1或2个氧代取代基的任何杂环基团。还应当理解，本发明在其定义中包括具有上述活性的任何互变异构形式或其混合物，并且不仅仅限于实施例中的化学结构或名称所使用的任何一个互变异构形式。
应当理解，上面的某些式I化合物可以存在非溶剂化形式以及溶剂化形式，例如水合形式。还应当理解，本发明包括具有抗癌或抗肿瘤活性的所有这样的溶剂化物形式。
还应当理解，某些式I化合物可以显示出多晶型，而且本发明包括具有抗癌或抗肿瘤活性的所有这样的形式。
如果任选的取代基选自“一个或多个”取代基团，应该理解，这种定义包括所有选自具体基团的取代基其中之一、或选自两个或多个具体基团的取代基。在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。然而，对于单一的烷基例如“丙基”，仅仅对于直链形式进行指定，对于单一的支链烷基例如“异丙基”，仅仅对于支链形式进行指定。类似惯例适用于其它通称，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、异丙胺基和乙胺基，二-[(1-6C烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基和N-甲基-N-异丙氨基。同样，烯基或炔基可以是直链或支链的。
术语“芳基”是指苯基或萘基，特别是苯基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
除非本文另外定义，术语“杂环基”或“杂环”是指包含3-15个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单、双环或三环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧。这些基团可以是碳或氮连接的，除非另作说明。此外，环硫原子可以任选被氧化，形成S-氧化物。更具体地说，“杂环基”或“杂环”是包含3-12个原子、特别是4至10个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧。单环“杂环基”或“杂环”适宜地包含3-7个环原子，尤其是5或6个环原子。
术语“杂环基”的例子和合适意义是噻吩基，哌啶基，吗啉基，呋喃基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，1，2，4-三唑基，硫代吗啉基，香豆素基，嘧啶基，酞基，吡唑基，吡嗪基，哒嗪基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，四氢呋喃基，[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶基，哌啶基，吲哚基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)，吡咯烷基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，异噁唑基，苯并呋喃基，1，2，3-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，嘧啶基，2，1-苯并异噁唑基，4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基，咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基，吗啉基，2，3-二氢-1-苯并呋喃基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环基，1，3-苯并噻唑基，3，4-二氢-2H-苯并二氧杂环庚烯基(benzodioxepinyl)，2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环基，苯并二氢吡喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基，异二氢氮茚基，噁唑基，哒嗪基，喹喔啉基，四氢呋喃基，4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃基，4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基，4，5，6，7-四氢-1H-吲哚基，四氢吡喃基或1，2，3，4-四氢喹啉基。
杂环基性质上可以是非芳香的或芳香的。芳香杂环基特别被称为杂芳基。杂芳基是包含3-12个原子的完全不饱和的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另作说明，否则其可以是碳或氮连接的。合适的“杂芳基”是指包含5或6个原子的完全不饱和的单环，或包含8-10个原子的双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另作说明，否则其可以是碳或氮连接的。术语“杂芳基”的例子和合适意义是噻吩基，呋喃基，噻唑基，吡唑基，异噁唑基，咪唑基，吡咯基，噻二唑基，异噻唑基，三唑基，吡喃基，吲哚基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并噻吩基，吡啶基和喹啉基。
如上所述，当R1是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基时，任选的合适取代基选自氰基，-OR2，-NR2aR2b，-C(O)NR2aR2b或-N(R2a)C(O)R2，卤素或卤代C1-4烷基，例如三氟甲基，其中R2、R2a和R2b选自氢或C1-6烷基，例如甲基，或R2a和R2b与它们相连接的氮原子一起可以形成杂环，该杂环任选包含额外杂原子。
在本发明的一个实施方案中，R1是氢。
在进一步的实施方案中，n是0、1或2。例如，n是0或1。在更进一步的实施方案中，n是1。
如果n是1或以上，合适的取代基R3位于环的可能的邻位碳原子上，形成式(IA)的化合物
其中A、R1、R3和R4如本文关于式(I)所定义，R3a如本文所定义的基团R3，尤其是卤素，m是0、1或2。A基团的具体例子列在下面，并且包括例如下面所定义的基团A′。尤其是，A是-OCH2O-，O-CF2-O-，-OCH＝N-，-N＝CH-O-，-S-CH＝N-，-N＝CH-S-，-NH-N＝CH-或-CH＝N-NH-。
当n不是0时，R3或R3a基团的具体例子是选自下列的基团卤素，三氟甲基，氰基，羟基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基。
例如，R3或R3a可以选自氯，氟，溴，三氟甲基，氰基，羟基，甲基，乙基，乙炔基，甲氧基和乙氧基。
在一个实施方案中，R3或R3a是卤素，例如溴、氯或氟，尤其是氯。
在一个具体实施方案中，n是1，R3或R3a是卤素，例如氯。
在式(IA)中，合适的m是0。
环A的例子包括由下式的基团组成的-CR22＝CR22-CR22＝CR22-，-N＝CR22-CR22＝CR22-，-CR22＝N-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-N＝CR22-，-CR22＝CR22-CR22＝N-，-N＝CR22-N＝CR22-，-CR22＝N-CR22＝N-，-N＝CR22-CR22＝N-，-N＝N-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-N＝N-，-CR22＝CR22-O-，-O-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-S-，-S-CR22＝CR22-，-CR22H-CR22H-O-，-O-CR22H-CR22H-，-CR22H-CR22H-S-，-S-CR22H-CR22H-，-O-CR22H-O-，-O-CF2-O-，-O-CR22H-CR22H-O-，-S-CR22H-S-，-S-CR22H-CR22H-S-，-CR22＝CR22-NR20-，-NR20-CR22＝CR22-，-CR22H-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-CR22H-，-N＝CR22-NR20-，-NR20-CR22＝N-，-NR20-CR22H-NR20-，-OCR22＝N-，-N＝CR22-O-，-S-CR22＝N-，-N＝CR22-S-，-O-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-O-，-S-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-S-，-O-N＝CR22-，-CR22＝N-O-，-S-N＝CR22-，-CR22＝N-S-，-O-NR20-CR22H-，-CR22H-NR20-O-，-S-NR20-CR22H-，-CR22H-NR20-S-，-NR20-N＝CR22-，-CR22＝N-NR20-，-NR20-NR20-CR22H-，-CR22H-NR20-NR20-，-N＝N-NR20-或-NR20-N＝N-，其中每个R20独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基，其中每个R22独立地选自氢、卤素或C1-6烷基。
在具体实施方案中，如果基团A包括一个以上的R20或R22，至少一个这种基团是氢。
基团R20的具体例子包括氢、甲基、乙基或甲基羰基，尤其是氢。
基团R22的具体例子包括氢、氯、氟、甲基或乙基，尤其是氢。
在具体实施方案中，环A是稠合五元环。由此，A的具体例子包括由下式基团组成的环A-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-，-CH2-CH2-S-，-S-CH2-CH2-，-O-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-，-S-CH2-S-，-S-CH2-CH2-S-，-CH＝CH-NR20-，-NR20-CH＝CH-，-CH2-CH2-NR20-，-NR20-CH2-CH2-，-N＝CH-NR20-，-NR20-CH＝N-，-NR20-CH2-NR20-，-OCH＝N-，-N＝CH-O-，-S-CH＝N-，-N＝CH-S-，-O-CH2-NR20-，-NR20-CH2-O-，-S-CH2-NR20-，-NR20-CH2-S-，-O-N＝CH-，-CH＝N-O-，-S-N＝CH-，-CH＝N-S-，-O-NR20-CH2-，-CH2-NR20-O-，-S-NR20-CH2-，-CH2-NR20-S-，-NR20-N＝CH-，-CH＝N-NR20-，-NR20-NR20-CH2-，-CH2-NR20-NR20-，-N＝N-NR20-或-NR20-N＝N-。
R20的具体例子包括氢、甲基和乙酰基。例如，R20是氢。
在一个实施方案中，环A包括一个氮原子。例如，它是下式的基团-CH＝CH-NR20-或-NR20-CH＝CH-。
环A还可以包括2个氮原子。例如，它可以是下式的基团 -NR20-N＝CH-，-CH＝N-NR20-，-NR20-NR20-CH2-或-CH2-NR20-NR20，尤其是基团-NR20-N＝CH-或-CH＝N-NR20-。
在另一个实施方案中，环A包括一个氮和一个氧原子。因此，它合适地选自-O-N＝CH-，-CH＝N-O-，-O-NR20-CH2-或-CH2-NR20-O-。
在更进一步的实施方案中，环A是下式的基团-O-CH2-O-或-O-CF2-O-，尤其是-O-CH2-O-。
尤其是，式(I)化合物的例子是式(IB)的化合物
其中R1、R3、R4和n如上所定义。
任选取代的苯基R4的具体例子是子式(iii)的基团
其中R5、R6、R7、R8和R9独立地选自 (a)氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)，杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)； (b)子式(iv)的基团 -X2-R14 (iv) 其中X2选自O，NR16S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR16)，CON(R16)，N(R16)CO，-N(R16)C(O)N(R16)-，-N(R16)C(O)O-SO2N(R16)，N(R16)SO2，C(R16)2O，C(R16)2S和N(R16)C(R16)2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基， R14是氢，C1-6烷基，三氟甲基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)或杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)； (c)子式(v)的基团 -X3-R15-Z (v) 其中X3是直接键或选自O，NR17S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR17)，CON(R17)，N(R17)CO，-N(R17)C(O)N(R17)-，-N(R17)C(O)O-，SO2N(R17)，N(R17)SO2，C(R17)2O，C(R17)2S和N(R17)C(R17)2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基； R15是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，亚芳基，C3-12碳环基，杂环基(包括杂芳基)，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素，羟基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基； Z是卤素，三氟甲基，氰基，硝基，芳基，C3-12碳环基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在Z内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基， 或Z是子式(vi)的基团 -X4-R18 (vi) 其中X4选自O，NR19S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR19)，CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)，-N(R19)C(O)N(R19)-，-N(R19)C(O)O-N(R19)SO2，C(R19)2O，C(R19)2S和N(R19)C(R19)2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)或杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在R18内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基；或 (d)R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9连接在一起，形成任选取代的稠环，其可以包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，其中硫原子可以任选被氧化为硫氧化物，其中任何CH2基团可以被C(O)基团取代，并且其中氮原子，取决于对化合物的考虑，可以被基团R21取代，其中R21选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基。
尤其是R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个，例如至少二个是氢。在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的至少三个是氢。
在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个不是氢。在一个具体实施方案中，R6、R7或R8中的至少一个不是氢。
R5、R6、R7、R8和R9的具体例子(在不是氢情况下)包括卤素，三氟甲氧基，氰基，C2-8炔基，杂环基， 子式(iv)的基团 -X2-R14 (iv) 其中X2选自O，NR16，SO2，CON(R16)，N(R16)CO，SO2N(R16)，N(R16)SO2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基，R14是氢、C1-6烷基或三氟甲基， 或子式(v)的基团 -X3-R15-Z (v) 其中X3是直接键或选自O，CON(R17)，N(R17)CO，SO2N(R17)，N(R17)SO2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基，尤其是氢， R15是C1-6亚烷基，和 Z是氰基或杂环基，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素或C1-6烷基，或Z是子式(vi)的基团 -X4-R18 (vi) 其中X4选自O，NR19CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)或N(R19)SO2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢、C1-6烷基或杂环基。
R5、R6、R7、R8和R9以及Z的杂环基团的具体例子包括含有至少一个氮原子和任选一个或多个选自氧、氮和硫的其它杂原子的饱和五元或六元环。R5、R6、R7、R8和R9可以与苯基环连接，或Z通过碳或氮原子与基团R15连接。在具体实施方案中，至少一个R5、R6、R7、R8和R9或Z是N-连接的杂环基团。这种基团的具体例子包括吡咯烷和N-吗啉代。
基团R5、R6、R7、R8或R9不是氢的具体例子包括氯，氟，甲基，甲氧基，乙氧基乙氧基三氟甲氧基，乙炔基，氰基，羟甲基，羟乙基，氰基甲基，酰胺基，N-甲基酰胺基，N-(2-甲氧基乙基)酰胺基，4-(吡啶-2-基甲氧基)，N-甲基甲磺酰氨基，吡咯烷-1-基乙氧基，吗啉代，2-吗啉-4-基乙氧基，2-羟乙基)-N-甲基磺酰氨基，二乙基氨基乙基酰胺基，4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，氟苄氧基，磺酰氨基，甲磺酰氨基，甲氧基乙基磺酰氨基，乙酰胺基，N-甲基乙酰胺基，甲基乙酰胺基甲基，甲基磺酰基和二甲基氨基。
如果R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9相连形成稠环，合适的该环包括至少一个杂原子。尤其是，由R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9形成的稠环含有一或两个氮原子或一个氮原子和一个硫原子。合适的环包括5个环原子，包括R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9相连接的碳原子。
由R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9形成的稠环可以携带任选的取代基，取代基可以选自上面R3列出的那些取代基。
稠环的具体例子包括由R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9形成的稠环，和与它们相连接的苯基环包括吲哚基、吲唑基、吲哚酮和苯并噻唑基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IC)的化合物
其中R1、R3、R4和n如本文关于式(I)所定义，A′选自基团-OCH2O-，-OCF2O-，-CH＝CH-NR20-或-NR20-CH＝CH-，-O-N＝CH-，-CH＝N-O-，-O-NR20-CH2-，-CH2-NR20-O-，-NR20-N＝CH-，-CH＝N-NR20-，-NR20-NR20-CH2-或-CH2-NR20-NR20。
尤其是，A′选自-OCH2O-，-OCF2O-，-CH＝CH-NR20-，-NR20-CH＝CH-，-O-N＝CH-，-CH＝N-O-，-O-NR20-CH2-，-CH2-NR20-O-，-NR20-N＝CH-或-CH＝N-NR20-。
式(IC)化合物的具体例子是上面列出的式(IB)的化合物，并且这些形成本发明的具体方面。
式(IC)中的R1、R3、R4、n和R20的具体方案是本文关于式(I)所列出的那些。尤其是，式(IB)的化合物形成了本发明的具体方面。
本发明的具体新化合物包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中每个R1、R2、R3、环A、n或R4具有上文或在下文段落(1)至(34)中所定义的任一项含义，除非另有说明 1.环A选自-CR22＝CR22-CR22＝CR22-，-N＝CR22-CR22＝CR22-，-CR22＝N-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-N＝CR22-，-CR22＝CR22-CR22＝N-，-N＝CR22-N＝CR22-，-CR22＝N-CR22＝N-，-N＝CR22-CR22＝N-，-N＝N-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-N＝N-，-CR22＝CR22-O-，-O-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-S-，-S-CR22＝CR22-，-CR22H-CR22H-O-，-O-CR22H-CR22H-，-CR22H-CR22H-S-，-S-CR22H-CR22H-，-O-CR22H-O-，-O-CF2-O-，-O-CR22H-CR22H-O-，-S-CR22H-S-，-S-CR22H-CR22H-S-，-CR22＝CR22-NR20-，-NR20-CR22＝CR22-，-CR22H-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-CR22H-，-N＝CR22-NR20-，-NR20-CR22＝N-，-NR20-CR22H-NR20-，-OCR22＝N-，-N＝CR22-O-，-S-CR22＝N-，-N＝CR22-S-，-O-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-O-，-S-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-S-，-O-N＝CR22-，-CR22＝N-O-，-S-N＝CR22-，-CR22＝N-S-，-O-NR20-CR22H-，-CR22H-NR20-O-，-S-NR20-CR22H-，-CR22H-NR20-S-，-NR20-N＝CR22-，-CR22＝N-NR20-，-NR20-NR20-CR22H-，-CR22H-NR20-NR20-，-N＝N-NR20-或-NR20-N＝N-，其中每个R20独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基，其中每个R22独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-S(O)z-C1-4烷基(其中z是0、1或2)，或-NRaRb(其中Ra和Rb每个独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷酰基)。
2.环A选自-N＝CR22-CR22＝CR22-，-CR22＝N-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-N＝CR22-，-CR22＝CR22-CR22＝N-，-CR22＝CR22-O-，-O-CR22＝CR22-，-O-CR22H-O-，-O-CF2-O-，-O-CR22H-CR22H-O-，-CR22＝CR22-NR20-，-NR20-CR22＝CR22-，-CR22H-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-CR22H-，-OCR22＝N-，-N＝CR22-O-，-S-CR22＝N-，-N＝CR22-S-，-NR20-N＝CR22-或-CR22＝N-NR20-，其中每个R20独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷基羰基，其中每个R22独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，C1-2烷基，C1-2烷氧基，-S(O)z-C1-2烷基(其中z是0、1或2)，或-NRaRb(其中Ra和Rb每个独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷酰基)。
3.环A选自-O-CR22H-O-，-O-CF2-O-，-OCR22＝N-，-N＝CR22-O-，-S-CR22＝N-，-N＝CR22-S-，-NR20-N＝CR22-或-CR22＝N-NR20-，其中每个R20独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷基羰基，其中每个R22独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，C1-2烷基，C1-2烷氧基，-S(O)z-C1-2烷基(其中z是0、1或2)，或-NRaRb(其中Ra和Rb每个独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷酰基)。
4.环A选自-O-CR22H-O-，-O-CF2-O-，-OCR22＝N-，-N＝CR22-O-，-S-CR22＝N-，-N＝CR22-S-，-NR20-N＝CR22-或-CR22＝N-NR20-，其中每个R20独立地选自氢或C1-2烷基，其中每个R22独立地选自氢、卤素或甲基。
5.环A选自-CR22＝CR22-CR22＝CR22-，-N＝CR22-CR22＝CR22-，-CR22＝N-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-N＝CR22-，-CR22＝CR22-CR22＝N-，-N＝CR22-N＝CR22-，-CR22＝N-CR22＝N-，-N＝CR22-CR22＝N-，-N＝N-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-N＝N-，-CR22＝CR22-O-，-O-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-S-，-S-CR22＝CR22-，-CR22H-CR22H-O-，-O-CR22H-CR22H-，-CR22H-CR22H-S-，-S-CR22H-CR22H-，-O-CR22H-O-，-O-CF2-O-，-O-CR22H-CR22H-O-，-S-CR22H-S-，-S-CR22H-CR22H-S-，-CR22＝CR22-NR20-，-NR20-CR22＝CR22-，-CR22H-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-CR22H-，-N＝CR22-NR20-，-NR20-CR22＝N-，-NR20-CR22H-NR20-，-OCR22＝N-，-N＝CR22-O-，-S-CR22＝N-，-N＝CR22-S-，-O-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-O-，-S-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-S-，-O-N＝CR22-，-CR22＝N-O-，-S-N＝CR22-，-CR22＝N-S-，-O-NR20-CR22H-，-CR22H-NR20-O-，-S-NR20-CR22H-，-CR22H-NR20-S-，-NR20-NR20-CR22H-，-CR22H-NR20-NR20-，-N＝N-NR20-或-NR20-N＝N-，其中每个R20独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基，其中每个R22独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-S(O)z-C1-4烷基(其中z是0、1或2)，或-NRaRb(其中Ra和Rb每个独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷酰基)。
6.环A选自-N＝CR22-CR22＝CR22-，-CR22＝N-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-N＝CR22-，-CR22＝CR22-CR22＝N-，-CR22＝CR22-O-，-O-CR22＝CR22-，-O-CR22H-O-，-O-CF2-O-，-O-CR22H-CR22H-O-，-CR22＝CR22-NR20-，-NR20-CR22＝CR22-，-CR22H-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-CR22H-，-OCR22＝N-，-N＝CR22-O-，-S-CR22＝N-或-N＝CR22-S-，其中每个R20独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷基羰基，其中每个R22独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，C1-2烷基，C1-2烷氧基，-S(O)z-C1-2烷基(其中z是0、1或2)，或-NRaRb(其中Ra和Rb每个独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷酰基)。
7.环A选自-O-CR22H-O-，-O-CF2-O-，-OCR22＝N-，-N＝CR22-O-，-S-CR22＝N-或-N＝CR22-S-，其中每个R20独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷基羰基，其中每个R22独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，C1-2烷基，C1-2烷氧基，-S(O)z-C1-2烷基(其中z是0、1或2)，或-NRaRb(其中Ra和Rb每个独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷酰基)。
8.环A选自-O-CR22H-O-，-O-CF2-O-，-OCR22＝N-，-N＝CR22-O-，-S-CR22＝N-或-N＝CR22-S-，其中每个R20独立地选自氢或C1-2烷基，其中每个R22独立地选自氢、卤素或甲基。
9.R1是氢或任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基氰基，-OR2，-NR2aR2b，-C(O)NR2aR2b或-N(R2a)C(O)R2，卤素或卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)，其中R2、R2a和R2b选自氢或C1-4烷基； 10.R1是氢或任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-2烷基氰基，-OR2，-NR2aR2b，-C(O)NR2aR2b或-N(R2a)C(O)R2，卤素或卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)，其中R2、R2a和R2b选自氢或C1-4烷基； 11.R1是氢或任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-2烷基氰基，-OR2，-NR2aR2b，其中R2，R2a和R2b选自氢或C1-2烷基； 12.R1是氢或C1-2烷基； 13.R1是氢； 14.R1是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-2烷基氰基，-OR2，-NR2aR2b，其中R2，R2a和R2b选自氢或C1-2烷基； 15.R1是C1-2烷基； 16.R1是甲基； 17.n是0、1或2； 18.n是0或1； 19.n是0； 20.n是1； 21.每个存在的基团R3独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基或子式(i)的基团 -X1-R11 (i) 其中X1选自直接键或O，S，SO，SO2，OSO2，NR13，CO，CH(OR13)，CONR13，N(R13)CO，SO2N(R13)，N(R13)SO2，C(R13)2O，C(R13)2S，C(R13)2N(R13)和N(R13)C(R13)2，其中R13是氢或C1-6烷基，和 R11选自氢或可以任选被一个或多个选自下列的基团取代的C1-6烷基卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基和C1-6烷氧基； 22.每个存在的基团R3独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基或子式(i)的基团 -X1-R11 (i) 其中X1选自直接键或O，NR13，CO，CONR13，N(R13)CO，其中R13是氢或C1-4烷基，R11选自氢或C1-4烷基，其可以任选被一个或多个选自卤素、氰基或C1-4烷氧基的基团取代； 23.每个存在的基团R3独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基或子式(i)的基团 -X1-R11 (i) 其中X1选自直接键或O，CONR13，其中R13是氢或C1-6烷基，R11选自氢或C1-4烷基，其可以任选被一个或多个C1-2烷氧基取代； 24.每个存在的基团R3独立地选自卤素或子式(i)的基团 -X1-R11 (i) 其中X1选自直接键或O，CONR13，其中R13是氢或C1-6烷基，R11选自氢、C1-2烷基，其任一项可以任选被一个或多个C1-2烷氧基取代； 25.每个存在的基团R3独立地选自氟，氯，氰基，-CONH2或任选被C1-2烷氧基取代的C1-2烷基； 26.R4是子式(iii)的基团
其中R5、R6、R7、R8和R9独立地选自 (a)氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)，杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其中任何芳基、C3-12碳环基、芳基-C1-6烷基、杂环基(包括杂芳基)、杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)基团在可能的碳原子上任选被下列取代卤素，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，并且取决于对化合物的考虑，存在于杂环基部分中的任何氮原子可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物； (b)子式(iv)的基团 -X2-R14 (iv) 其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR16)，CON(R16)，N(R16)CO，-N(R16)C(O)N(R16)-，-N(R16)C(O)O-，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)，N(R16)SO2，C(R16)2O，C(R16)2S和N(R16)C(R16)2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基， R14是氢，C1-6烷基，三氟甲基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，或4-至8-元单或双环杂环基环(包括5或6元杂芳基环)或4-至8-元单或双环杂环基-C1-6烷基(包括5或6元杂芳基-C1-6烷基)，其中任何芳基、C3-12碳环基、芳基-C1-6烷基、杂环基(包括杂芳基)、杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代氧基，卤素，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，并且取决于对化合物的考虑，存在于杂环基部分中的任何氮原子可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物； (c)子式(v)的基团 -X3-R15-Z (v) 其中X3是直接键或选自O，NR17，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR17)，CON(R17)，N(R17)CO，-N(R17)C(O)N(R17)-，-N(R17)C(O)O-，SO2N(R17)，N(R17)SO2，C(R17)2O，C(R17)2S和N(R17)C(R17)2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基； R15是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，亚芳基，C3-12碳环基，杂环基(包括杂芳基)，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基； Z是卤素，三氟甲基，氰基，硝基，芳基，C3-12碳环基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在Z内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基，或Z是子式(vi)的基团 -X4-R18 (vi) 其中X4选自O，NR19，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR19)，CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)，-N(R19)C(O)N(R19)-，-N(R19)C(O)O-N(R19)SO2，C(R19)2O，C(R19)2S和N(R19)C(R19)2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)或杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在R18内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基；或 (d)R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9连接形成稠合的5、6或7-元饱和或不饱和环，在其在任何可能的碳原子上任选被下列取代卤素，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基，N-C1-6烷基氨基或N，N-二C1-6烷基氨基，并且其可以包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，其中硫原子可以任选被氧化为硫氧化物，其中任何CH2基团可以被C(O)基团取代，并且其中氮原子，取决于对化合物的考虑，可以被基团R21取代，其中R21选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基； 27.R4是子式(iiia)的基团
其中R6、R7和R8独立地选自 (a)氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)，杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其中任何芳基、C3-12碳环基、芳基-C1-6烷基、杂环基(包括杂芳基)、杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)基团在可能的碳原子上任选被下列取代卤素，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，并且取决于对化合物的考虑，存在于杂环基部分中的任何氮原子可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物； (b)子式(iv)的基团 -X2-R14 (iv) 其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR16)，CON(R16)，N(R16)CO，-N(R16)C(O)N(R16)-，-N(R16)C(O)O-，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)，N(R16)SO2，C(R16)2O，C(R16)2S和N(R16)C(R16)2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基， R14是氢，C1-6烷基，三氟甲基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，或4-至8-元单或双环杂环基环(包括5或6元杂芳基环)或4-至8-元单或双环杂环基-C1-6烷基(包括5或6元杂芳基-C1-6烷基)，其中任何芳基、C3-12碳环基、芳基-C1-6烷基、杂环基(包括杂芳基)、杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代氧基，卤素，氰基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，并且取决于对化合物的考虑，存在于杂环基部分中的任何氮原子可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物； (c)子式(v)的基团 -X3-R15-Z (v) 其中X3是直接键或选自O，NR17，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR17)，CON(R17)，N(R17)CO，-N(R17)C(O)N(R17)-，-N(R17)C(O)O-，SO2N(R17)，N(R17)SO2，C(R17)2O，C(R17)2S和N(R17)C(R17)2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基； R15是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，亚芳基，C3-12碳环基，杂环基(包括杂芳基)，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基； Z是卤素，三氟甲基，氰基，硝基，芳基，C3-12碳环基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在Z内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基， 或Z是子式(vi)的基团 -X4-R18 (vi) 其中X4选自O，NR19，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR19)，CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)，-N(R19)C(O)N(R19)-，-N(R19)C(O)O-N(R19)SO2，C(R19)2O，C(R19)2S和N(R19)C(R19)2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)或杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在R18内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基；或 (d)R6和R7或R7和R8连接形成稠合的5、6或7-元饱和或不饱和环，在其任何可能的碳原子上任选被下列取代卤素，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基，N-C1-6烷基氨基或N，N-二C1-6烷基氨基，并且其可以包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，其中硫原子可以任选被氧化为硫氧化物，其中任何CH2基团可以被C(O)基团取代，并且其中氮原子，取决于对化合物的考虑，可以被基团R21取代，其中R21选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基。
28.R4是子式(iiia)的基团
其中R6、R7和R8独立地选自 (a)氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，杂环基(包括杂芳基)，其中任何芳基或杂环基(包括杂芳基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代卤素，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，出现在杂环基部分中的任何氮原子，出于对化合价的考虑，可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代； (b)子式(iv)的基团 -X2-R14 (iv) 其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR16)，CON(R16)，N(R16)CO，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)和N(R16)SO2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基， R14是氢，C1-6烷基，三氟甲基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，或4-至8-元单或双环杂环基环(包括5或6元杂芳基环)，其中任何芳基、C3-12碳环基、杂环基(包括杂芳基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代氧基，卤素，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，出现在杂环基部分中的任何氮原子，出于对化合价的考虑，可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物； (c)子式(v)的基团 -X3-R15-Z (v) 其中X3是直接键或选自O，NR17，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CON(R17)，N(R17)CO，SO2N(R17)和N(R17)SO2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基； R15是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，亚芳基，C3-12碳环基，杂环基(包括杂芳基)，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基； Z是卤素，三氟甲基，氰基，硝基，芳基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中在Z内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基， 或Z是子式(vi)的基团 -X4-R18 (vi) 其中X4选自O，NR19，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)和N(R19)SO2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢，C1-6烷基，芳基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中在R18内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基； 29.R4是子式(iiib)的基团
其中R6和R8中的至少一个是5、6或7-元氮连接的杂环，另一个独立地选自 (a)氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，杂环基(包括杂芳基)，其中任何芳基或杂环基(包括杂芳基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代卤素，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，出现在杂环基部分中的任何氮原子，出于对化合价的考虑，可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代； (b)子式(iv)的基团 -X2-R14 (iv) 其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR16)，CON(R16)，N(R16)CO，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)和N(R16)SO2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基， R14是氢，C1-6烷基，三氟甲基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，或4-至8-元单或双环杂环基环(包括5或6元杂芳基环)，其中任何芳基、C3-12碳环基、杂环基(包括杂芳基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代氧基，卤素，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，出现在杂环基部分中的任何氮原子，出于对化合价的考虑，可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物； (c)子式(v)的基团 -X3-R15-Z (v) 其中X3是直接键或选自O，NR17，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CON(R17)，N(R17)CO，SO2N(R17)和N(R17)SO2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基； R15是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，亚芳基，C3-12碳环基，杂环基(包括杂芳基)，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基； Z是卤素，三氟甲基，氰基，硝基，芳基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中在Z内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基， 或Z是子式(vi)的基团 -X4-R18 (vi) 其中X4选自O，NR19，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)和N(R19)SO2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢，C1-6烷基，芳基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中在R18内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基； 30.R4是子式(iiib)的基团
其中R6和R8中的至少一个是5或6-元氮连接的杂环，另一个独立地选自 (a)氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，杂环基(包括杂芳基)，其中任何芳基或杂环基(包括杂芳基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代卤素，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，出现在杂环基部分中的任何氮原子，出于对化合价的考虑，可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代； (b)子式(iv)的基团 -X2-R14 (iv) 其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR16)，CON(R16)，N(R16)CO，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)和N(R16)SO2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基， R14是氢，C1-6烷基，三氟甲基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，或4-至8-元单或双环杂环基环(包括5或6元杂芳基环)，其中任何芳基、C3-12碳环基、杂环基(包括杂芳基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代氧基，卤素，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，出现在杂环基部分中的任何氮原子，出于对化合价的考虑，可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物； (c)子式(v)的基团是 -X3-R15-Z (v) 其中X3是直接键或选自O，NR17，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CON(R17)，N(R17)CO，SO2N(R17)和N(R17)SO2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基； R15是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，亚芳基，C3-12碳环基，杂环基(包括杂芳基)，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基； Z是卤素，三氟甲基，氰基，硝基，芳基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中在Z内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基， 或Z是子式(vi)的基团 -X4-R18 (vi) 其中X4选自O，NR19，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)和N(R19)SO2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢，C1-6烷基，芳基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中在R18内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基； 31.R4是子式(iiib)的基团
其中R6和R8中的至少一个是吗啉-4-基，另一个独立地选自 (a)氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，杂环基(包括杂芳基)，其中任何芳基或杂环基(包括杂芳基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代卤素，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，出现在杂环基部分中的任何氮原子，出于对化合价的考虑，可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代； (b)子式(iv)的基团 -X2-R14 (iv) 其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR16)，CON(R16)，N(R16)CO，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)和N(R16)SO2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基， R14是氢，C1-6烷基，三氟甲基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，或4-至8-元单或双环杂环基环(包括5或6元杂芳基环)，其中任何芳基、C3-12碳环基、杂环基(包括杂芳基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代氧基，卤素，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，出现在杂环基部分中的任何氮原子，出于对化合价的考虑，可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物； (c)子式(v)的基团 -X3-R15-Z (v) 其中X3是直接键或选自O，NR17，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CON(R17)，N(R17)CO，SO2N(R17)和N(R17)SO2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基； R15是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，亚芳基，C3-12碳环基，杂环基(包括杂芳基)，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基； Z是卤素，三氟甲基，氰基，硝基，芳基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中在Z内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基， 或Z是子式(vi)的基团 -X4-R18 (vi) 其中X4选自O，NR19，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)和N(R19)SO2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢，C1-6烷基，芳基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中在R18内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基； 32.R4是子式(iiib)的基团
其中R6和R8中的至少一个是吗啉-4-基，另一个独立地选自 (a)氢，卤素，三氟甲基，氰基，C1-4烷基，苯基，包含一个或多个选自N、O或S杂原子的5或6-元杂环基(包括杂芳基)，其中任何C1-4烷基、芳基或杂环基(包括杂芳基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代卤素，羟基，氰基，氨基，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基，出现在杂环基部分中的任何氮原子，出于对化合价的考虑，可以被选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基的基团取代；或 (b)子式(iv)的基团 -X2-R14 (iv) 其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，CON(R16)，N(R16)CO，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)和N(R16)SO2，其中每个R16独立地选自氢或C1-4烷基， R14是氢或C1-4烷基； 33.R4是子式(iiib)的基团
其中R6和R8两者均为5或6-元氮连接的杂环； 34.R4是子式(iiib)的基团
其中R6和R8两者是吗啉-4-基。
在本发明的特定一组化合物中，R1是氢或如上面段落(9)至(12)的任一项所定义的烷基(尤其是甲基)，环A、R3、n和R4具有本文列出的任一项定义。
在本发明的更特定一组化合物中，R1是氢或如上面段落(14)至(16)的任一项所定义的烷基，尤其是甲基，环A、R3、n和R4具有本文列出的任一项定义。
在本发明的另一组化合物中，R4是如上面段落(29)至(34)的任一项所定义的式(iiib)的子组，尤其是如上面段落(33)至(34)的任一项所定义的式(iiib)的子组，环A、R1、R3和n具有本文列出的任一项定义。
在本发明的另一组化合物中 R1是上面段落(14)至(16)的任一项所定义的烷基，尤其是甲基， R4是如上面段落(29)至(34)的任一项所定义的式(iiib)的子组，尤其是如上面段落(33)至(34)的任一项所定义的式(iiib)的子组， 环A、R1、R3和n具有本文列出的任一项定义。
上面本发明的第一个方面所描述的式I化合物全部满足下列条件如果环A与它相连接的苯基环一起形成吲唑-4-基，那么R1不是氢。合适地，本发明的第二方面所定义的式(I)化合物也满足此条件。
该条件排除如下所示的结构式的化合物
其中R1是氢。
一组特定的式I化合物满足下列条件如果环A和与它相连接的苯基环一起形成吲唑-4-基，那么R1是C1-6烷基，尤其是C1-2烷基，最优选甲基。
另一组的式I化合物满足下列条件如果环A和与它相连接的苯基环一起形成吲唑基，那么R1是C1-6烷基，尤其是C1-2烷基，最优选甲基。
一组特定的式I化合物满足下列条件如果环A和与它相连接的苯基环一起形成吲唑-4-基，那么R1是C1-6烷基，尤其是C1-2烷基，最优选甲基，R4是上面段落(29)至(34)所定义的任一项的式(iiib)的子组，尤其是上面段落(33)至(34)的任一项所定义的式(iiib)的子组。
本发明一组特定的化合物具有如下所示的通式结构(ID)
其中R1是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基氰基，-OR2，-NR2aR2b，其中R2，R2a和R2b选自氢或C1-2烷基； R3、n、R22和R4具有本文列出的任一项定义。
在一组特定的式(ID)化合物中， ·R1如上面段落(14)至(16)的任一项所定义， ·R22如上面段落(1)至(8)的任一项所定义， ·如果存在R3，其如上面段落(21)至(25)的任一项所定义， ·n如上面段落(17)至(20)的任一项所定义，和 ·R4如上面段落(26)至(34)的任一项所定义。
在式(ID)的化合物中，合适的R1是上面段落(14)至(16)的任一项所定义的烷基。在式(ID)的具体化合物中，R1是甲基。
在式(ID)的化合物中，合适的n是0或1，尤其是0。
在式(ID)的化合物中，R22是氢、卤素或C1-2烷基，特别是氢、甲基或氯。
在式(ID)的化合物中，合适的R4是如上面段落(26)至(34)的任一项所定义的苯基，尤其是如上面段落(29)至(34)的任一项所定义的苯基，最优选如上面段落(33)或(34)所定义的苯基。
在式(ID)化合物的特定子组中 ·R1是如上面段落(14)至(16)的任一项所定义的烷基； ·n是0； ·R22是氢、卤素或C1-2烷基；和 ·R4是如上面段落(29)至(34)的任一项所定义的苯基。
在式(ID)化合物的更特定的子组中 ·R1是甲基； ·n是0； ·R22是氢、甲基或氯；和 ·R4是如上面段落(33)或(34)的任何一个所定义的苯基。
本发明更特定的一组化合物具有如下所示的通式结构(IE)
其中R1、R22、R3、n和R4具有本文列出的任一项定义。
在一组特定的式(IE)化合物中， ·R1如上面段落(9)至(16)的任一项所定义， ·R22如上面段落(1)至(8)的任一项所定义， ·如果存在R3，其如上面段落(21)至(25)的任一项所定义， ·n如上面段落(17)至(20)的任一项所定义，和 ·R4如上面段落(26)至(34)的任一项所定义。
在式(IE)的化合物中，合适的R1是氢或C1-2烷基，尤其是甲基。在一组特定的式(IE)化合物中，R1是甲基。
在式(IE)的化合物中，合适的n是0或1，尤其是0。
在式(IE)的化合物中，合适的R22是氢、卤素或C1-2烷基，特别是氢、甲基或氯。
在式(IE)的化合物中，合适的R4是如上面段落(26)至(34)的任一项所定义的苯基，尤其是如上面段落(29)至(34)的任一项所定义的苯基，最优选如上面段落(33)或(34)所定义的苯基。
在式(IE)化合物的特定子组中 ·R1是氢或如上面段落(14)至(16)的任一项所定义的烷基； ·n是0； ·R22是氢、卤素或C1-2烷基；和 ·R4是如上面段落(29)至(34)的任一项所定义的苯基。
在式(IE)化合物的更特定子组中 ·R1是甲基； ·n是0； ·R22是氢、甲基或氯；和 ·R4是如上面段落(33)或(34)的任何一个所定义的苯基。
本发明更特定的一组化合物具有如下所示的通式结构(IF)
其中R1、R22、R3、n和R4具有本文列出的任一项定义。
在一组特定的式(IF)化合物中， ·R1如上面段落(9)至(16)的任一项所定义， ·R22如上面段落(1)至(8)的任一项所定义， ·如果存在R3，其如上面段落(21)至(25)的任一项所定义， ·n如上面段落(17)至(20)的任一项所定义，和 ·R4如上面段落(26)至(34)的任一项所定义。
在式(IF)的化合物中，合适的R1是氢或C1-2烷基，尤其是甲基。在一组特定的式(IF)化合物中，R1是甲基。
在式(IF)的化合物中，合适的n是0或1，尤其是0。
在式(IF)的化合物中，合适的R22是氢、卤素或C1-2烷基，特别是氢、甲基或氯。
在式(IF)的化合物中，合适的R4是如上面段落(26)至(34)的任一项所定义的苯基，尤其是如上面段落(29)至(34)的任一项所定义的苯基，最优选如上面段落(33)或(34)所定义的苯基。
在式(IF)化合物的特定子组中 ·R1是氢或如上面段落(14)至(16)的任一项所定义的烷基； ·n是0； ·R22是氢、卤素或C1-2烷基；和 ·R4是如上面段落(29)至(34)的任一项所定义的苯基。
在式(IF)化合物的更特定子组中 ·R1是甲基； ·n是0； ·R22是氢、甲基或氯；和 ·R4是如上面段落(33)或(34)的任何一个所定义的苯基。
本发明更特定的一组化合物具有如下所示的通式结构(IG)
其中R1、R22、R3、n和R4具有本文列出的任一项定义。
在一组特定的式(IG)化合物中， ·R1如上面段落(9)至(16)的任一项所定义， ·R22如上面段落(1)至(8)的任一项所定义， ·如果存在的话，R3如上面段落(21)至(25)的任一项所定义， ·n如上面段落(17)至(20)的任一项所定义，和 ·R4如上面段落(26)至(34)的任一项所定义。
在式(IG)的化合物中，合适的R1是氢或C1-2烷基，尤其是甲基。在一组特定的式(IE)化合物中，R1是甲基。
在式(IG)的化合物中，合适的n是0或1，尤其是0。
在式(IG)的化合物中，合适的R22是氢、卤素或C1-2烷基，特别是氢、甲基或氯。
在式(IG)的化合物中，合适的R4是上面段落(26)至(34)的任一项所定义的苯基，尤其是上面段落(29)至(34)的任一项所定义的苯基，最优选上面段落(33)或(34)所定义的苯基。
在式(IG)化合物的更特定子组中 ·R1是氢或如上面段落(14)至(16)的任一项所定义的烷基； ·n是0； ·R22是氢、卤素或C1-2烷基；和 ·R4是如上面段落(29)至(34)的任一项所定义的苯基。
在式(IG)化合物更特定的子组中 ·R1是甲基； ·n是0； ·R22是氢、甲基或氯；和 ·R4是如上面段落(33)或(34)所定义的苯基。
本发明的具体化合物包括下列的任一项 N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(2-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-1H-吲唑-6-基嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-苯基嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(2-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3-乙炔基苯基)嘧啶-2，4-二胺； 3-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苄腈； 4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苄腈； [3-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]甲醇； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(4-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(2，4-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3，5-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-1H-吲哚-5-基嘧啶-2，4-二胺； [4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]乙腈； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-1H-吲哚-4-基嘧啶-2，4-二胺； 3-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺； 4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-1H-吲哚-6-基嘧啶-2，4-二胺； 3-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； 1-[4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3-氯-4-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； 4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯磺酰胺； 4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]苯甲酰胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-{4-[(2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}嘧啶-2，4-二胺； 4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺； N-[4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-甲基乙酰胺； N-[5-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺； N-[4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]乙酰胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-[3-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； 4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺； 3-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(4-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(2-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(2，3，4-三甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N-[3-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-[3-(二甲基氨基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； 2-[4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]乙醇； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(4-氯-3-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺； 5-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮； N-[4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]乙酰胺； 3-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺； 4-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺； N～2～-1，3-苯并噻唑-6-基-N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(2，5-二甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(2，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3，5-二甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(5-氯-2-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(2-氯-5-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3-氯-2-甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]嘧啶-2，4-二胺； N～4～-(1H-吲唑-7-基)-N～2～-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N′-(1-甲基吲哚-4-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-2，4-二胺； N′-(5-溴苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-2，4-二胺； N′-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-2，4-二胺； N′-(5-氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-2，4-二胺； N′-(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-2，4-二胺； 1-[7-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基嘧啶-4-基]氨基-2，3-二氢吲哚-1-基]乙酮； N′-(1H-吲哚-4-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-2，4-二胺； N′-(6-氯代苯并呋喃-7-基)-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N′-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N′-(苯并呋喃-7-基)-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N′-(1H-苯并三唑-4-基)-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N′-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N′-(6-甲氧基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺； 4-[[2-[(3-甲基磺酰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酰胺； N′-异喹啉-5-基-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N′-苯并噁唑-7-基-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N′-苯并噁唑-4-基-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺； 3-[4-(1H-吲唑-4-基-甲基-氨基)嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺； N-甲基-N-[2-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-4-基]-1H-吲唑-4-胺； 3-[4-(1H-吲唑-4-基-甲基-氨基)嘧啶-2-基]苯磺酰胺； [3-[4-(1H-吲唑-4-基-甲基-氨基)嘧啶-2-基]苯基]甲醇； N-[3-[4-(1H-吲唑-4-基-甲基-氨基)嘧啶-2-基]苯基]甲磺酰胺 N-(3，5-二吗啉代苯基)-N′-(1H-吲唑-4-基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； [4-[[2-[(3，5-二吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基]甲醇； N-(3，5-二吗啉代苯基)-N′-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺； N′-苯并噁唑-7-基-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N′-苯并噁唑-7-基-N-(3，5-二吗啉代苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺； N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-N′-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺； N′-甲基-N′-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-喹啉-5-基-嘧啶-2，4-二胺； N′-(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-2，4-二胺； N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-10-基)嘧啶-2，4-二胺； N′-(1H-苯并三唑-4-基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N′-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)嘧啶-2，4-二胺； N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(1H-吲唑-7-基)嘧啶-2，4-二胺； 或其药学可接受的盐。
本发明化合物适用的药学可接受的盐是例如有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。另外，有足够酸性的本发明化合物适用的药学可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐、铵盐或与可提供生理可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
本发明化合物可以以前体药物形式给药，前体药物是在人或动物体中可以分解释放本发明化合物的化合物。前体药物可以用于改变本发明化合物的物理性能和/或药物动力学性能。当本发明化合物有可以与性能改进基团相连接的合适基团或取代基时，可以形成前体药物。前体药物的例子包括体内可裂解的酯衍生物，其可以在式(I)化合物的羧基或羟基处形成，也包括体内可裂解的酰胺衍生物，其可以在式(I)化合物的羧基或氨基处形成。
因此，本发明包括上文所定义的通过有机合成可以直接制备的式(I)化合物，也包括在人或动物体内通过裂解其前体药物而制备的式(I)化合物。相应地，本发明包括通过有机合成方法制备的式(I)化合物、以及在人或动物体中通过前体化合物的代谢而产生的这种化合物，即式(I)化合物可以是合成制备的化合物或代谢产生的化合物。
式(I)化合物合适的药学可接受的前体药物，是基于合理的医学判断，适合给予人或动物体，且没有不合乎需要的药理学活性和没有较大毒性的化合物。
各种形式的前体药物已经在下面举例的文献中进行了描述- a)Methods in Enzymology，Vol.42，D.309-396，edited by K.Widder，等人，(Academic Press，1985)； b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)； c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsenand H.Bundgaard编，Chapter 5“Design and Application ofPro-drugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)； d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； e)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)； f)N.Kakeya，等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)； g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.Symposium Series，Volume 14；和 h)E.Roche(编)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。
具有羧基的式(I)化合物的合适药学可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酯。含有羧基的式(I)化合物的体内可裂解的酯是例如药学可接受的酯，其在人或动物体中裂解，产生母体酸。羧基的合适药学可接受的酯包括(1-6C)烷基酯，例如甲基、乙基和叔丁基酯，(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，(1-6C)烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，3-酞基酯，(3-8C)环烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯，例如环戊基羰基氧基甲基和1-环己基羰基氧基乙酯，2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯甲基酯，例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代环戊烯-4-基甲基酯和(1-6C)烷氧羰基氧基-(1-6C)烷基酯，例如甲氧羰基氧基甲基和1-甲氧羰基氧基乙酯。
具有羟基的式(I)化合物的合适药学可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式(I)化合物的体内可裂解的酯或醚是例如药学可接受的酯或醚，其在人或动物体中裂解，产生母体羟基化合物。羟基的合适药学可接受的酯形成基团包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。对于羟基更合适的药学可接受的酯形成基团包括(1-10C)烷酰基，例如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰和取代的苯甲酰基和苯乙酰基，(1-10C)烷氧羰基，例如乙氧羰基、N，N-[二-(1-4C)烷基]氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。在苯乙酰和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨甲基，N-烷基氨基甲基，N，N-二烷基氨基甲基，吗啉代甲基，哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。对于羟基合适的药学可接受的醚形成基团包括α-酰氧烷基基团，例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
具有氨基的式(I)化合物的合适药学可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。由氨基形成的合适药学可接受的酰胺包括例如与(1-10C)烷酰基例如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰和取代的苯甲酰基和苯乙酰形成的酰胺。在苯乙酰和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨甲基，N-烷基氨基甲基，N，N-二烷基氨基甲基，吗啉代甲基，哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。
式(I)化合物的体内效果可以部分地通过一或多种代谢物产生，代谢物是人或动物在给予式(I)化合物之后在体内形成的。如上所述，式(I)化合物的体内效果也可以通过前体化合物(前体药物)的代谢来产生。
式I化合物的制备 旋光活性形式的合成可以利用本领域众所周知的有机化学标准技术来进行，例如，用光学活性的起始原料合成或将外消旋形式进行拆分。
式(I)化合物可以通过各种常规方法制备，其对化学工作者是显而易见的。尤其是，式(I)的化合物可以如下制备将式(II)的化合物与式(III)化合物进行反应，
其中R4如式(I)所定义，条件是，可以任选地保护任何官能团，L是离去基团，
其中A、R1、R3和n如式(I)所定义，条件是，可以任选地保护任何官能团。而后，可以使用常规方法除去任何保护基，如果需要的话，使用常规化学方法，可以再次将式(I)的化合物转变为不同的式(I)的化合物或盐。
合适的离去基团L是卤素例如氯。反应适于在有机溶剂，例如C1-6烷醇例如正丁醇、二甲胺(DMA)或N-甲基吡咯烷(NMP)或其混合物中进行。将酸尤其是无机酸例如盐酸合适地加入到反应混合物中。反应适于在高温例如80-150℃下进行，在溶剂的回流温度下方便地进行。
式(II)的化合物可以通过各种方法制备，包括例如，当L是卤素时，可通过使式(IV)的化合物与卤化剂，例如三氯氧磷反应来制备。

其中R4如式(I)所定义，反应是在适合于使用卤化剂的反应条件下进行的。例如，可以在高温，如50-100℃下，在有机溶剂例如乙腈或二氯甲烷(DCM)中进行。
式(IV)化合物可按如下制备将式(V)的化合物与式(VI)化合物反应。

其中R4如式(I)所定义。反应适于在有机溶剂例如二甘醇二甲醚中、在高温例如120-180℃下进行，并且在溶剂的回流温度下方便地进行。
或者，式(I)化合物可按如下制备将式(VII)的化合物与如上所述的式(VI)化合物进行反应。

其中A、R3、R1和n如式(I)所定义，条件是，可以任选地保护任何官能团，L是式(II)所定义的离去基团。此外，可以使用常规方法除去任何保护基，如果需要的话，使用常规化学方法，可以再次将式(I)的化合物转变为不同的式(I)的化合物或盐。
进行这种反应的条件与化合物(II)和(III)之间反应所需要的条件非常相似。
式(VII)的化合物可以按下述方法合适地制备将如上所述的式(III)化合物与式(VIII)化合物反应，
其中L和L1是离去基团，例如卤素，尤其是氯。反应适于在强碱例如氢化钠的存在下、在有机溶剂例如DMA中进行。适于使用低温，例如-20℃至20℃，方便的反应温度约为0℃。
式(III)的化合物是已知化合物，或可以使用类似方法，由已知化合物制备，这对技术熟练的化学工作者是显而易见的。例如，式(III)化合物和它们的制备的例子描述在WO2001094341中。
也应该理解，在本文提到的一些反应中，可能必须/需要保护化合物中的任何敏感基团。在必须或需要保护的情况下，适宜的保护方法对于本领域技术人员是已知的。常规保护基可以按照标准实践使用(例如，参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，1991)。因此，如果反应物具有氨基、羧基或羟基基团，在本文提到的一些反应中可能需要保护该基团。
对于氨基或烷基氨基的适宜保护基是例如酰基，例如烷酰基，如乙酰基，烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随所选择的保护基而变化。酰基例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基，可以用适宜的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，酰基例如叔丁氧羰基，可以用适宜的酸例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去，芳基甲氧羰基例如苄氧羰基基团在催化剂例如碳载钯上氢化或用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。伯氨基的合适的其它保护基是例如邻苯二甲酰基团，其可以用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理来除去。
羟基的适宜保护基是例如酰基，例如烷酰基例如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件必须随所选择的保护基而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基，可以例如用适宜的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，芳甲基例如苄基可以例如通过在催化剂，例如碳载钯上氢化来除去。
羧基的适宜保护基是例如酯化基团，例如甲基或乙基，其可以例如通过用碱例如氢氧化钠水解来除去，或叔丁基，其可以通过用酸，例如有机酸例如三氟乙酸处理来除去，或苄基，其可以通过在催化剂，例如碳载钯上氢化来除去。
可以使用化学领域众所周知的传统方法、在任何方便的合成步骤中除去保护基。
使用本领域常规的标准方法，式I的化合物可以转变为其它式I的化合物。
可以用于将式(I)化合物转化为不同式(I)化合物的反应类型的例子包括利用芳族取代反应或亲核取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化来引入取代基。这种方法的试剂和反应条件在化学领域为大家所熟知。
芳族取代反应的具体例子包括在Friedel Crafts条件下，使用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤素基团。亲核取代反应的具体例子包括使用标准条件，引入烷氧基或单烷基氨基、二烷基氨基或含有N的杂环。还原反应的具体例子包括用硼氢化钠将羰基还原为羟基，利用催化氢化(用镍催化剂)或在盐酸存在下，在加热情况下用铁处理，将硝基还原为氨基。
使用上述方法，制备式(I)的具体化合物，例如式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)和(IG)的化合物，形成本发明的另一方面。
按照本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含上文所定义的式(I)的化合物，尤其是式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)和(IG)的化合物或其药学可接受的盐，与药学可接受的稀释剂或载体结合。
组合物可以是适合于口服的形式，例如片剂或胶囊，适于肠胃外注射(包括静脉内，皮下，肌注，血管内或输液)的无菌溶液、悬浮液或乳剂形式，适于局部给药的油膏或膏状物形式，适于直肠给药的栓剂形式。
通常上述组合物可以使用常规赋形剂，用常规方式来制备。
通常以5-5000毫克/平方米动物身体面积的单位剂量范围，即大约0.1-100毫克/千克的单位剂量将式(I)的化合物给予温血动物，并且通常提供治疗有效剂量。单位剂量形式例如片剂或胶囊通常含有例如1-250毫克活性组分。优选使用1-50毫克/千克范围内的日剂量。然而，日剂量需根据所治疗的宿主、具体给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。因此，治疗具体患者的医师可以确定最佳剂量。
生物学试验 A)体外EphB4酶活性试验 该试验使用Alphascreen荧光检测技术，检验了EphB4-介导的多肽底物的磷酸化的抑制剂。简要地说，在镁-ATP的存在下，用生物素化的多肽底物(生物素-聚-GAT)培养重组体EphB4。通过与抗生蛋白链菌素涂渍的供体珠粒(其结合了含有任何磷酸化酪氨酸残基的生物素底物)一起加入EDTA来终止反应。存在于受体珠粒上的抗磷酸酪氨酸抗体与磷酸化底物结合，由此使得供体和受体珠粒紧密地接近。随后在680nm处激发供体珠粒，产生单氧物种，其在受体珠粒上与化学发光体相互作用，在520-620nm处引起光发射。信号强度与底物磷酸化的水平成正比，并由此通过信号减小来测定抑制。
将试验化合物制备为10mM储备溶液(在DMSO中)(Sigma-AldrichCompanyLtd，Gillingham，Dorset SP8 4XT Catalogue No.154938)，并用5％ DMSO连续稀释，得到6倍所需最后浓度的试验浓度范围。将2μl每个化合物稀释物的等分样品转入低容量白色384孔试验板(Greiner，Stroudwater Business Park，Stonehouse，Gloucestershire，GL10 3SX，Cat No.784075)的合适孔中，一式两份。每个板还包括对照孔使用含有2μl的5％ DMSO的孔产生最大信号，使用含有2μl 0.5MEDTA(Sigma-Aldrich Company Ltd，Catalogue No.E7889)的孔产生相当于100％抑制的最小信号。
对于该试验，除了2μl化合物或对照物之外，试验板的每个孔还含有包含最后缓冲液(10mM Tris，100μM EGTA，10mM乙酸镁，4μM ATP，500μM DTT，1mg/ml BSA)的10μl试验混合物，0.25ng重组体活性EphB4(氨基酸563-987；Swiss-Prot Acc.No.P54760)(ProQinase GmbH，Breisacher Str.117，D-79106 Freiburg，Germany，Catalogue No0178-0000-3)和5nM聚-GAT底物(CisBio International，BP 84175，30204 Bagnols/Cèze Cedex，France，Catalogue No.61GATBLB)。然后将试验板在室温下培养1小时。然后通过加入5μl/孔的终止缓冲液(10mM Tris，495mM EDTA，1mg/ml BSA)(包含AlphaScreen抗磷酸酪氨酸-100受体珠粒和抗生蛋白链菌素涂渍的供体珠粒(Perkin Elmer，Catalogue No 6760620M)各自0.25ng)来终止反应。在自然光照条件下密封板，用铝箔包装，并在暗处进一步培养20小时。
在Perkin Elmer EnVision平板读数器上测定得到的试验信号。从所有值中减去最小值，并且将信号对应于化合物浓度绘图，得到IC50数据。
B)体外EphB4细胞试验 通过在用化合物处理细胞之后来测定EphB4的磷酸化降低，该试验鉴别了细胞EphB4的抑制剂。端点试验使用夹心ELISA来检验EphB4磷酸化状态。简要地说，将得自于处理了的细胞溶解产物的Myc-标记的EphB4借助于抗-c-Myc抗体捕集在ELISA板上。然后使用与HRP辍合的普通磷酸酪氨酸抗体，通过HRP催化的比色输出信号来测定所捕集的EphB4的磷酸化状态，EphB4磷酸化的水平与颜色强度成正比。用分光光度法在450nm处测定吸光度。
使用标准技术，由cDNA(使用RT-PCR，由HUVEC制备)克隆全长人EphB4(Swiss-Prot Acc.No.P54760)。然后将cDNA片段亚克隆到包含Myc-His附加表位的pcDNA3.1表达载体中，在C-末端产生包含Myc-His标记的全长EphB4(Invitrogen Ltd.Paisley，UK)。在37℃，在5％CO2条件下，将CHO-K1细胞(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，Catalogue No.CCL-61)保持在HAM′s F12培养基(Sigma-AldrichCompany Ltd，Gillingham，Dorset SP8 4XT，Catalogue No.N4888)中，该培养基包含10％热失活的胎儿小牛血清(PAAlab GmbH，Pasching，Austria Catalogue No.PAA-A15-043)和1％ glutamax-1(InvitrogenLtd.，Catalogue No.35050-038)。使用标准稳定转染技术，使CHO-K1细胞稳定地表达EphB4-Myc-His结构，产生下文称为EphB4-CHO的细胞。
对于每个试验，将10,000个EphB4-CHO细胞种入Costar 96孔组织培养皿(Fisher Scientific UK，Loughborough，Leicestershire，UK.，Catalogue No.3598)的每个孔中，并在完全培养基中培养过夜。第2天将细胞在90μl/孔的培养基中培养过夜，该培养基包含0.1％ Hyclone汽提的血清(Fisher Scientific UK，Catalogue No.SH30068.02)。将试验化合物制备为10mM储备溶液(在DMSO中)(Sigma-Aldrich CompanyLtd，Gillingham，Dorset SP8 4XT C10xalogue No.154938)，并用无血清培养基连续稀释，得到10倍所需最后浓度的试验浓度范围。将每个化合物稀释物的10μl等份样品转入到细胞板的孔中，一式两份，并将细胞在37℃培养1小时。每个板还包括对照孔使用未处理的细胞产生最大信号，使用包含参比化合物(已知消除了EphB4活性)的孔产生相当于100％抑制的最小信号。
在4℃，将重组体ephrin-B2-Fc(R & D Systems，Abingdon SciencePark，Abingdon，Oxon OX14 3NB UK，Catalogue No.496-EB)(EphB4的同源配体的Fc标记形式)以3μg/ml的浓度与0.3μg/ml抗人类IgG、特定Fc片段在无血清培养基中预先群集30分钟，不时地进行混合。用化合物处理之后，在37℃，将细胞用群集的ephrin-B2(以1μg/ml的最后浓度)激发20分钟，以引起EphB4磷酸化。激发之后，除去培养基，并将细胞在100μl/孔的溶解缓冲液(25mM Tris HCl，3mM EDTA，3mMEGTA，50mM NaF，2mM原钒酸盐，0.27M蔗糖，10mMβ-甘油磷酸盐，5mM焦磷酸钠，2％ Triton X-100，pH值7.4)中溶解。
在4℃，在磷酸盐缓冲盐水(10μg/ml；在AstraZeneca制备)中，用100μl抗-c Myc抗体将ELISA Maxisorp 96孔板(Nunc；FisherScientific UK，Loughborough，Leicestershire，UK.，Catalogue No.456537)的每个孔涂渍过夜。在室温下，将板用包含0.05％ Tween-20的PBS洗涤两次，用250μl/孔的3％ TopBlock(Fluka)(Sigma-AldrichCompany Ltd，Gillingham，Dorset SP8 4XT，Catalogue No.37766)封闭至少2小时。在4℃，将板用PBS/0.05％ Tween-20洗涤两次，用100μl/孔的细胞溶解产物培养过夜。用PBS/0.05％ Tween-20洗涤ELISA板四次，并在室温下用100μl/孔HRP-辍合的4G10抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate，Dundee Technology Park，Dundee，UK，DD2 1SW，CatalogueNo.16-105)(在3％Top Block中稀释至1:6000)培养1小时。用PBS/0.05％ Tween-20洗涤ELISA板四次，并用100μl/孔TMB底物(Sigma-Aldrich Company Ltd，Catalogue No.T0440)显影。15分钟之后，加入25μl/孔2M硫酸来终止反应。使用Tecan SpectraFluor Plus，在450nm处测定吸光度。从所有值中减去最小值，并且将信号对应于化合物浓度绘图，得到IC50数据。
C)Src试验 体外酶试验 使用具有比色端点的常规ELISA试验，评价试验化合物通过酶c-Src激酶来抑制包含多肽底物的酪氨酸的磷酸化的能力。
在4℃，将Matrix 384孔板(Matrix，Brooke Park，Wilmslow，Cheshire，SK9 3LP，UK，Catalogue No.4311)的每个孔用在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的40μ 110ug/ml合成聚胺酸pEAY底物的储备液(Sigma-Aldrich Company Ltd，Gillingham，Dorset，SP8 4XT，UK，Catalogue No.P3899)涂渍过夜。恰好在试验之前，将板用100μl/孔的PBS(包含Tween-20)洗涤，而后用50mM HEPES(pH7.4)洗涤。
将试验化合物制成10mM储备溶液(在DMSO中)(Sigma-AldrichCompany Ltd，Gillingham，Dorset SP8 4XT，UK Catalogue No.154938)，并用10％DMSO连续稀释，得到4倍所需最后浓度的试验浓度范围。将每个化合物稀释物的10μl等分样品转入合适的ELISA孔中，一式两份。每个板还包括对照孔使用含有10μl 10％ DMSO的孔产生最大信号，使用含有10μl 0.5M EDTA(Sigma-Aldrich Company Ltd，Catalogue No.E7889)的孔产生相当于100％抑制的最小信号。
将包含8.8μM ATP和80mM MnCl2的10μl溶液加入到每个孔中，分别得到2.2μM和20mM的最后浓度。通过加入20μl/孔包含活性人重组体c-Src激酶(Upstate，Dundee Technology Park，Dundee，UK，DD2 1SW，Catalogue No 14-117)的试验缓冲液(最后浓度50mM HEPES，0.1mM原钒酸钠，0.01％ BSA，0.1mM DTT，0.05％ Triton X-100，pH值7.4)来引发反应。然后在室温下将板培养20分钟，而后通过加入20μl/孔的0.5M EDTA来终止反应。
将板用100μl/孔的PBS-Tween20而后用40μl PBS-Tween20洗涤三次，而后将包含4G10-HRP抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate，Catalogue No 16-105)的0.5％ BSA溶液加入到每个孔中。将板在室温下培养1小时，而后用100μl/孔的PBS-Tween20洗涤三次。在室温下，用40μl/孔TMB底物溶液(在DMSO中)(Sigma-Aldrich Company Ltd，Catalogue No.T2885)将板显影至多一个小时。然后通过加入20μl/孔2M硫酸来终止反应，使用平板读数分光光度计、在450nm处测定吸光度。从所有值中减去最小值，并且将信号对应于化合物浓度绘图，得到IC50数据。
上述试验表明，本发明的化合物是具有活性的，例如，在试验A和试验B中，通常显示小于100μM的IC50值。在试验A和试验B中，本发明的优选化合物通常显示小于30μM的IC50值。例如，实施例的化合物59在试验A中显示了0.46μM的IC50值，在试验B中显示了1.25μM的IC50值，在试验C中显示了0.33μM的IC50值。在本申请中举例的所选化合物，在试验B中所得的IC50值示于下表A。 表A 试验B得到的IC50平均值 在由Upstate of Charlotteville，VA 22903，USA运行的EphA2激酶活性的KinaseProfile试验中，也可以发现本发明化合物的活性。例如，在该试验中，实施例1的化合物显示了15μM的IC50值。
如上所述的活性筛选结果表明，本发明的化合物可有效用于治疗全部或部分由EphB4酶活性介导的疾病或症状，即化合物可以使需要这种治疗的温血动物产生EphB4抑制效果。由此，本发明化合物提供了一种特征在于通过抑制EphB4酶来治疗有害细胞增殖的方法，即所述化合物可以通过抑制EphB4的单独或部分介导产生抗增殖效果。
此外，本发明的某些化合物针对EphA2或Src激酶也具有活性，即化合物也可以在需要这种治疗的温血动物中产生EphA2和Src激酶抑制效果。由此，本发明化合物提供了一种特征在于通过抑制EphB4、EphA2或Src酶来治疗有害细胞增殖的方法，即所述化合物可以通过抑制EphB4、EphA2或Src激酶的单独或部分介导产生抗增殖效果。
按照本发明另一方面，提供了式(IH)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，
其中R1选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，其中烷基、烯基和炔基任选被一个或多个选自下列的取代基团取代氰基，硝基，-OR2，-NR2aR2b，-C(O)NR2aR2b或-N(R2a)C(O)R2，卤素或卤代C1-4烷基，其中R2、R2a和R2b选自氢或C1-6烷基，例如甲基，或R2a和R2b与它们相连接的氮原子一起可以形成5或6-元杂环，该杂环任选包含选自N、O或S的额外杂原子； 环A是稠合的5或6-元碳环或杂环，其是饱和或不饱和的，并且在任何可能的碳原子上任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-S(O)z-C1-6烷基(其中z是0、1或2)或-NRaRb(其中Ra和Rb每个独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基)，其中环中的任何氮原子任选被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代； n是0、1、2或3； 每个基团R3独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基或子式(i)的基团 -X1-R11 (i) 其中X1选自直接键或O，S，SO，SO2，OSO2，NR13，CO，CH(OR13)，CONR13，N(R13)CO，SO2N(R13)，N(R13)SO2，C(R13)2O，C(R13)2S，C(R13)2N(R13)和N(R13)C(R13)2，其中R13是氢或C1-6烷基，R11选自氢，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-8环烷基，芳基或杂环基，C3-8环烷基C1-6烷基，芳基C1-6烷基或杂环基C1-6烷基，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，C1-6烷氧基，C2-6烯基氧基，C2-6炔基氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基氨基，二-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基，N-C1-6烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基，C2-6烷酰基，C2-6烷酰氧基，C2-6烷酰基氨基，N-C1-6烷基-C2-6烷酰基氨基，C3-6烯酰基氨基，N-C1-6烷基-C3-6烯酰基氨基，C3-6炔酰基氨基，N-C1-6烷基-C3-6炔酰基氨基，N-C1-6烷基氨基磺酰基(sulphamoyl)，N，N-二-(C1-6烷基)氨基磺酰基(sulphamoyl)，C1-6烷烃磺酰基氨基和N-C1-6烷基-C1-6烷烃磺酰基氨基，在R11内的任何杂环基任选携带1或2个氧基或硫基取代基；和 R4是子式(iii)的基团
其中R5、R6、R7、R8和R9每个独立地选自 (i)氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)，杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其中任何芳基、C3-12碳环基、芳基-C1-6烷基、杂环基(包括杂芳基)、杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代卤素，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，并且取决于对化合物的考虑，存在于杂环基中的任何氮原子可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物； (ii)子式(iv)的基团 -X2-R14 (iv) 其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR16)，CON(R16)，N(R16)CO，-N(R16)C(O)N(R16)-，-N(R16)C(O)O-，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)，N(R16)SO2，C(R16)2O，C(R16)2S和N(R16)C(R16)2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基， R14是氢，C1-6烷基，三氟甲基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，或4-至8-元单或双环杂环基环(包括5或6元杂芳基环)或4-至8-元单或双环杂环基-C1-6烷基(包括5或6元杂芳基-C1-6烷基)，其中任何芳基、C3-12碳环基、芳基-C1-6烷基、杂环基(包括杂芳基)、杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代氧基，卤素，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，并且取决于对化合物的考虑，存在于杂环基部分中的任何氮原子可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物； iii)子式(v)的基团 -X3-R15-Z (v) 其中X3是直接键或选自O，NR17，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR17)，CON(R17)，N(R17)CO，-N(R17)C(O)N(R17)-，-N(R17)C(O)O-，SO2N(R17)，N(R17)SO2，C(R17)2O，C(R17)2S和N(R17)C(R17)2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基； R15是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，亚芳基，C3-12碳环基，杂环基(包括杂芳基)，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基； Z是卤素，三氟甲基，氰基，硝基，芳基，C3-12碳环基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在Z内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基， 或Z是子式(vi)的基团 -X4-R18 (vi) 其中X4选自O，NR19，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR19)，CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)，-N(R19)C(O)N(R19)-，-N(R19)C(O)O-N(R19)SO2，C(R19)2O，C(R19)2S和N(R19)C(R19)2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)或杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在R18内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基；或 (iv)R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9连接形成稠合的5、6或7-元环，其中所述环是不饱和的，或部分饱和，或完全饱和的，并且在任何可能的碳原子上任选被下列取代卤素，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基，N-C1-6烷基氨基或N，N-二C1-6烷基氨基，所述环可以包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，其中硫原子可以任选被氧化为硫氧化物，其中任何CH2基团可以被C(O)基团取代，并且其中氮原子，取决于对化合物的考虑，可以被基团R21取代，其中R21选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基； 按照本发明的另一方面，提供了上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗人或动物体的治疗方法。
由此，按照本发明的另一方面，提供了上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐作为药物的用途。
按照本发明的另一方面，提供了上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐，在温血动物例如人中产生EphB4抑制效果的用途。
按照本发明的另一方面，提供了上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐，在制备用于在温血动物，例如人，中产生EphB4抑制效果的药物中的用途。
按照本发明的另一方面，提供了上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐，在制备用于在温血动物，例如人，中产生EphB4、EphA2和Src激酶抑制效果的药物中的用途。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了在需要治疗的温血动物，例如人，中产生EphB4抑制效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了在需要治疗的温血动物，例如人，中产生EphB4、EphA2和Src激酶抑制效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供了上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐，用于在温血动物，例如人，中产生抗血管生成效果。
按照本发明的另一方面，提供了上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐，在制备用于在温血动物，例如人，中产生抗血管生成效果的药物中的用途。
按照本发明该方面的进一步特征，提供了在需要治疗的温血动物，例如人，中产生抗血管生成效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐。
按照本发明的进一步特征，提供了上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐，在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
按照本发明该方面的其它特征，提供了上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗癌症。
按照本发明该方面的其它特征，提供了在需要治疗的温血动物，例如人，中治疗癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供了上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐，在制备用于治疗实体肿瘤疾病尤其是神经母细胞瘤、乳癌、肝癌、肺癌和结肠癌或白血病的药物中的用途。
按照本发明的另一方面，提供了在需要治疗的温血动物，例如人，中治疗神经母细胞瘤、乳腺、肝、肺和结肠癌或白血病的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)的化合物或其药学可接受的盐。
上文所定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，也可以用本发明的化合物同时进行常规手术或放射线疗法或化学疗法。这种联合治疗可以同时、先后或分别给予单独治疗来实现。在肿瘤的治疗中，各种治疗的联用对每个患有癌症的患者的治疗是常用的。除了上文所定义的抗血管生成治疗之外，这种联合治疗的其它部分可以是手术、放射线疗法或化学疗法。这种化学疗法可以包括一种或多种下列类型的抗肿瘤药物 (i)在医学肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药和其组合，例如烷基化剂(例如顺铂，奥沙利铂，卡铂，环磷酰胺，氮芥，美法仑，苯丁酸氮芥，马利兰，替莫唑胺(Temozolamide)和亚硝基脲)；代谢拮抗剂(例如吉西他滨和抗叶酸物，例如氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞(raltitrexed)，氨甲喋呤，阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素例如亚德里亚霉素，博来霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素-C，放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，例如长春花新碱，长春花碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞宾，和紫杉类药物，例如紫杉酚和泰索帝(taxotere)和polokinase抑制剂)；和局部异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素例如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)； (ii)细胞抑制剂，例如抗雌激素(例如三苯氧胺，氟维司群，托瑞米芬，雷诺昔酚，屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和乙酸赛普龙)，促黄体素释放激素拮抗剂或促黄体素释放激素激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸诺美孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂，例如非那雄胺； (iii)抗侵入药剂(例如c-Src激酶家族抑制剂，例如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂，例如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶抗体)； (iv)生长因子功能的抑制剂例如这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗[Herceptin]，抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)，抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]和Stern等人在Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，11-29页中公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；这种抑制剂也包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰基酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(lapatinib)，肝细胞生长因子家族的抑制剂，血小板生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006))，细胞信号通过MEK和/或AKT激酶的抑制剂，肝细胞生长因子家族的抑制剂，c-kit抑制剂，ab1激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152，PH739358，VX-680，MLN8054，R763，MP235，MP529，VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4抑制剂； (v)抗血管形成药剂，例如抑制血管内皮生长因子的效果的那些药剂[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体阿瓦斯丁(Avastin)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；在WO 01/32651中的实施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；在WO 00/47212中的实施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(Sunitinib)；WO 01/60814)，例如公开在国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物，和通过其它机理工作的那些化合物(例如三羧氨基喹啉，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)]； (vi)血管损伤剂例如康普瑞汀A4和公开在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物； (vii)反义疗法，例如针对上列靶向的那些疗法，例如ISIS 2503，抗ras反义药剂； (viii)基因治疗方法，包括例如取代畸变基因例如畸变的p53或畸变的BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因引导的酶前体药物疗法)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，和提高患者对于化疗或放射线疗法的耐受性的方法，例如多重耐药性基因治疗；和 (ix)免疫治疗方法，包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞素例如白细胞间介素2、白细胞间介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞素-转染树状细胞的方法，使用细胞素转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗特应抗体的方法。
按照本发明的该方面，提供了药物组合物，其包含上文所定义的式(I)化合物和上文所定义的、用于联合治疗癌症的其它抗肿瘤物质。
按照上面的陈述，治疗或预防细胞增殖疾病所需要的剂量大小，必须随所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。设计了例如1-100毫克/千克、优选1-50毫克/千克范围内的单位剂量。
除了在治疗药物中的用途之外，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)和其药学可接受的盐也在体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，在实验动物例如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中用于评价抗血管生成活性的抑制剂的效果，作为寻找新的治疗剂的一部分。
现在用下面的实施例举例说明本发明，其中对于实施例1至9，通常 (i)在室温操作，即在17至25℃范围内、在惰性气体例如氮气或氩气的氛围中进行操作，除非另有说明； (ii)通常，反应过程之后进行薄层色谱(TLC)和/或分析性高压液相色谱(HPLC)；所给出的反应时间不一定是可达到的最小所需时间； (iii)必要时，用无水硫酸镁干燥有机溶液，使用传统层分离技术或ALLEXIS(MTM)自动液体处理器进行后处理过程，通过真空旋转蒸发或在Genevac HT-4/EZ-2中进行蒸发。
(iv)产率，如果给出的话，不一定是可得到的最大值，如果需要大量反应产物，必要时可以重复反应； (v)通常，通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术确定式I的最终产物结构；电喷雾质谱数据可使用Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱仪获取正和负离子数据，通常，只报道与母体结构有关的离子；质子NMR化学位移值使用Bruker Spectrospin DPX300光谱仪(在300MHz的场强下操作)、Bruker Dpx400(在400MHz下操作)或Bruker Advance(在500MHz下操作)以δ标度测定。使用下列缩写s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰； (vi)除非另有说明，包含不对称碳和/或硫原子的化合物不进行拆分； (vii)不一定将中间体完全纯化，但利用TLC、分析HPLC、红外(IR)和/或NMR分析来评价它们的结构和纯度； (viii)除非另有说明，柱色谱(利用快速方法)和中压液相色谱(MPLC)是在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)上进行的； (ix)在C18反相硅胶上进行制备HPLC，例如在Waters‘Xterra’制备反相柱(5微米硅胶，19毫米直径，100毫米长度)上，使用极性渐减混合物作为洗脱液，例如水(包含1％醋酸或1％氨水(d＝0.88))和乙腈的极性渐减混合物； (x)使用下列分析HPLC方法；通常使用反相硅胶，大约每分钟1毫升的流速，利用电喷雾质谱和利用254nm波长处的UV吸光度进行检测；对于每个方法，溶剂A是水，溶剂B是乙腈；使用下列柱和溶剂混合物 在C18反相硅胶上进行制备HPLC，在Phenomenex“Gemini”制备反相柱(5微米硅胶，110A，21.1毫米直径，100毫米长度)上，使用极性渐减混合物作为洗脱液，例如水(包含1％甲酸或1％氨水)作为溶剂A和乙腈作为溶剂B的极性渐减混合物；使用下列任何一个制备HPLC方法 方法A溶剂梯度9.5分钟，每分钟25mls，分别从溶剂A和B的85:15混合物至溶剂A和B的5:95混合物。
方法B溶剂梯度9.5分钟，每分钟25mls，分别从溶剂A和B的60:40混合物至溶剂A和B的5:95混合物。
(xi)如果以酸加成盐形式获得某些化合物，例如单盐酸盐或二-盐酸盐，盐的化学计量是基于化合物中碱基的数目和性质，通常不测定盐的精确化学计量，例如利用元素分析数据； 对于实施例10至28 (i)以摄氏温度(℃)给出温度；在室温或环境温度下进行操作，即温度在18至25℃范围内； (ii)用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥有机溶液；溶剂的蒸发使用旋转蒸发器在减压条件下进行(600至4000帕斯卡；4.5至30mmHg)，浴温最高60℃； (iii)色谱是指硅胶快速色谱；薄层色谱(TLC)是在硅胶板上进行的； (iv)通常，反应过程后进行TLC和/或分析性LC-MS，反应时间仅供说明之用。在配备有Waters Symmetry柱(C18，3.5mM，4.6x50毫米)的LC/MS Waters 2790/ZMD Micromass系统上测定保留时间(tR)；检测UV 254nM和MS；洗脱:流速2.5毫升/分钟，线性梯度95％水-5％甲醇(含有5％甲酸)至40％水-55％乙腈-5％甲醇(含有5％甲酸)，用3分钟；然后线性梯度至95％乙腈-5％甲醇(含有5％甲酸)，用1分钟； (v)最终产品具有令人满意的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据； (vi)产率仅供说明之用，不一定是可以通过努力进行工艺过程研发所获得的产率；如果需要更多物质，可以重复制备； (vii)当给出NMR数据时，主要鉴别质子的δ值形式，以相对于给出百万分之一(ppm)内标四甲基硅烷(TMS)，在500MHz处测定，使用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂，除非另有陈述；使用下列缩写s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰； (viii)化学符号具有它们的通常含义；使用SI单位与符号； (ix)溶剂比例是以体积体积(v/v)的形式给出的；和 (x)在使用直插式探针的化学电离(CI)模式中，用70电子伏特的电子能量运行质谱；其中表明，离子化作用受到电子轰击(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)的影响；给出m/z值；通常，只报道表明母体质量的离子；除非另有说明，引用的质量离子是(MH)+，其是指质子化了的质量离子；关于M+，其是通过失去电子产生的质量离子；关于M-H+，其是通过失去质子产生的质量离子； (xi)除非另有说明，没有将包含不对称取代的碳和/或硫原子的化合物进行拆分； (xii)如果合成是按照类似于先前实施例所描述的方式来描述的，使用的量相当于先前实施例中使用量的毫摩尔比例； (xiii)所有微波反应是在Chemistry EMRYS Optimizer EXP微波合成器中进行的； (xiv)制备高压液相色谱(HPLC)是在Waters仪器上进行的，使用下列条件 柱 　30mmx15cm Xterra Waters，C18，5mm 溶剂A 含有1％醋酸或2克/升碳酸铵的水 溶剂B 乙腈 流速 40ml/min 运行时间 15分钟，伴有10分钟从5-95％B的梯度 波长 254nm 注射体积 2.0-4.0ml； 此外，在必要处使用下列缩写- DMSO 二甲亚砜 NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 DMA N，N-二甲基乙酰胺 DCM 二氯甲烷 THF 四氢呋喃； DMF N，N-二甲基甲酰胺； DTAD 偶氮二羧酸二叔丁基酯； DIPEA 二-异丙基乙胺； IPA 异丙醇； Ether 乙醚；和 TFA 三氟乙酸。
实施例1 步骤1 2-氯-N-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-4-胺
在0℃，将氢化钠(13.4克，60％分散于矿物油中)分次加入到(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)胺(11.5克，按照WO2001094341中描述的方式制备)的DMA(100毫升)溶液中。加入2，4-二氯嘧啶(10克)，并将反应升温到室温，搅拌过夜。小心地用水猝灭反应，过滤溶液，浓缩，将残余物溶于DCM中，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物暗褐色油，无需进一步纯化就可以使用(16克，85％)；NMR谱(300MHz，DMSO)6.10(s，2H)，6.58(d，1H)，6.94(d，1H)，7.05(d，1H)，8.15(d，1H)，9.76(s，1H)；质谱 M+ 284.4. 步骤2 N～4～-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N～2～-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物号1)
化合物1 将3，4，5-三甲氧基苯胺(103毫克)和2-氯-N-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-4-胺(200毫克)溶于正丁醇(1毫升)和DMA(1毫升)中，并加入HCl的乙醚(0.7毫升，1M)溶液。将反应在120℃加热3小时，然后冷却到室温，真空浓缩。通过反相色谱纯化残余物，得到标题化合物固体(69毫克，23％)；NMR谱(300MHz，DMSO)3.58(s，9H)，5.98(s，2H)，8.85(s，1H)，6.10(d，1H)，6.87(d，1H)，7.02(d，1H)，7.05(s，2H)，7.99(d，1H)；质谱 MH+ 431.38. 实施例2 使用合适的苯胺(其源于商业渠道或按照下面方法部分中所描述的方式制备)，重复上述实施例1的方法。由此获得描述在下面表1中的化合物。
表1


































实施例3 步骤1 2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4(3H)-酮
将3，4，5-三甲氧基苯胺(6.82克)和2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(5.26克)悬浮在二甘醇二甲醚(50毫升)中，并在氮气氛围中、在165℃加热18小时，得到红色溶液。将反应冷却到室温，然后倒入500毫升乙醚中，同时搅拌，得到油性沉淀，将其过滤，并重新溶于水(250毫升)中。将形成的固体沉淀搅拌30分钟，然后过滤，得到标题化合物膏状固体(3.80克，37％)；NMR谱(300MHz，DMSO)3.63(s，3H)，3.76(s，6H)，5.80(d，1H)，6.95(s，2H)，7.76(d，1H)；质谱 MH+ 278.5. 步骤2 4-氯-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
将2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4(3H)-酮(4.7克)浮在乙腈(100毫升)中。逐滴加入氯氧化磷(10毫升)，得到黑色溶液。在85℃加热反应2.5小时，然后进一步加入氯氧化磷(2毫升)，加热反应过夜。将反应冷却到室温，真空浓缩。将残余物溶于DCM(150毫升)中，并加入到冰水(100毫升)中。搅拌混合物，同时加入饱和碳酸氢钠溶液，得到pH＝8。分离有机层，用盐水(25毫升)洗涤，干燥，浓缩，得到黄色固体。将其用异己烷研磨，过滤，得到标题化合物黄色固体(4.07克，81％)；NMR谱(300MHz，DMSO)3.63(s，3H)，3.76(s，6H)，6.94(d，1H)，7.13(s，2H)，8.43(d，1H)，9.87(s，1H)；质谱MH+ 296.5. 步骤3 N～4～-(1H-吲唑-7-基)-N～2～-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物编号68)
化合物68 将7-氨基吲唑(33毫克)和4-氯-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(70毫克)溶于NMP(1毫升)中，并加入HCl的二氧杂环己烷溶液(0.07毫升，4M)。将反应在130℃加热5小时，然后冷却到室温，真空浓缩。通过反相色谱纯化残余物，得到标题化合物固体(44毫克，47％)；NMR谱(300MHz，DMSO)3.58(s，6H)，3.61(s，3H)，6.18(d，1H)，7.09(m，3H)，7.54(d，1H)，7.71(d，1H)，8.05(d，1H)，8.10(s，1H)，8.95(s，1H)，9.11(s，1H)，12.82(s，1H)；质谱 M+ 392.4. 实施例4 使用合适的苯胺重复上面实施例3中描述的方法，由此获得描述在下面表2中的化合物。
表2



实施例5 3-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸
化合物155 将3-氨苯甲酸(6.1克)和2-氯-N-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-4-胺(9克)溶于DMA(120毫升)中，并加入HCl的二氧杂环己烷溶液(11.1毫升，4M)。将反应在96℃加热4小时，然后冷却到室温，并加入DIPEA(5毫升)。将溶液真空浓缩。加入水，将得到的固体过滤，用甲醇研磨，真空干燥，得到标题化合物灰白色固体(9.8克，80％)；NMR谱(300MHz，DMSO)6.00(s，2H)，6.17(d，1H)，6.90(d，1H)，7.03(d，1H)，7.18(t，1H)，7.41(d，1H)，8.04(m，3H)，9.00(s，1H)，9.28(s，1H)，12.72(br s，1H)；质谱 MH+ 385.36. 实施例6 步骤1 3-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰氯
在0℃，将3-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸(3.61克，实施例5)加入到亚硫酰氯(35毫升)中。加入一滴DMF，在0℃搅拌溶液2小时，然后真空浓缩，与甲苯共沸，得到标题化合物黄色固体(3.7克，98％)，其不用进一步纯化就可以使用。
步骤2 3-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
化合物156 将3-({4-[(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰氯(100毫克)溶于干燥THF(5毫升)中，加入二甲胺(5毫升，2M，在THF中)，并在室温下搅拌反应2小时。真空浓缩溶液，通过反相色谱纯化残余物，得到标题化合物固体(61毫克，52％)；NMR谱(300MHz，DMSO)2.84(s，3H)，2.97(s，3H)，6.00(s，2H)，6.16(d，1H)，6.79(d，1H)，6.90(d，1H)，7.02(d，1H)，7.13(t，1H)，7.58(s，1H)，7.69(d，1H)，8.00(d，1H)，8.98(s，1H)，9.20(s，1H)；质谱MH+ 412.42. 实施例7 使用合适的苯胺重复上面实施例6中描述的方法，由此获得描述在下面表3中的化合物。
表3














实施例8 7-[(2-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-腈
化合物207 将HCl(1滴，4N，在二氧杂环己烷中)加入到7-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-腈(83毫克-方法23)和3-甲基磺酰基苯胺盐酸盐(69毫克)的异丙醇(0.5毫升)和NMP(0.5毫升)溶液中，并在110℃加热20分钟(微波)。冷却溶液，加入DIPEA，而后真空浓缩。通过反相色谱纯化残余物，得到标题化合物米色固体(21毫克，17％)；NMR谱(300MHz，DMSO)3.16(s，3H)，6.20(s，2H)，6.43-6.46(m，1H)，7.23(s，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.99(d，1H)，8.12(d，1H)，8.17(s，1H)，8.20(s，1H)，9.37(s，1H)，9.63(s，1H)；质谱 MH+ 410.33. 实施例9 使用合适的氯嘧啶和苯胺重复上面实施例8中描述的方法，由此获得描述在下面表4中的化合物。
表4

实施例10 起始原料 (1)2-氯-N-(5-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-甲基-嘧啶-4-胺
将2-氯-N-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-4-胺(1.5克，5.30mmol，参见实施例1，步骤1)溶于DMF(30毫升)中。加入碳酸钾(1.1克，8.0mmol)，而后加入碘代甲烷(0.36毫升，5.8mmol)，并搅拌混合物过夜。减压蒸发之后，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥，蒸发，得到棕色油(1.54克，98％)，其静置时凝固；NMR谱(500MHz，DMSOd6 at 353°K)3.33(s，3H)，6.29(s，2H)，7.12(bs，1H)，7.00(d，1H)，7.10(d，1H)，8.12(bs，1H)；质谱 MH+ 298. (2)(5-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-(2-氯嘧啶-4-基)氨基]乙腈
按照与上面(1)相同的方法，使2-氯-N-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-4-胺(1.5克，5.30mmol)与碘乙腈(0.42毫升，5.8mmol)反应，在醚/戊烷中研磨之后，得到黄色固体(1.53克，89％)；NMR谱4.95(s，2H)，6.18(d，2H)，6.42(s，1H)，7.11(d，1H)，7.16(d，1H)，8.26(s，1H)；质谱 MH+ 323. (3)2-氯-N-(5-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-胺
按照与上面(1)相同的方法，使2-氯-N-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-4-胺(1.5克，5.30mmol)与2-溴甲基甲醚(0.55毫升，5.8mmol)反应，得到棕色油(1.2克，67％)；NMR谱3.21(s，3H)，3.53(t，2H)，3.83-3.92(m，1H)，4.09-4.19(m，1H)，6.13-6.21(m，3H)，7.08(d，1H)，7.15(d，1H)，8.10(d，1H)；质谱 MH+ 342. (4)2-[(5-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-(2-氯嘧啶-4-基)氨基]乙醇
按照与上面(1)相同的方法，使2-氯-N-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-4-胺(2.0克，7.07mmol)与2-溴甲基叔丁基醚(1.92毫升，10.6mmol)反应，在硅胶色谱上纯化(EtOAc和石油醚，1:9)之后，得到2-氯-N-(5-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-[2-[(叔丁氧基]乙基]嘧啶-4-胺白色固体(2.2克，81％)；NMR谱1.04(s，9H)，3.52(t，2H)，3.79-3.87(m，1H)，3.98-4.04(m，1H)，6.13(s.2H)，6.16(d，1H)，7.05(d，1H)，7.12(d，1H)，8.09(d，1H)；质谱MH+ 384. 将2-氯-N-(5-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-[2-[(叔丁氧基]乙基]嘧啶-4-胺(2.1克)溶于二氯甲烷和TFA的1:1混合物(40毫升)中，在室温下搅拌2小时。然后除去溶剂，并将残余物溶于醚中，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化(EtOAc和石油醚，3:7)，得到标题化合物白色固体(1.06克，44％)；NMR谱(500MHz，DMSOd6+TFAd at 297°K)3.59(t，2H)，3.70-3.78(m，1H)，3.99-4.08(1H，m)，6.12-6.18(m，3H)，7.06(d，1H)，7.14(d，1H)，8.08(d，1H)；质谱MH+ 328. 最终化合物 N′-(5-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N′-甲基-N-苯基-嘧啶-2，4-二胺
化合物211 将2-氯-N-(5-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-甲基-嘧啶-4-胺(50毫克，0.17mmol)、苯胺(0.19mmol)、4N HCl/二氧六环(10uL)和1-戊醇(1毫升)的混合物在120℃加热1小时。将反应混合物冷却到室温，减压蒸发，在制备HPLC-MS系统上(柱C18，5微米，19毫米直径，100毫米长度；用水和乙腈(含有2g/l碳酸铵)的梯度进行洗脱)纯化；将收集的馏份蒸发，得到标题化合物(65毫克，61％)；NMR谱(500MHz，DMSOd6+TFAd)主要的旋转异构体3.43(s，3H)，5.97(d，1H)，6.18(s，2H)，7.06-7.22(m，2H)，7.24(t，1H)，7.46(t，2H)，7.62(d，2H)，7.92(d，1H)；质谱 MH+ 355. 使用合适的苯胺和2-氯嘧啶中间体重复如上所述的方法，由此获得描述在下面表5中的化合物。 表5
















实施例11 起始原料 2-氯-N-(5-氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-4-胺
按照实施例1的步骤1所描述的方法，但用THF作溶剂，由5-氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-胺制备标题化合物(30％产率)；NMR谱6.09(s，2H)，6.62(br s，1H)，6.79(dd，1H)，6.87(dd，1H)，8.16(d，1H)，9.77(br s，1H)；质谱 MH+ 268. 最终化合物 使用合适的苯胺和2-氯-N-(5-氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-4-胺，重复实施例10(最终化合物)所描述的方法，由此获得描述在下面表6中的化合物。 表6





实施例12 起始原料 N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-氯-嘧啶-4-胺
在50℃，将2，4-二氯嘧啶(4.0克，27mmol)、4-氨基苯并二氧杂环戊烯(3.7克，27mmol)和二乙基异丙胺(5.1毫升，29.7mmol)的混合物在DMF(25毫升)中搅拌18小时，然后在80℃搅拌9小时。真空浓缩之后，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，过滤沉淀，用水洗涤，然后用醚洗涤，真空干燥。将滤液的有机层进行干燥，蒸发，在硅胶上纯化残余物(10至50％ EtOAc/石油醚)，得到固体，将固体与沉淀合并，提供3.35克标题化合物(50％产率)；NMR谱6.05(s，2H)，6.68(br s，1H)，6.81(d，1H)，6.87(t，1H)，7.05(br s，1H)，8.15(d，1H)，9.83(brs，1H)；质谱 MH+ 250. 最终化合物 重复实施例10(最终化合物)所描述的方法，使用N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-氯-嘧啶-4-胺和合适的苯胺。由此获得描述在下面表7中的化合物。表7





实施例13 起始原料 N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-氯-N-甲基-嘧啶-4-胺
按照与实施例10(起始原料(1))相同的方法制备标题化合物，但用碳酸铯作碱(68％产率)；NMR谱3.36(s，3H)，6.06(s，2H)，6.41(br s，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.94-6.98(m，2H)，8.07(d，1H)；质谱MH+ 264. 最终化合物 重复实施例10(最终化合物)所描述的方法，使用N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-氯-N-甲基-嘧啶-4-胺和合适的苯胺。由此获得描述在下面表8中的化合物。表8






实施例14 起始原料 N-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-4-胺
在80℃，将4-氯-2-甲硫基嘧啶(2.75毫升，23.7mmol)和4-氨基吲唑(3.0克，22.5mmol)和盐酸(1滴液，4N在二氧杂环己烷)的混合物在正丁醇(45毫升)中加热4小时。加入乙醚，并将得到的沉淀过滤，用醚冲洗。将该固体置于水中，通过加入碳酸氢钠水溶液将pH值调节至7，过滤固体，并用水、醚冲洗，真空干燥，得到5.7克(93％)浅黄色固体。NMR谱(500MHz，DMSO)2.46(s，3H)，6.69(d，1H)，7.23(d，1H)，7.31(t，1H)，7.71(d，1H)，8.16(d，1H)，8.23(s，1H)，9.71(s，1H)，13.1(brs，1H)；质谱MH+ 258.
将间氯过苯甲酸(6.81克，27.7mmol)加入到冰-冷却的N-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-4-胺(3克，11.6mmol)的DMF溶液(80毫升)中。然后在室温下搅拌混合物3小时。浓缩混合物，在DCM中稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂之后，在EtOAc/醚中研磨残余物，干燥，得到N-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-4-胺(2.4克，71％)固体。NMR谱(500MHz，DMSO)3.31(s，3H)，7.13(d，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.66(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.47(d，1H)，10.3(br s，1H)，13.1(br s，1H)；质谱MH+ 290. 最终化合物 N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1H-吲唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
化合物292 将4N HCl的二氧杂环己烷溶液(0.1毫升)加入到N-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-4-胺(87毫克，0.3mmol)和3，5-二甲氧基苯胺(1eq.)的2-戊醇(0.9毫升)混合物中。在170℃、在Personal Chemistry EMRYSOptimizer EXP微波合成器中将混合物照射10分钟。将反应混合物冷却到室温，在制备HPLC-MS系统上纯化(柱C18，5微米，19毫米直径，100毫米长度；用水和乙腈(含有2g/1碳酸铵)的梯度进行洗脱)；将收集的馏份蒸发，得到标题化合物(65毫克，61％)；NMR谱3.66(s，6H)，6.09(t，1H)，6.47(d，1H)，7.04(d，2H)，7.20(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.10(s，1H)，8.30(s，1H)，9.13(s，1H)，9.39(s，1H)，13.06(s，1H)；质谱MH+ 363. 使用合适的苯胺重复如上所述的方法，由此获得描述在下面表9中的化合物。表9





实施例15 N′-(5-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N′-(2-二甲基氨基乙基)-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺
化合物305 将2-氯-N-(5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-4-胺(2.0克，7.07mmol)溶于DMF(20毫升)中。加入氢化钠(60％，680毫克，17mmol)，而后加入2-二甲基氨基乙基氯化物(盐酸盐，1.22克，8.5mmol)，并在50℃加热混合物过夜。减压蒸发之后，在硅胶色谱上纯化残余物(0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到N-(5-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺无色油(8.45毫克，33％)；NMR谱(500MHz，DMSOd6+TFAd)2.91(d，6H)，3.34(t，2H)，3.88-3.93(m，1H)，4.44-4.47(m，1H)，6.18-6.25(m，3H)，7.12(d，1H)，7.19(d，1H)，8.17(bs，1H)；质谱MH+ 355. 重复实施例10(最终化合物)所描述的方法，使用N-(5-氯苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺(20毫克，0.06mmol)和3-甲基磺酰基苯胺盐酸盐(13毫克，0.06mmol)，但将混合物加热3小时。产率10毫克，36％；NMR谱(500MHz，DMSOd6+TFAd)2.69(s，6H)，3.27-3.29(m，2H)，3.29(s，3H)，3.91-3.95(m，1H)，4.45-4.50(m，1H)，6.02(d，1H)，6.23(d，2H)，7.16(d，1H)，7.23(d，1H)，7.73-7.82(m，2H)，7.91(d，1H)，8.10(d，1H)，8.21(s，1H)；质谱 MH+ 490. 实施例16 N′-(6-氯代苯并呋喃-7-基)-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺
将氢化钠(13.4克，60％分散体，在矿物油中)分次加入到冰-冷却的3-甲硫基甲酰苯胺(6.7克，40mmol)[如下制备将3-甲硫基苯胺(13.9克)在甲酸(50毫升)中回流加热2小时，蒸发溶剂，用乙酸乙酯/碳酸氢钠水溶液分配，硅胶色谱纯化(10％ EtOAc/DCM)]的THF溶液(200毫升)中。在室温下搅拌混合物10分钟，然后在0℃冷却。将4-氯-2-甲基磺酰基嘧啶(8.49，44.1mmol，L.Xu等人，J.Org.Chem.2003，68，5388)分批加入到混合物中。将反应升温至室温，搅拌一小时，小心地用水猝灭。用EtOAc提取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物在20毫升乙醚中研磨，得到N-(4-氯嘧啶-2-基)-N-(3-甲基硫基苯基)甲酰胺固体(9克)。将2N氢氧化钠水溶液(20毫升，40mmol)加入到该固体(9克)的THF-甲醇(50毫升:50毫升)溶液中。在室温下搅拌15分钟之后，真空蒸发混合物。用EtOAc稀释残余物，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，得到4-氯-N-(3-甲基硫基苯基)嘧啶-2-胺(7.1克，71％)。NMR谱(500MHz，DMSO)2.51(s，3H)，6.76(d，1H)，6.98(m，1H)，7.29(m，2H)，7.64(s，1H)，8.29(d，1H)；质谱MH+252
将间氯过苯甲酸(13.6克，70％浓度，55mmol)分批地加入到冰-冷却的4-氯-N-(3-甲基硫基苯基)嘧啶-2-胺(6.6克，26.3mmol)的DCM溶液(250毫升)中。在室温下搅拌混合物1小时。用连二硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液洗涤，然后盐水洗涤混合物。蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱纯化残余物(15％EtOAc/DCM)，得到4-氯-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2-胺(6克，80％)白色固体。NMR谱(500MHz，DMSO)3.20(s，3H)，7.07(d，1H)，7.58(m，2H)，7.99(m，1H)，8.39(s，1H)，8.52(d，1H)，10.44(s，1H)；质谱 MH+ 284
化合物306 将4-氯-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2-胺(200毫克，0.69mmol)和6-氯苯并呋喃-7-胺(127毫克，0.76mmol，P1éP.等人，J.Med.Chem.2004，47，871)溶于异丙醇(3毫升)中。加入1M HCl/乙醚(1滴)。将反应在90℃加热1小时，然后冷却到室温，真空浓缩。将残余物直接注入到制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19毫米直径，100毫米长度)上，用水和乙腈(含有2g/l碳酸铵)的混合物洗脱(梯度)。蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱重新纯化混合物(用20％至30％ EtOAc/DCM洗脱)，得到标题化合物白色固体(85毫克，30％)；NMR谱(500MHz，DMSO)3.09(s，3H)，6.24(m，1H)，7.05(s，1H)，7.11(m，1H)，7.29(d，1H)，7.45(d，1H)，7.63(d，1H)，7.71(m，1H)，7.98(m，1H)，8.02(s，1H)，8.07(d，1H)，9.36(s，1H)，9.45(s，1H)；质谱MH+ 415. 实施例17 使用合适的苯胺重复如上所述的方法，由此获得描述在下面表10中的化合物。表10



注1 2，3-二氢苯并呋喃-7-胺(Birch A.等人，J.Med.Chem.，1999，42，3342) 注2 苯并呋喃-7-胺(P1é P等人，J Med.Chem，2004，47，871) 注3 3-氯-1H-吲哚-7-胺(P1é P等人，J Med.Chem，2004，47，871) 注4 6-甲氧基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-胺(Astrazeneca，PCT申请WO2002016352) 注5 4-氨基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酰胺(Dallacker F.，Annalen，1960，633，14) 注6 使用Buchwald类型条件(实施例24的步骤2所描述的方法，但将混合物在130℃、在微波中照射15分钟)，将5-氨基异喹啉和4-氯-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2-胺进行反应。
实施例18 N′-苯并噁唑-7-基-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺
重复实施例16所描述的方法，使用N-(3-氨基-2-羟基-苯基)氨基甲酸叔丁基酯[365毫克，1.6mmol；获得方式如下在乙醇中，用10％钯/活性炭将2，6-二硝基酚氢化，获得2，6-二氨基苯酚(定量)，在THF(50毫升)中用二-叔丁基二碳酸酯(3.2克，1eq.)处理，硅胶色谱纯化(洗脱液:4％ EtOAc/DCM)]作为苯胺。冷却后，浓缩粗品混合物，在室温下，用50％ TFA/DCM(10毫升)处理1小时。蒸发溶剂之后，将残余物直接注入到制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19毫米直径，100毫米长度)上，用水和乙腈(含有2g/l碳酸铵)的混合物洗脱(梯度)，得到2-氨基-6-[[2-[(3-甲基磺酰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]酚(290毫克，53％)。NMR谱(500MHz，DMSO)3.13(s，3H)，4.7(m，2H)，6.25(d，1H)，6.49(m，1H)，6.61(t，1H)，6.71(d，1H)，7.42(m，2H)，7.97(m，1H)，8.16(d，1H)，8.26(s，1H)，8.71(s，1H)，9.53(s，1H)；质谱MH+ 372.
化合物315 在95℃，将2-氨基-6-[[2-[(3-甲基磺酰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]酚(260毫克，0.70mmol)、原甲酸三甲基酯(0.614毫升，5.6mmol)和对甲苯磺酸(5毫克)的混合物加热30分钟。蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱纯化残余物(洗脱液:60％ EtOAc/DCM)，得到标题化合物(60毫克，22％)白色固体。NMR谱(500MHz，DMSO)3.14(s，3H)，6.45(d，1H)，7.41-7.33(m，3H)，7.55(d，1H)，7.91(d，1H)，8.00(d，1H)，8.13(d，1H)，8.19(s，1H)，8.75(s，1H)，9.57(s，1H)，9.69(s，1H)；质谱MH+ 382. 实施例19 N′-苯并噁唑-4-基-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺
化合物316 重复实施例18所描述的方法，使用N-(2-氨基-6-羟基-苯基)氨基甲酸叔丁基酯(365毫克，1.63mmol，Astrazeneca，PCT国际申请WO2003053960第59页实施例3起始原料)作为苯胺 2-氨基-3-[[2-[(3-甲基磺酰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]酚(260毫克，47％)，褐色固体；NMR谱(500MHz，DMSO)3.14(s，3H)，4.30(m，2H)，6.05(d，1H)，6.48(m，1H)，6.62(m，1H)，6.73(d，1H)，7.39(m，2H)，7.96(d，1H)，8.20(m，2H)，8.51(s，1H)，9.30(m，1H)，9.43(s，1H)；质谱MH+ 372. N′-苯并噁唑-4-基-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺(90毫克，36％)，白色固体；NMR谱(500MHz，DMSO)3.16(s，3H)，6.68(d，1H)，7.50-7.39(m，4H)，8.14(d，2H)，8.32(m，2H)，8.76(s，1H)，9.63(s，1H)，9.67(s，1H)；质谱MH+ 382. 实施例20 3-[4-(1H-吲唑-4-基-甲基-氨基)嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
将4-氯-2-甲硫基嘧啶(2.4毫升，20.7mmol)和1-苄基吲唑-4-胺(4.15克，18.6mmol，Kampe W.等人，德国公开号DE2737630)和盐酸(1滴，4N，在二氧杂环己烷中)的混合物在正丁醇(55毫升)中回流加热3小时。冷却并蒸发溶剂后，将残余物与水一起搅拌。通过加入碳酸氢钠水溶液将pH值调节至7，并用DCM提取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱纯化残余物(洗脱液:10％至70％ EtOAc/石油醚)，得到1-苄基-N-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)吲唑-4-胺(5.6克，78％)橙色固体。NMR谱(500MHz，DMSO)2.36(s，3H)，5.65(s，2H)，6.69(d，1H)，7.40-7.20(m，7H)，7.76(d，1H)，8.17(d，1H)，8.28(s，1H)，9.73(s，1H)；质谱MH+ 348.
将碘甲烷(1毫升，16.1mmol)加入到1-苄基-N-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)吲唑-4-胺(5.6克，16.1mmol)和碳酸铯(10.5克，32.3mmol)的乙腈溶液(60毫升)的混合物中。在室温下搅拌混合物18小时。用乙腈稀释混合物，滤出固体。蒸发溶剂之后，将残余物溶于DCM中，过滤，通过硅胶色谱纯化(洗脱液:10至40％ EtOAc/石油醚)，得到1-苄基-N-甲基-N-(2-甲基硫基(sulfanyl)嘧啶-4-基)吲唑-4-胺(5克，86％)固体。NMR谱(500MHz，DMSO)2.41(s，3H)，3.52(s，3H)，5.70(s，2H)，5.95(d，1H)，7.13(d，1H)，7.34-7.25(m，5H)，7.47(t，1H)，7.75(d，1H)，7.91(d，1H)，7.96(s，1H).
在室温下，将叔丁醇钾(97毫升，97mmol，1M溶液，在THF中)加入到1-苄基-N-甲基-N-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)吲唑-4-胺(5克，13.85mmol)的DMSO(9.9毫升)-THF(20毫升)混合物中。将氧气鼓泡通过溶液20分钟，同时用冷却浴保持温度低于30℃。用饱和氯化铵水溶液淬灭混合物，并用EtOAc提取。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。蒸发溶剂之后，将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:10％至70％ EtOAc/石油醚)，得到N-甲基-N-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-4-胺(3.1克，83％)白色固体。NMR谱(500MHz，DMSO)2.44(s，3H)，3.52(s，3H)，5.91(d，1H)，7.09(d，1H)，7.44(t，1H)，7.56(d，1H)，7.91(m，2H)，13.34(sbr，1H).
将间氯过苯甲酸(6.81克，27.7mmol)加入到冰-冷却的N-甲基-N-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-4-胺(3克，11.1mmol)的DMF溶液(80毫升)中。然后在室温下搅拌混合物4小时。浓缩混合物，在DCM中稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂之后，将残余物在醚中研磨，干燥，得到N-甲基-N-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-4-胺(2.4克，72％)白色固体。NMR谱(500MHz，DMSO)3.30(s，3H)，3.59(s，3H)，6.39(m，1H)，7.18(d，1H)，7.48(t，1H)，7.63(d，1H)，7.99(s，1H)，8.23(d，1H).
化合物317 将N-甲基-N-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-4-胺(200毫克，0.66mmol)、3-氨基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(130毫克，0.79mmol)和盐酸(4N在二氧杂环己烷，0.165毫升，0.66mmol)的2-戊醇(3毫升)混合物在Personal Chemistry EMRYS Optimizer EXP微波合成器中、在150℃照射15分钟。冷却并蒸发溶剂后，将残余物溶于DMF(1.5毫升)中，加入浓氨水(50微升)。将混合物注入到制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19毫米直径，100毫米长度)上，用水和乙腈(含有2g/l碳酸铵)的混合物进行洗脱(梯度)。蒸发馏份，得到标题化合物(69毫克，27％)。
NMR谱(500MHz，DMSO)2.90-2.97(br s，3H)，2.97(br s，3H)，3.55(s，3H)，5.74(d，1H)，6.86(d，1H)，7.10(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.75(d，1H)，7.80(d，1H)，7.88(d，1H)，7.92(s，1H)，9.34(s，1H)，13.31(br s，1H)；质谱MH+ 388 实施例21 重复上面实施例20中描述的方法，在最后步骤中使用合适的苯胺。由此获得描述在下面表11中的化合物。 表11



实施例22 N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-(1H-吲唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺 将3，5-二吗啉-4-基苯胺(500毫克，1.90mmol)的甲酸(8毫升)混合物回流加热2小时。冷却后，浓缩混合物，并将残余物溶于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱纯化残余物(洗脱液:1％至4％甲醇/DCM)，得到3，5-二吗啉-4-基甲酰苯胺(400毫克，58％)固体。质谱MH+ 292.
按照实施例16的步骤1的方法，3，5-二吗啉-4-基甲酰苯胺(400毫克，1.37mmol)和4-氯-2-甲基磺酰基嘧啶(291毫克，1.51mmol)进行反应，得到4-氯-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺(314毫克，61％)固体。NMR谱(500MHz，DMSO)3.06(m，8H)，3.72(m，8H)，6.19(s，1H)，6.91(m，3H)，8.41(d，1H)，9.74(s，1H)；质谱MH+ 376.
化合物323 按照实施例16的步骤3的方法，4-氯-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺(100毫克，0.27mmol)和4-氨基吲唑(39毫克，0.29mmol)反应，得到标题化合物(70毫克，56％)固体。NMR谱(500MHz，DMSO)2.96(m，8H)，3.66(m，8H)，6.09(s，1H)，6.42(d，1H)，6.88(s，2H)，7.18(d，1H)，7.25(t，1H)，7.91(m，1H)，8.07(d，1H)，8.27(s，1H)，8.87(s，1H)，9.33(s，1H)，13.03(m，1H)；质谱MH+ 473. 实施例23 使用合适的苯胺重复上面实施例22的步骤3中所述的方法，由此获得描述在下面表12中的化合物。 表12


注13-氯-1H-吲唑-4-胺制备如下 在常压下，在氧化铂(IV)(50毫克)的存在下，在室温下，将3-氯-4-硝基-1H-吲唑(500毫克，2.54mmol；M.Benchidmi等人，J.Het.Chem.，1979，16，1599)在乙醇(20毫升)中氢化1小时。过滤催化剂后，浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化(洗脱液:0％至6％ EtOAc/DCM)，得到3-氯-1H-吲唑-4-胺(242毫克，57％)橙色固体。NMR谱(500MHz，DMSO)5.57(s，2H)，6.21(d，1H)，6.61(d，1H)，7.05(t，1H)，12.84(m，1H)；质谱MH+ 168. 注23-甲基-1H-吲唑-4-胺制备如下 在氩气氛围中，将二甲锌(2.07毫升，4.14mmol，2M，在甲苯中)溶液逐滴加入到3-溴-4-硝基-1H-吲唑(500毫克，2.07mmol；M.Benchidmi等人，J.Het.Chem.，1979，16，1599)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(43毫克，0.062mmol)的1，4-二氧杂环己烷(8毫升)混合物中。将混合物回流加热2小时。冷却后，加入甲醇(0.5毫升)，而后加入2N盐酸(3毫升)和DCM(10毫升)。搅拌该混合物30分钟。收集有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。将此溶液真空浓缩，得到3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(235毫克，64％)固体，其不用纯化就可以在下一步中使用。NMR谱(500MHz，DMSO)2.61(s，3H)，7.52(m，1H)，7.93(m，2H)，13.54(m，1H)；质谱MH+ 178. 在常压下，在氧化铂(IV)(10毫克)的存在下，在室温下，将3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(100毫克，0.56mmol)在乙醇(10毫升)中氢化1小时。过滤催化剂后，浓缩混合物，得到3-甲基-1H-吲唑-4-胺(90毫克，75％)黄色固体。NMR谱(500MHz，DMSO)2.58(s，3H)，5.26(s，2H)，6.12(d，1H)，6.55(d，1H)，6.92(t，1H)，12.14(m，1H)；质谱MH+ 148. 实施例24 N′-苯并噁唑-7-基-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)嘧啶-2，4-二胺
在氩气氛围中，将苯并噁唑-7-胺(135毫克，1.01mmol，Astrazeneca，PCT申请WO2003053960)、2.4-二氯嘧啶(150毫克，1.01mmol)、DBU(0.197毫升，1.32mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(58毫克，0.1mmol，也称为xantphos)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(58毫克，0.1mmol，也称为Pd2dba3)的二氧杂环己烷(3毫升)混合物在Personal Chemistry EMRYS Optimizer EXP微波合成器中，在110℃照射10分钟。冷却并蒸发溶剂后，将残余物溶于DCM中，通过硅胶色谱纯化(洗脱液:30％至60％EtOAc/石油醚)，得到N-(2-氯嘧啶-4-基)苯并噁唑-7-胺(88毫克，35％)米色固体。质谱MH+ 247
化合物327 在氩气氛围中，将N-(2-氯嘧啶-4-基)苯并噁唑-7-胺(75毫克，0.3mmol)、3，5-二吗啉-4-基苯胺(79毫克，0.3mmol)、DBU(60微升，0.4mmol)、氧杂蒽(17毫克，0.03mmol)和Pd2dba 3(17毫克，0.03mmol)的二氧杂环己烷(2毫升)混合物在Personal Chemistry EMRYSOptimizer EXP微波合成器中，在150℃照射20分钟。冷却后，加入浓氨水(2滴)，并将混合物注入到制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19毫米直径，100毫米长度)上，用水和乙腈(含有2g/l碳酸铵)的混合物进行洗脱(梯度)。蒸发馏份，得到标题化合物(20毫克，14％)。NMR谱(500MHz，DMSO)2.92(m，8H)，3.65(m，8H)，6.06(s，1H)，6.352(d，1H)，6.82(s，2H)，7.33(t，1H)，7.50(d，1H)，7.98(d br，1H)，8.06(d，1H)，8.74(s，1H)，8.85(s，1H)，9.55(s，1H)；质谱MH+ 474. 实施例25 N′-苯并噁唑-7-基-N-(3，5-二吗啉代苯基)-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺(化合物328) 按照实施例10的方法(起始原料(1))，将N-(2-氯嘧啶-4-基)苯并噁唑-7-胺(600毫克，2.44mmol)与碘甲烷反应，得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-苯并噁唑-7-胺(363毫克，57％)胶质。
NMR谱(500MHz，DMSO)3.50(s，3H)，6.43(m，1H)，7.53(m，2H)，7.84(m，1H)，8.10(m，1H)，8.79(s，1H). 按照实施例24的步骤2的方法，使N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-苯并噁唑-7-胺(180毫克，0.69mmol)与3，5-二吗啉-4-基苯胺反应，得到标题化合物(15毫克，4％)白色固体；NMR谱(500MHz，DMSO)2.99-3.05(m，8H)，3.53(s，3H)，3.67-3.73(m，8H)，5.75(d，1H)，6.10(t，1H)，6.93(d，2H)，7.45(d，1H)，7.48(d，1H)，7.50(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.90(bs，1H)；质谱MH+ 488. 实施例26 N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-甲基-N′-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物329) 在室温下，将碘(9.31克，36.8mmol)和氢氧化钾(3.81克，68.1mmol)加入到4-硝基-1H-吲唑(3克，18.4mmol)的DMF溶液(40毫升)中。在室温下搅拌混合物2.5小时，并倾倒在10％亚硫酸氢钠水溶液(200毫升)中。过滤沉淀，用水洗涤，用五氧化二磷干燥，得到3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(5克，94％)浅黄色固体。
NMR谱(500MHz，DMSO)7.60(t，1H)，7.86(d，1H)，8.00(d，1H)，14.3(m，1H)；质谱M-H-288 在氩气氛围中，将叔丁醇钾(23.5毫升，1M在THF，23.5mmol)逐滴加入到冰-冷却的3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(4.85克，16.8mmol)的THF溶液(30毫升)中。在0℃搅拌混合物1小时。加入4-甲氧基氯化苄(2.5毫升，18.5mmol)和碘化四丁铵(63毫克，0.17mmol)，并在70℃搅拌混合物2.5小时。冷却混合物，真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱纯化残余物(洗脱液:10％至40％ EtOAc/石油醚)，得到3-碘代-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-吲唑(4.4克，64％)固体。NMR谱(500MHz，DMSO)3.71(s，3H)，5.71(s，2H)，6.89(d，2H)，7.25(d，2H)，7.64(t，1H)，7.87(d，1H)，8.27(d，1H). 在氩气氛围中，将二甲锌溶液(9.05毫升，18.1mmol，2M，在甲苯中)逐滴加入到3-碘代-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-吲唑(3.7克，9.05mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(189毫克，0.27mmol)的1，4-二氧杂环己烷(30毫升)混合物中。将混合物在100℃加热1.5小时。冷却后，加入甲醇(3毫升)，而后加入2N盐酸，直到pH值是酸性为止。搅拌该混合物10分钟，用EtOAc提取，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱纯化残余物(洗脱液:10％至25％ EtOAc/石油醚)，得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-4-硝基-吲唑(1.07克，40％)黄色固体。NMR谱(500MHz，DMSO)2.59(s，3H)，3.70(s，3H)，5.61(s，2H)，6.87(d，2H)，7.22(d，2H)，7.56(t，1H)，7.92(d，1H)，8.19(d，1H). 在常压下，在氧化铂(IV)(80毫克)的存在下，在室温下，将1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-4-硝基-吲唑(1克，3.37mmol)在乙醇(30毫升)中氢化1小时。过滤催化剂后，浓缩混合物，得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吲唑-4-胺(900毫克，100％)黄色胶质。NMR谱(500MHz，DMSO)2.58(s，3H)，3.68(s，3H)，5.30(s，2H)，5.33(s，2H)，6.15(d，1H)，6.66(d，1H)，6.84(d，2H)，6.95(t，1H)，7.13(d，2H)；质谱MH+ 268. 在80℃，将4-氯-2-甲硫基嘧啶(0.4毫升，3.45mmol)，1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吲唑-4-胺(0.83克，3.11mmol)和盐酸(1滴液，7N，在二氧杂环己烷中)的混合物在正丁醇(10毫升)中加热2小时。冷却并蒸发溶剂后，加入水。通过加入氨水将pH值调节至8，并用EtOAc提取混合物。将在界面形成的沉淀过滤，用水和醚洗涤，干燥，得到固体。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。蒸发溶剂后，将残余物用醚研磨。将两次批料合并，得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-N-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)吲唑-4-胺(1克，74％)白色固体。NMR谱(500MHz，DMSO)2.31(s，3H)，2.41(s，3H)，3.70(s，3H)，5.47(s，2H)，6.28(d，1H)，6.86(d，2H)，7.02(d，1H)，7.19(d，2H)，7.33(t，1H)，7.50(d，1H)，8.05(d，1H)，9.41(s，1H)；质谱MH+ 392. 将碘甲烷(0.17毫升，2.69mmol)加入到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-N-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)吲唑-4-胺(1克，2.56mmol)和碳酸铯(1.25克，3.84mmol)的乙腈(6毫升)混合物中。在室温下搅拌混合物18小时。用乙腈稀释混合物，滤出固体。蒸发溶剂之后，将残余物溶于DCM中，过滤，通过硅胶色谱纯化(洗脱液10至40％ EtOAc/石油醚)，得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N，3-二甲基-N-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)吲唑-4-胺(0.7克，67％)固体。质谱MH+ 406. 将间氯过苯甲酸(909毫克，3.7mmol)加入到冰-冷却的1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N，3-二甲基-N-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)吲唑-4-胺(600毫克，1.48mmol)的DMF(17毫升)溶液中。然后在室温下搅拌混合物1.5小时。加入10％焦亚硫酸钠水溶液。浓缩混合物，在DCM中稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱纯化残余物(洗脱液:10至50％ EtOAc/石油醚)，得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N，3-二甲基-N-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)吲唑-4-胺(0.6克，92％)固体。NMR谱(500MHz，DMSO)2.17(s，3H)，3.39(s，3H)，3.51(s，3H)，3.71(s，3H)，5.53(m，2H)，6.04(d，1H)，6.89(d，2H)，7.12(d，1H)，7.28(d，2H)，7.50(t，1H)，7.82(d，1H)，8.15(d，1H). 将1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N，3-二甲基-N-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)吲唑-4-胺(200毫克，0.46mmol)、3，5-二吗啉-4-基苯胺(127毫克，0.46mmol)和盐酸(4N，在二氧杂环己烷中，7滴)的2-戊醇(4毫升)混合物在Personal Chemistry EMRYS Optimizer EXP微波合成器中、在150℃照射30分钟。冷却并蒸发溶剂后，加入水。通过加入氨水将pH值调节至pH值7。用EtOAc提取混合物。用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱纯化残余物(洗脱液:0至5％甲醇/EtOAc-DCM(1:4))，得到N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吲唑-4-基]-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺(71毫克，25％)；质谱MH+ 621. 将N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)-N′-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吲唑-4-基]-N′-甲基-嘧啶-2，4-二胺(100毫克，0.16mmol)和苯甲醚(1滴)的TFA(1毫升)混合物在Personal Chemistry EMRYSOptimizer EXP微波合成器中、在130℃照射40分钟。冷却并蒸发溶剂后，将残余物溶于DCM中。加入几滴6N氨/甲醇，而后加入水(0.5毫升)。收集有机层，通过硅胶色谱纯化(洗脱液:0至5％甲醇/DCM)。将得到的固体在醚中研磨，得到标题化合物(54毫克，67％)白色固体。NMR谱(500MHz，DMSO)2.20(s，3H)，3.07(m，8H)，3.56(s，3H)，3.72(m，8H)，5.23(br s，1H)，6.12(br s，1H)，7.02(m，3H)，7.41(m，1H)，7.51(m，1H)，7.75(br s，1H)，8.89(br s，1H)，12.9(m，1H)；质谱MH+ 501. 实施例27 N′-甲基-N′-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-(3-甲基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物330) 重复实施例26的方法的最后两个步骤，使用1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N，3-二甲基-N-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)吲唑-4-胺(286毫克，0.65mmol)和3-甲基磺酰基苯胺盐酸盐(142毫克，0.65mmol)，得到标题化合物(61毫克，23％，两步)。NMR谱(500MHz，DMSO)2.20(s，3H)，3.17(s，3H)，3.53(s，3H)，5.34(br s，1H)，7.03(br d，1H)，7.43(m，2H)，7.54(m，2H)，7.91-7.82(m，2H)，8.82(br s，1H)，9.70(br s，1H)，12.9(m，1H)；质谱MH+ 409. 实施例28 将4-氯-N-(3，5-二吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺(70毫克，0.19mmol)和相应的苯胺(0.22mmol)溶于戊醇(1毫升)中。加入4M HCl/二氧杂环己烷(0.1毫升)。将反应在100℃加热15小时，然后冷却到室温，真空浓缩。将残余物溶于DMF(1毫升)中，并直接注入到制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19毫米直径，100毫米长度)上，用水和乙腈(含有2g/l碳酸铵)的混合物洗脱(梯度)。蒸发溶剂，得到标题化合物固体。
下面表13中的实施例是按照上面方法制备的。 表13




注13-氯-1H-吲哚-7-胺(AstraZeneca，PCT申请WO200234744) 方法部分 方法1 1-氟-3-甲基磺酰基-5-硝基-苯
在110℃，将1-氟-3-碘代-5-硝基-苯(1.95克)、碘化铜(I)(2.23克)和甲磺酸钠(0.75克，85％)的混合物在DMF(25毫升)中加热过夜，然后倒入乙酸乙酯和水的混合物中，过滤。分离有机层，干燥，真空浓缩，用甲醇研磨残余物，得到标题化合物褐色固体(0.6克，37％)；NMR谱(300MHz，DMSO)3.40(s，3H)，8.31(m，1H)，8.52(m，2H)；质谱M+ 219.0.使用合适的碘苯重复如上所述的方法，由此获得如下所述的实施例
方法2 4-(3-甲基磺酰基-5-硝基-苯基)吗啉
在100℃，将吗啉(0.77毫升)和1-氟-3-甲基磺酰基-5-硝基-苯(0.35克-方法1)在DMSO(15毫升)中加热6小时。溶液冷却后，倒入水中，并将得到的沉淀过滤，干燥，得到标题化合物橙色固体(0.39克，85％)；NMR谱(300MHz，DMSO)3.25-3.42(m+s，7H)，3.76(m，4H)，7.75(m，1H)，7.94(m，2H). 使用合适的氟苯重复如上所述的方法，由此获得如下所述的实施例
方法3 4-(3-氟-5-硝基-苯基)吗啉和4-(3-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)吗啉
在100℃，将吗啉(12毫升)和1，3-二氟-5-硝基-苯(4克)在DMSO(50毫升)中加热4天。将溶液冷却，倒入水中，并将得到的沉淀过滤，干燥。将其色谱纯化，使用25％至60％乙酸乙酯/异己烷作为洗脱液，首先得到4-(3-氟-5-硝基-苯基)吗啉黄色固体(2.86克，50％)；NMR谱(300MHz，DMSO)3.30(m，4H)，3.72(m，4H)，7.24(m，1H)，7.38(m，1H)，7.52(m，1H)；而后得到4-(3-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)吗啉橙色固体(2.11克，29％)；质谱MH+ 294.50. 方法4 3，5-二硝基苯磺酰胺
在0℃，将亚硫酰氯(20毫升)逐滴加入到水(70毫升)中，同时剧烈搅拌。在5℃，搅拌溶液1小时，在18℃，搅拌50分钟。加入氯化铜(I)(0.16克)，得到浅绿溶液，在室温下将其搅拌5分钟，然后冷却至-10℃。另将3，5-二硝基苯胺(5克)加入到浓HCl(25毫升)中，在室温下搅拌1小时。将溶液冷却至-10℃，用亚硝酸钠(2.26克)水溶液(20毫升)逐滴处理。将得到的深橙色溶液在-10℃搅拌10分钟，然后在-5℃用超过5分钟的时间加入到第一步的氯化铜(I)溶液中。在-5℃搅拌反应1小时，然后过滤，得到浅桃红色固体，将其真空干燥。在0℃，将该固体分批加入到氨的甲醇溶液(7N，200毫升)中，搅拌反应2小时，然后真空浓缩。将得到的固体用甲醇研磨，然后用水研磨，过滤，干燥，得到标题化合物米色固体(2.88克，43％)；NMR谱(300MHz，DMSO)7.86(brs，2H)，8.80(m，2H)，8.90(m，1H)；质谱M+ 246.39. 方法5 3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸
在室温下，将氢氧化钠(1.8毫升，2N)加入到3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸乙酯(337毫克-方法2b)的甲醇(10毫升)和THF(10毫升)溶液中，并搅拌3小时。加入水(3毫升)，而后加入HCl水溶液(1.6毫升，2N)，并将得到的沉淀过滤，干燥，得到标题化合物黄色固体(0.23克，76％)；质谱MH+ 253.44. 方法6 3-甲基磺酰基-5-硝基-苯甲酸
将3-甲基磺酰基苯甲酸(0.75克)加入到浓硫酸(1.2毫升)中，并加热到80℃。逐滴加入发烟硝酸(0.6毫升)，保持温度在80-85℃，并在此温度下搅拌反应2小时。将反应冷却到室温，倒在20毫升冰-水上，得到白色固体，将其过滤，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物白色固体(0.69克，75％)；NMR谱(300MHz，DMSO)3.44(s，3H)，8.75(t，1H)，8.84-8.87(m，2H). 方法7 3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酰胺
将HATU(0.45克)加入到3-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(0.23克-方法5)、氯化铵(146毫克)和DIPEA(0.21毫升)的DMF(1毫升)溶液中，并搅拌反应过夜。真空浓缩溶液，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。干燥有机层，浓缩，得到标题化合物黄色固体(0.2克，87％)；质谱MH+ 252.47. 使用合适的酸重复如上所述的方法，由此获得如下所述的化合物
方法8 3-氟-5-甲基磺酰基-苯胺
在氢气氛围下，将1-氟-3-甲基磺酰基-5-硝基-苯(0.2克方法1)和10％ Pd/C(50毫克)的混合物在乙醇(20毫升)中搅拌过夜。过滤溶液，浓缩，得到标题化合物淡棕色油(0.18克，100％)；质谱M+ 189.03. 使用合适的硝基苯重复如上所述的方法，由此获得如下所述的实施例


方法9 N-(3-氨基-5-甲基磺酰基-苯基)甲磺酰胺
在室温下，将甲磺酰氯(62微升)加入到5-甲基磺酰基苯-1，3-二胺(0.15克-方法8c)和吡啶(0.33毫升)的DCM(15毫升)溶液中，并搅拌反应两个小时。用水洗涤溶液，干燥，浓缩，通过色谱纯化残余物，得到标题化合物棕色油(45毫克，21％)；质谱MH+ 265.36. 使用合适的苯胺重复如上所述的方法，由此获得如下所述的化合物
方法10 (3-氨基-5-吗啉-4-基-苯基)甲醇
在室温下，将氢化铝锂(0.48毫升，1M，在THF中)逐滴加入到3-氨基-5-吗啉-4-基-苯甲酸乙酯(0.1克-方法8g)的THF(3毫升)溶液中，并搅拌混合物过夜。加入水(0.1毫升)，而后加入氢氧化钠水溶液(0.1毫升，1M)，然后加入硫酸镁(1克)和乙醚(10毫升)。在室温下搅拌混合物20分钟，然后过滤，用醚洗涤。真空浓缩滤液，色谱纯化残余物，使用0至10％甲醇/DCM作为洗脱液，得到标题化合物橙色固体(80毫克，96％)；NMR谱(300MHz，DMSO)2.99(m，4H)，3.70(m，4H)，4.30(m，2H)，4.85(br s，2H)，6.02(m，1H)，6.07(s，1H)，6.11(s，1H)；质谱MH+209.52. 使用合适的酯重复如上所述的方法，由此获得如下所述的化合物
方法11 3-甲磺酰氨基-5-吗啉-4-基-苯甲酸乙酯
在室温下，将甲磺酰氯(127微升)加入到3-氨基-5-吗啉-4-基-苯甲酸乙酯(0.344克-方法8g)和吡啶(0.54毫升)的THF(3毫升)溶液中，并搅拌反应过夜。真空浓缩溶液，并将残余物在1M HCl和乙醚之间分配。浓缩有机层，用乙醚和异己烷研磨，得到标题化合物黄色固体(404毫克，89％)；NMR谱(300MHz，DMSO)1.22(t，3H)，3.03(m，4H)，3.65(m，4H)，4.21(q，2H)，6.91(m，1H)，7.14(m，1H)，7.20(m，1H)，9.68(s，1H)；质谱MH+ 329.49. 使用合适的苯胺重复如上所述的方法，由此获得如下所述的实施例
方法12 3-甲磺酰氨基-5-吗啉-4-基-苯甲酸
将氢氧化锂(71毫克)和3-甲磺酰氨基-5-吗啉-4-基-苯甲酸乙酯(404毫克-方法11)在THF(3毫升)和水(0.1毫升)中搅拌48小时，然后真空浓缩。将残余物溶于水(5毫升)中，并将pH值调节至5。将得到的沉淀过滤，干燥，得到标题化合物黄色固体(0.26克，71％)；质谱MH+301.47. 方法13 N-(3-甲磺酰氨基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将二苯基膦酰基氮化物(0.224毫升)加入到3-甲磺酰氨基-5-吗啉-4-基-苯甲酸(0.26克-方法12)和DIPEA(0.18毫升)的叔丁醇(10毫升)溶液中，并在80℃加热反应5小时。真空浓缩反应，色谱纯化残余物，使用0至100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，然后用5％甲醇/DCM洗脱，得到标题化合物白色泡沫(150毫克，35％)；质谱MH+ 372.49. 方法14 N-(3-氨基-5-吗啉-4-基-苯基)甲磺酰胺
在70℃，将N-(3-甲磺酰氨基-5-吗啉-4-基-苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.15克-方法13)和浓HCl(3毫升)在甲醇(5毫升)中加热5小时，然后冷却，并真空浓缩。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配残余物，将合并的有机层干燥并浓缩，通过色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯作为洗脱液，而后用乙酸乙酯-乙醚-异己烷研磨，得到标题化合物白色固体(24毫克，22％)；NMR谱(300MHz，DMSO)2.92(s，3H)，2.96(m，4H)，3.70(m，4H)，5.90(m，1H)，6.00(m，2H)，9.20(br s，1H)；质谱MH+272.46. 方法15 2-氯-5-(羟甲基)-3-硝基-苯磺酰胺
将硼烷/THF(12毫升，1M)逐滴加入到4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基-苯甲酸(1.6克)的THF(30毫升)溶液中，并在室温下搅拌反应过夜。逐滴加入甲醇，并在室温下搅拌反应混合物20分钟。真空浓缩反应混合物，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，干燥并浓缩。色谱纯化残余物，使用0至100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，然后用5％甲醇/DCM洗脱，得到标题化合物黄色固体(2.5克，>100％)；NMR谱(300MHz，DMSO)4.52(m，2H)，5.60(t，1H)，7.82(br s，2H)，8.04(s，1H)，8.14(s，1H)；质谱MH+265.33. 重复如上所述方法，在这种情况下，使用合适的苯甲酸甲酯(而不是苯甲酸)。由此获得如下所述的化合物
方法16 3-(羟甲基)-5-甲基-苯磺酰胺
在氢气氛围下，在50℃，将2-氯-5-(羟甲基)-3-硝基-苯磺酰胺(2.5克-方法15)和10％ Pd/C(200毫克)的混合物在乙醇(200毫升)中搅拌过夜。冷却溶液，过滤，浓缩，色谱纯化残余物，使用0至25％甲醇/DCM作为洗脱液，得到标题化合物白色固体(509毫克，51％)；NMR谱(300MHz，DMSO)4.40(m，2H)，5.19(t，1H)，5.44(br s，2H)，6.68(s，1H)，6.90(m，1H)，6.94(s，1H)，7.09(br s，2H)；质谱MH+ 203. 方法17 7-氨基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-腈
将锌粉(125毫克)、氰化锌(560毫克)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(290毫克)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(350毫克)加入到6-溴苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-胺(1克，按照WO2004005284所述方法制备)和DIPEA(0.69毫升)的DMF(30毫升)溶液中，并在110℃加热反应过夜。真空浓缩溶液，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，过滤。将合并的有机提取物干燥，浓缩，得到棕色油，将其通过色谱纯化，使用乙酸乙酯:异己烷(80％至50％)作为洗脱液，得到标题化合物黄色固体(548毫克，73％)；NMR谱(300MHz，DMSO)5.42(br s，2H)，6.06(s，2H)，6.66(s，2H)；质谱M-H+ 161. 方法18 N-(6-甲酰基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃，将正丁基锂(9.96毫升，2.5M，在己烷中)逐滴加入到N-(6-溴苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(3克，如WO2004005284所述制备)的THF(60毫升)溶液中，并搅拌混合物20分钟。加入DMF(0.9毫升)，并使溶液升温至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(75毫升)，用乙酸乙酯提取溶液，干燥并浓缩。色谱纯化残余物，使用己烷至己烷-乙酸乙酯(2:3)作为洗脱液，得到标题化合物白色固体(1.9克，76％)；NMR谱(300MHz，DMSO)1.45(s，9H)，6.18(s，2H)，7.17(d，1H)，7.68(s，1H)，9.14(s，1H)，9.78(s，1H)；质谱M+ 265.09. 方法19 N-[6-(羟甲基)苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸叔丁基酯
将硼氢化钠(306毫克)加入到N-(6-甲酰基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.79克-方法18)的甲醇(50毫升)溶液中，并在室温下搅拌反应2小时，然后真空浓缩。在水和乙酸乙酯之间分配残余物，干燥，浓缩，得到标题化合物白色泡沫(1.8克，100％)；NMR谱(300MHz，DMSO)1.43(s，9H)，4.35(m，2H)，5.08(t，1H)，5.96(s，2H)，6.62(s，1H)，6.89(s，1H)，8.75(s，1H). 方法20 N-[6-[(E/Z)-2-甲氧基乙烯基]苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸叔丁基酯
将叔丁醇钾(0.75毫升，1M在THF)逐滴加入到氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(288毫克)的THF(3毫升)搅拌悬浮液(在冰浴中冷却)中。在室温下将该红色溶液搅拌30分钟之后，加入N-(6-甲酰基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(100毫克-方法18)的THF(3毫升)溶液，并在室温下搅拌反应12小时。在饱和氯化铵水溶液和乙醚之间分配反应物。将合并的有机提取物用水洗涤，干燥，浓缩，利用色谱纯化残余物，使用异己烷至异己烷-10％乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物浅黄色油(65毫克，59％)；NMR谱(300MHz，DMSO)1.44(d，9H)，3.60(s，1.5H)，3.72(s，1.5H)，5.11(d，0.5H)，5.74(d，0.5H)，5.95(d，2H)，6.18(d，0.5H)，6.74-6.77(d，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.10(d，0.5H)，8.72(d，1H)；质谱M+ 292.43. 方法21 N-[6-(2-甲氧基乙基)苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸叔丁基酯
在氢气氛围下，将N-[6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸叔丁基酯(0.9克-方法20)和10％Pd/C(90毫克)在乙醇(90毫升)中搅拌过夜。过滤溶液，真空浓缩，得到标题化合物淡棕色油(0.8克，88％)；NMR谱(300MHz，DMSO)1.44(s，9H)，2.68(t，2H)，3.30(s，3H)，3.40-3.47(m，2H)，5.95(s，2H)，6.58-6.59(m，1H)，6.76(s，1H)，8.72(s，1H)；质谱M-H+ 294.5. 方法22 6-(2-甲氧基乙基)苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-胺
在70℃，将N-[6-(2-甲氧基乙基)苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸叔丁基酯(0.8克-方法21)和浓HCl(0.25毫升)在甲醇(10毫升)中加热2小时，然后冷却，并真空浓缩。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配残余物，将合并的有机层干燥并浓缩，通过色谱纯化残余物，使用1:1 DCM-乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物淡棕色油(0.4克，76％)；NMR谱(300MHz，DMSO)3.29(s，3H)，3.44(t，2H)，4.79(d，2H)，5.84(s，2H)，6.07(s，1H)，6.11(s，1H)；质谱MH+ 196.49. 使用合适的氨基甲酸叔丁基酯重复如上所述的方法，由此获得如下所述的化合物
方法23 7-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-腈
在室温下，将氢化钠(67毫克，60％分散于矿物油中)加入到7-氨基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-腈(109毫克-方法17)的DMA(1毫升)溶液中。加入2，4-二氯嘧啶(100毫克)，并搅拌反应过夜。小心地用水猝灭反应，浓缩溶液。用水研磨残余物，得到固体，将其过滤，真空干燥，得到标题化合物米色固体(83毫克，45％)；质谱MH+ 275.37. 使用合适的苯胺重复如上所述的方法，由此获得如下所述的化合物

方法24 [7-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基]甲醇
在115℃，将DIPEA(0.07毫升)、2，4-二氯嘧啶(50毫克)和(7-氨基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(56毫克-方法22a)的混合物在正丁醇(1毫升)中加热过夜，然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，并浓缩有机溶液。通过色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物白色固体(37毫克，39％)；质谱MH+ 280.42.
权利要求
1.式(I)的化合物
其中R1选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，其中烷基、烯基和炔基任选被一个或多个选自下列的取代基团取代:氰基，硝基，-OR2，-NR2aR2b，-C(O)NR2aR2b或-N(R2a)C(O)R2，卤素或卤代C1-4烷基，其中R2、R2a和R2b选自氢或C1-6烷基，例如甲基，或R2a和R2b与它们相连接的氮原子一起可以形成5或6-元杂环，该杂环任选包含选自N、O或S的额外杂原子；
环A是稠合的5或6-元碳环或杂环，其是饱和或不饱和的，并且在任何可能的碳原子上任选被一个或多个选自下列的取代基团取代:卤素，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-S(O)z-C1-6烷基(其中z是0、1或2)或-NRaRb(其中Ra和Rb每个独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基)，其中环中的任何氮原子任选被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代；
n是0、1、2或3；
每个基团R3独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基或子式(i)的基团:
-X1-R11 (i)
其中X1选自直接键或O，S，SO，SO2，OSO2，NR13，CO，CH(OR13)，CONR13，N(R13)CO，SO2N(R13)，N(R13)SO2，C(R13)2O，C(R13)2S，C(R13)2N(R13)和N(R13)C(R13)2，其中R13是氢或C1-6烷基，R11选自氢，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-8环烷基，芳基或杂环基，C3-8环烷基C1-6烷基，芳基C1-6烷基或杂环基C1-6烷基，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，C1-6烷氧基，C2-6烯基氧基，C2-6炔基氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基氨基，二-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基，N-C1-6烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基，C2-6烷酰基，C2-6烷酰氧基，C2-6烷酰基氨基，N-C1-6烷基-C2-6烷酰基氨基，C3-6烯酰基氨基，N-C1-6烷基-C3-6烯酰基氨基，C3-6炔酰基氨基，N-C1-6烷基-C3-6炔酰基氨基，N-C1-6烷基氨基磺酰基，N，N-二-(C1-6烷基)氨基磺酰基，C1-6烷烃磺酰基氨基和N-C1-6烷基-C1-6烷烃磺酰基氨基，R11内的任何杂环基任选携带1或2个氧基或硫基取代基；
R4是子式(iii)的基团
其中R5、R6、R7、R8和R9每个独立地选自:
(i)氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)，杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其中任何芳基、C3-12碳环基、芳基-C1-6烷基、杂环基(包括杂芳基)、杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代:卤素，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，并且取决于对化合物的考虑，存在于杂环基中的任何氮原子可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物；
(ii)子式(iv)的基团:
-X2-R14 (iv)
其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR16)，CON(R16)，N(R16)CO，-N(R16)C(O)N(R16)-，-N(R16)C(O)O-，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)，N(R16)SO2，C(R16)2O，C(R16)2S和N(R16)C(R16)2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基，
R14是氢，C1-6烷基，三氟甲基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，或4-至8-元单或双环杂环基环(包括5或6元杂芳基环)或4-至8-元单或双环杂环基-C1-6烷基(包括5或6元杂芳基-C1-6烷基)，其中任何芳基、C3-12碳环基、芳基-C1-6烷基、杂环基(包括杂芳基)、杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代:氧基，卤素，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，并且取决于对化合物的考虑，存在于杂环基部分中的任何氮原子可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物；
iii)子式(v)的基团:
-X3-R15-Z (v)
其中X3是直接键或选自:O，NR17，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR17)，CON(R17)，N(R17)CO，-N(R17)C(O)N(R17)-，-N(R17)C(O)O-，SO2N(R17)，N(R17)SO2，C(R17)2O，C(R17)2S和N(R17)C(R17)2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基；
R15是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，亚芳基，C3-12碳环基，杂环基(包括杂芳基)，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基；
Z是卤素，三氟甲基，氰基，硝基，芳基，C3-12碳环基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在Z内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基，或Z是子式(vi)的基团:
-X4-R18 (vi)
其中X4选自:O，NR19，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR19)，CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)，-N(R19)C(O)N(R19)-，-N(R19)C(O)O-N(R19)SO2，C(R19)2O，C(R19)2S和N(R19)C(R19)2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)或杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在R18内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基；或
(iv)R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9连接形成稠合的5、6或7-元环，其中所述环是不饱和的，或部分饱和，或完全饱和的，并且在任何可能的碳原子上任选被下列取代:卤素，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基，N-C1-6烷基氨基或N，N-二C1-6烷基氨基，所述环可以包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，其中硫原子可以任选被氧化为硫氧化物，其中任何CH2基团可以被C(O)基团取代，并且其中氮原子，取决于对化合物的考虑，可以被基团R21取代，其中R21选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
或其药学可接受的盐，
条件是，如果环A与它相连接的苯基环一起形成吲唑-4-基，那么R1不是氢。
2.式(IA)的化合物
其中A、R1、R3和R4如权利要求1所定义，R3a是权利要求1所定义的基团R3，m是0、1或2。
3.按照权利要求2的化合物，其中R3a是卤素。
4.按照权利要求2或权利要求3的化合物，其中m是0。
5.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其中环A选自:-CR22＝CR22-CR22＝CR22-，-N＝CR22-CR22＝CR22-，-CR22＝N-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-N＝CR22-，-CR22＝CR22-CR22＝N-，-N＝CR22-N＝CR22-，-CR22＝N-CR22＝N-，-N＝CR22-CR22＝N-，-N＝N-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-N＝N-，-CR22＝CR22-O-，-O-CR22＝CR22-，-CR22＝CR22-S-，-S-CR22＝CR22-，-CR22H-CR22H-O-，-O-CR22H-CR22H-，-CR22H-CR22H-S-，-S-CR22H-CR22H-，-O-CR22H-O-，-O-CF2-O-，-O-CR22H-CR22H-O-，-S-CR22H-S-，-S-CR22H-CR22H-S-，-CR22＝CR22-NR20-，-NR20-CR22＝CR22-，-CR22H-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-CR22H-，-N＝CR22-NR20-，-NR20-CR22＝N-，-NR20-CR22H-NR20-，-OCR22＝N-，-N＝CR22-O-，-S-CR22＝N-，-N＝CR22-S-，-O-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-O-，-S-CR22H-NR20-，-NR20-CR22H-S-，-O-N＝CR22-，-CR22＝N-O-，-S-N＝CR22-，-CR22＝N-S-，-O-NR20-CR22H-，-CR22H-NR20-O-，-S-NR20-CR22H-，-CR22H-NR20-S-，-NR20-N＝CR22-，-CR22＝N-NR20-，-NR20-NR20-CR22H-，-CR22H-NR20-NR20-，-N＝N-NR20-或-NR20-N＝N-，
其中每个R20独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基，其中每个R22独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-S(O)z-C1-4烷基(其中z是0、1或2)，或-NRaRb(其中Ra和Rb每个独立地选自氢、C1-2烷基或C1-2烷酰基)。
6.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其中环A选自:-O-CR22H-O-，-O-CF2-O-，-OCR22＝N-，-N＝CR22-O-，-S-CR22＝N-，-N＝CR22-S-，-NR20-N＝CR22-或-CR22＝N-NR20-，每个R20独立地选自氢或C1-2烷基，每个R22独立地选自氢、卤素或甲基。
7.按照权利要求1至6的任一项的化合物，其中R1是氢或任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-2烷基:氰基，-OR2，-NR2aR2b，-C(O)NR2aR2b或-N(R2a)C(O)R2，卤素或卤代C1-4烷基，其中R2、R2a和R2b选自氢或C1-4烷基。
8.按照权利要求1至6的任一项的化合物，其中R1是甲基。
9.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中每个存在的R3基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基或子式(i)的基团:
-X1-R11 (i)
其中X1选自直接键或O，CONR13，其中R13是氢或C1-6烷基，R11选自氢或C1-4烷基，其可以任选被一个或多个C1-2烷氧基取代。
10.按照权利要求1或权利要求5至9的任一项的化合物，其中n是0或1。
11.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中R4是子式(iiib)的基团
其中R6和R8中的至少一个是5或6-元氮连接的杂环，另一个独立地选自:
(a)氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，杂环基(包括杂芳基)，其中任何芳基或杂环基(包括杂芳基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代:卤素，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，出现在杂环基部分中的任何氮原子，出于对化合价的考虑，可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代；
(b)子式(iv)的基团:
-X2-R14(iv)
其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR16)，CON(R16)，N(R16)CO，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)和N(R16)SO2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基，
R14是氢，C1-6烷基，三氟甲基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，或4-至8-元单或双环杂环基环(包括5或6元杂芳基环)，其中任何芳基、C3-12碳环基、杂环基(包括杂芳基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代:氧基，卤素，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，出现在杂环基部分中的任何氮原子，出于对化合价的考虑，可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物；
(c)子式(v)的基团是
-X3-R15-Z (v)
其中X3是直接键或选自:O，NR17，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CON(R17)，N(R17)CO，SO2N(R17)和N(R17)SO2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基；
R15是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，亚芳基，C3-12碳环基，杂环基(包括杂芳基)，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基；
Z是卤素，三氟甲基，氰基，硝基，芳基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中在Z内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基，或Z是子式(vi)的基团:
-X4-R18(vi)
其中X4选自:O，NR19，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)和N(R19)SO2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢，C1-6烷基，芳基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中在R18内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基。
12.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中R4是子式(iiib)的基团
其中R6和R8中的至少一个是吗啉-4-基，另一个独立地选自:
(a)氢，卤素，三氟甲基，氰基，C1-4烷基，苯基，包含一个或多个选自N、O或S杂原子的5或6-元杂环基(包括杂芳基)，其中任何C1-4烷基、芳基或杂环基(包括杂芳基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代:卤素，羟基，氰基，氨基，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基，出现在杂环基部分中的任何氮原子，出于对化合价的考虑，可以被选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基的基团取代；或
(b)子式(iv)的基团:
-X2-R14 (iv)
其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，CON(R16)，N(R16)CO，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)和N(R16)SO2，其中每个R16独立地选自氢或C1-4烷基，
R14是氢或C1-4烷基；
13.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物具有通式结构(ID)
其中R1是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基:氰基，-OR2，-NR2aR2b，其中R2、R2a和R2b选自氢或C1-2烷基；
R22如权利要求5或权利要求6所定义；
R3如权利要求1或权利要求9所定义；
n如权利要求1或权利要求10所定义，和
R4如权利要求1、11或12的任一项所定义。
14.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物具有如下所示的通式结构(IE)
其中R1如权利要求1、7、8或13的任一项所定义；
R22如权利要求5或权利要求6所定义；
R3如权利要求1或权利要求9所定义；
n如权利要求1或权利要求10所定义，和
R4如权利要求1、11或12的任一项所定义。
15.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物具有如下所示的通式结构(IF)或(IG)，
其中X是S或O；
R1如权利要求1、7、8或13的任一项所定义；
R22如权利要求5或权利要求6所定义；
R3如权利要求1或权利要求9所定义；
n如权利要求1或权利要求10所定义，和
R4如权利要求1、11或12的任一项所定义。
16.按照权利要求14或15的化合物，其中R1是氢或任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-2烷基:氰基，-OR2，-NR2aR2b，其中R2、R2a和R2b选自氢或C1-2烷基。
17.按照权利要求13至15的任一项的化合物，其中R1是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-2烷基:氰基，-OR2，-NR2aR2b，其中R2、R2a和R2b选自氢或C1-2烷基。
18.按照权利要求13至15的任一项的化合物，其中R1是甲基。
19.按照权利要求13至18的任一项的化合物，其中n是0。
20.按照权利要求13至19的任一项的化合物，其中R22是氢、卤素或C1-2烷基。
21.按照权利要求13至20的任一项的化合物，其中R4如权利要求12所定义。
22.按照权利要求13至20的任一项的化合物，其中R4是子式(iiib)的基团
其中R6和R8两者均为5或6-元氮连接的杂环。
23.按照权利要求13至20的任一项的化合物，其中R4是子式(iiib)的基团
其中R6和R8两者是吗啉-4-基。
24.药物组合物，包含权利要求1至23任一项的化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的载体或稀释剂的组合。
25.制备式(I)化合物的方法，通过式(II)的化合物与式(III)的化合物进行反应，
其中R4如权利要求1所定义，条件是，可以任选地保护任何官能团，L是离去基团，
其中A、R1、R3和n如权利要求1所定义，条件是，可以任选地保护任何官能团；或
通过式(VII)的化合物与如上所述的式(VI)化合物进行反应，
其中A、R3、R1和n如权利要求1所定义，条件是，可以任选地保护任何官能团，L是式(II)所定义的离去基团；
而后，如果需要或必要的话，可以进行一个或多个下列步骤:
(i)除去任何保护基，或
(ii)将获得的式(I)化合物转化为不同的式(I)化合物；
(iii)形成盐。
26.式(IH)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，
其中R1选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，其中烷基、烯基和炔基任选被一个或多个选自下列的取代基团取代:氰基，硝基，-OR2，-NR2aR2b，-C(O)NR2aR2b或-N(R2a)C(O)R2，卤素或卤代C1-4烷基，其中R2、R2a和R2b选自氢或C1-6烷基，例如甲基，或R2a和R2b与它们相连接的氮原子一起可以形成5或6-元杂环，该杂环任选包含选自N、O或S的额外杂原子；
环A是稠合的5或6-元碳环或杂环，其是饱和或不饱和的，并且在任何可能的碳原子上任选被一个或多个选自下列的取代基团取代:卤素，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-S(O)z-C1-6烷基(其中z是0、1或2)或-NRaRb(其中Ra和Rb每个独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基)，其中环中的任何氮原子任选被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代；
n是0、1、2或3；
每个基团R3独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基或子式(i)的基团:
-X1-R11(i)
其中X1选自直接键或O，S，SO，SO2，OSO2，NR13，CO，CH(OR13)，CONR13，N(R13)CO，SO2N(R13)，N(R13)SO2，C(R13)2O，C(R13)2S，C(R13)2N(R13)和N(R13)C(R13)2，其中R13是氢或C1-6烷基，R11选自氢，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-8环烷基，芳基或杂环基，C3-8环烷基C1-6烷基，芳基C1-6烷基或杂环基C1-6烷基，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，C1-6烷氧基，C2-6烯基氧基，C2-6炔基氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基氨基，二-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基，N-C1-6烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基，C2-6烷酰基，C2-6烷酰氧基，C2-6烷酰基氨基，N-C1-6烷基-C2-6烷酰基氨基，C3-6烯酰基氨基，N-C1-6烷基-C3-6烯酰基氨基，C3-6炔酰基氨基，N-C1-6烷基-C3-6炔酰基氨基，N-C1-6烷基氨基磺酰基，N，N-二-(C1-6烷基)氨基磺酰基，C1-6烷烃磺酰基氨基和N-C1-6烷基-C1-6烷烃磺酰基氨基，R11内的任何杂环基任选携带1或2个氧基；和R4是子式(iii)的基团
其中R5、R6、R7、R8和R9每个独立地选自:
(i)氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)，杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其中任何芳基、C3-12碳环基、芳基-C1-6烷基、杂环基(包括杂芳基)、杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代:卤素，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，并且取决于对化合物的考虑，存在于杂环基中的任何氮原子可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物；
(ii)子式(iv)的基团:
-X2-R14 (iv)
其中X2选自O，NR16，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR16)，CON(R16)，N(R16)CO，-N(R16)C(O)N(R16)-，-N(R16)C(O)O-，SON(R16)，N(R16)SO，SO2N(R16)，N(R16)SO2，C(R16)2O，C(R16)2S和N(R16)C(R16)2，其中每个R16独立地选自氢或C1-6烷基，
R14是氢，C1-6烷基，三氟甲基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，或4-至8-元单或双环杂环基环(包括5或6元杂芳基环)或4-至8-元单或双环杂环基-C1-6烷基(包括5或6元杂芳基-C1-6烷基)，其中任何芳基、C3-12碳环基、芳基-C1-6烷基、杂环基(包括杂芳基)、杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)基团在任何可能的碳原子上任选被下列取代:氧基，卤素，氰基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，N-C1-6烷基氨基，或N，N-二C1-6烷基氨基，并且取决于对化合物的考虑，存在于杂环基部分中的任何氮原子可以被选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基的基团取代，其中任何硫原子可以任选被氧化为硫氧化物；
iii)子式(v)的基团:
-X3-R15-Z (v)
其中X3是直接键或选自:O，NR17，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR17)，CON(R17)，N(R17)CO，-N(R17)C(O)N(R17)-，-N(R17)C(O)O-，SO2N(R17)，N(R17)SO2，C(R17)2O，C(R17)2S和N(R17)C(R17)2，其中每个R17独立地选自氢或C1-6烷基；
R15是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，亚芳基，C3-12碳环基，杂环基(包括杂芳基)，其中任一基团可以任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基；
z是卤素，三氟甲基，氰基，硝基，芳基，C3-12碳环基或杂环基(包括杂芳基)，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在Z内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基，或Z是子式(vi)的基团:
-X4-R18 (vi)
其中X4选自:O，NR19，S，SO，SO2，OSO2，CO，C(O)O，OC(O)，CH(OR19)，CON(R19)，N(R19)CO，SO2N(R19)，-N(R19)C(O)N(R19)-，-N(R19)C(O)O-N(R19)SO2，C(R19)2O，C(R19)2S和N(R19)C(R19)2，其中每个R19独立地选自氢或C1-6烷基；R18选自氢，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，芳基，C3-12碳环基，芳基-C1-6烷基，杂环基(包括杂芳基)或杂环基-C1-6烷基(包括杂芳基-C1-6烷基)，其任选携带1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基和C1-6烷氧基，其中在R18内的任何杂环基任选携带1或2个氧基取代基；或
(iv)R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9连接形成稠合的5、6或7-元环，其中所述环是不饱和的，或部分饱和，或完全饱和的，并且在任何可能的碳原子上任选被下列取代:卤素，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基，N-C1-6烷基氨基或N，N-二C1-6烷基氨基，所述环可以包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子，其中硫原子可以任选被氧化为硫氧化物，其中任何CH2基团可以被C(O)基团取代，并且其中氮原子，取决于对化合物的考虑，可以被基团R21取代，其中R21选自氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基。
27.按照权利要求1至23或26的任一项的化合物在制备用于温血动物，例如人，产生EphB4抑制效果的药物中的用途。
28.一种对需要治疗的温血动物，例如人，产生EphB4抑制效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1至23或26中任一项的化合物或其药学可接受的盐。
29.按照权利要求1至23或26的任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于温血动物，例如人，产生抗血管生成效果的药物的用途。
30.对需要治疗的温血动物，例如人，产生抗血管生成效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1至23或26的任一项的化合物或其药学可接受的盐。
31.对需要治疗的温血动物，例如人，治疗癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1至23或26的任一项的化合物或其药学可接受的盐。
32.按照权利要求1至23的任一项的化合物或其药学可接受的盐，在药物的制备中用作药物。
33.按照权利要求1至23的任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式I的苯甲酰胺化合物或其药学可接受的盐，其中R1、环A、n、R3和R4如说明书所定义。本发明还涉及这种化合物的制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及该化合物在制备用于预防或治疗肿瘤或对抑制EphB4和/或EphA2和/或Src激酶敏感的其它增殖病症的抗增殖药物的用途。
文档编号C07D239/48GK101374818SQ200780003490
公开日2009年2月25日 申请日期2007年1月25日 优先权日2006年1月26日
发明者J·G·克特尔, J·里德, A·利克, B·C·巴拉姆, R·杜克雷, C·M·P·拉姆伯特-范德布雷姆普特 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司