专利名称：嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的嘧啶衍生物及其盐类，以及将其作为新的活性成分制成的药品。
背景技术：
内皮因子，由于具有强力收缩血管作用和升压效果，一直被认为是与多种疾病及紊乱的发生相关的物质，这些病症包括心脏疾病如缺血性心肌梗塞，充血性心力衰竭，心律不齐和不稳定性心绞痛；呼吸道疾病如哮喘；高压症如肺原性高血压和肾原性高血压；由于手术或器官移植产生的器官功能低下；循环系统疾病如蛛网膜下出血，冠状动脉形成术后(PTCA)血管重收缩和血管痉挛；肾病如急性或慢性肾功能衰竭；糖尿病，高脂血症，以及其它伴随发生血管损伤的疾病；动脉硬化；肝疾病如酒精诱导的肝功能紊乱；胃肠道疾病如胃肠表面粘膜炎症；骨骼系统疾病；前列腺增生；泌尿系统疾病；以及各类癌症。〔最新医学，94，335～431(1994)；医学の步み，168，675～692(1994)，医学の步み，170，357(1994)〕。
有材料表明内皮因子所表现出的一系列致病作用是由于内皮因子和生物体内器官上受体结合所致；另外内皮因子引发血管收缩作用至少通过两类不同受体调节(ETA和ETB)。由此设想，可以合成一种化合物阻止内皮因子与其两种受体结合，对于内皮因子参与的前述疾病应有预防和治疗效果。以前也报道了一些化合物，显示有对抗内皮因子功能的性质。〔J.Med.Chem.36，2585(1993)；Nature，365，759(1993)；Circulation，88，1～316(1994)；最新医学94，424～431(1994)，J.Med.Chem.37，1553(1994)，日本专利申请公开No.5-222003，6-211810，7-17972，8-99961〕但是迄今为止，仍无令人满意的拮抗内皮因子功能的化合物被合成出来。
有鉴于此，本发明的目的在于发现一种具有强力拮抗内皮因子功能的化合物，并且提供包含它作为活性成份的药物。
发明的公开在前述情况基础上，本发明者进行了细致的研究，发现如式(1)表示的嘧啶类衍生物及其盐表现出极佳的拮抗内皮因子功能的性质；因而可用于药物—特别用于循环系统疾病的药物。本发明就是在此发现基础上完成的。
本发明提供了具有下式(1)结构的嘧啶衍生物或其盐
〔其中，R1表示羟基，低级烷氧基，可带有取代基的苯氧基，可带有取代基的芳香族烷氧基，或-NR2R3；X表示氧原子或N-R4；m＝2或3；n＝1或2(R2和R3，彼此可以相同或不同，表示氢原子，羟基，可带有取代基的低级烷基，可带有取代基的苯基，可带有取代基的芳香族烷基，或是可带有取代基的杂环基团；R4表示低级烷基，苯基，甲酰基，或是低级烷氧羰基)〕。
本发明也提供了含有式(1)的嘧啶衍生物或其盐作为活性成份的药物；本发明也提供了药学组合物，含有式(1)的嘧啶衍生物或其盐与药学可接受的载体；本发明也提供了式(1)的嘧啶类衍生物或其盐作为药物的应用；本发明也提供了治疗和预防内皮因子引发的疾病的方法，其特征在于使病人服用有效量的式(1)的嘧啶类衍生物或其盐。实施发明的最佳方式本发明中，“低级”指包含1～6个碳原子的化合物基团。
式(1)中，R1表示的低级烷氧基包括具有1～6个碳原子的直链、支链或环烷氧基，例如包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基，环丙氧基，环戊氧基和环己氧基。
R1表示的可带有取代基的苯氧基，包含可被具有1～6个碳原子的烷基，具有1～6个碳原子的烷氧基，或卤原子取代的苯氧基。上述苯氧基具体例如甲基苯氧基，乙基苯氧基，异丙基苯氧基，甲氧基苯氧基，乙氧基苯氧基，氯代苯氧基，溴代苯氧基和氟代苯氧基。
R1表示的可带有取代基的芳香族烷氧基，包括苯基烷氧基，萘基烷氧基，联苯基烷氧基，和二氢茚氧基。这些芳香族烷氧基可被下述基团取代羟基，C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，C1～C3亚烷基二氧基，卤素，硝基，三氟甲基，或氰基。芳香族烷氧基团中烷基部分是C1～C6烷基。芳香族烷氧基中可带有一个到三个取代基团，这些取代基团可以连接在烷基部分或是芳香基团部分。上述芳香基烷氧基具体例如苄氧基，苯乙氧基，苯丙氧基，萘甲氧基，萘乙氧基，联苯甲氧基，和二氢茚-1-氧基，上述基团可被下述的一至三个基团取代氯、氟，甲氧基，乙氧基，甲基，乙基，硝基，氰基，和三氟甲基。
R2和R3中所表示的可被取代的低级烷基，其烷基部分包括含有1～6个碳原子的直链、支链或环烷基基团，具体例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，环丙基，环戊基和环己基。烷基部分可被一个或多个羟基和卤原子取代(取代基数目从一个到三个)。具体例如氯乙基，溴乙基，氯丙基，溴丙基，氯丁基，溴丁基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，和氯基羟基丙基。
式(1)中，R2和R3还可以带有取代基的苯基，苯基可被C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，或是卤素原子取代。具体例如甲基苯基，乙基苯基，异丙基苯基，甲氧基苯基，乙氧基苯基，氯代苯基，溴代苯基，和氟代苯基。
R2和R3还可以是有取代基的芳香族烷基，包括苯基烷基，萘基烷基，联苯基烷基和二氢茚基团。这些基团可被下述基团取代羟基，C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，C1～C3的亚烷基二氧基，卤素原子，硝基，三氟甲基或氰基。芳香族烷基中烷基部分包括C1～C6烷基，可以在烷基部分或芳香基部分上连接一至三个取代基团。上述可被取代的芳香族烷基具体例如苄基，苯乙基，苯丙基，萘甲基，萘乙基，联苯基甲基，和1-二氢茚基。上述基团可被一至三个选自氯、氟、甲氧基，乙氧基，甲基，乙基，硝基，氰基，和三氟甲基的基团取代。
R2和R3还可以是带取代基的杂环基团，包括呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基。这些杂环基团可被下述基团取代C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，C1～C6卤代烷基，或卤素原子。具体取代基团有呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，和吡嗪基。这些基团可以被选自下列的基团取代甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，氟和三氟甲基。
式(1)中，R4可以是带有取代基的烷基，包括具有1～6个碳原子的直链，支链或环烷基，具体例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，环丙基，环戊基，和环己基。低级烷氧羰基包括具有2～7个碳原子的直链或支链烷氧羰基，具体例子包括甲氧羰基，乙氧羰基，和叔丁氧羰基。
只要是药学允许的，对本发明的化合物(1)的盐没有特别限制。具体盐类的例子包括无机酸盐如盐酸盐和硫酸盐；有机酸盐如乙酸盐，草酸盐和柠檬酸盐；碱金属如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；以及有机碱盐如1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯(DBU)盐。
本发明化合物(1)也包括它的水合物和溶剂化物。
本发明化合物(1)的制备可按照下列反应路线进行
上面合成式中R2、R3、X、m和n都与前述定义相同，R1a表示R1定义中的低级烷氧基，取代或未取代的苯氧基，或是取代或未取代的芳香族烷氧基。
简要地说，化合物(2)与尿素反应生成化合物(3)，(3)再与三氯氧磷反应生成化合物(4)。(4)与4-叔丁基苯磺酰胺钾反应得到通用中间体化合物(5)。化合物(5)与环胺反应得到化合物(6)。(6)再与二醇〔HO(CH2)nCH2OH〕反应生成化合物(7)，(7)氧化生成本发明化合物(1a)。化合物(1a)酯化后得到本发明化合物(1b)，(1a)与胺〔HNR2R3〕生成本发明化合物(1c)，(1c)还可通过化合物(6)与羟基脂肪酰胺基〔HO(CH2)nCONR2R3〕反应而得到。还可使用已知方法将化合物(2)转化成化合物(5)。从化合物(5)制备化合物(6)的方法化合物(5)与环胺类化合物反应，反应中不用溶剂或在二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中进行，非必须性地在下列碱存在下反应，如金属钠，氢化钠，金属钾，氢化钾，叔丁醇钾和碳酸钾。从化合物(6)制备化合物(7)的方法化合物(6)与二醇，在溶剂如DMF和DMSO环境中，或不使用任何溶剂下，在碱如金属钠，氢化钠，金属钾，氢化钾，和叔丁醇钾的存在下反应，生成化合物(7)从化合物(6)制备本发明化合物(1c)的方法化合物(6)与羟基脂肪酰胺在碱如金属钠，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾和碳酸钾的存在下，反应生成(1c)。从化合物(7)制备本发明化合物(1a)的方法化合物(7)在极性溶剂如DMF和丙酮中被氧化，氧化剂可选用铬酸盐如重铬酸吡啶鎓盐和琼斯试剂；氯化钌-高碘化钠，等。从本发明化合物(1a)制备本发明化合物(1b)的方法可以使用下列原料或方法对(1a)进行酯化(1)使用酸性催化剂(如硫酸，盐酸，对一甲苯磺酸)，(2)使用脱水缩合剂(如二环己基碳二亚胺(DCC))，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)，等；在二甲基氨基吡啶存在或不存在下进行，(3)使用由硫酰氯，草酰氯等制得的酰氯，(4)使用由氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等制得的混和酯酐的方法，或(5)使用硫酰氯活化的醇基团的方法从本发明化合物(1a)制备本发明化合物(1c)的方法(1a)的酰胺化反应可使用下列试剂和方法(a)使用脱水缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基-3-2基碳二亚胺)(WSC)等，(b)使用采用上述脱水缩合剂制得的活性酯类(苯基酯类如对硝基苯基酯，N-羟基苯并三唑酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯等)，(c)使用由氯硫类，草酰氯等制得的酰氯，(d)使用由氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等制得的合酸酐的方法(e)使用Woodward K试剂的方法，(f)使用通常应用的酰胺化试剂(如三氟硼酸N-乙基-2′-羟苯并异噁唑鎓盐，N-乙基-5-苯基异噁唑鎓-3′-硫酸盐1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉，六氰合磷酸苯并三唑基-N-羟基-三-二甲氨基磷鎓盐和联苯磷酰基叠氮)。
表1中列出了本发明式(1)化合物的特定化合物。表中，Me表示甲基，Et表示乙基，Ph表示苯基，ipr表示异丙基，tBu表示叔丁基。表1
表2
本发明所述的嘧啶衍生物或其盐，经过一般方法与药学允许的辅料处理后，可以制成固体，半固体和液体等剂型，供口服或非消化道途径给药。
制成口服的制剂型式例如片剂，丸剂，颗粒剂，软和硬胶囊剂，粉剂，冲剂，乳剂，糖浆剂，滴丸剂和甘香酒剂。制成非消化道途径给药的制剂型式例如注射剂，植入剂，输液剂，软膏剂，洗剂，补剂，喷雾剂，混悬剂，油剂，乳剂及栓剂。用于本发明药物组合物的药学允许和载体无特殊限制，根据需要，可以加入下列辅料表面活性剂，赋形剂，色素，味觉改善剂，防腐剂，稳定剂，缓冲剂，助悬剂，促等渗剂，防腐剂等。
嘧啶衍生物(1)或其盐的给药量需根据以下几方面而决定具体的化合物，预防或治疗疾病的种类，给药途径，病人年龄和症状，治疗持续的时间等。在非消化道途径给药时，对于皮下、静脉、肌内注射或直肠给药，给药优选0.01～30mg/kg，更优选0.1～10mg/kg。口服途径给药量范围优选0.01～100mg/kg，更优选0.3～30mg/kg。
实施例下面用实施例说明本发明，但不应理解为对本发明构成限制。
合成例14-叔丁基-N-〔2，6-二氯-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(5)的合成1)将金属钠(3.2g，160mmol)溶于乙醇(200mL)中。在冰冷却下，加入(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(2)(11.2g，160mmol)和尿素(2.6g，44mmol)。混和物回流下搅拌4小时。待冷却后，蒸去乙醇，残留物溶于少量水并加盐酸调至酸性，混和物室温过夜。过滤收集沉淀出的结晶，干燥得7.1g 5-(2-甲氧苯氧基)-嘧啶-2，4，6-三酮(3)。向此化合物中加入三氯氧磷(70mL)和8-可利啶(2，4，6-三甲基吡啶)(14mL)，混合物加热回流下搅拌10小时。蒸去三氯氧磷后，残留物加入冰水中并用乙酸乙酯抽提。反应混和物用水洗，用无水硫酸钠干燥，挥干，最后用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到4.8克(产率39％)5-(2-甲氧苯氧基)-2，4，6-三氯嘧啶，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)3.86(3H，s)，6.73(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，6.90(1H，dt，J＝1.5，8.1Hz)，7.00(1H，dd，J＝1.5，7.3Hz)，7.13(1H，dt，J＝1.5，7.3Hz)2)5-(2-甲氧苯氧基)-2，4，6-三氯嘧啶(4)(4.8g，15.6mmol)溶于二甲亚砜(45mL)中。冰冷却下加入4-叔丁基苯磺酰胺钾(8.0g，32mmol)，混和物在室温下搅拌30分钟。反应混和物倾倒入水中，加盐酸调至酸性，用乙酸乙酯抽提，水洗，无水硫酸钠干燥后，挥干。残留物用乙醚重结晶，得到4.9g标题化合物(产率65％)，无色针状晶体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.35(9H，s)，3.92(3H，s)，6.78(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，6.89(1H，dt，J＝1.7，7.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，7.13(1H，dt，J＝1.7，7.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.8Hz)IR(KBr)cm-13220，2954，1549，1350，1179合成例24-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶基〕苯磺酰胺的合成4-叔丁基-N-〔2，6-二氯-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(5)(482mg，1.0mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中。吗啉(175mg，2.0mmol)加入溶液中。所得混和物体系100℃搅拌过夜。冷却后，将反应混和物倒入水中，盐酸调至酸性，乙酸乙酯抽提，水洗，无水硫酸钠干燥，挥干。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到240mg(产率45％)标题化合物，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.33(9H，s)，3.64(8H，m)，4.04(3H，s)，6.88(1H，dt，J＝1.5，8.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.04(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.14(1H，dt，J＝1.7，8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，8.69(1H，s)
IR(KBr)cm-12955，1605，1540，1495，1440，1340，1115，955，755合成例34-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶基〕-苯磺酰胺的合成将1，3-丙二醇(580mg)溶于二甲亚砜(15mL)中。加入氢化钠(297mg)和1.1g4-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶基〕苯磺酰胺。所得混和物在120℃搅拌4小时。向反应混和物中加入乙酸乙酯，再顺次以0.5N盐酸，水和饱和食盐水洗。有机层，用无水硫酸钠干燥，挥干。残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到802mg标题化合物(产率68％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.33(9H，s)，1.88(2H，qn，J＝6.0Hz)，3.52-3.67(10H，m)，4.01(3H，s)，4.41(2H，t，J＝6.0Hz)，6.84(1H，dt，J＝1.7，8.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，7.08(1H，d t，J＝1.7，8.2Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，8.52(1H，s)IR(KBr)cm-13495，2965，1615，1560，1500，1440，1170，1110，1085，755实施例13-〔6-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酸的合成4-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧丙氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(800mg)溶于二甲基甲酰胺(40mL)中，再加入重铬酸吡啶鎓盐(2.63g)，所得混和物在室温下搅拌14小时。加入乙酯乙酯，顺序用0.5N盐酸，水和食盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，挥干。残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝25∶1)，得到128mg标题化合物(产率16％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.32(9H，s)，2.75(2H，t，J＝6.4Hz)，3.52-3.67(8H，m)，4.01(3H，s)，4.53(2H，t，J＝6.4Hz)，6.81(1H，d t，J＝1.5，7.6Hz)，6.93-7.09(3H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)
IR(KBr)cm-13210，2965，1720，1615，1560，1500，1440，1250，1170，1110，1085，750实施例2N-(2-异丙苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)〕-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的合成将3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酸(80mg)溶于二甲基甲酰胺二氯甲烷(1∶1，6mL)中。加入一水合N-羟基苯甲三唑(42.2mg)2-异丙苯胺(133.2mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.6mg)。反应混和物室温条件下搅拌过夜。蒸去溶剂后，加入乙酸乙酯。有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液，0.5N盐酸，和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，挥干。剩余物质通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到97.2mg标题化合物(产率100％)，无色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.09(6H，d，J＝6.8Hz)，1.32(9H，s)，2.76(2H，t，J＝5.7Hz)，2.89(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.60(8H，m)，3.90(3H，s)，4.66(2H，t，J＝5.7Hz)，6.68(1H，dt，J＝1.2，7.7Hz)，6.86-7.04(3H，m)，7.10-7.26(3H，m)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，m)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，8.70(1H，s)IR(KBr)cm-12965，1670，1615，1560，1520，1500，1440，1340，1250，1170，1085，755实施例3N-(2-吡啶基)-3-(6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗唑基-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的合成3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酸(121mg)溶于二氯甲烷(0.9mL)中。加入草酰氯(27mg)和二甲基甲酰胺(1滴)，溶液在室温下搅拌30分钟，加入2-氨基吡啶(38mg)。混合物室温下搅拌过夜。蒸去溶剂后，加入乙酸乙酯。有机层顺序用0.5N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，挥干。残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到51mg标题化合物(产率37％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.32(9H，s)，3.53-3.67(8H，m)，3.95(3H，s)，4.63(1H，t，J＝6.1Hz)，6.62(1H，ddd，J＝2.4，6.6，8.1Hz)，6.84-6.97(3H，m)，7.03(1H，ddd，J＝1.0，4.9，7.3Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，dt，J＝2.0，7.3Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，8.14(1H，d，J＝8.6Hz)，8.23(2H，m)，8.68(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1700，1615，1560，1435，1300，1170，1110，1085，750合成例44-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-苯基哌嗪基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺的合成操作同合成例2，反应原料使用4-叔丁基-N-〔2，6-二氯-5-(2-甲氧苯氧基)〕-4-嘧啶基〕苯磺酰胺和1-苯基哌嗪，即可得到标题化合物。合成例54-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-苯基哌嗪基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺的合成操作同合成例3，反应原料使用4-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-苯基哌嗪基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺和1，3-丙二醇，即可得到标题化合物，为浅黄色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.31(9H，s)，1.90(2H，sep，J＝5.9Hz)，3.13(4H，t，J＝4.6Hz)，3.60(2H，t，J＝5.9Hz)，3.78(4H，t，J＝4.6Hz)，4.45(2H，t，J＝5.9Hz)，6.81-7.11(8H，m)，7.31(1H，d，J＝7.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)实施例43-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-苯基哌嗪基)-4-嘧啶氧基〕丙酸的合成操作同合成例1，反应原料使用4-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧苯氧基)-(4-苯基哌嗪基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，即可获得标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.31(9H，s)，2.71(2H，t，J＝5.7Hz)，3.80-4.11(8H，br)，4.02(3H，s)，4.62(2H，t，J＝5.7Hz)，6.70-7.36(9H，m)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，8.31(1 H，s)，9.33(1H，s)实施例5N-(2-异丙苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-苯基哌嗪基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的合成操作同实施例2，反应原料使用3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-苯基哌嗪基)-4-嘧啶氧基〕丙酸和2-异丙苯胺，即可得到标题化合物，为浅黄色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，p pm，TMS)1.13(6H，d，J＝6.3Hz)，1.31(9H，s)，2.92(2H，t，J＝5.7Hz)，3.00(1H，sep，J＝6.3Hz)，3.90-4.12(8H，m)，4.02(3H，s)，4.79(2H，t，J＝7.5Hz)，6.87(1H，t，J＝6.0Hz)，6.96-7.57(11H，m)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz)合成例64-叔丁基-N-〔6-氯-2-(4-异丙哌嗪基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺的合成操作同合成例2，反应原料使用4-叔丁基-N-〔2，6-二氯-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺和1-异丙基哌嗪，即可获得标题化合物，为浅黄色油状液体1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.12(6H，d，J＝6.3Hz)，1.21(9H，s)，2.63-3.41(9H，br)，3.76(3H，s)，6.30(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，6.73(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，6.85(1 H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，6.96(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)合成例74-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-2-(4-异丙基哌嗪基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺的合成操作同合成例3，反应原料使用4-叔丁基-N-〔6-氯-2-(4-异丙哌嗪基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺和1，3-丙二醇，即可获得标题化合物，为浅黄色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.32(9H，s)，1.88(2H，t，J＝6，1Hz)，2.50(4H，t，J＝4.9Hz)，2.76(1H，sep，J＝6.6Hz)，3.58(2H，t，J＝6.1Hz)，3.66(4H，t，J＝4.9Hz)，4.00(3H，s)，4.41(2H，t，J＝6.1Hz)，6.77-7.14(4H，m)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz)实施例63-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(4-异丙哌嗪基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶氧基〕丙酸的合成操作同实施例1，反应原料使用4-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-2-(4-异丙基哌嗪基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，即可获得标题化合物。实施例7N-(2-异丙苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(4-异丙哌嗪基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的合成操作同实施例2，反应原料使用3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(4-异丙哌嗪基-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶氧基〕丙酸和2-异丙苯胺，即可获得标题化合物，为浅黄色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.12(6H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，1.32(9H，s)，2.70(4H，t，J＝4.9Hz)，2.91-3.28(4H，m)，3.31(4H，t，J＝4.9Hz)，4.03(3H，s)，4.91(2H，t，J＝7.1Hz)，6.60-7.25(8H，m)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)合成例84-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-甲氯苯氧基)-2-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺的合成操作同合成例2，反应原料使用4-叔丁基-N-〔2，6-二氯-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(5)和N-甲基哌唪，即可获得标题化合物，为浅黄色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.33(9H，s)，2.31(3H，s)，2.36(4H，t，J＝4.6Hz)，3.68(4H，t，J＝4.6Hz)，4.04(3H，s)，6.88(1H，dt，J＝1.5，6.4Hz)，
6.96(1H，dd，J＝1.5，6.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝1.5，6.5Hz)7.11(1H，dt，J＝1.5，6.5Hz)合成例94-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺的合成操作同合成例3，反应原料使用4-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺和1，3-丙二醇，即可获得标题化合物，为浅黄色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.32(9H，s)，1.84-1.92(2H，m)，2.31(3H，s)，2.36(4H，t，J＝4.9Hz)，3.58(2H，t，J＝6.0Hz)，3.64(4H，t，J＝4.9Hz)，4.01(3H，s)，4.41(2H，t，J＝6.0Hz)，6.84(1H，dt，J＝1.5，7.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝1.5，7.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.5，7.1Hz)，7.07(1H，dt，J＝1.5，7.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)实施例83-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶氧基〕丙酸的合成操作同实施例1，使用反应原料为4-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-5-(2甲氧苯氧基)-2-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，即可获得标题化合物。实施例9N-(2-异丙苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的合成操作同实施例2，反应原料为3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶氧基〕丙酸和2-异丙苯胺，即可获得标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，p pm，TMS)1.13(6H，d，J＝6.8Hz)，1.32(9H，s)，2.32(3H，s)，2.49(4H，t，J＝4.9Hz)，2.90(2H，t，J＝5.8Hz)，2.99(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.60(4H，t，J＝4.9Hz)，4.01(3H，s)，4.75(2H，t，J＝5.8Hz)，6.71-7.15(8H，m)，
7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)合成例104-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-甲氧苯氧基-2-(4-甲基高哌嗪基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺操作同合成例2，反应原料为4-叔丁基-N-〔2，6-二氯-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺和N-甲基高哌嗪，即可获得标题化合物，为浅黄色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.32(9H，s)，1.98-2.10(2H，br)，2.45(3H，s)，2.65-2.81(4H，br)，3.61-3.88(4H，br)，4.04(3H，s)，6.87-7.16(4H，m)，7.46(2H，t，J＝8.3Hz)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)合成例114-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-甲基高哌嗪基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺的合成操作同合成例3，反应原料为4-叔丁基-N-〔6-氯-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-甲基高哌嗪基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺和1，3-丙二醇，即可获得标题化合物，为浅黄色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.33(9H，s)，1.81-1.99(4H，m)，1.32(9H，s)，2.36(3H，s)，2.44-2.60(4H，br)，3.59(2H，t，J＝6.1Hz)，3.64-3.79(4H，br)，4.01(3H，s)，4.43(2H，t，J＝6.1Hz)，6.85(1H，t，J＝8.1Hz)，6.95-7.11(3H，m)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)实施例103-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-甲基高哌嗪基)-4-嘧啶氧基〕丙酸的合成操作同实施例1，反应原料为4-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-甲基高哌嗪基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，即可获得标题化合物。实施例11N-(2-异丙苯基-3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-甲基高哌嗪基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的合成操作同实施例2，反应原料为3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-(4-甲基高哌嗪基)-4-嘧啶氧基〕丙酸和2-异丙苯胺，即可获得标题化合物，为浅黄色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.13(6H，d，J＝6.8Hz)，1.33(9H，s)，1.85-2.01(2H，br)，2.36(3H，s)，2.49-2.89(6H，m)，2.99(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.60-3.85(4H，br)，4.00(3H，s)，4.75(2H，t，J＝5.9Hz)，6.89-7.25(8H，m)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)合成例124-叔丁基-N-〔6-氯-2-(4-甲酰基哌嗪基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺的合成操作同合成例2，反应原料为4-叔丁基-N-〔2，6-二氯-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺和1-甲酰基哌嗪，即可获得标题化合物，为浅黄色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.33(9H，s)，3.33(2H，t，J＝4.9Hz)，3.50(2H，t，J＝4.9Hz)，3.65(2H，t，J＝4.9Hz)，3.72(2H，t，J＝4.9Hz)，4.04(3H，s)，6.89(1H，dt，J＝1.5，7.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.5，7.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝1.5，7.1Hz)，7.1 5(1H，d t，J＝1.5，7.1Hz)，-7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，8.12(1H，s)合成例134-叔丁基-N-〔2-(4-甲酰基哌嗪基)-6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺的合成操作同合成例3，反应原料为4-叔丁基-N-〔6-氯-2-(4-甲酰基哌嗪基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺和1，3-丙二醇，即可获得标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.31(9H，s)，1.87(1H，m)，3.03(4H，brs)，3.57(2H，t，J＝5.9Hz)，3.82(4H，brs)，3.99(3H，s)，4.38(2H，t，J＝5.9Hz)，6.83(1H，dt，J＝1.5，8.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.06(1H，dt，J＝1.5，8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)合成例144-叔丁基-N-〔2-(4-甲酰基哌嗪基)-6-(3-羟丙氧基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺的合成将4-叔丁基-N-〔6-(3-羟丙氧基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-哌嗪基-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(80mg，0.14mmol)，WSC·HCl(61.6mg，0.28mmol)N-羟基苯并三唑(75.6mg，0.56mmol)和甲酸(6.5mg，0.15mmol)溶于二甲基甲酰胺-二氯甲烷(1∶1，1mL)中。混和物室温搅拌过夜。反应混和物倒入水中，用盐酸调至酸性，并用乙酸乙酯抽提。有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，挥干。残留物经过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝15∶1)，获得20mg标题化合物(产率23.8％)，为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1，33(9H，s)，1.82-1.95(2H，m)，3.29(2H，t，J＝4.9Hz)，3.47(2H，t，J＝4.9Hz)，3.53-3.78(6H，m)，4.01(3H，s)，4.41(2H，t，J＝6.1Hz)，6.82-7.11(4H，m)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，s)实施例123-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(4-甲酰基哌嗪基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基氧基〕丙酸的合成操作同实施例1，反应原料为4-叔丁基-N-〔2-(4-甲酰基哌嗪基)-6-(3-羟丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，即可获得标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMMR(CDCl3，ppm，TMS)1.31(9H，s)，2.78(2H，t，J＝6.6Hz)，3.27(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(2H，t，J＝6.3Hz)，3.67-3.79(4H，m)，4.04(3H，s)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，6.73(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，6.86(1H，dt，J＝1.5，8.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，7.10(1H，dt，J＝1.5，8.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，s)实施例13N-(2-异丙基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(4-甲酰基哌嗪基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基氧基〕丙酰胺操作同实施例2，反应原料为3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(4-甲酰基哌嗪基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基氧基〕丙酸和2-异丙苯胺，即可获得标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.10(6H，d，J＝7.1Hz)，1.32(9H，s)，2.77(2H，t，J＝5.7Hz)，2.89(1H，sep，J＝7.1Hz)，3.26(2H，brs)，3.45(2H，brs)，3.57-3.79(4H，br)，3.94(3H，s)，4.68(2H，t，J＝5.7Hz)，6.68(1H，m)，6.82-7.29(7H，m)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，8.09(1H，s)合成例154-叔丁基-N-〔2-(4-叔丁氧羰基哌嗪基)-6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺的合成4-叔丁基-N-〔6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-哌嗪基-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(55mg，0.096mmol)溶于氯仿(2mL)中。再加入N，N-二甲氨基吡啶(1.5mg，0.01mmol)和双叔丁基碳酸氢盐(21.8mg，0.1mmol)。混和物室温下搅拌过夜，倒入水中，用氯仿抽提。分离出有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，挥干。残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，即可获得61mg标题化合物，为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.33(9H，s)，1.48(9H，s)，1.86-1.94(2H，m)，3.35(4H，brs)，3.52-3.61(6H，m)，4.01(3H，s)，4.42(2H，t，J＝6.1Hz)，6.84(1H，dt，J＝1.7，8.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.08(1H，dt，J＝1.7，8.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)IR(KBr)cm-13020，2401，1522，1212，1047实施例143-〔2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基)-6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶氧基〕丙酸操作同实施例1，反应原料为4-叔丁基-N-〔2-(4-叔丁氧羰基哌嗪基)-6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺，即可获得标题化合物，为浅黄色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.33(9H，s)，1.48(9H，s)，2.75(2H，t，J＝6.4Hz)，3.34(4H，brs)，3.56(4H，brs)，4.01(3H，s)，4.53(2H，t，J＝6.4Hz)，6.82(1H，t，J＝7.1Hz)，6.94-7.06(3H，m)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)实施例15N-〔2-异丙基苯基〕-3-〔2-(4-叔丁氧羰基哌嗪基)-6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的合成操作同实施例2，反应原料使用3-〔2-(4-叔丁氧羰基哌嗪基)-6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基氧基〕丙酸和2-异丙苯胺，即可获得标题化合物，为浅黄色油液。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.10(6H，d，J＝6.8Hz)，1.33(9H，s)，1.48(9H，s)，2.77(2H，t，J＝6.4Hz)，2.89(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.33(4H，brs)，3.58(4H，brs)，3.92(3H，s)，4.67(2H，t，J＝6.4Hz)，6.69(1H，m)，6.89-7.25(7H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)实施例16N-(1-苯基乙基)-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-(4-甲酰基哌嗪基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶氧基〕乙酰胺的合成N-(1-苯基乙基)-羟基乙酰胺(50mg，0.3mmol)溶于二甲亚砜(0.56mL)。加入金属钠11.5mg，0.5mmol。所得反应混合物室温下搅拌2小时。加入4-叔丁基-N-〔6-氯-2-(4-甲酰基哌嗪基)-5-(2-甲氧苯氧基)-4-嘧啶基〕苯磺酰胺(56mg，0.1mmol)，在120℃下搅拌1小时，将反应混和物倒入水中，盐酸调至酸性，用乙酸乙酯抽提。提取物经水洗，无水硫酸钠脱水后，挥干。残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，获得23.8mg标题化合物(产率34％)，为浅黄色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.18(3H，d，J＝7.1Hz)，1.22(9H，s)，3.04-3.12(2H，m)，3.26-3.35(2H，m)，3.37-3.49(4H，m)，3.80(3H，s)，4.58(2H，s)，4.97(1H，m)，6.63-6，73(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，6.89-6.98(3H，m)，7.03-7.11(3H，m)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，s)实施例17N-(2-乙基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的合成操作同实施例2，反应原料为3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酸和2-乙基苯胺，即可获得标题化合物，为无色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，1.32(9H，s)，2.41(2H，q，J＝7.6Hz)，2.74(2H，t，J＝5.7Hz)，3.60(8H，m)，3.88(3H，s)，4.64(2H，t，J＝5.7Hz)，6.66(1H，m)，6.85-6.94(2H，m)，7.14-7.26(4H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.65(1H，brs)IR(KBr)cm-12970，1670，1615，1560，1500，1440，1340，1250，1170，1110，1080，750实施例18N-(2，6-二甲基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的合成操作同实施例3，反应原料为3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酸和2，6-二甲基苯胺。即可获得标题化合物，为无色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.33(9H，s)，2.02(6H，s)，2.71(2H，t，J＝5.7Hz)，3.65(8H，m)，3.67(3H，s)，4.61(2H，t，J＝5.7Hz)，6.67-6.73(2H，m)，6.81-6.85(2H，m)，6.88-7.09(3H，m)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，8.45(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1670，1595，1565，1500，1440，1335，1250，1170，1115，1085，760实施例19N-(2-甲氧基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的合成操作同实施例2，反应原料为3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酸和2-甲氧基苯胺，即可获得标题化合物，为无色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.29(9H，s)，2.40(2H，t，J＝6.1Hz)，3.56(8H，m)，3.70(3H，s)，3.93(3H，s)，4.62(2H，t，J＝6.1Hz)，6.55(1H，m)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，6.80-7.01(5H，m)，7.31(2H，d，J＝8.6Hz)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(1H，m)，8.28(1H，d，J＝7.8Hz)IR(KBr)cm-12965，1685，1600，1560，1500，1440，1335，1250，1170，1115，1085，750实施例20N-(4-异丙基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酰胺的合成操作同实施例2，反应原料为3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酸和4-异丙基苯胺，即可获得标题化合物，为无色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.22(6H，d，J＝6.8Hz)，1.32(9H，s)，2.66(2H，t，J＝5.9Hz)，2.86(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.50-3.65(8H，m)，3.86(3H，s)，4.59(2H，t，J＝5.9Hz)，6.63(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，6.81-6.98(3H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.71(1H，brs)IR(KBr)cm-12960，1690，1615，1560，1495，1440，1340，1250，1170，1110，1085，750实施例21N-(3-异丙基苯基)-3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酰胺操作同实施例2，反应原料为3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酸和3-异丙基苯胺，即可获得标题化合物，为无色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.21(6H，d，J＝7.1Hz)，1.32(9H，s)，2.69(2H，t，J＝6.0Hz)，2.84(1H，sep，J＝7.1Hz)，3.50-3.65(8H，m)，3.93(3H，s)，4.62(2H，t，J＝6.0Hz)，6.64(1H，dt，J＝7.6，1.5Hz)，6.85-7.01(4H，m)，7.14-7.22(2H，m)，7.30(1H，brs)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.72(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1700，1615，1560，1495，1440，1340，1250，1170，1115，1085，755实施例223-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酸甲酯的合成将甲醇(0.5mL)和浓硫酸(两滴)加入3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酸(50mg)，反应混和物在室温下搅拌4小时，倒入水中，并用乙酸乙酯抽提。提取物顺次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物经过硅胶薄层层析法纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，获得46mg标题化合物(产率90％)，为无色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.32(9H，s)，2.71(2H，t，J＝6.4Hz)，3.62(3H，s)，3.52-3.69(8H，m)，4.02(3H，s)，4.54(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84(1H，ddd，J＝8.1，7.3，1.5Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.08(1H，ddd，J＝8.1，7.3，1.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，8.70(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1740，1615，1560，1500，1440，1340，1250，1170，1115，1085，750实施例233-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酸苄酯的合成操作同实施例22，反应原料为3-〔6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧苯氧基)-2-吗啉基-4-嘧啶氧基〕丙酸和苯甲醇，即可获得标题化合物，为无色油状液体。
1H-NMR(CDCl3，ppm，TMS)1.32(9H，s)，2.75(2H，t，J＝6.4Hz)，3.62(3H，s)，3.50-3.65(8H，m)，4.01(3H，s)，4.56(2H，t，J＝6.4Hz)，5.04(2H，s)，6.80(1H，ddd，J＝8.1，7.3，1.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.06(1H，ddd，J＝8.3，7.3，1.5Hz)，7.30(5H，m)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，8.70(1H，brs)IR(KBr)cm-12965，1740，1595，1500，1440，1340，1250，1170，1110，1085，750试验例1内皮因子结合抑制作用实验从猪胸主动脉内壁平滑肌取材，制备含有ETA受体的粗提膜样品将主动脉与脂肪组织分离，用纱布除去内皮，绞碎。用三倍体积的Tris-盐酸缓冲液匀浆(pH7.4)(缓冲液A)(其中含有0.25M蔗糖，3mM乙二胺四乙酸，5μg/mL抑肽酶，10μg/mL胃酶抑素A，10μg/mL亮肽素、和0.1μM对脒基苯基甲磺酰氟，。匀浆液在1,000g下离心30分钟。沉积物用缓冲液A混悬，在100000g下离心30分钟，沉积物用缓冲液A混悬后，-80℃储存。125I-内皮因子-1结合分析上述制得膜样品1μl，加入浓度为2×10-11M的125I-内皮因子-1，以及不同浓度的新化合物，25℃孵育2小时。孵育液中还包括50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)和0.5％牛血清白蛋白，总孵育液体积为250μl。孵育完毕后，孵育液用HVPP滤膜过滤(滤膜孔径0.45μm，Millipore出品)。用冷的缓冲液A冲洗滤膜四次，使用γ射线计数器测定放射计数〔Aroka AutowellGamma System ARC-251〕。
从大鼠脑提取含有ETB的粗受体膜样品及125I-内皮因子-1分析将大鼠脑组织剪碎，用类似前述从猪胸主动脉提取的方法制备粗提膜样品。125I-内皮因子-1分析也同上法操作。
两种不同受体与内皮因子结合抑制实验结果见表2。表3化合物 TC50(μM)(实施例 No.)ETA ETB2 0.063 0.000863 0.032 0.02913 0.068 0.005423 0.240.0051工业实用性本发明的新型嘧啶衍生物(1)显示出具有强烈抑制内皮因子结合的效果，也就是对抗内皮因子的剧烈收缩血管作用。因此，这类新化合物可作为治疗各种内皮因子诱发的疾病的药物，包括心脏类疾病，如缺血性心肌梗塞，充血性心力衰竭，心律不齐和不稳定性心绞痛；呼吸道疾病如哮喘；高血压病如肺原性高血压和肾原性高血压；由于手术或器官移值引起的器官功能低下，蛛网膜下出血；冠状动脉形成术(PTCA)后血管重收缩；循环系统类疾病如血管痉挛；肾病如急性和慢性肾功能衰竭；伴随有血管损伤的疾病如糖尿病和高血脂症；动脉硬化；肝病如由酒精诱发的肝功紊乱；胃肠类疾病如胃肠浅表粘膜病症；其它骨骼类疾病；前列腺增生；和泌尿系统疾病。
权利要求
1.如式(1)的嘧啶类衍生物或该衍生物的盐
其中R1表示羟基，低级烷氧基，可带有有取代基的苯氧基，可带有取代基的芳香族烷氧基，或-NR2R3；X表示氧原子或N-R4；m为2或3；n为1或2；R2和R3可以相同或不同，表示氢原子，羟基，可带有取代基的低级烷基，可带有取代基的苯基，可带有取代基的芳香族烷基，或是可带有取代基的杂环基团；R4表示低级烷基，苯基，甲酰基，或是低级烷氧羰基。
2.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物或该衍生物的盐作为活性成分的药物。
3.根据权利要求2的药物，是应用于预防或治疗由内皮因子诱发的疾病的。
4.根据权利要求3的药物，由内皮因子诱发的疾病是循环系统的疾病。
5.药物组合物，包含根据权利要求1的嘧啶衍生物或该衍生物的盐和药学允许的载体。
6.根据权利要求1的化合物或该化合物的盐作为药物的应用。
7.根据权利要求6的应用，药物是用于预防或治疗由内皮因子诱发的疾病的。
8.根据权利要求7的应用，由内皮因子诱发的疾病是循环系统的疾病。
9.预防和治疗由内皮因子诱发的疾病的方法，其特征在于采用给与有效剂量的根据权利要求1的化合物或该化合物的盐。
10.根据权利要求9的方法，由内皮因子诱发的疾病是循环系统的疾病。
全文摘要
本发明公开了通式(1)嘧啶衍生物或该衍生物的盐,[R
文档编号A61P9/00GK1196051SQ9619681
公开日1998年10月14日 申请日期1996年9月4日 优先权日1995年9月6日
发明者平田光辉, 出牛武夫, 高桥良男, 田村正宏, 大岛武, 小田敏明, 石川哲也, 苏木宏之 申请人:兴和株式会社