专利名称：嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，它们具有细胞周期抑制活性，因此其抗细胞增殖(如抗癌)活性是有用的，因而可用于治疗人或动物体的方法中。本发明还涉及制备所述嘧啶衍生物的方法，含有所述嘧啶衍生物的药物组合物以及所述嘧啶衍生物在制备用于在温血动物(如人)中产生抗细胞增殖作用的药物中的用途。
一族称作细胞周期蛋白的胞内蛋白在细胞周期中起着重要的作用。细胞周期蛋白的合成和降解受到严格控制而使它们的表达水平在细胞周期中波动。细胞周期蛋白结合到依赖细胞周期蛋白的丝氨酸/苏氨酸激酶(CDKs)上，并且这种结合对于在细胞中的CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)活性是必需的。尽管还很少了解这些因子的每一个是如何结合以调节CDK活性的确切细节，然而这两者之间的平衡决定是否细胞将通过细胞周期进化。
最新的癌基因和肿瘤抑制基因研究已确定对进入细胞周期的调节是肿瘤有丝分裂发生的关键控制点。此外，CDKs似乎是在多种癌基因传递信号途径的下游。因细胞周期蛋白的上调和/或内源性抑制剂的缺失而失去对CDK活性的调节似乎是有丝分裂发生的信号传递途径和肿瘤细胞增殖之间的重要的关键。
因此，已经认识到细胞周期激酶的抑制剂，特别是CDK2、CDK4和/或CDK6(分别在S-期、G1-S和G1-S期运作)的抑制剂，应该具有作为细胞增殖，例如哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂的价值。
本发明基于如下发现某些嘧啶化合物意想不到地抑制显示出对CDK2、CDK4和CDK6的选择性细胞周期激酶的作用，因此具有抗细胞增殖的特性。期望这些特性具有治疗与异常细胞周期和细胞增殖相关的疾病的价值，所述疾病有例如癌症(实体肿瘤和白血病)、成纤维细胞增殖和分化紊乱、牛皮癣，类风湿性关节炎，Kaposi氏肉瘤、血管瘤，急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化，动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和视网膜血管增殖的眼疾病。
因此，本发明提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯 式中R1为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；p为0-4；其中R1可相同或不同；R2为氨磺酰基或B-E-基团；q为0-2；其中R2可相同或不同；并且其中p+q＝1-5；R3为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基；其中R3可任选在碳上被一个或多个M取代；R4为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或杂环基团；其中R4可任选被一个或多个M取代；其中如果所述杂环基团含有-NH-部分，则该氮原子可任选被选自Z的基团取代；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选在碳上被一个或多个M取代的杂环；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则该氮原子可任选被选自Q的基团取代；B选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中B可任选在碳上被一个或多个D取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自G的基团取代；
E为-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-或-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或任选被一个或多个D取代的C1-6烷基，r为1-2；D独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中D可任选在碳上被一个或多个V取代；M独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C3-8环烷基、苯基或杂环基；其中M可任选在碳上被一个或多个P取代；并且其中如果所述杂环基团含有-NH-部分，则该氮可任选被选自T的基团取代；P、X和V独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和G、Q、T和Z独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中G、Q和T可独立任选在碳上被一个或多个X取代。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但当提到单个烷基，如“丙基”时则仅是专指其直链构型。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。但是，当提到单个烷基，如‘丙基’时则仅是专指其直链构型，而当提到单个支链烷基，如‘异丙基’时则仅是专指其支链构型。同样的规定适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤基”包括氟基、氯基、溴基和碘基。
当任选的取代基选自“一种或多种”基团时，应理解该定义包括所有选自指定基团中的一种的取代基或所有选自所指定基团中的两种或多种的取代基。
“杂环基”是饱和、部分饱和或不饱和的、含有4-12个原子的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，所述杂环可为(除非另有声明)碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，并且环上的氮原子可任选带有C1-6烷基和形成季化合物，或环上的氮和/或硫原子可任选被氧化形成N-氧化物或S-氧化物。术语“杂环基”合适的例子有吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。优选“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的、含有5或6个原子的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，所述杂环可为(除非另有声明)碳或氮连接的，-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，并且环上的硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。在另一方面，优选“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的、含有5或6个原子的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，所述杂环可为(除非另有声明)碳或氮连接的，-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，并且环上的硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。更优选“杂环基”为四氢呋喃基、吡啶基、吡咯烷酮基、吗啉代、咪唑基、哌啶基或吡咯烷基。特别优选“杂环基”为四氢呋喃基或吗啉代。本发明的另一方面特别优选“杂环基”为吗啉代、四氢呋喃基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、哌嗪基、吡咯烷基、三唑基、二氧杂环己烷基和二氧戊环基。
在“R3和R4与它们连接的氮原子一起形成一个杂环”中所述的“杂环”为饱和、部分饱和或完全不饱和的、含有4-12个原子的单或双环，其中的一个为氮原子，R3和R4与该氮原子连接，其它原子可全部为碳原子或它们可为碳原子及1-3个选自选自氮、硫或氧的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，并且环上的氮原子可任选带有C1-6烷基和形成季化合物，或环上的氮和/或环上的硫原子可任选被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。应理解当R3和R4与它们连接的氮原子一起形成“杂环”时，该氮原子不被季铵化，即形成中性化合物。术语“杂环基”合适的例子有氮杂环丁烷基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和三唑基。优选的“杂环基”为吗啉代。本发明另一方面，优选的“杂环基”为吗啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基。
“杂环基”是含有4-12个原子的饱和单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，所述杂环可为(除非另有声明)碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，并且环上的硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的例子有吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢吡喃基、2-吡咯烷酮和4-噻唑烷酮。在本发明的一个方面，“杂环基”是含有5或6个原子的饱和单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，所述杂环可为(除非另有声明)碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，并且环上的硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。在本发明另一方面，“杂环基”为四氢呋喃基。
“C1-6烷酰氧基”的例子为乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的例子包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰氨基”的例子包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰氨基。“C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2”的例子包括C1-4烷基磺酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷基S(O)r，其中r为1-2”的例子包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷酰基”的例子包括C1-4烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-C1-6烷氨基”的例子包括甲氨基和乙氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的例子包括二-N-甲氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲氨基。“C2-6链烯基”的例子有乙烯基、烯丙基和1-丙稀基。“C2-6炔基”的例子有乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的例子有N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的例子有N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的例子有N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、甲氨基羰基和乙氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的例子有N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C3-8环烷基”的例子有环丙基、环丁基、环丙基和环己基。“(杂环基)C1-6烷基”的例子包括吡啶基甲基、3-吗啉代丙基和2-嘧啶-2-基乙基。“C3-8环烷基C1-6烷基”的例子有环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丙基丙基和环己基乙基。
本发明化合物的适合的药学上可接受盐为如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如无机或有机酸的酸加成盐，其中酸的例子有如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。另外，本发明的足够酸性的化合物的适合的药学上可接受盐是碱金属盐(例如钠或钾盐)，碱土金属盐(例如钙或镁盐)，铵盐或与能提供生理学上可接受的阳离子的有机碱所成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
式(I)的化合物可以以在人或动物体内分解得到式(I)化合物的前体药物的形式给药。前体药物的例子包括式(I)化合物的体内可水解的酯。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯是例如药学上可接受的酯，该酯在人或动物体内水解生成母体酸或醇。适合于羧基的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧戊烯-2-酮基(1，3-dioxolen-2-ony1)甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙酯；这些酯可以在本发明化合物中的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯例如磷酸酯、α-酰氧基烷基醚和有关的化合物，由于所述酯在体内水解而得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。与羟基形成体内可水解酯的基团选自烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。在苯甲酰基上的取代基的例子包括吗啉代和哌嗪-1-基，它们通过亚甲基从环上的氮原子连接到苯甲酰基环的3-或4-位上。
一些式(I)的化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应理解本发明包括所有这些具有CDK抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有CDK抑制活性的式(I)的化合物的任何和所有的互变异构体形式。
还应理解一些式(I)的化合物可以以溶剂化以及非溶剂化形式存在，例如以水合形式存在。应理解本发明包括所有这些具有CDK抑制活性的溶剂化形式。
因此，本发明另一方面提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯 式中R1为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；p为0-4；其中R1可相同或不同；R2为氨磺酰基或B-E-基团；q为0-2；其中R2可相同或不同；并且其中p+q＝1-5；R3为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基可任选被一个或多个M取代；和R4为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基可任选被一个或多个M取代；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选在碳上被一个或多个M取代的杂环；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则该氮原子可任选被选自Q的基团取代；B选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基任选在碳上被一个或多个D取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自G的基团取代；E为-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-或-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或任选被一个或多个D取代的C1-6烷基，r为1-2；D独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中D可任选在碳上被选自V的基团取代；M独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C3-8环烷基、苯基或杂环基；其中M可任选在碳上被选自P的基团取代；并且其中如果所述杂环基团含有-NH-部分，则该氮可任选被选自T的基团取代；和P和V独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和G、Q和T独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
优选的R1、R2、R3、R4、p和q的值如下。可在前述或以下描述的任何定义、权利要求书或实施方案的适当地方使用这些值。
优选R1为卤基或C1-2烷基；更优选R1为氟基、氯基或甲基，特别是R1为氟基或氯基。
优选P为0-2，其中R1可相同或不同，更优选P为0或1。
在本发明的一个方面，优选P为0，在本发明的另一个方面，优选P为1，在本发明的又一个方面，优选P为2，其中R1可以相同或不同。
优选当p为1时，R1位于式(I)的苯胺的氨基的间位上。
优选R2为氨磺酰基或B-E-基团，其中B选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基任选在碳上被一个或多个D取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自G的基团取代；E为-N(Ra)SO2-，其中Ra为氢；D独立选自卤基、羟基、C1-6烷氧基或N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基；和G为C1-4烷基。
更优选R2为氨磺酰基或B-E-基团；其中B选自C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中所述C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基任选在碳上被一个或多个D取代；E为-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢；
D独立选自羟基或N-(C1-6烷基)氨基。
特别是R2选自氨磺酰基、N-(3-羟基-2，2-二-甲基丙基)氨磺酰基、N-(3-(N-异丙基氨基)丙基)氨磺酰基或N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基。
在本发明的另一方面，优选R2为氨磺酰基或B-E-基团；B选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或(杂环基)C1-6烷基，其中B可任选在碳上被一个或多个D取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代；E为-S(O)r-或-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或C1-6烷基，r为2；D独立选自卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基和C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2；其中D可任选在碳上被选自V的基团取代；V选自羟基和二甲氨基；和G为C1-4烷基。
在本发明的另一方面，更优选R2为氨磺酰基或B-E-基团；B选自甲基、乙基、丙基、丁基、2，2-二甲基丙基、戊基、烯丙基、2-丙炔基、吡咯烷-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、1，4-二氧杂环己烷-2-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-吗啉代乙基、2-1，3，4-三唑-2-基乙基、2-哌啶子基乙基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、2-咪唑-4-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、3-吗啉代丙基、3-哌啶子基丙基或四氢呋喃-2-基甲基；其中B可任选在碳上被一个或多个D取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代；E为-S(O)r-或-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或C1-6烷基，r为2；D独立选自氟基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰胺基、乙硫基和甲磺酰基；其中D可任选在碳上被选自V的基团取代；V选自羟基和二甲氨基；和
G选自乙基。
在本发明的另一方面，R2特别为氨磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、2-乙氧基乙基磺酰基、丙基磺酰基、3-异丙基氨基丙基磺酰基、4-异丙基氨基丁基磺酰基、N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(吡啶-3-基甲基)氨磺酰基、N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基、N-(1，4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨磺酰基、N-(甲基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-乙硫基乙基)氨磺酰基、N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基、N-(2-哌啶子基乙基)氨磺酰基、N-(2-吡啶-2-基乙基)氨磺酰基、N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨磺酰基、N-(2-咪唑-4-基乙基)氨磺酰基、N-(2-异丙基氨基乙基)氨磺酰基、N-(2-甲磺酰基乙基)氨磺酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨磺酰基、N-[2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]氨磺酰基、N-(2-吡啶-2-基乙基)氨磺酰基、N-(2-二乙基氨基乙基)氨磺酰基、N-(2-吡啶-4-基乙基)氨磺酰基、N-(2-乙酰胺基乙基)氨磺酰基、N-(2-二甲氨基乙基)氨磺酰基、N-2-[(5-甲基-1，3，4-三唑-2-基)乙基]氨磺酰基、N-(2-羟乙基)氨磺酰基、N-(2-氰基乙基)氨磺酰基、N-(2-二乙氨基乙基)-N-(甲基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基)氨磺酰基、N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基、N-(3-羟基-2，2-二甲丙基)氨磺酰基、N-(3-异丙基氨基丙基)氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨磺酰基、N-(2-羟基-3-氨基丙基)氨磺酰基、N-(3-羟丙基)氨磺酰基、N-(3-乙氧基丙基)氨磺酰基、N-[3-(2-二甲氨基乙基)丙基]氨磺酰基、N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基、N-(2-羟丙基)氨磺酰基、N-(2-羟基-3-哌啶子基丙基)氨磺酰基、N-(3-哌啶子基丙基)-N-(甲基)氨磺酰基、N-(2-羟丁基)氨磺酰基、N-(戊基)氨磺酰基、N-(5-羟戊基)氨磺酰基、N-(烯丙基)氨磺酰基或N-(2-丙炔基)氨磺酰基。
优选E为-NHSO2-。
在本发明的另一方面，优选E为-NHSO2-、-N(Me)SO2-或-SO2-；优选q为0或1。
在本发明的一方面，优选q为0；
在本发明的另一方面，优选q为1。
在本发明的又一方面，优选q为2；其中R2可相同或不同；优选p+q＝1或2；更优选p+q＝1；优选当q为1时，R2位于式(I)的苯胺的氨基的间位或对位；更优选当q为1时，R2位于式(I)的苯胺的氨基的对位；优选R3为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基可任选被一个或多个M取代；和R4为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基可任选被一个或多个M取代；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选在碳上被一个或多个M取代的杂环；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则该氮原子可任选被选自Q的基团取代；更优选R3为氢或C1-6烷基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个M取代；和R4为C1-6烷基或C2-6链烯基；其中所述C1-6烷基或C2-6链烯基可任选被一个或多个M取代；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成杂环；其中M独立选自卤基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或杂环。
特别优选R3为氢或C1-4烷基；和R4为C1-4烷基或C2-4链烯基；其中所述C1-4烷基或C2-4链烯基可任选被一个或多个M取代；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成吗啉代；其中M独立选自氟基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙氧基羰基或吗啉代。
更特别优选R3和R4与它们连接的氮原子一起形成吗啉代、异丁基氨基、乙氨基、2-氟乙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、丁氨基、(N-甲基)烯丙基氨基、(N-甲基)乙氧基羰基甲氨基、(N-甲基)-2-氰基乙氨基、N，N-二乙氨基、(N-甲基)-2-甲氧基乙氨基、2，2，2-三氟乙基氨基、N，N-二(2-氰基乙基)氨基或3-吗啉代丙基氨基。
在本发明另一方面，优选R3为氢或C1-6烷基；其中R3可任选被一个或多个M取代；和R4为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基；其中R4可任选被一个或多个M取代；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选在碳上被一个或多个M取代的杂环；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则该氮原子可任选被选自Q的基团取代；M独立选自卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基或杂环基；其中M可任选在碳上被选自P的基团取代；P和X独立选自羟基和甲氧基；和Q选自C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷氧基羰基；其中G可任选在碳上被一个或多个X取代。
在本发明另一方面，更优选R3为氢、甲基或乙基；其中R3可任选被一个或多个M取代；和R4为甲基、乙基、丁基、异丁基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、环丙基或环己基；其中R4可任选被一个或多个M取代；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选在碳上被一个或多个M取代的吗啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基；其中所述哌嗪-1-基可任选在氮上被选自Q的基团取代；M独立选自氟基、氰基、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、环丙基、四氢呋喃基、吡啶基、咪唑基、二氧戊环基或吗啉代；其中M可任选在碳上被选自P的基团取代；P和X独立选自羟基和甲氧基；和Q选自甲基、乙基、异丙基、乙磺酰基或乙氧基羰基；其中G可任选在碳上被一个或多个X取代。
特别是R3和R4与它们连接的氮原子一起形成异丁氨基、乙氨基、2-氟乙基氨基、3-乙氧基丙氨基、丁氨基、2，2，2-三氟乙基氨基、3-吗啉代丙氨基、环丙基氨基、环丙基甲氨基、环己基氨基、四氢呋喃-2-基甲基、2-二甲氨基乙氨基、氰基甲氨基、吡啶-3-基甲氨基、丁氧基羰基甲氨基、2-(甲氧基羰基)乙氨基、2-羟基乙氨基、甲氨基、2-丙炔基氨基、2-甲氧基乙氨基、2-咪唑-4-基乙氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙氨基、2，3-二羟基丙氨基、2，2-二甲基二氧戊环-4-基甲氨基、丙氨基、N-甲基-N-烯丙基氨基、N-甲基-N-乙氧基羰基甲氨基、N-甲基-N-(2-氰基乙基)氨基、二乙氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、双(2-氰基乙基)氨基、N-乙基-N-环己基氨基、N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基、N-甲基-N-(2-丙炔基)氨基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、3，5-二甲基哌啶子基、哌啶子基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-乙基磺酰基哌嗪-1-基、4-乙氧基羰基哌嗪-1-基、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基和3-羟基吡咯烷-1-基。
因此，本发明一个方面提供如上所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中P为0；R2为氨磺酰基或B-E-基团；其中B选自C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基任选在碳上被一个或多个D取代；E为-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢；D独立选自羟基或N-(C1-6烷基)氨基；q为1；R3为氢或C1-6烷基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个M取代；和R4为C1-6烷基或C2-6链烯基；其中所述C1-6烷基或C2-6链烯基可任选被一个或多个M取代；
或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成杂环；其中M独立选自卤基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或杂环基。
因此，本发明另一个方面提供如上所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中p为0；R2为氨磺酰基、N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨磺酰基、N-(3-N-异丙基氨基)丙基)氨磺酰基或N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基；q为1；R3和R4与它们连接的氮原子一起形成吗啉代、异丁基氨基、乙氨基、2-氟乙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、丁氨基、(N-甲基)烯丙基氨基、(N-甲基)乙氧基羰基甲氨基、(N-甲基)-2-氰基乙氨基、N，N-二乙氨基、(N-甲基)-2-甲氧基乙氨基、2，2，2-三氟乙基氨基、N，N-二(2-氰基乙基)氨基或3-吗啉代丙基氨基。
因此，本发明的再一个方面提供如上所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中p为0；在本方面的另一方面，优选R2为氨磺酰基或B-E-基团；B选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或(杂环基)C1-6烷基；其中B可任选在碳上被一个或多个D取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代；E为-S(O)r-或-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或C1-6烷基，r为2；D独立选自卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基和C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2；其中D可任选在碳上被选自V的基团取代；V选自羟基和二甲氨基；G为C1-4烷基；q为1；R3为氢或C1-6烷基；其中R3可任选被一个或多个M取代；和
R4为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基；其中R4可任选被一个或多个M取代；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选在碳上被一个或多个M取代的杂环；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则该氮原子可任选被选自Q的基团取代；M独立选自卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基或杂环基；其中M可任选在碳上被选自P的基团取代；P和X独立选自羟基和甲氧基；Q选自C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷氧基羰基；其中G可任选在碳上被一个或多个X取代。
因此，本发明的又一个方面提供如上所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中p为0；R2为氨磺酰基或B-E-基团；B选自甲基、乙基、丙基、丁基、2，2-二甲基丙基、戊基、烯丙基、2-丙炔基、吡咯烷-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、1，4-二氧杂环己烷-2-基甲基、吡啶-2-基甲基、2-吗啉代乙基、2-1，3，4-三唑-2-基乙基、2-哌啶子基乙基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、2-咪唑-4-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、3-吗啉代丙基、3-哌啶子基丙基或四氢呋喃-2-基甲基；其中B可任选在碳上被一个或多个D取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代；E为-S(O)r-或-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或C1-6烷基，r为2；D独立选自氟基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰胺基、乙硫基和甲磺酰基；其中D可任选在碳上被选自V的基团取代；V选自羟基和二甲氨基；
G为乙基；q为1；R3为氢、甲基或乙基；其中R3可任选被一个或多个M取代；和R4为甲基、乙基、丁基、异丁基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、环丙基或环己基；其中R4可任选被一个或多个M取代；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选在碳上被一个或多个M取代的吗啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基；其中所述哌嗪-1-基可任选在氮上被选自Q的基团取代；M独立选自氟基、氰基、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、环丙基、四氢呋喃基、吡啶基、咪唑基、二氧戊环基或吗啉代；其中M可任选在碳上被选自P的基团取代；P和X独立选自羟基和甲氧基；和Q选自甲基、乙基、异丙基、乙磺酰基或乙氧基羰基；其中G可任选在碳上被一个或多个X取代。
因此，本发明的再一个方面提供如上所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中p为0；R2为氨磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、2-乙氧基乙磺酰基、丙基磺酰基、3-异丙基氨基丙基磺酰基、4-异丙基氨基丁基磺酰基、N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(吡啶-3-基甲基)氨磺酰基、N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基、N-(1，4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨磺酰基、N-(甲基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-乙硫基乙基)氨磺酰基、N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基、N-(2-哌啶子基乙基)氨磺酰基、N-(2-吡啶-2-基乙基)氨磺酰基、N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨磺酰基、N-(2-咪唑-4-基乙基)氨磺酰基、N-(2-异丙基氨基乙基)氨磺酰基、N-(2-甲磺酰基乙基)氨磺酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨磺酰基、N-[2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]氨磺酰基、N-(2-吡啶-2-基乙基)氨磺酰基、N-(2-二乙基氨基乙基)氨磺酰基、N-(2-吡啶-4-基乙基)氨磺酰基、N-(2-乙酰胺基乙基)氨磺酰基、N-(2-二甲氨基乙基)氨磺酰基、N-2-[(5-甲基-1，3，4-三唑-2-基)乙基]氨磺酰基、N-(2-羟乙基)氨磺酰基、N-(2-氰基乙基)氨磺酰基、N-(2-二乙氨基乙基)-N-(甲基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基)氨磺酰基、N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基、N-(3-羟基-2，2-二甲丙基)氨磺酰基、N-(3-异丙基氨基丙基)氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨磺酰基、N-(2-羟基-3-氨基丙基)氨磺酰基、N-(3-羟丙基)氨磺酰基、N-(3-乙氧基丙基)氨磺酰基、N-[3-(2-二甲氨基乙基)丙基]氨磺酰基、N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基、N-(2-羟丙基)氨磺酰基、N-(2-羟基-3-哌啶子基丙基)氨磺酰基、N-(3-哌啶子基丙基)-N-(甲基)氨磺酰基、N-(2-羟丁基)氨磺酰基、N-(戊基)氨磺酰基、N-(5-羟戊基)氨磺酰基、N-(烯丙基)氨磺酰基或N-(2-丙炔基)氨磺酰基；q为1，R2位于式(I)的苯胺的氨基的对位；和R3和R4与它们连接的氮原子一起形成异丁氨基、乙氨基、2-氟乙基氨基、3-乙氧基丙氨基、丁氨基、2，2，2-三氟乙基氨基、3-吗啉代丙氨基、环丙基氨基、环丙基甲氨基、环己基氨基、四氢呋喃-2-基甲基、2-二甲氨基乙氨基、氰基甲氨基、吡啶-3-基甲氨基、丁氧基羰基甲氨基、2-(甲氧基羰基)乙氨基、2-羟基乙氨基、甲氨基、2-丙炔基氨基、2-甲氧基乙氨基、2-咪唑-4-基乙氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙氨基、2，3-二羟基丙氨基、2，2-二甲基二氧戊环-4-基甲氨基、丙氨基、N-甲基-N-烯丙基氨基、N-甲基-N-乙氧基羰基甲氨基、N-甲基-N-(2-氰基乙基)氨基、二乙氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、双(2-氰基乙基)氨基、N-乙基-N-环己基氨基、N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基、N-甲基-N-(2-丙炔基)氨基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、3，5-二甲基哌啶子基、哌啶子基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-乙基磺酰基哌嗪-1-基、4-乙氧基羰基哌嗪-1-基、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基和3-羟基吡咯烷-1-基。
在本发明的另一方面，本发明优选的化合物为实施例1-17中的任一种化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
在本发明的又一方面，本发明优选的化合物为实施例中的任一种化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
在本发明的再一方面，本发明优选的化合物为实施例24、38、58、59、60、63、67、73、95或126中的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
本发明的优先方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面提供了一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯的方法，所述方法包括(其中R1、R2、R3、R4、p和q如在式(I)中的定义，另有声明除外)a)使式(II)的嘧啶 式中L为可置换的基团，与式(III)的苯胺反应 b)使式(IV)的嘧啶 式中L为可置换的基团，与式(V)的氨反应R3R4NH(V)；或c)使式(VI)的化合物 与式(VII)的化合物反应 式中T为O或S；Ra可相同或不同，选自C1-6烷基；d)对于式(I)中R2为氨磺酰基或B-E-基团，并且E为-NHSO2-的化合物；使式(VIII)的嘧啶 式中X为可置换的基团，与式(IX)的胺反应B-NH2(IX)e)将式(X)的化合物 其中Rb为氢或叔丁基转化成式(I)的化合物；并且随后如果需要i)将式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
L是可置换的基团，对于L适合的例子有例如卤基、(任选取代的)芳氧基或磺酰氧基，例如氯基、溴基、苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
X是可置换的基团，对于X适合的例子有例如卤基，例如氟基、氯基或溴基。优选X为氟基。
优选T为S。
上述反应的具体反应条件如下。
a)和b)可将式(II)的嘧啶、式(III)的苯胺、式(IV)的嘧啶和式(V)的胺一起在以下条件下反应i)在适合的溶剂，如酮(如丙酮)或醇(如乙醇或丁醇)或芳烃(如甲苯或N-甲基吡咯烷)存在下，任选在适合的酸，如无机酸(如盐酸或硫酸)或者有机酸(如乙酸或甲酸)，或(适合的路易斯酸)存在下，在0℃至回流的温度，优选回流的温度下；或ii)在标准Buchwald条件下(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)，例如在乙酸钯存在下，在合适的溶剂例如芳族溶剂例如甲苯、苯或二甲苯中，采用合适的碱例如无机碱例如碳酸铯或有机碱例如叔-丁醇钾，在合适的配体例如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘存在下，并在25-80℃的温度范围内。
式(II)和(IV)的嘧啶、式(III)的苯胺和式(V)的胺是商业可获得的化合物，或它们在文献中是已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
c)在适合的溶剂如N-甲基吡咯烷酮或丁醇中，在100-200℃、优选150-170℃的温度范围内，使式(VI)的化合物和式(VII)的化合物一起反应。该反应优选在适合的碱，例如甲醇钠或碳酸钾存在下进行。
式(VI)和(VII)的化合物是商业可得的化合物，或它们在文献中是已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
d)可在碱，如无机碱如碳酸铯存在下，在惰性溶剂如甲苯或四氢呋喃的存在下，或在有机碱如过量的(IX)存在下，在25-80℃的温度下使式(VIII)的化合物和式(IX)的化合物反应。
式(VIII)的化合物(其中X为氟基)可根据以下方案制备 式(VIIIa)和(IX)的化合物是商业可得的化合物，或它们在文献中是已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
e)在标准条件，如在三氟乙酸酐(其中Rb为氢)或亚硫酰氯存在下，在25-100℃的温度下将式(X)的化合物转化为式(I)的化合物。
式(X)的化合物可根据以下方案1或2制备 方案2其中Ar为任选取代的芳基，例如苯基。
式(Xa)和(Xc)的化合物是商业可得的化合物，或它们在文献中是已知的，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
应理解在本发明化合物中，一些不同的环取代基可通过标准芳族取代反应导入，或在以上所提到的方法之前或紧跟其后通过常规官能基团修饰产生，这些方法包括在本发明的方法的范围内。这些反应和修饰包括，例如通过芳族取代反应的取代基的导入、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。这些方法的试剂和反应条件是化学领域中众所周知的。芳族取代反应的具体例子包括使用浓硝酸导入硝基；使用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下导入酰基；用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下导入烷基；和卤基的导入。修饰的具体例子包括通过例如用镍催化剂的催化氢化反应或在盐酸存在下并同时在加热下用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
还应理解，在本文所提到的一些反应中，保护化合物中任何敏感的基团是必需/所要求的。必需或所要求保护的情况和适合的保护方法是本领域技术人员已知的。可根据标准操作规程使用常规的保护基团(例子可参见T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的基团保护)，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，在本文所提到的一些反应中就可能需要保护这些基团。
对于氨基或烷基氨基的适合的保护基是例如酰基(例如烷酰基，如乙酰基)，烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔-丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)，或芳酰基(例如苯甲酰基)。对于以上保护基团的脱保护条件必须根据所选择的保护基团而定。因此，例如，酰基(如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基)可以例如通过用与适合的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或钠)水解除去。或者，酰基(例如叔-丁氧基羰基)可以例如通过用适合的酸如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理除去，芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)可以例如通过经催化剂如披钯碳的氢化除去，或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理除去。对于伯氨基的适合的可选择的保护基团是例如邻苯二甲酰基，该基团可以用烷基胺例如二甲氨基丙胺或用肼处理除去。
对于羟基的适合保护基团是例如酰基例如烷酰基(如乙酰基)，芳酰基(例如苯甲酰基)或芳基甲基(例如苄基)。对于以上保护基团的脱保护条件必需根据所选择的保护基而改变。因此，例如酰基如烷酰基或芳酰基可以例如通过用适合的碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或钠)水解除去。或者，芳基甲基例如苄基可通过经催化剂例如披钯碳的氢化除去。
对于羧基适合的保护基团是例如酯化基团，例如甲基或乙基，这些基团可以通过用碱例如氢氧化钠水解除去；或例如叔-丁基，该基团可以通过用酸例如有机酸如三氟乙酸处理除去；或例如苄基，该基团可以例如通过催化剂例如披钯碳的氢化除去。
所述保护基团可以在合成的任何方便的阶段，用化学领域众所周知的常规技术除去。
如上文所述，本发明中定义的化合物具有抗细胞增殖活性，例如抗癌活性，确信该活性是由于该化合物的CDK抑制活性导致的。这些特性可以例如用以下提出的方法评估测定使用以下缩写HEPES是N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]DTT是二硫苏糖醇PMSF是苯基甲磺酰氟在96孔格式板中，采用用于测定[γ-33-P]-腺苷三磷酸结合进入试验底物(GST-成视网膜细胞瘤蛋白；GST-Rb)的闪烁亲近测定法(SPA-得自Amersham)，在体外激酶测试中检验所述化合物。在每一孔中放置待测试的化合物(在DMSO和水中稀释到适合的浓度)，并在对照孔中放置作为抑制剂对照的roscovitine或放置作为阳性对照的DMSO。
将在25μl温育缓冲液中稀释的大约0.2μl的CDK2/细胞周期蛋白E部分纯化的酶(其量根据酶的活性而定)加入到每个孔中，然后加入20μl的GST-Rb/ATP/ATP33的混合物(含有0.5μg GST-Rb和0.2μMATP和0.14μCi[γ-33-P]-腺苷三磷酸的温育缓冲液)，将得到的混合物轻轻振荡，然后在室温下温育60分钟。
然后向每一孔中加入150μl含有20pM/孔的抗-谷胱甘肽转移酶，兔IgG(得自Molecular Probes)、61mM EDTA和含有0.05％叠氮化钠的50mM HEPES pH 7.5的终止溶液(0.8mg/孔的蛋白A-PVTSPA珠粒(Amersham))。
用Topseal-S平板密封物将所述板密封，放置2小时，然后以2500rpm、1124xg的速度旋转5分钟。在Topcount上对该平板的每孔读数30秒。
用于稀释酶和底物混合物的温育缓冲液含有50mM HEPES pH7.5、10mM MnCl2、1mM DTT、100μM钒酸钠、100μM NaF、10mM甘油磷酸钠、BSA(终浓度为1mg/ml)。测试底物在所述测定中，只使用与GST标记物融合的部分成视网膜细胞瘤蛋白(Science，1987年3月13日；235(4794)1394-1399；Lee W.H.，Bookstein R.，Hong F.，Young L.J.，Shew J.Y.，Lee E.Y.)。进行成视网膜细胞瘤基因编码的氨基酸379-928(由成视网膜细胞瘤质粒ATCCpLRbRNL获得)的PCR，并将该序列克隆进入pGEX 2T融合载体中(Smith D.B.和Johnson，K.S.Gene 67，31(1988)；它含有用于诱导型表达的tac启动子，用于任何大肠杆菌宿主中的内lac Iq基因和用于扩增氨基酸792-928的凝血酶裂解的编码区—由Pharmacia Biotech得到)。将该序列再克隆进入pGEX 2T中。
用标准诱导型表达技术将如此得到的成视网膜细胞瘤792-928序列表达到大肠杆菌(BL 21(DE3)pLysS细胞)中，并如下进行纯化。
将大肠杆菌(E.coli)糊状物再悬浮在10ml/g的NETN缓冲液(50mM Tris pH 7.5，120mM NaCl，1mM EDTA，0.5％v/v NP-40，1mMPMSF，1μg/ml亮抑酶肽，1μg/ml抑酶肽和1μl/ml抑胃酶肽)中，并对每100ml匀浆超声处理2×45秒。离心后，将上清液上样到10ml谷胱甘肽琼脂糖柱(Pharmacia Biotech，Herts，UK)中，并用NETN缓冲液洗涤。用激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，10mM MgCl2，1mMDTT，1mM PMSF，1μg/ml亮抑酶肽，1μg/ml抑酶肽和1μl/ml抑胃酶肽)洗涤后，将该蛋白用50mM溶于激酶缓冲液中的还原谷胱甘肽洗脱。收集含有GST-Rb(792-927)的流分，并向激酶缓冲液中透析过夜。通过十二烷基硫酸钠(SDS)PAGE(聚丙烯酰胺凝胶)，用8-16％Tris-甘氨酸凝胶(Novex，San Diego，USA)分析最终产物。CDK2和细胞周期蛋白E通过使用海拉细胞和活化的T细胞mRNA作为模板逆转录PCR离析CDK2和细胞周期蛋白E的可读框，并克隆到昆虫表达载体pVL1393(由Invitrogen 1995目录号V1392-20得到)中。然后将CDK2和细胞周期蛋白E二重表达[用标准病毒Baculogold共感染技术]进入昆虫SF21细胞体系(从Fall Army Worm卵巢组织中衍生的秋粘虫细胞，可购买得到)。产生细胞周期蛋白E/CDK2的实例以下实例提供在对于细胞周期蛋白E和CDK2的每一种病毒已二重感染MOI3的SF21细胞(在TC100+10％FBS(TCS)+0.2％Pluronic中)中产生细胞周期蛋白E/CDK2的细节。
使用在滚瓶培养中生长至2.33×106个细胞/ml的SF21细胞，以0.2×10E6细胞/ml接种到10×500ml滚瓶中。将该滚瓶在28℃下的滚动设备上温育。
3天(72小时)后，对细胞计数，并测得两瓶的平均数是1.86×10E6细胞/ml(99％成活率)。然后以每种病毒一个MOI3的量，将培养物用二重病毒感染。
将病毒混合在一起，然后加入到培养物中，并将培养物放回到28℃的滚动设备上。
感染两天(48小时)后，收获5升到培养物。收获的总细胞计数是1.58×10E6细胞/ml(99％成活率)。将细胞以每批250ml的HeraeusOmnifuge 2.0RS，在4℃下，以2500rpm旋转30分钟。将上清液弃去。Cdk2和细胞周期蛋白E的部分共纯化通过将Sf21细胞重新悬浮于溶胞缓冲液(50mM Tris pH 8.2、10mM氯化镁、1mM DTT、10mM磷酸甘油酯、0.1mM原钒酸钠、0.1mM氟化钠、1mM PMSF、1μg/ml亮抑酶肽和1μg/ml抑蛋白酶肽)中，并在10ml Dounce匀化器中匀化2分钟。离心后，将上层清液上样到Poros HQ/M 1.4/100阴离子交换柱(PE Biosystems，Hertford，UK)上。以0-1M NaCl梯度液(在溶胞缓冲液负型蛋白酶抑制剂中进行)开始，用20倍柱体积量，将CDK2和细胞周期蛋白E共同洗脱。使用抗CDK2和抗细胞周期蛋白E的抗体(Santa Cruz Biotechnology，California，US)，通过蛋白质印迹来检测共同洗脱情况。
通过上述类似方法，可设计用于评价CDK4和CDK6抑制作用的测定方法。CDK2(EMBL登记号X62071)可与细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白E(参见EMBL登记号M73812)一起使用，并且在PCT国际公布号WO 99/21845有关生物化学和生物学评价部分中进一步详细描述了这些测定方法，该文献通过引用结合到本文中来。
虽然式(I)化合物的药理特性随结构改变而变化，但通常在IC50浓度或在250μM至1nM剂量范围内可证明式(I)化合物所具有的活性。
当在以上体外测定中检测时，测定实施例1的CDK2抑制活性为IC50＝0.148μM。
可通过标准技术，例如通过测量细胞生长抑制作用和评估细胞毒性，评估本发明的化合物的体内活性。
细胞生长的抑制作用可通过用Sulforhodamine B(SRB)染色细胞测量，该荧光染料可使蛋白染色，因此得到孔中蛋白(即细胞)的估计量(参见Boyd，M.R.(1989)NCI临床前抗肿瘤药发明筛选的状况，Prin.Prac Oncol 101-12)。因此，以下提供细胞生长抑制作用测量方法的细节将细胞平铺在96孔板中100□l容量的适宜培养基中；所述培养基是用于MCF-7、SK-UT-1B和SK-UT-1的Dulbecco’s改良Eagle培养基。将细胞附着过夜，然后加入以不同浓度溶于最大浓度为1％DMSO(v/v)中的抑制剂化合物。测定对照板得到给药前细胞的数值。将细胞在37℃温度下、(5％CO2)温育三天。
三天以后，将TCA加入到所述板中，使最后浓度为16％(v/v)。然后将所述板在4℃下温育1小时，弃去上清液并在自来水中洗涤所述板。干燥后，在37℃下用30分钟加入100□l SRB染料(0.4％SRB在1％乙酸中的溶液)。除去过量的SRB并用1％乙酸洗涤所述板。将结合蛋白的SRB溶解于10mM Tris pH 7.5中，并在室温下振荡30分钟。在540nm处读取ODS，并从抑制剂浓度相对于吸光度的半对数曲线图中测定引起50％生长抑制作用的抑制剂浓度。降低所述光密度到低于实验开始平铺细胞时得到的光密度的化合物浓度得出毒性值。
当试验进行SRB测定时，本发明化合物的典型IC50值在1mM至1nM范围内。
本发明另一方面提供含有如上文所定义的式(I)的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，并结合药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
所述组合物可以是适合用于口服给药的形式，例如片剂或胶囊，用于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于局部给药的软膏或乳膏，或用于直肠给药的栓剂。
一般来说，以上组合物可以通过常规方法用常规赋形剂制备。
通常将式(I)的化合物以每平方米动物体表面积5-5000mg，即大约0.1-100mg/kg范围内的单位剂量形式给予温血动物，此为通常提供的治疗有效剂量。单位剂量形式例如片剂或胶囊通常含有例如1-250mg活性成分。优选使用的日剂量在1-50mg/kg范围内。然而日剂量必需根据所治疗宿主的情况、特定的给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。因此可由治疗任何具体病人的医师来决定最佳剂量。
本发明的又一方面提供如上所定义的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，通过疗法在人或动物治疗方法中的用途。
我们已发现本发明所定义的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯是有效的细胞周期抑制剂(抗细胞增殖剂)，确信其特性是由它们的CDK抑制特性所致。因此，期望本发明的化合物可用于治疗通过CDK酶单独或部分介导的疾病或医学症状，即可用所述化合物在需要这种治疗的温血动物中产生CDK抑制效果。因此，本发明的化合物提供以CDK酶的抑制作用为特征的治疗恶性肿瘤细胞增殖的方法，即该化合物可用于产生通过CDKS抑制作用单独或部分介导的抗增殖效果。期望这些本发明的化合物具有广泛的抗癌特性，这是因为CDKS与许多常见人类癌症例如白血病和乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢癌有关。因此期望本发明的化合物对这些癌症具有抗癌活性。另一方面期望本发明的化合物将具有抗各种白血病、淋巴的恶性肿瘤和在组织例如肝、肾、前列腺和胰腺中的实体瘤(例如癌)和肉瘤的活性。特别期望本发明的这些化合物有助于减缓原发和复发实体瘤例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤癌的生长。更特别期望本发明的这类化合物或其药学上可接受的盐或体内其可水解的酯可抑制这些原发和复发的、与CDKS有关的实体瘤的生长，尤其是那些主要依赖于CDKS而生长和扩散的肿瘤，包括例如一些结肠、乳腺、前列腺、肺、外阴和皮肤肿瘤。
另外期望本发明的化合物在更大范围的其它疾病中具有对抗其它细胞增殖疾病的活性，所述其它疾病包括白血病、纤维增生和分化紊乱、牛皮癣、类风湿性关节炎、Kaposi氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和伴有视网膜血管增生的眼疾病。
因此，根据本发明的这个方面，提供一种如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯作为药物的用途；如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，在用于在温血动物如人体中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)效应的药物制备中的用途。尤其是，通过CDK2、CDK4和/或CDK6，尤其是CDK2的抑制作用，阻止进入或通过S期而产生细胞周期抑制作用。
根据本发明的另一个特征，提供一种如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，在制备用于治疗以下癌症的药物中的用途，所述癌症包括(实体肿瘤和白血病)、成纤维细胞增殖和分化紊乱、牛皮癣，类风湿性关节炎，Kaposi氏肉瘤、血管瘤，急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化，动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和视网膜血管增生的眼疾病，特别是癌症。
根据本发明的这个方面的另一特征，提供一种在需要此治疗的温血动物例如人体中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)效应的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如以上所定义的化合物。特别是，通过CDK2、CDK4和/或CDK6，尤其是CDK2抑制作用，阻止进入或通过S期而产生抑制作用。
根据本发明的这个方面的另一特征，提供一种在需要此治疗的温血动物例如人体中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)效应的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上所定义的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。特别是，通过CDK2、CDK4和/或CDK6，尤其是CDK2抑制作用，阻止进入或通过S期而产生抑制作用。
根据本发明的这个方面的再一特征，提供一种在需要此治疗的温血动物例如人体中治疗癌症(实体肿瘤和白血病)、成纤维细胞增殖和分化紊乱、牛皮癣，类风湿性关节炎，Kaposi氏肉瘤、血管瘤，急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化，动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和视网膜血管增生的眼疾病的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上所定义的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
特别是本发明提供一种在需要此治疗的温血动物例如人体中治疗癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如以上所定义的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
本发明的还一方面提供了一种用于在温血动物如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的包含如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的另一方面提供了一种用于在温血动物如人中治疗癌症(实体肿瘤和白血病)、成纤维细胞增殖和分化紊乱、牛皮癣，类风湿性关节炎，Kaposi氏肉瘤、血管瘤，急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化，动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和视网膜血管增生的眼疾病的包含如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的又一方面提供了一种用于在温血动物如人中治疗癌症的包含如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
通过对必需的S-期引发的活性(如CDK2引发)的抑制来阻止细胞进入DNA合成还可用于保护身体正常细胞不受周期特异性药物的毒害。对CDK2或4的抑制作用将阻止进入到正常细胞的细胞周期中，这可限制在S-期、G2或有丝分裂起作用的周期特异性药物的毒性。这种保护作用能防止通常伴随使用这些药物而引起的脱发。
因此，本发明再一方面提供了用作细胞保护药物的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
因此，在本发明的又一方面提供了用于防止由于采用药物治疗恶性疾病引起的脱发的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
已知引起脱发的治疗恶性疾病的药物的例子包括烷基化剂，如异环磷酰胺和环磷酰胺；抗代谢药物，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨和阿糖胞苷；长春花碱类及类似物，如长春新碱、长春碱、长春他辛和长春瑞滨；紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；异构酶I抑制剂，如伊立替康和托泊替康；胞毒抗生素，如多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、放线菌素D和丝裂霉素；以及其他的药物，如依托泊苷和维A酸。
本发明的另一方面，所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯可与一种或多种上述药物一起给药。在这种情况下，式(I)的化合物可通过全身或非全身方式给药。特别是式(I)的化合物可通过非全身方式给药，例如局部给药。
因此，本发明还一方面提供了一种防止温血动物如人在采用药物治疗一种或多种恶性疾病过程中引起的脱发的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
本发明再一方面提供了一种防止温血动物如人在采用药物治疗一种或多种恶性疾病过程中引起的脱发的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的所述药物的同时、随后或分别给予有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于防止在采用药物治疗恶性疾病而引起的脱发的药物组合物，所述组合物包括式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，以及所述治疗药物，并结合药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的又一方面，提供了一种包括式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，以及已知会引起脱发的用于治疗恶性疾病的药物的药剂盒。
本发明再一方面提供一种药剂盒，所述药剂盒包括a)式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，为第一单位剂型；b)已知会引起脱发的用于治疗恶性疾病的药物，为第二单位剂型；和c)用于包装所述第一和第二剂型的容器。
本发明另一方面提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯在治疗用于防止由于采用药物治疗恶性疾病期间而引起的脱发的药物中的用途。
本发明的又一方面提供了一种对脱发的联合治疗方法，所述方法包括在向温血动物如人给予有效量的用于治疗恶性疾病的药物的同时、随后或分别给予其有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，任选同时给予药学上可接受的稀释剂或载体。
如以上所述，用于治疗或预防性治疗特定的细胞增殖疾病所需的剂量大小必须根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度而改变。考虑单位剂量范围是例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg。
可将以上定义的CDK抑制活性作为单一疗法使用或可包括在除本发明的化合物外的一种或多种其它物质和/或疗法中。这种联合疗法可通过将各治疗组分以同时、连续或分别给药的方式完成。在肿瘤治疗学领域，通常使用不同形式的联合疗法治疗每个癌症病人。在肿瘤治疗学中，除以上定义的细胞周期抑制疗法外，所述联合疗法的其它组成部分可以是外科手术、放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可包括三种主要治疗剂类型(i)通过与以上所定义的机制相同或不同的机制发挥作用的其它细胞周期抑制剂；(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑、伏氯唑(vorazole)、依西美坦)、抗孕激素类、抗雄激素物质(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如乙酸戈舍瑞林、luprolide)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、抗-侵袭剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶激活物受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(这些生长因子包括例如血小板衍化的生长因子和肝细胞生长因子，这些抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和(iii)如在肿瘤治疗学中使用的抗增殖/抗肿瘤药物和其组合物，例如抗代谢产物(例如抗叶酸剂如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、胞嘌呤阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D、普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷基化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱和taxoids如紫杉醇、taxotere)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康)。根据本发明这一方面，提供包含如上文定义的式(I)的化合物和如上文定义用于癌症联合疗法的其它抗肿瘤物质的药用产物。
除了用作治疗药物外，式(I)的化合物和它们药学上可接受的盐也可以作为新的药理研究工具，作为寻找新治疗剂部分用于评估在实验动物例如猫、狗、免、猴、大鼠和小鼠中细胞周期活性抑制剂的效应的体外和体内试验系统的开发和标准化中。
在此所述的本发明化合物的可替换的和优选的实施方案也适用于以上其它的药物组合物、步骤、方法、用途和药物制备特征中。
(viii)所用化学符号具有它们通常的含义；使用SI单位和符号；(ix)溶剂比率单位为体积比(v/v)；和(x)质谱采用70电子伏特的电子能、在化学电离(CI)方式下、使用直接暴露探针进行测量；其中所述电离通过电子流轰击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实施；给出m/z的值；通常只是报导表明母体质量的离子；除非另外说明，所指的分子离子复合物(mass ion)为正分子离子复合物(MH)+；(xi)除非另有声明，否则对含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物不作解析；(xii)当所描述的合成类似于前面实施例所描述的合成时，所用的量为与在前面实施例中所用量的毫摩尔比率等当；(xvi)使用以下缩写THF 四氢呋喃SM原料NMP N-甲基吡咯烷酮；DCM 二氯甲烷；和DMSO 二甲亚砜。实施例15-氰基-4-吗啉代-2-{4-[N-(3-异丙基氨基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将2-氯-5-氰基-4-吗啉代嘧啶(方法55；425mg。1.90mmol)、4-[N-(3-异丙基氨基丙基)氨磺酰基]苯胺(方法1；514mg，1.90mmol)和1M的乙醚化氯化氢(189□l，3.79mmol)在2-丁醇(2ml)中的溶液在95℃下加热15小时。将所述混合物冷却，加入硅胶并蒸发去挥发物。残余物通过层析法纯化，采用DCM/甲醇氨(methanolic ammonia)(100∶0)，随后逐渐提高极性至(92∶8)作为洗脱液洗脱。所得产物从甲醇中重结晶得到标题化合物(164mg，19％)。
NMR0.89(d，6H)，1.44(m，2H)，2.40(t，2H)，2.56(m，1H)，2.76(t，2H)，3.68-3.74(m，4H)，3.83-3.90(m，4H)，7.69(d，2H)，7.83(d，2H)，8.49(s，1H)，m/z460.实施例2-11按照实施例1的方法，用4-[N-(3-异丙基氨基丙基)氨磺酰基]苯胺(方法1)和适当的4位取代的嘧啶为原料制备以下化合物。
实施例125-氰基-4-(3-吗啉代丙氨基)-2-{4-[N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将2-氯-5-氰基-4-(3-吗啉代丙基氨基)嘧啶(方法66；525mg。1.87mmol)、4-[N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基]苯胺(方法2；430mg，1.68mmol)和1M的乙醚化氯化氢(1.87ml，1.87mmol)在2-丁醇(3ml)中的溶液在90℃下加热3小时。将所述混合物冷却，过滤收集所得的沉淀物，用乙酸乙酯洗涤。所得的粗制固体通过层析法纯化，采用DCM/甲醇制氨(metnanolic ammonia)(100∶0)，随后逐渐提高极性至(97∶3)作为洗脱液洗脱。所得产物从甲醇中重结晶得到标题化合物(111mg)。NMR1.50(m，1H)，1.67-1.88(m，5H)，2.28-2.40(m，6H)，2.73(t，2H)，3.48(m，2H)，3.51-3.60(m，5H)，3.67(m，1H)，3.77(m，1H)，7.50(t，1H)，7.69(d，2H)，7.91(d，2H)，7.93(s，1H)，8.38(s，1H)，10.13(brs，1H)；m/z502.实施例13-19按照实施例12的方法，用4-[N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基]苯胺(方法2)和适当的4位取代的嘧啶为原料制备以下化合物。
实施例20-28按照实施例12的方法，用4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺(方法5)和适当的4位取代的嘧啶为原料制备以下化合物。
1顺和反异构体的80∶20的混合物(NMR测定)。实施例29-34按照实施例12的方法，用4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺(方法4)和适当的4位取代的嘧啶为原料制备以下化合物。
实施例35-39按照实施例12的方法，用4-正丁基氨基-2-氯-5-氰基嘧啶(方法60)和适当的苯胺为原料制备以下化合物。
实施例39-40按照实施例12的方法，用2-氯-5-氰基-4-(2，2，2-三氟乙氨基)嘧啶(方法95)和适当的苯胺为原料制备以下化合物。
实施例41-42按照实施例12的方法，用2-氯-5-氰基-4-乙氨基嘧啶(方法56)和适当的苯胺为原料制备以下化合物。
1苯胺-方法6实施例435-氰基-4-丁氨基-2-{4-[N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将4-丁氨基-5-N-叔丁基氨基甲酰基-2-{4-[N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶(方法67；200mg，0.40mmol)在亚硫酰氯(1ml)中的溶液在90℃下加热12小时。将所述混合物冷却，随后蒸发至硅胶上。残余物通过色谱法纯化，采用DCM/甲醇(100∶0)，随后逐渐提高极性至(97∶3)作为洗脱液洗脱。所得产物从甲醇中重结晶得到标题化合物(33mg)。
NMR0.90(t，3H)，1.34(m，2H)，1.41-1.63(m，3H)，1.66-1.88(m，3H)，2.73(t，2H)，3.40(m，2H)，3.53(m，1H)，3.64(m，1H)，3.77(m，1H)，7.51(t，1H)，7.67(d，2H)，7.88(brs，1H)，7.91(d，2H)，8.37(s，1H)，10.13(brs，1H)；m/z431.实施例44-54按照实施例43的方法，用适当的在4位取代的酰胺基嘧啶为原料制备以下化合物。
1反应混合物在90℃下加热3小时。
2色谱洗脱液为异己烷/乙酸乙酯(100∶0)，升高极性至(0∶100)。
3反应混合物在90℃下加热6小时。
4反应混合物在95℃下加热3小时。
5反应混合物在95℃下加热4小时。实施例55-56按照实施例1的方法，用适当的苯胺处理2-氯-5-氰基-4-吗啉代嘧啶(方法55)制备以下化合物。
实施例574-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将4-[4-(2-乙酰氧基乙基哌嗪-1-基)]-5-氰基-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶(方法119；290mg)溶解在甲醇(3ml)中，加入35％的氨(1.5ml)，并将所得的反应物在室温下搅拌2小时。蒸发除去挥发物，残余物通过硅胶色谱纯化，采用DCM/甲醇(98∶2)，随后逐渐提高极性至(95∶5)作为洗脱液洗脱。所得固体与乙酸乙酯/乙醚一起研磨，过滤收集产物，得到标题化合物(19mg)。
NMR1.55(m，2H)，2.45(2H)，2.55(brt，4H)，2.75(q，2H)，3.14(s，3H)，3.26(2H)，3.50(q，2H)，3.88(brt，4H)，4.42(t，1H)，7.35(t，1H)，7.68(d，2H)，7.84(d，2H)，8.48(s，1H)，10.21(s，1H)；m/z476.实施例585-氰基-4-环丙基氨基-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将2-氯-5-氰基-4-环丙基氨基嘧啶(方法96；295mg，1.28mmol)溶解在热2-丁醇(3ml)中。加入4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺(方法5；207mg，0.90mmol)的2-丁醇(3ml)的热溶液，搅拌所得的反应物并在90℃下加热1小时。冷却所述反应混合物并蒸发去挥发物得到固体。将所述固体残余物与热乙酸乙酯一起研磨，冷却，过滤收集残留固体，得到标题化合物(270mg，77％)。NMR0.68(m，2H)，0.80(m，2H)，2.88(m，3H)，3.14(s，3H)，3.28(m，2H)，7.48(brs，1H)，7.70(d，2H)，8.05(d，2H)，8.12(brs，1H)8.41(s，1H)，10.31(s，1H)；m/z389.实施例59-72按照实施例58的方法，用2-氯-5-氰基-4-环丙基氨基嘧啶(方法96)和适当的苯胺为原料制备以下化合物。
1Helv.Chim.Acta，66(4)1046-52(1983)2Kogyo Kagaku Zasshi，62825-8(1959)实施例735-氰基-4-乙氨基-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将5-氰基-4-乙氨基-2-[(4-氟磺酰基)苯胺基]嘧啶(方法111；50mg，0.16mmol)、3-甲氧基丙胺(28mg，0.31mmol)和载于聚合物上的4-(二甲氨基)吡啶(由Argonout Technologies Inc提供；1.45mmol/l)(218mg，0.31mmol)的NMP(1ml)溶液在100℃下加热18小时。蒸发除去挥发物，将残余物与乙醚一起研磨。所得的固体通过反相色谱纯化(Waters xterra 19×50mm柱)(0-95％的乙腈水梯度溶液，含0.1％甲酸)得到标题化合物(16mg，26％)。NMR1.18(t，3H)，1.57(m，2H)，2.75(m，2H)，3.13(s，3H)，3.25(m，2H)，3.43(m，2H)，7.35(m，1H)，7.65(d，2H)，7.82(m，1H)，7.94(d，2H)，8.39(s，1H)，10.13(s，1H)，m/z391.实施例74-100按照实施例73的方法，用适当的胺处理5-氰基-4-乙氨基-2-[(4-氟磺酰基)苯胺基]嘧啶(方法111)制备以下化合物。
实施例1015-氰基-4-正丁基氨基-2-{4-[N-(乙硫基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将5-氰基-4-丁氨基-2-[(4-氟磺酰基)苯胺基]嘧啶(方法112；200mg，0.57mmol)、2-(乙硫基)乙胺(480mg，4.56mmol)、三乙胺(58mg，0.57mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(7mg，0.06mmol)的1-丁醇(6ml)溶液在95℃下加热24小时。将所述混合液冷却，蒸发除去溶剂。所得的固体在乙醇中重结晶得到标题化合物(130mg)。
NMR0.90(t，3H)，1.10(t，3H)，1.35(m，2H)，1.59(m，2H)，2.40-2.60(m，4H)，2.90(t，2H)，3.40(q，2H)，7.70(d，2H)，7.80-8.88(m，3H)，8.40(s，1H)；m/z434.实施例102-108按照实施例101的方法，用5-氰基-4-丁氨基-2-[(4-氟磺酰基)苯胺基]嘧啶(方法112)和适当的胺为原料制备以下化合物。
实施例1095-氰基-4-(2，2，2-三氟乙氨基)-2-{4-[N-(2-咪唑-4-基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将5-氰基-4-(2，2，2-三氟乙氨基)-2-[(4-氟磺酰基)苯胺基]嘧啶(方法113；200mg，0.53mmol)、组胺(466mg，4.24mmol)、三乙胺(54mg，0.53mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(7mg，0.05mmol)的2-丁醇(6ml)溶液在95℃下加热48小时。将所述混合物冷却，蒸发除去溶剂。所得的固体在乙醇中重结晶得到标题化合物(80mg)。
NMR2.70(m，2H)，3.10(t，2H)，4.30(m，2H)，6.70(s，1H)，7.40(s，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.50(s，1H)；m/z466实施例110-114按照实施例109的方法，用5-氰基-4-(2，2，2-三氟乙氨基)-2-[(4-氟磺酰基)苯胺基]嘧啶(方法113)和适当的胺为原料制备以下化合物。
实施例1155-氰基-4-(2，3-二羟丙基氨基)-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将2-氯-4-(4-氯苯氧基)-5-氰基嘧啶(方法115；179mg，0.68mmol)和4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺(方法4；149mg，0.61mmol)的2-丁醇(6ml)中的悬浮液在50℃下加热并搅拌5小时。随后加入3-氨基-1，2-丙二醇(309mg，34mmol)，并将温度升高至90℃，在该温度下将所述反应液再搅拌18小时。蒸发除去溶剂。所得的固体在乙醇中重结晶得到标题化合物(104mg，39％)。
NMR1.55(m，2H)，2.75(m，2H)，3.15(s，3H)，3.25(m，2H)，3.40(m，3H)，3.60(m，1H)，3.75(m，1H)，4.70(t，1H)，5.85(m，1H)，7.35(t，1H)，7.55(brs，1H)，7.70(d，2H)，7.95(d，2H)，8.40(s，1H)，10.20(s，1H)；m/z436.实施例116-129按照实施例115的方法，用2-氯-4-(4-氯苯氧基)-5-氰基嘧啶(方法115)、适当的苯胺基磺酰胺/砜(参见SM栏)和适当的胺为原料制备以下化合物。
1在该情况下，在用乙醇胺处理前分离出中间体2-苯胺基-4-苯氧基-5-氰基嘧啶并纯化。
2Helv.Chim.Acta，66(4)1046-52(1983)实施例1305-氰基-4-乙氨基-2-{4-[N-(2-羟基-3-哌啶子基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将4-[N-(2-羟基-3-哌啶子基丙基)氨磺酰基]苯胺(方法118；200mg，0.64mmol)溶解在甲醇(4ml)中。加入1M的乙醚化氯化氢(1.28ml，1.28mmol)，将所得混合物缓慢地温热至溶解而得到溶液。部分蒸发除去挥发物，得到约1.5ml的体积。加入2-丁醇(5ml)，将浑浊的溶液温热至50℃。分批加入2-氯-5-氰基-4-乙氨基嘧啶(方法56；233mg，1.28mmol)，随后将所得反应液在95℃下加热20小时。从固体残余物中倾析出热的上层清液，将溶液冷却。过滤收集所得的沉淀物，用乙醚洗涤并悬浮在水(约35ml)中。用2M的氢氧化钠水溶液将悬浮液调节至pH＞10，并用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。将萃取液干燥，蒸发出挥发物，残余物通过硅胶色谱纯化，采用DCM/甲醇制氨(100∶0)，随后逐渐提高极性至(85∶15)作为洗脱液洗脱。所得产物与乙醚一起研磨，过滤收集产物得到标题化合物(30mg，10％)。
NMR1.15(t，3H)，1.35(m，2H)，1.43(m，4H)，2.10-2.35(m，6H)，2.68(m，1H)，2.83(m，1H)，3.48(quin，2H)，3.56(m，1H)，4.59(s，1H)7.36(brt，1H)，7.70(d，2H)，7.88(t，1H)，7.95(d，2H)，8.40(s，1H)10.16(s，1H)；m/z460.实施例131-132按照实施例130的方法，以4-[N-(2-羟基-3-哌啶子基丙基)氨磺酰基]苯胺(方法118)和适当的嘧啶为原料制备以下化合物。
原材料的制备用于上述实施例的原材料为商业可得的或可通过标准方法由已知材料容易地制备。例如，以下反应举例说明(但非限定性)一些用于上述反应的原材料的制备。方法14-[N-(3-异丙氨基丙基)氨磺酰基]苯胺将对氨基苯磺酰氟(6.5g，37.1mmol)、N-异丙基-1，3-丙烷二胺(5.71ml，40.8mmol)和三乙胺(5.69ml，40.8mmol)的N-丁醇(15ml)溶液在回流下加热10小时。将所述混合物冷却，加入硅胶，蒸发除去挥发物。残余物通过色谱纯化，采用DCM/甲醇制氨(100∶0)，随后逐渐提高极性至(90∶10)作为洗脱液洗脱。得到标题化合物的透明油状物，该产物静置时发生结晶(8.81g，88％)。
NMR0.89(d，6H)，1.43(m，2H)，2.41(t，2H)，2.58(m，1H)，2.68(t，2H)，3.16(s，2H)，5.85(s，2H)，6.58(d，2H)，7.38(d，2H)；m/z272.方法2-9按照方法1的步骤制备以下化合物。
方法10N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺将三乙胺(2.4ml，17.23mmol)和N-(2-甲氧基乙基)甲胺(1.5g，16.85mmol)的DCM(20ml)溶液在搅拌下在冰水浴中冷却。滴加入4-硝基苯磺酰氯(3.2g，14.45mmol)的DCM(20ml)溶液。搅拌所述反应液1小时，移去冷却浴，再搅拌所述混合液3小时。依次用1M的盐酸(40ml)、水(30ml)和盐水洗涤所述反应混合液。蒸发除去挥发物得到标题化合物(3.8g)。m/z245。方法11-14按照方法10，以4-硝基苯磺酰氯和适当的市售可获得的胺制备以下化合物。
方法15N-甲基-4-硝基-N-(3-哌啶子基丙基)苯磺酰胺室温下，在氮气气氛中搅拌4-硝基-N-(3-哌啶子基丙基)苯磺酰胺(方法14；1g，3.06mmol)。分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(122mg，3.05mmol)。搅拌所述反应液10分钟，随后滴加入碘代甲烷(210μl，3.38mmol)。2小时后，加入另外的氢化钠(＜30mg)，搅拌所述反应液15分钟，随后静置过夜。蒸发除去挥发物，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取溶液。合并有机层，用水洗涤，蒸发挥发物得到标题化合物(830mg)。NMR1.34(m，2H)，1.45(m，4H)，1.60(quintet，2H)，2.19(m，2H)，2.24(m，4H)，2.72(s，3H)，3.02(t，2H)，8.02(d，2H)，8.40(d，2H)；m/z342.方法164-[N-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基)氨磺酰基]苯胺在3巴压力下，通过在乙醇(100ml)中，用10％的披钯碳(400mg)氢化还原N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(方法10；3.8g)。过滤除去催化剂，蒸发挥发物得到标题化合物(3.2g)。m/z245。方法17-20按照方法16制备以下化合物。
1在1M的盐酸/乙醇中还原。方法211-硝基-4-[4-(邻苯二甲酰亚胺基)丁硫基]苯在氮气气氛中和冷却(冰/水浴)下，搅拌在DMF中的4-硝基苯硫酚(1.9g，12.26mmol)。分批加入氢化钠(60％在油中的分散液400mg，10mmol)，并将所得混合液搅拌10分钟。加入N-(4-溴代丁基)邻苯二甲酰亚胺(2.8g，9.93mmol)的DMF(10ml)溶液，并将所得反应液在90℃下加热1.5小时，冷却至室温并在环境温度下静置过夜。蒸发除去挥发物，加入水(20ml)，将所得溶液萃取入乙酸乙酯(50+25ml)中。合并有机层，用水(20ml)和盐水洗涤，干燥并蒸发除去挥发物。所得的胶状物用异己烷一起研磨两次。倾析除去溶剂，得到标题化合物的固体(3.8g)。NMR1.64(m，2H)，1.74(m，2H)，3.12(t，2H)，3.60(t，2H)，7.45(d，2H)，7.81(m，4H)，8.06(d，2H).方法22按照方法21的步骤制备以下化合物。
方法231-硝基-4-[4-(邻苯二甲酰亚胺基)丁基磺酰基]苯在15至20分钟内，往在90-100℃下加热的1-硝基-4-[4-(邻苯二甲酰亚胺基)丁硫基]苯(方法21；3.5g，9.83mmol)的冰醋酸(17.5ml)溶液中滴加入氧化铬(VI)(3.5g，35.0mmol)在水(3ml)和冰醋酸(12.5ml)中的溶液。随后将所得的混合物在100℃下加热3.5小时。冷却反应液，并倒入到碾碎的冰(250g)中。过滤收集固体，并用水洗涤。通过与甲醇一起共沸蒸馏3次，得到标题化合物(3.4g)。M/z389。方法241-硝基-4-[3-(邻苯二甲酰亚胺基)丙基磺酰基]苯将1-硝基-4-[3-(邻苯二甲酰亚胺基)丙硫基]苯(方法22；600mg)溶解在DCM(20ml)和甲醇(1ml)。在10分钟内分批加入3-氯过苯甲酸(70％；1.4g)。75分钟后，加入DCM(10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和水(10ml)，在加入饱和的钠前将所述溶液搅拌20分钟。分离出T层和有机层，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发至干燥得到标题化合物(795mg)。NMR1.90(m，2H)，3.55(m，2H)，3.64(t，2H)，7.81(s，4H)，8.17(d，2H)，8.41(d，2H)方法251-硝基-4-(4-氨基丁基磺酰基)苯将1-硝基-4-[4-(邻苯二甲酰亚胺基)丁基磺酰基]苯(方法23；3g，7.73mmol)在乙腈(30ml)和甲醇(10ml)中的溶液在90℃下加热。加入水合肼(0.76ml，15.7mmol)，加热所述反应液1.5小时，随后冷却，在环境温度下静置过夜。过滤除去所产生的固体，用甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发得到标题化合物(2.3g)。M/z259。方法264-(3-氨基丙基-磺酰基)-1-硝基苯采用方法25的步骤，由方法24的产物制备标题化合物。方法271-硝基-4-[4-(异丙基氨基)丁基磺酰基]苯将1-硝基-4-(4-氨基丁基磺酰基)苯(方法25；2g，7.75mmol)于甲醇(20ml)中搅拌，加入丙酮(2.3ml)。在5分钟内分批加入氰基硼氢化钠(730mg，11.62mmol)，并将所得反应液搅拌2.5小时。加入水(15ml)，蒸发除去有机溶剂，加入更多的水，将所得溶液用乙酸乙酯(130ml)萃取。用水(25ml)和盐水洗涤有机层。蒸发除去挥发物，在中性氧化铝(活性II)上层析纯化残余物，采用DCM，随后逐渐提高极性至甲醇∶DCM(3∶97)作为洗脱液洗脱，得到标题化合物(1.26g)。m/z301。方法28按照方法27的步骤制备以下化合物。
方法294-[4-(异丙基氨基)丁基磺酰基]苯胺将1-硝基-4-[4-(异丙基氨基)丁基磺酰基]苯(方法27；1.2g，4mmol)溶解在乙醇(20ml)和1M的盐酸(6ml)中，在1大气压下，用10％披钯碳(400mg)氢化4小时。过滤除去催化剂，蒸发除去挥发物，得到标题化合物的泡沫物。M/z271。方法30按照方法29的步骤制备以下化合物。
方法312，4-二氯-5-氯甲酰基嘧啶将5-羧基-2，4-二羟基嘧啶(19.0g，0.12mol)、五氯化磷(83.5g，0.40mol)和磷酰氯(28.3ml，0.30mol)在114℃下加热5小时。将所得的溶液冷却过夜，蒸发除去挥发物。真空蒸馏纯化残余物，得到目标化合物的透明油状物(17.85g，70％)。M/z211。方法325-N-叔丁基氨基甲酰基-2-氯-4-吗啉代嘧啶将2，4-二氯-5-氯甲酰基嘧啶(方法31；500mg，2.36mmol)的无水THF(5ml)溶液冷却至-15℃。缓慢加入叔丁基胺(250□l，2.36mmol)和三乙胺(330□l，2.36mmol)的无水THF溶液，以使温度低于-10℃。将所得的混合液在-10℃下搅拌2小时，温热至环境温度，再搅拌30分钟。加入吗啉(208□l，2.36mmol)和三乙胺(330□l，2.36mmol)的无水THF(1ml)溶液，将所得的混合液在室温下搅拌12小时。过滤除去沉淀物，将滤液蒸发得到标题化合物的浅黄色固体(570mg，78％)。NMR1.30(s，9H)，3.52-3.58(m，4H)，3.60-3.67(m，4H)，8.00(s，1H)，8.21(brs，1H)；m/z299.方法33-54采用方法32的步骤，从2，4-二氯-5-氯甲酰基嘧啶(方法31)、叔丁基胺和胺为原料制备以下中间体。
1产物通过色谱纯化，以DCM/甲醇(100∶0)，升高极性至(95∶5)为洗脱液洗脱。2NMR1.35(s，9H)；2.5(m，2H)；1.8(m，2H)，3.35(m，1H)，3.54(m，1H)，3.65(m，1H)，3.77(m，1H)，4.0(m，1H)，7.95(s，1H)8.48(s，1H)，9.96(m，1H).方法552-氯-5-氰基-4-吗啉代嘧啶将5-N-叔丁基氨基甲酰基-2-氯-4-吗啉代嘧啶(方法32；560mg，1.88mmol)的亚硫酰氯(4ml)溶液在90℃下加热2小时。将所述混合液冷却至室温，并蒸发除去挥发物，将残余物与甲苯一起共沸，得到标题化合物的棕色固体(425mg)。NMR3.66-3.74(m，4H)，3.85-3.93(m，4H)，8.63(s，1H)；m/z225，227.方法562-氯-5-氰基-4-乙氨基嘧啶将5-N-叔丁基氨基甲酰基-2-氯-4-乙氨基嘧啶(方法34；255mg，1.00mmol)和亚硫酰氯(240□l，3.29mmol)的甲苯(2ml))溶液在90℃下加热15小时。将所述混合液冷却至室温，加入硅胶，蒸发除去挥发物。残余物通过色谱纯化，采用DCM/甲醇(100∶0)，随后逐渐提高极性至(97∶3)作为洗脱液洗脱，得到标题化合物(86mg)。
NMR1.12(t，3H)，3.39(m，2H)，8.52(s，1H)，8.55(brs，1H).方法57-66采用方法56的步骤，由适当的嘧啶原料制备以下化合物。
1按照方法55的步骤制备。方法674-正丁基氨基-5-N-叔丁基氨基甲酰基-2-{4-[N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将4-正丁基氨基-5-N-叔丁基氨基甲酰基-2-氯嘧啶(方法37；282mg，1.0mmol)，4-[N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基]苯胺(方法2；241mg，0.95mmol)和1M的乙醚化氯化氢(993□l，1.0mmol)的2-丁醇(2ml)溶液在90℃下加热3小时。将所述混合物冷却，加入硅胶，蒸发除去挥发物。残余物通过色谱纯化，采用DCM/甲醇(100∶0)，随后逐渐提高极性至(95∶5)作为洗脱液洗脱，得到标题化合物的白色固体(372mg)。M/z505。方法68-78以下实施例均按照方法67的步骤，从4-[N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基]苯胺(方法2)和适当的嘧啶为原料制备。
1色谱洗脱液为异己烷/乙酸乙酯(100∶0)，升高极性至(50∶50)。
2发生酯交换。方法795-N-叔丁基氨基甲酰基-2，4-二氯嘧啶将2，4-二氯-5-氯甲酰基嘧啶(方法31；9.8g，46.3mmol)的无水THF(50ml)溶液冷却至-15℃。缓慢加入叔丁胺(5.2ml，49.3mmol)和三乙胺(6.9ml，49.5mmol)的无水THF(20ml)溶液，以维持温度低于-10℃。在-10℃下搅拌所得的混合物2小时，将其温热至环境温度，再搅拌30分钟。过滤除去沉淀物，将滤液蒸发得到粘稠油状物，随后在高真空度下蒸发得到标题化合物的固体(10.48g，90％)。NMR1.49(s，9H)，6.19(brs，1H)，8.86(s，1H)；m/z248.方法805-N-叔丁基氨基甲酰基-2-氯-4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]嘧啶将三乙胺(210μl，1.5mmol)和1-(2-羟乙基)哌嗪(195mg，1.5mmol)的无水THF(3ml)溶液加入到5-N-叔丁基氨基甲酰基-2，4-二氯嘧啶(方法79；372mg，1.5mmol)的无水THF(2ml)溶液中。在环境温度下搅拌所述混合物5小时。过滤除去所得的沉淀物，用无水乙醚(5ml)洗涤滤垫，并将滤液蒸发得到标题化合物。M/z342(1xCl)。方法81-94按照方法80的步骤，由5-N-叔丁基氨基甲酰基-2，4-二氯嘧啶(方法79)和适当的胺制备以下衍生物。
1通过色谱纯化，采用DCM/甲醇(98∶2)洗脱。方法952-氯-5-氰基-4-(2，2，2-三氟乙氨基)嘧啶将5-N-叔丁基氨基甲酰基-2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氨基)嘧啶(方法43；8.5g，0.027mol)的亚硫酰氯(100ml)溶液加热回流4小时。蒸发除去亚硫酰氯，将所得的胶状物与异己烷/乙酸乙酯(95/5)一起研磨，过滤收集产物，干燥得到题述的化合物。
NMR4.20(m，2H)，8.70(s，1H)，9.10(brt，1H)；m/z236方法962-氯-5-氰基-4-环丙基氨基嘧啶将5-N-叔丁基氨基甲酰基-2-氯-4-环丙基氨基嘧啶(方法46；2.40g，8.92mmol)与亚硫酰氯(10ml)在80-90℃下加热4-6小时。蒸发除去亚硫酰氯，将残余物与乙醚/乙酸乙酯一起研磨，得到题述的化合物(2.00g)，该产物直接使用，不作进一步纯化。方法97-110按照方法96，由适当的嘧啶原料制备以下化合物。最终的产物没有进行特征鉴定，而是立即在随后的反应中使用。
方法1115-氰基-4-乙氨基-2-[4-(三氟磺酰基)苯胺基]嘧啶将2-氯-5-氰基-4-乙氨基嘧啶(方法56；6.35g，34.88mmol)和对氨基苯磺酰氟(6.11g，34.88mmol)的2-丁醇(120ml)溶液在95℃下加热4小时，随后在环境温度下搅拌48小时。蒸发除去挥发物，并将所得的残余物与乙醚一起研磨得到标题化合物(10.46g，93％)。NMR1.20(t，3H)，3.45(m，2H)，8.00(d，2H)，8.13(d，2H)，8.41(s，1H)，10.52(s，1H)；m/z321。方法112-113使用方法111，由适当的嘧啶原料制备以下化合物。
方法1145-N-叔丁基氨基甲酰基-2-氯-4-(4-氯苯氧基)嘧啶往4-氯苯酚(338mg，2.63mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入氢化钠(105mg，2.63mmol)。当停止发泡时，将该溶液缓慢加入到5-N-叔丁基氨基甲酰基-2，4-二氯嘧啶(方法79；680mg，2.74mmol)的无水THF(15ml)溶液中。在环境温度下搅拌该反应混合液2小时。蒸发除去溶剂，将所得的固体悬浮在乙醚中。过滤除去不溶物，滤液依次用2M的氢氧化钠溶液、柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，随后干燥。蒸发除去挥发物，得到标题化合物(880mg，99％)。M/z339。方法1152-氯-4-(4-氯苯氧基)-5-氰基嘧啶将5-N-叔丁基氨基甲酰基-2-氯-4-(4-氯苯氧基)嘧啶(方法114；200mg，0.59mmol)的亚硫酰氯(5ml，69mmol)溶液加热回流(95℃)18小时。蒸发除去亚硫酰氯得到标题化合物(210mg)。NMR7.35(d，2H)，7.55(d，2H)，9.20(s，1H).方法1164-[N-(2，3-乙氧基丙基)氨磺酰基]硝基苯室温下，将对硝基苯磺酰胺(6.06g，30mmol)分批加入到氢氧化钠(1.32g，33mmol)的水(60ml)溶液中。快速滴加入表溴醇(4.5g，33mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌24小时。用2M的盐酸将所得混合液酸化至pH值为1，用DCM萃取(2×30ml)。用硫酸钠干燥经合并的有机萃取液，过滤并蒸发除去挥发物。所得的黄色油状物通过硅胶色谱，以DCM/甲醇(100∶0)，升高极性至(99∶1)作为洗脱液纯化，得到标题化合物的浅黄色固体(2.5g，32％)；NMR(CDCl3)2.65(m，1H)，2.80(t，1H)，3.10(m，2H)，3.50(m，1H)，5.08(brs，1H)，8.08(d，2H)，8.38(d，2H)；m/z257.方法1174-[N-(2-羟基-3-哌啶子基丙基)氨磺酰基]硝基苯将4-[N-(2，3-乙氧基丙基)氨磺酰基]硝基苯(方法116，1g，3.88mmol)和哌啶(0.34g，4mmol)的1-丙醇(75ml)溶液加热回流20小时。将所述混合液冷却并蒸发除去溶剂。将所得的黄色油状物与乙醚一起研磨，过滤收集产物，真空干燥得到标题化合物1.2g(90％)。
NMR1.26-1.50(m，6H)，2.10-2.28(m，6H)，2.70(dd，1H)，2.90(dd，1H)，3.55(m，1H)，8.04(d，2H)，8.40(d，2H)；m/z344.方法1184-[N-(2-羟基-3-哌啶子基丙基)氨磺酰基]苯胺往4-[N-(2-羟基-3-哌啶子基丙基)氨磺酰基]硝基苯(方法117；1.2g，3.5mmol)的乙醇(100ml)悬浮液中依次分批加入甲酸铵(1.1g，17.46mmol)和10％的披钯碳催化剂(0.7g)在乙醇中的淤浆。在氮气气氛下将所得混合液加热回流2小时。冷却所述混合液，并通过硅藻土过滤除去催化剂。用乙醇洗涤滤纸，蒸发合并的滤液。将残余物与乙醚一起研磨，过滤收集产物并干燥得到标题化合物(0.93g，85％)的浅绿色固体。
NMR1.3-1.5(m，6H)，2.10-2.32(m，6H)，2.60(m，1H)，2.75(m，1H)，3.52(m，1H)，4.50(brs，1H)，5.85(s，2H)，6.59(d，2H)，6.98(brs，1H)，7.39(d，2H)；m/z314.方法1194-[4-(2-乙酰氧基乙基哌嗪-1-基)]5-氰基-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将亚硫酰氯(1.5ml)加入到4-[4-(2-乙酰氧基乙基哌嗪-1-基)]5-N-叔丁基氨基甲酰基-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶(方法120；570mg)中，将所得反应液在80℃下加热3小时。冷却混合液，蒸发除去挥发物，将残余物与乙酸乙酯一起研磨，过滤收集得到标题化合物(290mg)。M/z 518。方法1204-[4-(2-乙酰氧基乙基哌嗪-1-基)]5-N-叔丁基氨基甲酰基-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶室温下将5-N-叔丁基氨基甲酰基-4-[4-(2-羟乙基哌嗪-1-基)]-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶(方法121；1g)溶解在吡啶(5ml)中，加入4-二甲氨基吡啶(～5mg)，接着滴加入乙酸酐(0.29ml，3mmol)。将反应混合液搅拌18小时。蒸发除去挥发物，加入水并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取反应液，用盐水洗涤，干燥并蒸发得到胶状物(400mg)。将残余物溶解在DCM(10ml)中，加入三乙胺(300μl，4.1mmol)，接着滴加入乙酰氯(100μl，1.15mmol)。室温下搅拌所得反应液4小时，随后蒸发除去挥发物。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，过滤除去不溶物，蒸发滤液得到标题化合物的油状物(570mg)，该产物不作进一步纯化而直接使用。方法1215-N-叔丁基氨基甲酰基-4-[4-(2-羟乙基哌嗪-1-基)]-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶将5-N-叔丁基氨基甲酰基-2-氯-4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]嘧啶(方法80，1.5mmol)和4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺(方法4；330mg，1.35mmol)的2-丁醇(5ml)溶液在95℃下加热5分钟。加入1M的乙醚化氯化氢(1.5ml，1.5mmol)，在95℃下继续加热2小时。蒸发除去挥发物，将残余物用乙酸乙酯一起研磨，过滤收集产物得到标题化合物(1g)。M/z 550。实施例133以下举例说明在人体中有预防或治疗作用的、含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯(在下文中是化合物X)的代表性药物剂型
注以上制剂可通过药学领域熟知的常规方法得到。片剂(a)-(c)可用常规方式包肠溶衣，例如提供乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。
权利要求
1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯 式中R1为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；p为0-4；其中R1可相同或不同；R2为氨磺酰基或B-E-基团；q为0-2；其中R2可相同或不同；并且其中p+q＝1-5；R3为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基；其中R3在碳上可任选被一个或多个M取代；R4为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或杂环基；其中R4可任选被一个或多个M取代；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则该氮原子可任选被选自Z的基团取代或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选在碳上被一个或多个M任选取代的杂环；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则该氮原子可任选被选自Q的基团取代；B选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中B可任选在碳上被一个或多个D取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自G的基团取代；E为-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-或-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或任选被一个或多个D取代的C1-6烷基，r为1-2；D独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中D可任选在碳上被一个或多个V取代；M独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C3-8环烷基、苯基或杂环基；其中M可任选在碳上被一个或多个P取代；并且其中如果所述杂环基团含有-NH-部分，则该氮可任选被选自T的基团取代；P、X和V独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和G、Q、T和Z独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基，其中G、Q和T可独立任选在碳上被一个或多个X取代。
2.权利要求1的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中p为0。
3.权利要求1或2的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R2为氨磺酰基或B-E-基团，其中B选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或(杂环基)C1-6烷基，其中B可任选在碳上被一个或多个D取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自G的基团取代；E为-S(O)r-或-N(Ra)SO2-，其中Ra为氢或C1-6烷基和r为2；D独立选自卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基和C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2；其中D可任选在碳上被选自V的基团取代；V选自羟基和二甲氨基；和G为C1-4烷基。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中p为1。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R3为氢或C1-6烷基；其中R3可任选被一个或多个M取代；和R4为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基；其中R4可任选被一个或多个M取代；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选在碳上被一个或多个M取代的杂环；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则该氮原子可任选被选自Q的基团取代；M独立选自卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基或杂环基；其中M可任选在碳上被选自P的基团取代；P和X独立选自羟基和甲氧基；和Q选自C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷氧基羰基；其中G可任选在碳上被一个或多个X取代。
6.权利要求1的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中p为0；R2为氨磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、2-乙氧基乙基磺酰基、丙基磺酰基、3-异丙基氨基丙基磺酰基、4-异丙基氨基丁基磺酰基、N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(吡啶-3-基甲基)氨磺酰基、N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基、N-(1，4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨磺酰基、N-(甲基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-乙基硫代乙基)氨磺酰基、N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基、N-(2-哌啶子基乙基)氨磺酰基、N-(2-吡啶-2-基乙基)氨磺酰基、N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨磺酰基、N-(2-咪唑-4-基乙基)氨磺酰基、N-(2-异丙基氨基乙基)氨磺酰基、N-(2-甲磺酰基乙基)氨磺酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨磺酰基、N-[2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]氨磺酰基、N-(2-吡啶-2-基乙基)氨磺酰基、N-(2-二乙基氨基乙基)氨磺酰基、N-(2-吡啶-4-基乙基)氨磺酰基、N-(2-乙酰氨基乙基)氨磺酰基、N-(2-二甲氨基乙基)氨磺酰基、N-2-[(5-甲基-1，3，4-三唑-2-基)乙基]氨磺酰基、N-(2-羟乙基)氨磺酰基、N-(2-氰基乙基)氨磺酰基、N-(2-二乙氨基乙基)-N-(甲基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基)氨磺酰基、N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基、N-(3-羟基-2，2-二甲丙基)氨磺酰基、N-(3-异丙基氨基丙基)氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨磺酰基、N-(2-羟基-3-氨基丙基)氨磺酰基、N-(3-羟丙基)氨磺酰基、N-(3-乙氧基丙基)氨磺酰基、N-[3-(2-二甲氨基乙基)丙基]氨磺酰基、N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基、N-(2-羟丙基)氨磺酰基、N-(2-羟基-3-哌啶子基丙基)氨磺酰基、N-(3-哌啶子基丙基)-N-(甲基)氨磺酰基、N-(2-羟丁基)氨磺酰基、N-(戊基)氨磺酰基、N-(5-羟戊基)氨磺酰基、N-(烯丙基)氨磺酰基或N-(2-丙炔基)氨磺酰基；q为1，R2位于式(I)的苯胺的氨基的对位；和R3和R4与它们连接的氮原子一起形成异丁氨基、乙氨基、2-氟乙基氨基、3-乙氧基丙氨基、丁氨基、2，2，2-三氟乙基氨基、3-吗啉代丙氨基、环丙基氨基、环丙基甲氨基、环己基氨基、四氢呋喃-2-基甲基、2-二甲氨基乙氨基、氰基甲氨基、吡啶-3-基甲氨基、丁氧基羰基甲氨基、2-(甲氧基羰基)乙氨基、2-羟基乙氨基、甲氨基、2-丙炔基氨基、2-甲氧基乙氨基、2-咪唑-4-基乙氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙氨基、2，3-二羟基丙氨基、2，2-二甲基二氧戊环-4-基甲氨基、丙氨基、N-甲基-N-烯丙基氨基、N-甲基-N-乙氧基羰基甲氨基、N-甲基-N-(2-氰基乙基)氨基、二乙氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、双(2-氰基乙基)氨基、N-乙基-N-环己基氨基、N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基、N-甲基-N-(2-丙炔基)氨基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、3，5-二甲基哌啶子基、哌啶子基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-乙基磺酰基哌嗪-1-基、4-乙氧基羰基哌嗪-1-基、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基和3-羟基吡咯烷-1-基。
7.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，所述化合物选自5-氰基-4-正丁氨基-2-(4-甲磺酰基苯胺基)嘧啶；5-氰基-4-乙氨基-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；5-氰基-4-乙氨基-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；5-氰基-4-环丙基氨基-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；5-氰基-4-环丙基氨基-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；5-氰基-4-环丙基氨基-2-[4-(乙磺酰基)苯胺基]嘧啶；5-氰基-4-环丙基氨基-2-(4-甲磺酰基苯胺基)嘧啶；5-氰基-4-乙氨基-2-[4-(N-甲基氨磺酰基)苯胺基]嘧啶；5-氰基-4-环丙基氨基-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；和5-氰基-4-(乙氨基)-2-(4-乙磺酰基苯胺基)嘧啶。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7中任一项的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
9.用作药物的权利要求1-7中任一项的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
10.权利要求1-7中任一项的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯在制备用于在温血动物如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的药物中的用途。
11.一种在需要治疗的温血动物例如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-7中任一项的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
12.一种用于在温血动物如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7中任一项的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
全文摘要
公开了式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R
文档编号A61K31/505GK1454210SQ0181536
公开日2003年11月5日 申请日期2001年7月6日 优先权日2000年7月11日
发明者A·P·托马斯, N·J·纽坎贝, D·W·赫顿 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司