取代的咪唑啉的2-咪唑衍生物的用途的制作方法

专利名称：取代的咪唑啉的2-咪唑衍生物的用途的制作方法
专利说明取代的咪唑啉的2-咪唑衍生物的用途 本发明涉及式I化合物和它们的药学活性盐在制备治疗下列疾病的药物中的用途，
其中 R 是氢、氚、羟基、氨基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素、 氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、苯基、 O-苯基、-S-苯基，其任选被卤素取代，或者是苄基、苄氧基、 NHC(O)-低级烷基或吡啶-2，3或4-基； R1 是氢、羟基或低级烷基； R2 是氢或低级烷基； 芳基是选自苯基、萘-1-基或萘-2-基的芳香基团； 杂芳基是含有至少一个O、N或S环原子的芳香基团，其选自吡啶-3-基、吡唑基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基或吲哚-3-基； n是1、2、3、4或5；当n是2、3、4或5时，R可以相同或不同； 虚线可以是键或不是键； 所述疾病为抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神病例如精神分裂症、神经性疾病例如帕金森氏病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态的紊乱和机能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
一些式I中公开的化合物是已知化合物，例如描述在下面所提到的参考文献中，或者包括在公开的化学库中。实施例1-113和155-223的化合物是新的。
已经发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其对TAAR1具有很好的亲和力。
经典的生物胺类(血清素、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中起重要作用[1]。它们的合成和贮存，以及它们的释放后的降解和再摄取被严格调节。已知，生物胺类水平的失调对许多病理状态下的改变的脑功能负有责任[2-5]。另一类内源胺化合物，即所谓的痕量胺(TA)，就结构、代谢和亚细胞定位而言与经典的生物胺类显著重叠。TA包括酪胺、β-苯乙胺、色胺和奥克巴胺，它们通常以比经典的生物胺类更低的水平存在于哺乳动物的神经系统中[6]。
它们的失调与各种精神病如精神分裂症和抑郁有关[7]，并与其它病症例如注意力缺陷多动症、偏头痛、帕金森氏病、物质滥用和进食障碍有关[8，9]。
长期以来，根据人类和其它哺乳动物的CNS中的解剖学上的离散的高亲和性TA结合位点，仅能对TA-特异性受体进行假设[10，11]。因此，认为TA的药理学作用是由已知的经典生物胺类的机制通过触发它们的释放、抑制它们的再摄取或者与它们的受体系统“交叉反应”来介导的[9，12，13]。随着最近GPCR的新家族的几个成员(即痕量胺相关受体(TAAR))的鉴定，这种观点发生了显著改变[7，14]。在人类中有9种TAAR基因(包括3种假基因)，在鼠类中有16种TAAR基因(包括1种假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并相互紧靠地位于相同染色体片断上。上述受体基因的系统发生关系，与全面深入的GPCR药效团相似性比较和药理数据一致表明这些受体形成三个不同亚家族[7，14]。TAAR1在第一亚类的四种基因(TAAR1-4)中，其在人类和啮齿类之间高度保守。TA通过Gαs激活TAAR1。TA的失调是促成各种疾病的病因，所述疾病例如是抑郁、精神病、注意力缺陷多动症、物质滥用、帕金森氏病、偏头痛、进食障碍、代谢性疾病，因此TAAR1配体对于治疗这些疾病具有很高潜力。
因此，人们对增加关于痕量胺相关受体的认识有广泛兴趣。
引用的参考文献
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14 Lindemann，L.等人(2005)痕量胺相关受体形成结构和功能不同的新G蛋白偶联受体亚家族(Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel Gprotein-coupled receptors).基因组学(Genomics)85，372-385. 本发明的主题是新的式I化合物以及式I化合物和它们的药学上可接受的盐在制备治疗与对痕量胺相关受体的亲和性相关的疾病的药物中的用途、落入式I范围内的新的具体化合物、它们的制备、基于本发明的化合物的药物和它们的制备、以及式I化合物在控制或预防下列疾病中的用途，所述疾病例如是抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神病例如精神分裂症、神经性疾病例如帕金森氏病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态的紊乱和机能障碍、睡眠和昼夜节律障碍和心血管疾病。
使用本发明化合物的优选适应征是抑郁、精神病、帕金森氏病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。
本发明还涉及新的式I化合物和它们的药学活性盐，
其中 R 是氢、氚、羟基、氨基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素、 氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、苯基、 O-苯基、-S-苯基，其任选被卤素取代，或者是苄基、苄氧基、 NHC(O)-低级烷基或吡啶-2，3或4-基； R1 是氢、羟基或低级烷基； R2 是氢或低级烷基； 芳基是选自苯基、萘-1-基或萘-2-基的芳香基团； 杂芳基是含有至少一个O、N或S环原子的芳香基团，其选自吡啶-3-基、吡唑基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基或吲哚-3-基； n是1、2、3、4或5；当n是2、3、4或5时，R可以相同或不 同； 虚线可以是键或不是键； 下列化合物除外 2-(4-叔丁基-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，赛洛唑啉 2-五甲基苯基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 6-叔丁基-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，4-二甲基-苯酚，羟甲唑啉(Oxymethazoline) 2-(2，4，6-三甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，三甲苄咪唑啉 2-(2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，6-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(3，4-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，3-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-溴-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2，6-二氯-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯胺，奈马唑啉 2-(2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，5-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑，普里斯科耳(Priscol)，妥拉唑啉 外消旋-2-(1-苯基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-(1-苯基-丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，5-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯胺 2-(2-氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，4，6-三甲基-苄基)-1H-咪唑 2-(2，6-二甲基-苄基)-1H-咪唑 2-苄基-1H-咪唑 2-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，萘甲唑啉(Privine) 2-萘-2-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-苯并呋喃-5-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-噻吩-2-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-噻吩-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚 2-(1-苯基-丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-甲氧基-苄基)-1H-咪唑 2-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(4-甲氧基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-(1-萘-1-基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-联苯-2-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 4-甲基-2-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑和 2-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
此外，本发明包括所有外消旋混合物、它们的所有相应对映体和/或光学异构体。
另外，式I化合物的所有互变异构形式也包括在本发明中。
如文中所用，术语“低级烷基”指含有1-7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基基团是具有1-4个碳原子的基团。
如文中所用，术语“低级烷氧基”指其中烷基基团如上所定义并且通过氧原子进行连接的基团。
如文中所用，术语“环烷基”指含有3-7个碳原子的饱和碳环基团。
如文中所用，术语“被卤素取代的低级烷基”指如上所定义的烷基基团，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸所成的盐，所述酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
根据如上所述用途的优选式I化合物是其中芳基是苯基且R不是氢的那些化合物，例如下列化合物 2-(2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-乙基-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-甲氧基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-乙基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-乙基-6-异丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，3-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-氯-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-环丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-溴-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(3-溴-5-甲氧基-2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑 2-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-1H-咪唑 2-五甲基苯基甲基-1H-咪唑 2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苄基)-1H-咪唑 2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑 2-(2，6-二乙基-3-氚代-苄基)-1H-咪唑 2-(4-叔丁基-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，赛洛唑啉 2-五甲基苯基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 6-叔丁基-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，4-二甲基-苯酚，羟甲唑啉 2-(2，4，6-三甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，三甲苄咪唑啉 2-(2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，6-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(3，4-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，3-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-溴-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2，6-二氯-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯胺，奈马唑啉 2-(2，4，6-三甲基-苄基)-1H-咪唑 外消旋-2-[1-(4-苄基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-氯-6-碘-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(3-氯-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(3-氯-2-乙基-6-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，6-二乙基-3-氟-苄基)-1H-咪唑 2-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑 2-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑 2-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑 2-(3-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑 2-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苄基)-1H-咪唑或 2-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苄基)-1H-咪唑。
此外，对于上述用途而言，优选的式I化合物是其中芳基是萘基且R如上所述的那些化合物，例如下列化合物 2-(4-溴-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 4-氚代-2-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，萘甲唑啉 2-萘-2-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-萘-2-醇或 2-(1-溴-萘-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
对于上述用途而言，其中杂芳基是苯并呋喃基的式I化合物也是优选的。此类化合物是 2-(7-甲基-苯并呋喃-6-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(6-甲基-苯并呋喃-7-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-苯并呋喃-7-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-苯并呋喃-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-苯并呋喃-5-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-苯并呋喃-4-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(4-甲氧基-苯并呋喃-5-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑或 2-苯并呋喃-6-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐。
对于上述用途而言，其中杂芳基是噻吩基的式I化合物也是优选的。此类化合物是 2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-1H-咪唑 2-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑 2-噻吩-2-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑或 2-噻吩-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
对于上述用途而言，其中杂芳基是苯并[b]噻吩基的式I化合物也是优选的。此类化合物是 2-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
对于上述用途而言，其中杂芳基是吲哚-3-基的式I化合物也是优选的。此类化合物是 3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚。
优选的新化合物是下列化合物 -其中芳基是苯基且R不是氢的式I化合物，例如下列化合物 2-(2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-乙基-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-甲氧基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-乙基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-乙基-6-异丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，3-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-氯-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-环丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-溴-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(3-溴-5-甲氧基-2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑 2-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-1H-咪唑 2-五甲基苯基甲基-1H-咪唑 2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苄基)-1H-咪唑 2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑 2-(2，6-二乙基-3-氚代-苄基)-1H-咪唑 外消旋-2-[1-(4-苄基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2-氯-6-碘-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(3-氯-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(3-氯-2-乙基-6-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，6-二乙基-3-氟-苄基)-1H-咪唑 2-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑 2-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑 2-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑 2-(3-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑 2-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苄基)-1H-咪唑或 2-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苄基)-1H-咪唑。
-其中芳基是萘基且R如上所述的式I化合物，例如 2-(4-溴-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 4-氚代-2-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-萘-2-醇或 2-(1-溴-萘-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
-其中杂芳基是苯并呋喃基的式I化合物，例如 2-(7-甲基-苯并呋喃-6-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(6-甲基-苯并呋喃-7-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-苯并呋喃-7-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-苯并呋喃-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-苯并呋喃-4-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(4-甲氧基-苯并呋喃-5-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑或 2-苯并呋喃-6-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
-其中杂芳基是噻吩基的式I化合物，例如 2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-1H-咪唑或 2-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑。
本发明的式I中所述的苄基或杂芳基取代的2-咪唑类或咪唑啉类可以类似于文献方法，根据方法步骤a)、b)、c)和d)以及流程1-8中所述的途径制备。
上述方法描述在下列文献中 [1]Tetrahedron Letters 1993，34，3255； [2]Liebigs Ann.Chem.1980，2061； [3]Tetrahedron 2002，58，9925； [4]Tetrahedron 2004，60，9857； [5]J.Med.Chem.1998，41，2243； [6]J.Med.Chem.1986，29，1413； [7]Bull.Korean Chem.Soc.2003，24，1354； [8]J.Med.Chem.1987，30，1482； [9]Eur.J.Med.Chem.1991，26，207； [10]Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，6079和heterocycles 1995，40，841； [11]Synth.Commun.1990，20，2483； [12]Chem.Pharm.Bull.1987，35，1058和Synthesis 1990，78； [13]Synlett 1992，647； [14]J.Org.Chem.1978，43，2480； [15]Synlett 2004，2803-2805； [16]Synthesis 1999，2138-2144； [17]Tetrahedron Lett.1998，39，2937-2940； [18]J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 2002，1061-1066. 本发明的式I化合物和它们的药学上可接受的盐可以用本领域公知的方法制备，例如用下面所描述的方法制备，所述方法包括 a)使式III化合物
与式II的乙二胺反应 H2NCH2CHR2NH2 II 得到式I-1化合物
其中R、R2、芳基、杂芳基和n如上所定义，或者 b)使式V化合物
与式II的乙二胺反应 H2NCH2CHR2NH2 II 得到式I-2化合物
其中取代基如上所定义，或者 c)使式I-2化合物的溶液
与DMSO和草酰氯在二氯甲烷中反应，或与吸附在硅胶上的高锰酸钾在乙腈中反应，或与Pd/C在甲苯中反应 得到式I-3化合物
其中取代基如上所定义，或者 d)将式IX化合物
还原为式I-3化合物
其中R1是氢或低级烷基，其它取代基如上所定义，并且 如果需要的话，将得到的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
所述芳基或杂芳基取代的2-咪唑类或咪唑啉类可以类似于文献方法按照流程1-8中所述的途径制备。起始原料是商业可得的，或是化学文献中公知的，或者可以根据本领域众所周知的方法制备。
方法A流程1 其中R1＝氢的式I的咪唑啉类和咪唑类的合成
式I-3-1的2-咪唑可以由相应的式I-1的2-咪唑啉通过流程1中所述氧化来合成。用于该转化的适宜试剂包括根据Swern等人[14]的方法由二甲亚砜(DMSO)和草酰氯原位制备的氧化剂。该反应在卤代溶剂、优选二氯甲烷中，在低温、优选在-78℃至-60℃温度下进行。用有机碱例如三乙胺处理，随后温热至室温完成该反应。
可实现咪唑啉I-1至咪唑I-3-1的氧化的另一可选方法是用三氯异氰尿酸(TCCA)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)处理[15]。该反应在非质子极性溶剂、优选乙腈中，在-20℃至+30℃温度、优选室温下进行。
式I-1的2-咪唑啉可以由式IV的醛按照流程1中描述的两个步骤按顺序合成。在第一步中，将醛IV在环境温度下用试剂处理，所述试剂由四溴甲烷和三苯膦在有机溶剂、优选二氯甲烷中，在低于环境温度下、通常在0℃至10℃下原位制备。在第二步中，将得到的式III的1，1-二溴乙烯衍生物与乙二胺或其带有额外的取代基R2的衍生物在二氯甲烷中在环境温度下反应。
式III化合物是新化合物，其由相应的式IV的醛制备。醛IV是商业可得的或者描述在文献中或者按照类似于文献所述的合成方法可制得。没有在文献中报道和/或商业不可得的醛的合成描述在流程2和3中。
起始原料(醛IV)的制备 在相对于醛官能团的邻位和邻’位处带有取代基R”和R”’的起始的式IV芳基醛或杂芳基醛可以按照流程2中描述的公开的反应序列合成[1]。起始原料是邻，邻’-二烷氧基-芳基醛或邻，邻’-二烷氧基-杂芳基醛。 流程2
a)pTsOH，甲苯，回流，40min， b)1.1当量R”Li，THF，-10℃，2h，然后用R”’Li处理；或者在R”＝R”’情况下，2.3当量的相应Li-化合物，THF，-10℃，2h， c)4M HCl水溶液在THF中，回流，2-4h. R’、R”和R”’是低级烷基、环烷基或苯基。取代基R”和R”’总是在芳基或杂芳基环上的相对于醛官能团的邻位和邻’位处。
起始原料(醛IV)的另一可选制备 在相对于醛官能团的邻位和邻’位处带有取代基R”和R”’的起始的式IV芳基醛或杂芳基醛还可以按照流程3中描述的公开的反应序列合成[16]。起始原料是邻，邻’-二卤代-芳基醛或邻，邻’-二卤代-杂芳基醛，其中存在的卤素原子是氯或氟。首先用正丁胺和对甲苯磺酸在甲苯中、回流条件下处理起始的醛，使其转化为相应的N-丁基亚胺衍生物。然后两个卤素取代基可以在氯化锰(II)存在下各自依次被式R”MgX和R”’MgX的烷基或芳基格氏(Grignard)试剂置换。该反应在醚溶剂、优选四氢呋喃中，在0℃和溶剂的回流温度之间的温度下进行。在该反应后，可以水解上述亚胺，获得相应的式IV的醛。可以通过用酸水溶液例如硫酸水溶液或盐酸水溶液、在升高的温度下处理完成上述水解，或者上述水解还可以在亚胺进行硅胶层析期间发生。
流程3
R’是低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素或苯基，R”和R”’是低级烷基、环烷基或苯基。取代基R”和R”’总是在芳基或杂芳基环上的相对于醛官能团的邻位和邻’位处。
起始原料(醛IV)的另一可选制备 带有烷氧基或芳氧基取代基的起始的式IV芳基醛或杂芳基醛可以按照流程4中描述的反应序列制备。起始原料是相应的羟基-芳基醛或羟基-杂芳基醛，或者当这些化合物不能得到时，可以使用相应的甲氧基-芳基醛或甲氧基-杂芳基醛。用路易斯酸例如三溴化硼在惰性溶剂例如二氯甲烷中处理，甲氧基-芳基醛或甲氧基-杂芳基醛可以转化为相应的羟基-芳基醛或羟基-杂芳基醛。然后用碱(优选碳酸铯)和烷化剂例如烷基卤在非质子极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中处理，使得到的游离羟基基团烷基化，从而得到所需的烷氧基-芳基醛或烷氧基-杂芳基醛。或者，根据Evans等人[17]的方法，使相应的羟基-芳基醛或羟基-杂芳基醛与芳基硼酸在醋酸铜(II)、吡啶和

分子筛存在下反应，可以获得芳氧基-芳基醛或芳氧基-杂芳基醛。该反应在卤代有机溶剂例如二氯甲烷中、优选在室温下进行。
流程4
对于R″″＝芳基对于R″″＝烷基 R”和R”’是低级烷基、环烷基或苯基。取代基R”和R”’总是在芳基或杂芳基环上的相对于醛官能团的邻位和邻’位处。
方法B 其中R1＝低级烷基的式I化合物的制备 流程5
其中X是卤素且其它定义如上所述。
式I-2的2-咪唑啉类可以通过使式V的腈与乙二胺或其带有额外的取代基R2的衍生物反应制备，如流程5中所述。这种与二胺II的环化可以如下进行在没有另外的溶剂的情况下，在100℃至250℃(优选140℃至240℃)下，将二胺单对甲苯磺酸盐与腈加热数小时，优选2-6小时；或者在催化量(优选10％-50％)的硫存在下、在密封管中，将上述腈在过量乙二胺或其衍生物(R2＝低级烷基)中的溶液，在微波辐射、200℃条件下加热10-60分钟，优选15-30分钟；或者使由三甲基铝与乙二胺或其衍生物(R2＝低级烷基)在甲苯中、低于环境温度下(优选0℃-10℃)形成的络合物与腈在甲苯中、在回流温度下反应4-24小时，优选16-20小时。
式I-2的2-咪唑啉类还可以用提供亚氨酸酯的皮纳(Pinner)型反应制备将溶解在惰性溶剂(例如二氯甲烷)和低级醇(优选甲醇或乙醇)中的腈V，用氯化氢气体处理。使该产物与乙二胺或其衍生物在醇优选甲醇或乙醇中、在环境温度下反应16-24小时，生成2-咪唑啉。
式V的腈由式VI的芳基或杂芳基卤化物按照文献方法通过用氰化物取代来制备。没有在文献中报道和/或商业不可得的腈的合成在下面进行描述。
方法C 通过咪唑啉类脱氢化制备咪唑类 流程6
a)1.DMSO，(COCl)2，CH2Cl2，-78℃，20-30min.，然后加入在CH2Cl2中的咪唑啉，-78℃，50min.，2.NEt3，温热至室温； b)KMnO4在硅胶上，MeCN，室温，16h； c)10％ Pd/C，甲苯，室温，88h； 式I-3的2-咪唑类如流程6中所述由相应的式I-2的2-咪唑啉类脱氢制备。将文献中描述的三种方法用于这一转化，斯文(Swern)型氧化(a)、高锰酸钾氧化(b)和催化脱氢(c)。
方法D 通过加入N-保护的咪唑制备咪唑类流程7
PG是保护基团例如CH(OEt)2 其中R1是氢或低级烷基且其它取代基如上所述。
式I-3的2-咪唑类还可以如流程7所述制备。2-咪唑的直接引入可以如下实现使式VII的芳基/杂芳基醛或酮与金属化的(优选锂衍生物)N-保护的式VIII咪唑(其被强碱如烷基或芳基锂，优选被正丁基锂脱质子)在惰性有机溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，在低于环境温度下(优选-78℃)反应。反应完成后，所述N-保护基可以除去，例如在反应的水性后处理期间，-CH(OEt)2保护基被裂解。得到的式IX的醇可以通过克莱门森(Clemmensen)型还原，使用锌箔作为还原剂在浓盐酸水溶液中在回流温度下反应16-24小时而还原。还原式IX的醇的另一可选方法涉及用三乙基硅烷和三氟乙酸在卤代溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中处理[18]。该反应可以在室温或在升温条件下进行，并优选在密封管中进行，以使反应混合物可以加热至所用溶剂的沸点以上的温度，优选加热至100℃。
方法E 吡唑衍生物的制备 流程8
PG苄基或可适合该合成的其它基团 R3烷基 R4H，烷基 吡唑衍生物可以通过使在α-碳处带有1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基基团的β-二羰基化合物与适当的肼衍生物缩合制备。通过催化氢化或用液氨中的钠使得到的吡唑衍生物脱苄化。所述β-二羰基化合物可以根据本领域众所周知的方法制备。
氚化衍生物的制备 其中R是氚的式I化合物可以由相应的卤代(氯代、溴代或碘代)化合物，优选溴-取代的化合物通过用氚气体催化氢化制备。
化合物的分离和纯化 文中所述的化合物和中间体的分离和纯化，如果需要的话，可以用任何适当的分离或纯化方法来进行，所述方法例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。适当分离和离析方法的具体说明可以参照下文中的制备和实施例。然而，其它等价的分离或离析方法当然也可以使用。手性的式I化合物的外消旋混合物可以用手性HPLC分离。
式I化合物的盐 式I化合物是碱性的，并可以被转化为相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计算量的适当酸处理来实现，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；和有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常，将游离碱溶于惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将在类似溶剂中的酸加入。使温度维持在0℃至50℃。得到的盐自发沉淀或者可以被更小极性的溶剂从溶液中带出。
碱性式I化合物的酸加成盐可以用至少化学当量的适当碱例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理转化为相应的游离碱。
式I化合物和它们的可药用加成盐具有有价值的药理性质。具体而言，已发现，本发明化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有很好的亲和性。
根据下文中所给出的试验对所述化合物进行研究。
材料和方法 TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构建 为了构建表达质粒，将人、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列基本上如Lindemann等人[14]所述由基因组DNA扩增。扩展的高保真PCR系统(Expand High Fidelity PCR System)(罗氏诊断产品公司(RocheDiagnostics))与1.5 mM Mg2+一起使用，并根据生产商的说明书将纯化的PCR产物克隆进pCR2.1-TOPO克隆载体(英杰(Invitrogen))中。将PCR产物亚克隆进pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)中，在引入细胞系前将表达载体进行序列验证。
HEK293细胞(ATCC # CRL-1573)基本上如Lindemann等人(2005)所述进行培养。为了产生稳定转染的细胞系，根据生产商的说明，在脂质体2000转染试剂(Lipofectamine 2000)(英杰(Invitrogen))协助下，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(如上所述)转染HEK293细胞，转染后24小时，向培养基中补加1mg/ml G418(西格玛(Sigma)，Buchs，瑞士)。培养约10天后，将克隆分离、扩增，并按生产商提供的非乙酰化EIA方法用cAMP Biotrak酶联免疫分析(EIA)系统(阿默舍姆公司(Amersham))测试其对痕量胺(所有化合物购自西格玛(Sigma))的响应性。15次传代的展现稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有的随后研究中。
膜制备和放射性配体结合 将汇合的细胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+但含有10mM EDTA的磷酸盐缓冲液淋洗，并在4℃、1000rpm离心5分钟进行沉淀。然后将沉淀物(pellet)用冰冷的磷酸盐缓冲液洗涤两次，并立即将细胞沉淀物浸入液氮中冷冻，并在-80℃贮存备用。然后将细胞沉淀物悬浮在20ml含有10mMEDTA的HEPES-NaOH(20mM)中，pH 7.4，并用Polytron(PT 3000，Kinematica)在10,000rpm匀浆10秒钟。将匀浆在4℃、48,000×g离心30分钟，并将沉淀物再悬浮于20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)中，pH 7.4(缓冲液A)，用Polytron在10,000rpm匀浆10秒钟。然后将匀浆在4℃、48,000×g离心30分钟，并将沉淀物再悬浮于20ml缓冲液A中，并用Polytron在10,000rpm匀浆10秒钟。用皮尔斯(Pierce)(Rockford，IL)的方法测定蛋白质浓度。然后将匀浆在4℃、48,000×g离心10分钟，再悬浮于pH7.0的HEPES-NaOH(20mM)中，其包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)，(缓冲液B)，蛋白质含量为g每200ml(includingMgCl2(10mM)and CaCl2 g protein per ml and(2mM)(buffer B)at200)，并用Polytron在10,000rpm匀浆10秒钟。
结合实验在4℃、1ml的终体积以及孵育30分钟的条件下进行。放射性配体[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉以相当于60nM的计算Kd值的浓度使用，从而使加入的放射性配体的总浓度的约0.1％进行结合，并且特异性结合代表总结合的约70-80％。非特异性结合定义为在适当未标记配体(10μM)存在下结合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉的量。竞争配体以宽量程浓度(10pM-30μM)进行试验。在实验中二甲基亚砜的终浓度是2％，并且它不影响放射性配体结合。每一实验一式两份进行。经快速通过UniFilter-96微孔板(派卡德仪器公司(PackardInstrument Company))和玻璃滤器GF/C(在聚乙烯亚胺0.3％中预浸至少2小时)中止所有孵育，并使用Filtermate 96细胞收集器(派卡德仪器公司(Packard Instrument Company))。然后将试管和滤器用冷缓冲液B的1ml等份洗涤3次。不将滤器干燥而将其浸泡在Ultima gold(45μl/孔，派卡德仪器公司)中，并用TopCount微孔板闪烁计数器(派卡德仪器公司)对结合放射性计数。
优选化合物在小鼠中显示对TAAR1的Ki值(μM)在0.005-0.050范围内，如下表所示。
式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可以例如以药物制剂形式用作药物。所述药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式给药。然而，给药还可以是直肠给药，例如以栓剂形式；胃肠外给药，例如以注射液形式。
式I化合物可以与药学惰性的无机或有机载体一起加工，以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以例如用作片剂、包衣片剂、糖衣剂和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适当载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊情况中通常不需要载体。制备溶液剂和糖浆剂的适当载体例如是水、多元醇类、甘油、植物油等。用于栓剂的适当载体例如是天然或硬化油类、蜡、脂肪、半液体或固体多元醇类等。
此外，所述药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐类、缓冲剂、掩避剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它药学上有价值的物质。
含有式I化合物或其药学上可接受的盐以及治疗上的惰性载体的药物、以及它们的制备方法也是本发明的主题，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药学上可接受的酸加成盐，如果需要的话，和一种或多种其它药学上有价值的物质与一种或多种治疗上的惰性载体混合为盖仑制剂(galenical)给药形式。
本发明的最优选的适应征是包括中枢神经系统病症的那些，例如治疗或预防抑郁、精神病、帕金森氏病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。
剂量可以在很宽范围内变化，当然在每一具体情况中必须调到个体需要量。在口服给药情况中，成人剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或其相应量的药学上可接受的盐的范围内变化。日剂量可以以单剂量或分剂量给药，另外，还可超过上限(当发现其是推荐的时)。片剂制剂(湿法制粒) 项目 成分 mg/片剂 5mg 25mg 100mg 500mg 1 式I化合物525100 500 2 无水乳糖DTG 125 105 30150 3 Sta-Rx 1500 66 6 30 4 微晶纤维素 30 3030150 5 硬脂酸镁 11 1 1 总计 167 167 167 831 制备方法 1.将项目1、2、3和4混合，并用纯净水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适当的研磨设备。
4.加入项目5，并混合3分钟；用适当的压片机压片。
胶囊制剂 项目成分 mg/胶囊5mg 25mg 100mg500mg 1 式I化合物 525100 500 2 含水乳糖 159 123 148 --- 3 米淀粉25 3540 70 4 滑石粉10 1510 25 5 硬脂酸镁 12 25 总计 200 200 300 600 制备方法 1.将项目1、2和3在适当混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5，并混合3分钟。
3.填充到适当的胶囊中。
实验部分 下面实施例举例说明本发明，而不限制本发明的范围。
方法A 实施例1 2-(2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
a)[1-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亚基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺
将25.0g(150mmol)2，6-二甲氧基苯甲醛、19.1g(165mmol)3-氨基-2，4-二甲基戊烷和0.500g对甲苯磺酸在100ml甲苯中的混合物在迪安-斯塔克(Dean-Stark)装置中加热回流2小时。然后将冷却的反应混合物用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用庚烷/乙酸乙酯2:1作为洗脱剂，将粗产物通过硅胶垫层(pad)过滤22.0g[1-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亚基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺，为淡黄色晶体MS(EI)264.3((M+H)+.)，262.3((M-H)+.)，248.3 ((M-CH3)+.)，220.2((M-(CH3)2CH)+.)，100％). b)(E)-[1-(2，6-二乙基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺
向冷却至-40℃的16.0g(61mmol)[1-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亚基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺的80ml干燥THF溶液中，滴加加入364ml0.5M乙基锂的环己烷/苯溶液，并保持温度低于-20℃。然后将混合物在-20℃再搅拌30分钟，并加入水淬灭反应。将水相用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发15.6g(E)-[1-(2，6-二乙基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺，为无色液体MS(EI)259.2(M+.)，216.3((M-(CH3)2CH)+.))，160.1(((M-(((CH3)2CH)2CH))+.)，100％). c)2，6-二乙基-苯甲醛
将15.6g(E)-[1-(2，6-二乙基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺在60ml THF和120ml 4N HCl中的溶液加热回流2小时，然后冷却至环境温度并倒入1N NaOH溶液中。将水相用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。采用庚烷/乙酸乙酯梯度作为洗脱剂，将残留物用硅胶快速色谱纯化8.35g 2，6-二乙基-苯甲醛，为浅黄色油状物MS(EI)162.1(M+.，100％). d)2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二乙基-苯
向冷却至-20℃的3.80g(23.4mmol)2，6-二乙基-苯甲醛和12.3g(47mmol)三苯基膦的100ml干燥二氯甲烷溶液中，滴加加入9.32g(28.1mmol)四溴甲烷的70ml二氯甲烷溶液。使反应温度保持低于5℃。加入完成后，使反应混合物在-10℃保持5分钟，然后在环境温度下保持30分钟。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。采用庚烷/乙酸乙酯梯度作为洗脱剂，将残留物用硅胶快速色谱纯化4.50g 2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二乙基-苯，为无色液体MS(EI)319.9和318.0和316.0(M+.)，239.1和237.1((M-Br)+.)，158.2((M-Br2)+.，100％). e)2-(2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
在0℃，向20ml乙二胺中加入3.20g(10mmol)2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二乙基-苯，并将该混合物在环境温度下搅拌16小时。加入2N氨水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并在-10℃结晶，得到2.85g 2-(2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，为无色固体MS(ISP)217.1((M+H)+.). 按照类似于实施例1的方法制备实施例2-16 实施例2 外消旋-2-(2，6-二乙基-苄基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
外消旋-2-(2，6-二乙基-苄基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二乙基-苯和1，2-二氨基丙烷按照类似于实施例1 e)的方法制备橙色晶体；MS(EI)230.2(M+.)，215.2((M-CH3)+.)，201.2(((M-CH3CH2)+.)，100％). 实施例3 2-(2，6-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二甲氧基-苯
2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二甲氧基-苯由2，6-二甲氧基-苯甲醛按照类似于实施例1 d)的方法制备无色液体。
b)2-(2，6-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二甲氧基-苯按照类似于实施例1 e)的方法制备浅黄色晶体；MS(EI)220.0(M+.)，189.1((M-OCH3)+.，100％). 实施例4 2-(2，6-二异丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二异丙基-苯
2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二异丙基-苯由2，6-二异丙基-苯甲醛按照类似于实施例1 d)的方法制备浅黄色液体；MS(EI)348.0和346.0和344.0(M+.)，265.1((M-Br)+.)，186.2(((M-2Br)+.)，100％). b)2-(2，6-二异丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二异丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二异丙基-苯按照类似于实施例1 e)的方法制备无色固体MS(ISP)245.1((M+H)+.). 实施例5 2-(2，6-二异丁基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)2，6-二异丁基-苯甲醛
2，6-二异丁基-苯甲醛由[1-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亚基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺和异丁基锂按照类似于实施例1 b)的方法反应，然后按照类似于实施例1 c)的方法水解中间体而制得浅黄色液体；MS(EI)218.2(M+.)，200.2((M-H2O)+.)，185.2((M-(H2O+CH3))+.)，161.1(((M-(C4H9))+.)，100％). b)2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二异丁基-苯
2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二异丁基-苯由2，6-二异丁基-苯甲醛按照类似于实施例1d)的方法制备无色液体；MS(EI)376.0和374.0和372.0(M+.)，157.1((M-(2Br+CH3+C3H6))+.，100％). c)2-(2，6-二异丁基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二异丁基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二异丁基-苯按照类似于实施例1 e)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)273.1((M+H)+.). 实施例6 外消旋-2-(2，6-二-仲丁基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-2，6-二-仲丁基-苯甲醛
外消旋-2，6-二-仲丁基-苯甲醛由[1-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亚基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺和仲丁基锂按照类似于实施例1 b)的方法反应，然后按照类似于实施例1 c)的方法水解中间体而制得无色油状物；MS(EI)218.2(M+.)，189.1((M-C2H5)+.)，171.1((M-(C2H5+H2O)).+，100％). b)外消旋-1，3-二-仲丁基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯
外消旋-1，3-二-仲丁基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯由外消旋-2，6-二-仲丁基-苯甲醛按照类似于实施例1 d)的方法制备无色液体；MS(EI)376.1和374.0和372.0(M.+)，346.9和345.0和343.0((M-(CH3CH2))+.)，295.1和293.1((M-Br)+.)，214.2(((M-2Br)+.)，100％). c)外消旋-2-(2，6-二-仲丁基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(2，6-二-仲丁基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-1，3-二-仲丁基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯按照类似于实施例1 e)的方法制备无色晶体；MS(EI)272.3(M+.)，257.2((M-CH3)+.)，243.2((M-CH3CH2)+.)，215.2((M-(CH3CH2+C2H4))+.，100％). 实施例7 2-(2，6-二丁基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)1，3-二丁基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯
1，3-二丁基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯由2，6-二丁基-苯甲醛按照类似于实施例1 d)的方法制备无色液体；MS(EI)376.0和374.0和372.0(M.+)，295.2和293.2((M-Br)+.)，214.3((M-2Br)+.)，171.1((M-(2Br+C3H7))+.，129.1(((M-(2Br+C3H7+C3H6))+.)，100％). b)2-(2，6-二丁基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二丁基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由1，3-二丁基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯按照类似于实施例1 e)的方法制备无色晶体；MS(ISP)273.1((M+H)+.). 实施例8 2-[1，1′；3′，1″]三联苯-2′-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 a)2′-(2，2-二溴-乙烯基)-[1，1′；3′，1″]三联苯
2′-(2，2-二溴-乙烯基)-[1，1′；3′，1″]三联苯由2，6-二苯基苯甲醛按照类似于实施例1 d)的方法制备浅黄色晶体；MS(EI)416.2和414.5和412.2(M+.)，335.0和333.0((M-Br)+.)，254.2(((M-2Br)+.)，100％). b)2-[1，1′；3′，1″]三联苯-2′-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-[1，1′；3′，1″]三联苯-2′-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑由2′-(2，2-二溴-乙烯基)-[1，1′；3′，1″]三联苯按照类似于实施例1 e)的方法制备浅黄色晶体；MS(ISP)312.9((M+H)+.). 实施例9 2-(2-乙基-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)(E)-[1-(2-乙基-6-甲氧基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺
向冷却至-20℃的10.0g(38mmol)[1-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亚基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺的30ml干燥THF溶液中，滴加加入91.2ml0.5M乙基锂的环己烷/苯溶液，并保持温度低于0℃。然后将混合物在-20℃再搅拌30分钟，加入水淬灭反应。将水相用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物用硅胶快速色谱法(采用庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到4.30g(E)-[1-(2-乙基-6-甲氧基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺，为无色液体MS(EI)261.4(M+.)，218.3((M-((CH3)2CH)+.)，100％). b)2-乙基-6-甲氧基-苯甲醛
将1.0g(E)-[1-(2-乙基-6-甲氧基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺在1ml THF和0.19ml 4N HCl中的溶液加热回流1小时，然后冷却至环境温度，并倒入1N NaOH水溶液中。将水相用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。采用庚烷/乙酸乙酯梯度作为洗脱剂，将残留物用硅胶快速色谱法纯化0.50g 2-乙基-6-甲氧基-苯甲醛，为无色油状物MS(EI)261-2(M+.)，218.2((M-((CH3)2CH))+.，100％). c)2-(2，2-二溴-乙烯基)-1-乙基-3-甲氧基-苯
2-(2，2-二溴-乙烯基)-1-乙基-3-甲氧基-苯由2-乙基-6-甲氧基-苯甲醛按照类似于实施例1 d)的方法制备无色液体；MS(EI)321.9和319.9和318.0(M+.)，241.1和239.1((M-Br)+.)，160.1(((M-2Br)+.)，100％). d)2-(2-乙基-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(2，2-二溴-乙烯基)-1-乙基-3-甲氧基-苯按照类似于实施例1 e)的方法制备浅黄色固体MS(EI)218.2(M+.)，187.2((M-(CH3NH2))+.，100％). 实施例10 2-(2-甲氧基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)2-(2，2-二溴-乙烯基)-1-甲氧基-3-甲基-苯
2-(2，2-二溴-乙烯基)-1-甲氧基-3-甲基-苯由2-甲氧基-6-甲基-苯甲醛按照类似于实施例1 d)的方法制备1H-NMR(CDCl3)2.26 s，3H(CH3-芳基)，3.81s，3H(CH3-O)，6.73 d，1H和6.82 d，1H和7.22 t，1H(芳基-H)，7.32 s，1H(HC＝). b)2-(2-甲氧基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-甲氧基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(2，2-二溴-乙烯基)-1-甲氧基-3-甲基-苯按照类似于实施例1 e)的方法制备浅黄色固体MS(ISP)205.0((M+H)+.). 实施例11 2-(2-乙基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)2-(2，2-二溴-乙烯基)-1-乙基-3-甲基-苯
2-(2，2-二溴-乙烯基)-1-乙基-3-甲基-苯由2-乙基-6-甲基-苯甲醛按照类似于实施例1 d)的方法制备1H-NMR(CDCl3)1.19t，3H(CH3-CH2)，2，26s，3H(CH7-芳基)，2.56q，3H(CH3-CH2)，7.07m，2H和7.22 t，1H(芳基-H)，7.44 s，1H(HC＝). b)2-(2-乙基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(2，2-二溴-乙烯基)-1-乙基-3-甲基-苯按照类似于实施例1 e)的方法制备浅黄色固体MS(ISP)202.9((M+H)+.). 实施例12 2-(2-乙基-6-异丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)(E)-[1-(2-乙基-6-异丙基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺
向冷却至-20℃的0.8g(3.1mmol)(E)-[1-(2-乙基-6-甲氧基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺(实施例3a))的3ml干燥THF溶液中，滴加加入9.62ml 0.7M异丙基锂的戊烷溶液，保持浓度低于0℃。然后将混合物在-20℃再搅拌30分钟，加入水淬灭反应。将水相用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。采用庚烷作为洗脱剂，将粗产物用硅胶快速色谱法纯化，得到0.220g(E)-[1-(2-乙基-6-异丙基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺，为无色液体MS(ISP)274.1(M+H+.). b)2-(2-乙基-6-异丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-6-异丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(E)-[1-(2-乙基-6-异丙基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺按照实施例1 c)至e)的反应序列制备黄色固体MS(EI)230.3(M+.)，215.2((M-(CH3)+.)，100％). 实施例13 2-(3-乙基-联苯-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)(E)-[1-(3-乙基-联苯-2-基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺
(E)-[1-(3-乙基-联苯-2-基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺由(E)-[1-(2-乙基-6-甲氧基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺(实施例3 a)和苯基锂按照类似于实施例5 a)的方法制备无色液体MS(ISP)308.1((M+H)+.)，192.9(((M-((iPr2)2CHNH2))+.)，100％). b)2-(3-乙基-联苯-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-乙基-联苯-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(E)-[1-(3-乙基-联苯-2-基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺按照实施例1 c)至e)的反应序列制备浅黄色固体MS(EI)264.2(M+.)，263.3(((M-H)+.)，100％). 实施例14 外消旋-2-(2-仲丁基-6-乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-(E)-[1-(2-仲丁基-6-乙基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺
外消旋-(E)-[1-(2-仲丁基-6-乙基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺由(E)-[1-(2-乙基-6-甲氧基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺(实施例3 a)和仲丁基锂按照类似于实施例5 a)的方法制备无色液体MS(ISP)288.1((M+H)+.). b)外消旋-2-仲丁基-6-乙基-苯甲醛
外消旋-2-仲丁基-6-乙基-苯甲醛由外消旋-(E)-[1-(2-仲丁基-6-乙基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺按照类似于实施例1 c)的方法制备无色液体。
c)外消旋-1-仲丁基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-乙基-苯
外消旋-1-仲丁基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-乙基-苯由外消旋-2-仲丁基-6-乙基-苯甲醛按照类似于实施例1 d)的方法制备无色液体；MS(EI)348.0和346.0和343.9(M+.)，186.1((M-2Br)+.)，157.0((M-(2Br+CH3CH2)+.)，100％). d)外消旋-2-(2-仲丁基-6-乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(2-仲丁基-6-乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-1-仲丁基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-乙基-苯按照类似于实施例1 e)的方法制备浅黄色晶体；MS(EI)244.3(M.+)，229.3(((M-CH3)+.)，100％). 实施例15 2-(2-乙基-6-异丁基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)(E)-[1-(2-乙基-6-异丁基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺
(E)-[1-(2-乙基-6-异丁基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺由(E)-[1-(2-乙基-6-甲氧基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺(实施例3 a)和异丁基锂按照类似于实施例5 a)的方法制备无色液体；NMR(CDCl3，ppm)0.88 t，18H(2 x(CH3)2C)，1.20 t，3H(CH3-CH2)，1.88七重峰，1H(CH(CH3)2)，2.08m，2H(NCH(CH(CH3)2)2)，2.48 t，1H(NCH)，2.68 d，2H(芳基-CH2CH)，2.88 q，2H(CH3-CH2)，7.00 d，1H和7.08 d，1H和7.19 t，1H(芳基-H)，8.49 1H(＝CHN). b)2-乙基-6-异丁基-苯甲醛
2-乙基-6-异丁基-苯甲醛由(E)-[1-(2-乙基-6-异丁基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺按照类似于实施例1 c)的方法制备无色液体。
c)2-(2，2-二溴-乙烯基)-1-乙基-3-异丁基-苯
2-(2，2-二溴-乙烯基)-1-乙基-3-异丁基-苯由2-乙基-6-异丁基-苯甲醛按照类似于实施例1 d)的方法制备无色液体；MS(EI)347.9和346.0和344.0(M+.)，267.1和265.1((M-Br)+.)，186.2((M-2Br)+.)，143.1((M-(2Br+(CH3)2CH2))+.，100％). d)2-(2-乙基-6-异丁基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-6-异丁基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(2，2-二溴-乙烯基)-1-乙基-3-异丁基-苯按照类似于实施例1 e)的方法制备无色晶体；MS(EI)244.3(M+.)，229.2((M-CH3)+.)，100％). 实施例16 2-(2-丁基-6-乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)(E)-[1-(2-丁基-6-乙基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺
(E)-[1-(2-丁基-6-乙基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺由(E)-[1-(2-乙基-6-甲氧基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺(实施例3a)和丁基锂按照类似于实施例5 a)的方法制备无色液体；NMR(CDCl3，ppm)0.90m，15H(2 x(CH3)2C，CH3(CH2)3)，1.20 t，3H(CH3-CH2)，1.35m，2H(CH3CH2(CH2)2)，1.60m，2H(CH2CH2CH2)，2.08m，2H(NCH(CH(CH3)2)2)，2.48 t，1H(NCH)，2.84m，2H(芳基-CH2CH2)，2.88 q，2H(CH3-CH2)，7.04-7.08m，2H，和7.20 t，1H(芳基-H)，8.491H(＝CHN). b)2-丁基-6-乙基-苯甲醛
2-丁基-6-乙基-苯甲醛由(E)-[1-(2-丁基-6-乙基-苯基)-亚甲基]-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺按照类似于实施例1 c)的方法制备无色液体。
c)1-丁基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-乙基-苯
1-丁基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-乙基-苯由2-丁基-6-乙基-苯甲醛按照类似于实施例1 d)的方法制备无色液体；MS(EI)347.9和346.0和344.0(M+.)，267.1和265.1((M-Br)+.)，186.2((M-2Br)+.)，143.1((M-(2Br+(CH3(CH2)2)))+.，100％). d)2-(2-丁基-6-乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-丁基-6-乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由1-丁基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-乙基-苯按照类似于实施例1 e)的方法制备浅黄色晶体；MS(EI)244.3(M+.)，215.2(((M-CH3CH2)+.)，100％). 方法B 实施例17 2-(2，3-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
将500mg(2.7mmol)2，3-二氯苯基乙腈和624mg(2.7mmol)乙二胺对甲苯磺酸单盐的混合物在无溶剂(neat)情况下加热至140℃，并将该液体在此温度搅拌5h。然后将冷却的反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物在叔丁基甲醚中研磨，得到纯的2-(2，3-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，为无色晶体MS(ISP)231.1和229.1((M+H)+.). 按照类似于实施例17的方法制备实施例18、104-108、175。
实施例18 外消旋-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐由外消旋-2-(2，3-二甲基-苯基)-丙腈按照类似于实施例17的方法制备无色晶体；MS(EI)202.2(M+.). 实施例19 2-(4-氟-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-乙腈
将1.86g(9mmol)2，6-二甲基-4-氟-苄基溴和0.420g(9mmol)氰化钠的21ml乙醇/水 6:1溶液加热回流4h。将冷却的反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。使用庚烷/乙酸乙酯 1:1通过硅胶垫层过滤残留物，得到(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-乙腈，为无色固体MS(EI)163.1(M+.)，148.1((M-CH3)+.)，136.1((M-HCN)+.，100％). b)2-(4-氟-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
将1.30g(8mmol)(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-乙腈、3.83g(4.27ml，64mmol)乙二胺和0.128g(4mmol)硫的混合物在加压玻璃管中在微波辐射下加热至200℃，加热20分钟。将冷却的反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。采用含有1％浓度的氨的乙酸乙酯/甲醇梯度，将残留物用硅胶快速色谱法纯化，得到2-(4-氟-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，为浅黄色固体MS(EI)206.1((M+.)，100％). 按照类似于实施例19 b)的方法制备实施例20、21、44-49和51-69、109、154、179、180和182。
实施例20 2-(2，6-双-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)2-溴甲基-1，3-双-三氟甲基-苯
向1ml 48％ HBr水溶液和浓硫酸(2:1 v/v)的混合物中，加入0.81g(3.3mmol)(2，6-双-三氟甲基-苯基)-甲醇，并将该溶液加热回流6小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用叔丁基甲醚萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。采用Kugelrohr蒸馏得到2-溴甲基-1，3-双-三氟甲基-苯，为无色油状物，b.p.135-140℃/22 mbarMS(EI)307.9和305.9(M+.)，227.1(((M-Br)+.)，100％). b)(2，6-双-三氟甲基-苯基)-乙腈
将0.73g(2.4mmol)2-溴甲基-1，3-双-三氟甲基-苯和0.183g(3.7mmol)氰化钠的10ml EtOH/H2O 6:1(v/v)溶液加热回流3h。然后将反应混合物蒸发，将残留物溶解在水中，并用叔丁基甲醚萃取。将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。采用95:5至70:30％梯度的庚烷/乙酸乙酯，用硅胶快速色谱法纯化，得到(2，6-双-三氟甲基-苯基)-乙腈，为无色晶体产物，m.p.84.5-86℃MS(EI)253.0(M.+)，234.1((M-F).+)，233.1((M-HF)+.)，184.0(((M-CF3)+.)，100％). c)2-(2，6-双-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-双-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2，6-双-三氟甲基-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备无色晶体； MS(EI)296.2(M+.)，275.1((M-F)+.)，267.1((M-C2H5)+.)，227.1(((M-咪唑啉)+.)，100％). 实施例21 外消旋-2-(2，6-二甲基-苄基)-5-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
外消旋-2-(2，6-二甲基-苄基)-5-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑由2，6-二甲基-苯基-乙腈和1，2-二氨基丙烷按照类似于实施例19 b)的方法制备橙色粉末；MS(EI)202.3(M+.). 实施例22 外消旋-2-[1-(3-溴-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(3-溴-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(3-溴-苯基)-丁腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法，但是反应混合物在微波辐射、130℃下加热1小时，进行制备无色粉末；MS(ISP)269.0和267.0((M+H)+.). 按照类似于实施例22的方法制备实施例23-31和33-43。
实施例23 外消旋-2-(1-对甲苯基-丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-1-对甲苯基-丙-1-醇
在搅拌下，在0℃、历经三小时将1.60g(42.2mmol)硼氢化钠分次加至5.0g(33.7mmol)4-甲基-苯丙酮的50ml甲醇溶液中。经过2小时，使反应混合物升至环境温度，然后在真空中除去溶剂。将得到的残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到外消旋-1-对甲苯基-丙-1-醇，为无色油状物。NMR(CDCl3，ppm)0.81(3H，t)，1.72(2H，m)，2.26(3H，s)，4.56(1H，t)，7.05(4H，m). b)外消旋-1-(1-溴-丙基)-4-甲基-苯
在0℃、搅拌条件下，将4.5g(1.6ml，16.7mmol)三溴化磷分次加至4.98g(33.0mmol)外消旋-1-对甲苯基-丙-1-醇和0.37ml吡啶的17ml无水乙醚溶液中。将反应混合物升至环境温度，用HPLC监测反应至反应完全。将反应混合物倒入冰-水中，并将其用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发，得到外消旋-1-(1-溴-丙基)-4-甲基-苯，为无色油状物，其无需进一步纯化NMR(CDCl3，ppm)1.01(3H，t)，2.28(2H，m)，2.40(3H，s)，4.92(1H，t)，7.20(4H，m). c)外消旋-2-对甲苯基-丁腈
将7.36g(74.4mmol)氰化三甲基硅烷加入到74.4ml(1.0M的THF溶液，74.4mmol)四丁基氟化铵的300ml乙腈溶液中，并将混合物搅拌5分钟。加入5.28g(24.8mmol)外消旋-1-(1-溴-丙基)-4-甲基苯，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，将得到的粘稠残留物在水和二氯甲烷之间分配。分离出二氯甲烷，然后用水洗涤，经MgSO4干燥并蒸干。采用庚烷至9:1 庚烷/乙酸乙酯的梯度，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到外消旋-2-对甲苯基-丁腈，为无色油状物。NMR(CDCl3，ppm)0.95(3H，t)，1.77(2H，m)，2.21(3H，s)，3.58(1H，t)，7.07(4H，m). d)外消旋-2-(1-对甲苯基-丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(1-对甲苯基-丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-对甲苯基-丁腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备无色粉末；MS(ISP)203.0((M+H)+.). 实施例24 外消旋-2-[1-(3-氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-2-(3-氯-苯基)-丁腈
外消旋-2-(3-氯-苯基)-丁腈由外消旋-1-(1-溴-丙基)-3-氯-苯和氰化三甲基硅烷按照类似于实施例23 c)的方法制备无色油状物。
b)外消旋-2-[1-(3-氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(3-氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(3-氯-苯基)-丁腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备无色粉末；MS(ISP)223.0((M+H)+.). 实施例25 外消旋-2-[1-(4-氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-2-(4-氯-苯基)-丁腈
在环境温度下，向0.42g(10.5mmol)NaH(60％分散在矿物油中)的混悬物中，加入1.67g(11mmol)4-氯苯基-乙腈的10ml无水四氢呋喃溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后冷却至-20℃。历经30分钟将0.78ml(10.5mmol)溴乙烷滴加至反应混合物中。使反应物升至环境温度并搅拌2小时。加入20ml饱和氯化铵溶液将反应混合物淬灭。加入二氯甲烷，分离出有机相，并用二氯甲烷洗涤水相。将合并的有机相经MgSO4干燥并蒸发，得到外消旋-2-(4-氯-苯基)丁腈，为棕色油状物，其无需进一步纯化。NMR(CDCl3，ppm)0.80(3H，t)，1.82(2H，dq)，3.64(1H，t)，7.30-7.15(4H，m). b)外消旋-2-[1-(4-氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(4-氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(4-氯-苯基)丁腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备无色粉末；MS(ISP)223.0((M+H)+.). 实施例26 外消旋-2-[1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(3-三氟甲基-苯基)-丁腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备无色粉末；MS(ISP)257.0((M+H)+.). 实施例27 外消旋-2-[1-(4-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(4-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(4-氟-苯基)-丁腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备无色粉末；MS(ISP)207.0((M+H)+.). 实施例28 外消旋-2-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-1-(1-溴-丙基)-2，3-二氟-苯
外消旋-1-(1-溴-丙基)-2，3-二氟-苯由外消旋-1-(2，3-二氟-苯基)-丙-1-醇和三溴化磷按照类似于实施例23 b)的方法制备无色油状物。
b)外消旋-2-(2，3-二氟-苯基)-丁腈
外消旋-2-(2，3-二氟-苯基)-丁腈由外消旋-1-(1-溴-丙基)-2，3-二氟-苯和氰化三甲基硅烷按照类似于实施例23 c)的方法制备无色油状物。
c)外消旋-2-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(2，3-二氟-苯基)-丁腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备无色粉末；MS(ISP)225.0((M+H)+.). 实施例29 外消旋-2-(2-甲基-1-苯基-丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(2-甲基-1-苯基-丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-3-甲基-2-苯基-丁腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备无色粉末；MS(ISP)203.0((M+H)+.). 实施例30 外消旋-2-[1-(2，5-二氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-1-(2，5-二氟-苯基)-丙-1-醇
外消旋-1-(2，5-二氟-苯基)-丙-1-醇由1-(2，5-二氟-苯基)-丙-1-酮按照类似于实施例23 a)的方法制备无色油状物。
b)外消旋-2-(1-溴-丙基)-1，4-二氟-苯
外消旋-2-(1-溴-丙基)-1，4-二氟-苯由外消旋-1-(2，5-二氟-苯基)-丙-1-醇和三溴化磷按照类似于实施例23 b)的方法制备无色油状物。
c)外消旋-2-(2，5-二氟-苯基)-丁腈
外消旋-2-(2，5-二氟-苯基)-丁腈由外消旋-2-(1-溴-丙基)-1，4-二氟-苯和氰化三甲基硅烷按照类似于实施例23 c)的方法制备无色油状物。
d)外消旋-2-[1-(2，5-二氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2，5-二氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(2，5-二氟-苯基)-丁腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备无色粉末；MS(ISP)225.0((M+H)+.). 实施例31 外消旋-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(4-三氟甲基-苯基)-丁腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备无色粉末；MS(ISP)257.0((M+H)+.). 实施例32 2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)3-溴-2，6-二乙基-苯甲醛
在环境温度下，向8.01g(60mmol)三氯化铝的10ml二氯甲烷溶液中，滴加加入5.52g(34mmol)2，6-二乙基-苯甲醛(实施例1c))；放热反应。向得到的暗红色溶液中，缓慢滴加加入5.5g(34mmol)溴的7ml二氯甲烷溶液；强放热反应。然后将混合物加热至40℃，加热3小时。将反应混合物冷却至环境温度，倒在冰上。分离出有机相，并将水溶液用二氯甲烷萃取，将合并的萃取物用2N HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发7.0g 3-溴-2，6-二乙基-苯甲醛，90％纯度(HPLC)，其无需进一步纯化。
b)(3-溴-2，6-二乙基-苯基)-甲醇
(3-溴-2，6-二乙基-苯基)-甲醇由3-溴-2，6-二乙基-苯甲醛按照类似于实施例23a)的方法制备棕色油状物，其无需进一步纯化。
c)1-溴-3-氯甲基-2，4-二乙基-苯
向5.84g(24mmol)(3-溴-2，6-二乙基-苯基)-甲醇的60ml二氯甲烷溶液中，加入10滴N，N-二甲基甲酰胺，并在5分钟内滴加加入5.71g(3.5ml，5.71mmol)亚硫酰氯。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后减压蒸发掉可挥发部分。得到1-溴-3-氯甲基-2，4-二乙基-苯，为油状残留物，立即将其用于随后的反应。
d)(3-溴-2，6-二乙基-苯基)-乙腈
向冷却至0℃的6.28g(24mmol)1-溴-3-氯甲基-2，4-二乙基-苯的120ml四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺1:1溶液中，加入1.76g(36mmol)氰化钠。将混合物升至50℃，并在该温度搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水萃取数次。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发7.2g(3-溴-2，6-二乙基-苯基)-乙腈，其无需进一步纯化。
e)2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
在0℃，向6.05g(24mmol)(3-溴-2，6-二乙基-苯基)-乙腈的120ml二氯甲烷和15ml甲醇溶液中鼓泡通入HCl气体，通气30分钟。然后将混合物在环境温度下在密闭容器中搅拌过夜。再次将混合物冷却至0℃，将HCl气体鼓泡通入混合物中(60分钟)，并在环境温度下搅拌6小时；用HPLC不再监测到起始原料。将反应混合物蒸发，并将残留物溶解在90ml乙醇中。向该溶液中加入12ml乙二胺，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，用水、0.1N HCl溶液和盐水洗涤有机相。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。采用乙酸乙酯为洗脱剂，用硅胶色谱法纯化残留物2.4gd)2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，为浅红色粉末；MS(ISP)297.1和295.1((M+H)+.). 实施例33 2-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
2-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苄基)-4，5-二-氢-1H-咪唑由(4-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备；以盐酸盐形式分离得到无色粉末；MS(ISP)219.1((M+H)+.). 实施例34 2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备；以盐酸盐形式分离得到无色粉末；MS(ISP)301.000和299.0((M+H)+.). 实施例35 外消旋-2-(1-对甲苯基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-(1-对甲苯基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-对甲苯基-丙腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备；以盐酸盐形式分离得到无色晶体；MS(EI)188.2(M+.)，187.2(((M-H)+.)100％). 实施例36 外消旋-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(4-甲氧基-苯基)-丙腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备；以盐酸盐形式分离得到灰白色晶体；MS(EI)204.3(M+.)，203.2(((M-H)+.)，100％). 实施例37 2-(2-异丙氧基-3-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑草酸盐
2-(2-异丙氧基-3-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备；以草酸盐形式分离得到无色片晶；MS(ISP)249.0((M+H)+.). 实施例38 2-(2，6-二氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
2-(2，6-二氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由2，6-二氟-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备；以盐酸盐形式分离得到无色粉末；MS(ISP)197.0((M+H)+.). 实施例39 2-(2-氯-6-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
2-(2-氯-6-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-氯-6-氟-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备；以盐酸盐形式分离得到无色粉末；MS(ISP)212.9((M+H)+.). 实施例40 N-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-乙酰胺盐酸盐
N-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-乙酰胺由N-(4-氰基甲基-苯基)-乙酰胺和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备；以盐酸盐形式分离得到浅棕色粉末；MS(ISP)218.0((M+H)+.). 实施例41 外消旋-2-(1-苯基-丁基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-(1-苯基-丁基)-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-苯基-戊腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备；以盐酸盐形式分离得到无色晶体；MS(ISP)203.2((M+H)+.). 实施例42 2-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
2-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备；以盐酸盐形式分离得到无色晶体；MS(ISP)246.9((M+H)+.). 实施例43 2-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
2-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例22的方法制备；以盐酸盐形式分离得到无色粉末；MS(EI)246.2(M+.)，245.1(M-H+.)，217.1((M-C2H5)+.)，177.1(((M-咪唑啉)+.)，100％). 实施例44 2-(5-氟-2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
2-(5-氟-2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(5-氟-2-甲基-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备；以盐酸盐形式分离得到浅黄色粉末；MS(ISP)193.1((M+H)+.). 实施例45 2-(2-氟-5-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)(2-氟-5-甲基-苯基)-乙腈
(2-氟-5-甲基-苯基)-乙腈用类似于R.B.Katz等人，四面体(Tetrahedron)45，1801(1989)的方法，由2-溴甲基-1-氟-4-甲基-苯和氰化钠在催化量15-冠-5存在下，在乙腈中、环境温度下过夜反应来制备浅黄色液体；MS(EI)149.1(M+.). b)2-(2-氟-5-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氟-5-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-氟-5-甲基-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备浅黄色粉末；MS(ISP)193.0((M+H)+.). 实施例46 2-(2，6-二氟-3-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二氟-3-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2，6-二氟-3-甲基-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备无色粉末；MS(ISP)210.1((M+H)+.). 实施例47 外消旋-2-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(3-氟-苯基)-丁腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备无色粉末；MS(ISP)207.1((M+H)+.). 实施例48 外消旋-2-[1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-丁腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备无色粉末；MS(ISP)275.0((M+H)+.). 实施例49 2-(2-三氟甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-三氟甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-三氟甲氧基-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备黄色粉末；MS(ISP)245.0((M+H)+.). 实施例50 2-(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于M.P.Wentland等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)30，1482(1987)所述方法，由(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙腈以及三甲基铝与乙二胺的络合物在甲苯中回流18小时制备棕色固体；MS(ISP)247.0((M+H)+.). 实施例51 外消旋-2-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(2-氟-苯基)-丁腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备浅黄色粉末；MS(ISP)207.0((M+H)+.). 实施例52 2-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备棕色固体；MS(ISP)247.3((M+H)+.). 实施例53 2-(2-氯-6-氟-3-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-6-氟-3-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备灰白色固体；MS(ISP)227.0((M+H)+.). 实施例54 2-(2-乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-乙基苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备浅黄色粉末；MS(ISP)189.4((M+H)+.). 实施例55 2-(2-氯-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-氯-6-甲氧基苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备浅棕色粉末；MS(ISP)224.9((M+H)+.). 实施例56 2-(2-环丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)(2-环丙基-苯基)-乙腈
向0.784g(4mmol)2-溴苯基-乙腈的16ml甲苯溶液中，加入0.8ml水、0.412g(4.8mmol)环丙基硼酸、2.97g(14mmol)磷酸钾、0.112g(0.4mmol)三环己基膦和0.045g(0.2mmol)醋酸钯(II)。将反应混合物在100℃搅拌2天。将溶剂蒸发，并将残留物溶解在水和乙酸乙酯中。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残留物用柱色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯 98:2)纯化，得到0.4g(2-环丙基-苯基)-乙腈，为浅黄色油状物，将其直接用于下一步。
b)2-(2-环丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-环丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-环丙基-苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备浅棕色粉末；MS(ISP)201.4((M+H)+.). 实施例57 2-(2-溴-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-溴-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-溴-6-甲基苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备灰白色固体；MS(EI)173.1(100％)；252.2；254.1((M+H)+.). 实施例58 2-(3-溴-5-甲氧基-2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-溴-5-甲氧基-2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由3-溴-5-甲氧基-2-甲基-苄基溴按照类似于实施例19 a)和b)的方法制备白色固体；MS(ISP)282.8；284.8((M+H)+.). 实施例59 2-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-4，5二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2-氯-3-三氟甲基苯基)-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备白色固体；MS(ISP)262.8((M+H)+.). 实施例60 外消旋-2-[1-(2，6-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2，6-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(2，6-二氟-苯基)-丙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备白色固体；MS(ISP)211.1((M+H)+.). 实施例61 外消旋-2-[1-(2，5-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2，5-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(2，5-二氯-苯基)-丙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备白色固体；MS(ISP)243.0((M+H)+.). 实施例62 外消旋-2-[1-(3-溴-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(3-溴-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(3-溴-苯基)-丙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备浅黄色固体；MS(ISP)252.9；254.9((M+H)+.). 实施例63 2-(6-氯-2-氟-3-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(6-氯-2-氟-3-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由6-氯-2-氟-3-甲基-苄基溴按照类似于实施例19 a)和b)的方法制备浅黄色固体；MS(ISP)227.0((M+H)+.). 实施例64 2-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苄基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苄基]-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苄基氯按照类似于实施例19 a)和实施例19 b)的方法(通过腈)制备灰白色固体；MS(ISP)301.1((M+H)+.). 实施例65 2-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-2-(2，3-二氟-苯基)-丙腈
将1.586g(16mmol)二异丙胺的25ml四氢呋喃溶液用氯化钠/冰冷却至-10℃。滴加加入9ml(14mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。搅拌10分钟后，将得到的LDA溶液冷却至-78℃，缓慢加入2.00g(13mmol)2，3-二氟苯基-乙腈的5ml四氢呋喃溶液。将反应混合物在-78℃搅拌40分钟，然后加入2.22g(16mmol)碘甲烷，5分钟后移去冷却浴。将混合物在室温搅拌2.5小时，然后加入氯化铵水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残留物用柱色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯9:1)纯化，得到1.12g外消旋-2-(2，3-二氟-苯基)-丙腈，为浅黄色液体；MS(EI)167.1(M+.)，152.1(((M-CH3)+.)，100％). b)外消旋-2-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(2，3-二氟-苯基)-丙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备灰白色固体；MS(EI)210.1((M+H)+.). 实施例66 外消旋-2-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(2-溴-苯基)-丙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备灰白色固体；MS(EI)251.0和253.0(M+.)，173.1(((M-Br)+.)，100％). 实施例67 外消旋-2-[1-(2-碘-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2-碘-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(2-碘-苯基)-丙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备白色固体；MS(EI)301.0((M+H)+.). 实施例68 2-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苄基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苄基]-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基-乙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备白色固体；MS(EI)302.9((M+H)+.). 实施例69 外消旋-2-[1-(2-乙基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-2-(2-乙基-苯基)-丙腈
外消旋-2-(2-乙基-苯基)-丙腈由(2-乙基-苯基)-乙腈和碘甲烷按照类似于实施例65 a)的方法制备浅黄色液体；MS(EI)159.1(M+.). b)外消旋-2-[1-(2-乙基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2-乙基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(2-乙基-苯基)-丙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备灰白色固体；MS(EI)203.1((M+H)+.). 实施例70 方法C(a) 2-(2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
a)向冷却至-78℃的1.08g(14mmol)二甲亚砜的100ml二氯甲烷溶液中，加入1.82g(14mmol)草酰氯的7ml二氯甲烷溶液。将混合物在-78℃搅拌50分钟，然后加入0.620g(3mmol)2-(2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑的80ml二氯甲烷溶液，并在-78℃继续搅拌90分钟。然后加入2.90g三乙胺，将反应混合物温热至环境温度，并继续搅拌2小时。加入浓氨，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用硅胶快速色谱法(使用庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，然后将收集并经蒸发的流份的残留物在叔丁基甲醚中研磨，得到0.475g2-(2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑，为无色固体MS(ISP)215.2((M+H)+.). 按照类似于实施例70 a)的方法制备实施例71-80、97-103、110、111、177-179、181、182、184和200。
方法C(c) b)向90mg(0.39mmol)(2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇(实施例96)的2ml浓HCl水溶液中，加入500mg锌箔，并加热回流20小时。然后将混合物冷却至环境温度，加入氢氧化钠水溶液，将混浊的溶液过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。得到2-(2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑，为灰白色固体MS(EI)214.3(M+.). 实施例71 2-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-1H-咪唑由2-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备浅黄色固体；MS(EI)214.2(M+.)，199.2(((M-CH3)+.)，100％). 实施例72 2-五甲基苯基甲基-1H-咪唑
2-五甲基苯基甲基-1H-咪唑由2-五甲基苯基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备浅黄色固体；MS(EI)228.2(M+.)，213.2(((M-CH3)+.)，100％). 实施例73 2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苄基)-1H-咪唑
2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苄基)-1H-咪唑由2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备浅棕色固体；MS(EI)216.2(M+.). 实施例74 2-(2，5-二甲基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，5-二甲基-苄基)-1H-咪唑由2-(2，5-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备无色固体；MS(EI)186.1(M+.). 实施例75 2-(4-氟-2，6-二甲基-苄基)-1H-咪唑
2-(4-氟-2，6-二甲基-苄基)-1H-咪唑由2-(4-氟-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备浅棕色固体；MS(EI)204.1(M+.). 实施例76 2-(2，6-二甲基-苄基)-5-甲基-1H-咪唑
2-(2，6-二甲基-苄基)-5-甲基-1H-咪唑由2-(2，6-二甲基-苄基)-5-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备无色固体；MS(ISP)201.1((M+H)+.). 实施例77 2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑由2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备灰白色固体；MS(EI)294.2和292.1(M+.)，265.1和263.0((M-C2H5)+.)，213.2(((M-Br)+.)100％). 实施例78 2-(5-氟-2-甲基-苄基)-1H-咪唑
2-(5-氟-2-甲基-苄基)-1H-咪唑由2-(5-氟-2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备灰白色固体；MS(ISP)191.2((M+H)+.). 实施例79 2-(2-氟-5-甲基-苄基)-1H-咪唑
2-(2-氟-5-甲基-苄基)-1H-咪唑由2-(2-氟-5-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备浅棕色固体；MS(EI)190.1(M+.). 实施例80 2-(2，6-二氟-3-甲基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二氟-3-甲基-苄基)-1H-咪唑由2-(2，6-二氟-3-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备无色固体；MS(EI)208.2(M+.)，193.1((M-CH3)+.)，189.1(((M-F)+.)100％). 方法C(b) 实施例81 外消旋-2-[1-(4-氯-苯基)-丙基]-1H-咪唑
将0.79g(5mmol)高锰酸钾和1.25g硅胶在研钵中一起研磨，直到得到微细的均匀粉末。将该粉末加入到0.37g(1.7mmol)外消旋-2-[1-(4-氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑的25ml乙腈混悬液中，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将乙醇加入到反应混合物中，以还原过量的氧化剂。将混合物过滤，并将得到的固体用乙腈洗涤。在真空中蒸发滤液得到0.27g无定形固体。将部分粗产物(100mg)用制备型HPLC纯化，得到38mg(27％)外消旋-2-[1-(4-氯-苯基)-丙基]-1H-咪唑，为无色固体；MS(ISP)221.0((M+H)+.). 按照类似于实施例81的方法制备实施例82-95。
实施例82 外消旋-2-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑
外消旋-2-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑由外消旋-2-(1-苯基-丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备灰白色固体；MS(ISP)187.1((M+H)+.). 实施例83 外消旋-2-[1-(3-氯-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(3-氯-苯基)-丙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(3-氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备灰白色固体；MS(ISP)221.0((M+H)+.). 实施例84 外消旋-2-(1-对甲苯基-丙基)-1H-咪唑
外消旋-2-(1-对甲苯基-丙基)-1H-咪唑由外消旋-2-(1-对甲苯基-丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备灰白色固体；MS(ISP)201.1((M+H)+.). 实施例85 外消旋-2-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑
外消旋-2-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑由外消旋-2-(1-苯基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备灰白色固体；MS(ISP)173.1((M+H)+.). 实施例86 外消旋-2-[1-(3-溴-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(3-溴-苯基)-丙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(3-溴-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备灰白色固体；MS(ISP)267.1和265.0((M+H)+.). 实施例87 外消旋-2-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备灰白色固体；MS(ISP)205.0((M+H)+.). 实施例88 外消旋-2-[1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备灰白色固体；MS(ISP)273.0((M+H)+.). 实施例89 外消旋-2-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备灰白色固体；MS(ISP)205.1((M+H)+.). 实施例90 外消旋-2-[1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备灰白色固体；MS(ISP)255.1((M+H)+.). 实施例91 外消旋-2-[1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(4-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备灰白色固体；MS(ISP)205.1((M+H)+.). 实施例92 外消旋-2-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备灰白色固体；MS(ISP)223.0((M+H)+.). 实施例93 外消旋-2-[1-(2，5-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2，5-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(2，5-二氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备灰白色固体；MS(ISP)223.0((M+H)+.). 实施例94 外消旋-2-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑
外消旋-2-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑由外消旋-2-(1-苯基-丁基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备无色固体；MS(ISP)201.0((M+H)+.). 实施例95 外消旋-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例81的方法制备无色固体；MS(ISP)255.1((M+H)+.). 方法D 实施例96 外消旋-(2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
向冷却至-78℃的2.1g(12mmol)1，1-二乙氧基甲基-1H-咪唑的25ml四氢呋喃溶液中，滴加加入8.09ml(13mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。将混合物在-78℃搅拌15分钟。然后加入2.00g(12mmol)2，6-二乙基-苯甲醛的2ml四氢呋喃溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在-20℃搅拌30分钟，并还在0℃搅拌30分钟。加入10％ HCl水溶液淬灭反应，并在室温搅拌过夜。将固体碳酸钾加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取该碱性溶液。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物在乙酸乙酯中研磨，得到外消旋-(2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇，为无色晶体；MS(ISP)230.9((M+H)+.). 实施例97 2-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
2-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑由2-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备白色固体；MS(EI)205.2(M+.)，171.1(((M-Cl)+.)，100％). 实施例98 2-(2-环丙基-苄基)-1H-咪唑
2-(2-环丙基-苄基)-1H-咪唑由2-(2-环丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备黄色固体；MS(ISP)199.1((M+H)+.). 实施例99 2-(2-溴-6-甲基-苄基)-1H-咪唑
2-(2-溴-6-甲基-苄基)-1H-咪唑由2-(2-溴-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备浅棕色固体；MS(EI)250.1；252.1(M+.)，171.1(((M-Br)+.)，100％). 实施例100 外消旋-2-[1-(2，5-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2，5-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(2，5-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备白色固体；MS(EI)241.0(M+.)，205.1(((M-Cl)+.)，100％). 实施例101 外消旋-2-[1-(3-溴-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(3-溴-苯基)-乙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(3-溴-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备白色固体；MS(EI)250.0；252.0(M+.)，249.0；251.0(((M-H)+.). 实施例102 外消旋-2-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备白色固体；MS(EI)249.0；251.1(M+.)，171.1(((M-Br)+.)，100％). 实施例103 外消旋-2-[1-(2-乙基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2-乙基-苯基)-乙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(2-乙基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备白色固体；MS(EI)200.1(M+.)，171.1(((M-C2H5)+.)，100％). 实施例104 2-(4-溴-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-溴-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(4-溴-萘-1-基)-乙腈按照类似于实施例17的方法，但是加热至150℃，加热6小时，进行制备无色固体，m.p.133-135℃；MS(EI)290.1和288.0(M+.)，289.1和287.0(((M-H)+.)，100％). 实施例105 2-(7-甲基-苯并呋喃-6-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)7-溴甲基-6-甲基-苯并呋喃和6-溴甲基-7-甲基-苯并呋喃 在催化量2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)存在、300W灯照射和回流条件下，在四氯化碳中将6，7-二甲基-苯并呋喃用NBS溴化40分钟，制得7-溴甲基-6-甲基-苯并呋喃和6-溴甲基-7-甲基-苯并呋喃。通过Kugelrohr蒸馏得到无色半固体，b.p.150℃/3mbar。将产物混合物直接用于随后的步骤。
b)(7-甲基-苯并呋喃-6-基)-乙腈和(6-甲基-苯并呋喃-7-基)-乙腈
使由实施例105 a)中所述的混合物与氰化钠和催化量的碘化钠在丙酮中、环境温度下反应过夜，制得(7-甲基-苯并呋喃-6-基)-乙腈和(6-甲基-苯并呋喃-7-基)-乙腈。将该区域异构体混合物通过制备型HPLC在CombiHTxDB-C18柱上分离。
(7-甲基-苯并呋喃-6-基)-乙腈无色晶体1H-NMR(CDCl3)2.53 s，3H(C(7)-CH3)，3.78 s，2H(CH2-CN)，6.75 d，J＝1.8Hz，1H(C(3)-H)，7.22 d，J＝6.0Hz，1H(C(5)-H)，7.43d，J＝6.0Hz，1H(C(4)-H)，7.64 d，J＝1.8Hz，1H(C(2)-H)；MS(EI)171.2(M+.). (6-甲基-苯并呋喃-7-基)-乙腈浅黄色油状物1H-NMR(CDCl3)2.52 s，3H(C(6)-CH3)，3.97 s，2H(CH2-CN)，6.75 d，J＝1.8Hz，1H(C(3)-H)，7.11 d，J＝6.0Hz，1H(C(5)-H)，7.46 d，J＝6.0Hz，1H(C(4)-H)，7.61 d，J＝1.8Hz，1H(C(2)-H)；MS(EI)171.1(M+.). c)2-(7-甲基-苯并呋喃-6-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(7-甲基-苯并呋喃-6-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(7-甲基-苯并呋喃-6-基)-乙腈按照类似于实施例17的方法制备浅棕色固体；MS(ISP)215.4((M+H)+.). 实施例106 2-(6-甲基-苯并呋喃-7-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(6-甲基-苯并呋喃-7-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(6-甲基-苯并呋喃-7-基)-乙腈按照类似于实施例17的方法制备无色晶状固体；MS(EI)214.2(M+.). 实施例107 2-苯并呋喃-7-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯并呋喃-7-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑由苯并呋喃-7-基-乙腈按照类似于实施例17的方法制备浅棕色油状物；MS(EI)200.1(M+.). 实施例108 2-苯并呋喃-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
2-苯并呋喃-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑由苯并呋喃-3-基-乙腈按照类似于实施例17的方法制备；以盐酸盐形式分离得到灰白色固体；MS(EI)200.1(M+.). 实施例109 2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基)-乙腈按照类似于实施例19 b)的方法制备；黄色固体；MS(ISP)208.9((M+H)+.). 实施例110 2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-1H-咪唑
2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-1H-咪唑由(2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备；浅黄色固体；MS(EI)206.2(M+.). 实施例111 2-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑
2-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑由2-噻吩-2-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备；浅黄色固体；MS(EI)164.1(M+.). 实施例112 2-(2，6-二乙基-3-氚代-苄基)-1H-咪唑 参照对于未标记化合物而言的实施例70；起始原料参照实施例77
2-(2，6-二乙基-3-氚代-苄基)-1H-咪唑由2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑通过氚气催化氢化制备>97％放射化学纯度，比放射性25.9Ci/mmol。
实施例113 4-氚代-2-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑 参照对于未标记化合物而言的实施例140；起始原料参照实施例104
4-氚代-2-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(4-溴-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑通过氚气催化氢化制备>98％放射化学纯度，比放射性20.7Ci/mmol。
已知化合物 按照方法A或B制备，对于相应的2-咪唑啉氧化为2-咪唑按照方法C进行




实施例155 外消旋-2-[1-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-[1-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(4-苯氧基-苯基)-丙腈按照类似于实施例17的方法制备；以盐酸盐形式分离得到白色粉末；MS(EI)267.1((M+.). 实施例156 外消旋-2-[1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
使外消旋-2-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-丙腈(其由2-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙腈和碘甲烷按照类似于实施例65 a)的方法制备)与乙二胺按照类似于实施例19 b的方法反应，形成外消旋-2-[1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑；以盐酸盐形式分离得到白色粉末；MS(EI)233.3((M+.). 实施例157 外消旋-2-[1-(4-苄氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-[1-(4-苄氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(4-苄氧基-苯基)-丙腈按照类似于实施例17的方法制备；以盐酸盐形式分离得到浅黄色固体；MS(EI)281.3((M+.). 实施例158 外消旋-2-[1-(4-苄基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-[1-(4-苄基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(4-苄基-苯基)-丙腈按照类似于实施例17的方法制备；以盐酸盐形式分离得到白色固体；MS(EI)265.1((M+.). 实施例159 外消旋-2-[1-(4-乙基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐 a)外消旋-2-(4-乙基-苯基)-丙腈
外消旋-2-(4-乙基-苯基)-丙腈由1-(1-溴-乙基)-4-乙基-苯按照类似于实施例45 a)的方法制备。将产物直接用于随后的反应步骤。
b)外消旋-2-[1-(4-乙基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-[1-(4-乙基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(4-乙基-苯基)-丙腈按照类似于实施例17的方法制备；以盐酸盐形式分离得到浅褐色粉末；MS(EI)203.4((M+.). 实施例160 外消旋-2-[1-(4-异丙基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-[1-(4-异丙基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(4-异丙基-苯基)-丙腈按照类似于实施例17的方法制备；以盐酸盐形式分离得到白色粉末；MS(EI)217.3((M+.). 实施例161 外消旋-2-(1-联苯-4-基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-(1-联苯-4-基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-联苯-4-基-丙腈按照类似于实施例17的方法制备；以盐酸盐形式分离得到白色粉末；MS(EI)251.3((M+.). 实施例162 外消旋-2-[1-(4-丁氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-[1-(4-丁氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(4-丁氧基-苯基)-丙腈按照类似于实施例17的方法制备；以盐酸盐形式分离得到浅黄色固体；MS(EI)247.4((M+.). 实施例163 外消旋-2-[1-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-[1-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(4-乙氧基-苯基)-丙腈按照类似于实施例17的方法制备；以盐酸盐形式分离得到浅黄色粉末；MS(EI)219.3((M+.). 实施例164 外消旋-4-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-苯酚氢溴酸盐
外消旋-4-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-苯酚由外消旋-2-(4-羟基-苯基)-丙腈按照类似于实施例17的方法制备；以氢溴酸盐形式分离得到白色固体；MS(EI)191.4((M+.). 实施例165 外消旋-4-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-2，3-二甲基-苯酚氢溴酸盐
外消旋4-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-2，3-二甲基-苯酚由外消旋-2-(4-羟基-2，3-二甲基-苯基)-丙腈按照类似于实施例17的方法制备；以氢溴酸盐形式分离得到白色粉末；MS(EI)219.3((M+.). 实施例166 2-(6-甲基-苯并呋喃-5-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
2-(6-甲基-苯并呋喃-5-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐由6-甲基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯按照类似于实施例195(步骤d-f)的方法制备灰白色粉末；MS(ISP)215.3((M+H)+.). 实施例167 2-(7-甲基-苯并呋喃-5-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑三氟甲磺酸盐
2-(7-甲基-苯并呋喃-5-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑三氟甲磺酸盐由7-甲基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯按照类似于实施例195(步骤d-f)的方法制备黄色无定形固体；MS(ISP)215.3((M+H)+.). 实施例168 2-苯并呋喃-4-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
2-苯并呋喃-4-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐由4-溴甲基-苯并呋喃按照类似于实施例19的方法制备淡黄色固体；MS(ISP)201.4((M+H)+.). 实施例169 2-(4-甲氧基-苯并呋喃-5-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
2-(4-甲氧基-苯并呋喃-5-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐由(4-甲氧基-苯并呋喃-5-基)-甲醇按照类似于实施例195(步骤e和f)的方法制备灰白色粉末；MS(ISP)231.4((M+H)+.). 实施例170 2-苯并呋喃-6-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
2-苯并呋喃-6-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐由6-溴甲基-苯并呋喃按照类似于实施例19的方法制备白色粉末；MS(ISP)201.3((M+H)+.). 实施例171 (4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-甲基-苯并呋喃-5-基)-甲醇
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-甲基-苯并呋喃-5-基)-甲醇由羟基-(4-甲基-苯并呋喃-5-基)-乙酸如Shi，Zhen；Gu，Huan合成通讯(Synth.Commun.)27(15)，1997，2701-2709中所述制备浅黄色粉末；MS(ISP)231.1((M+H)+.). 实施例172 1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-萘-2-醇盐酸盐
1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-萘-2-醇由(2-羟基-萘-1-基)-乙腈按照类似于实施例17的方法制备；以盐酸盐形式分离得到浅黄色固体；MS(EI)226.3((M+.). 实施例173 4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，5-二甲基-苯酚氢溴酸盐
4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，5-二甲基-苯酚由(4-羟基-2，5-二甲基-苯基)-乙腈按照类似于实施例17的方法制备；以氢溴酸盐形式分离得到白色固体；MS(EI)204.1((M+.). 实施例174 4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二甲基-苯酚氢溴酸盐
4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二甲基-苯酚由(4-羟基-2，3-二甲基-苯基)-乙腈按照类似于实施例17的方法制备；以氢溴酸盐形式分离得到浅黄色固体；MS(EI)205.3((M+.). 实施例175 2-(1-溴-萘-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(1-溴-萘-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑由(1-溴-萘-2-基)-乙腈按照类似于实施例17的方法制备浅黄色固体；MS(ISP)291.2和289.1((M+H)+.). 实施例176 外消旋-2-(2-甲基-1-苯基-丙基)-1H-咪唑
外消旋-2-(2-甲基-1-苯基-丙基)-1H-咪唑由外消旋-3-甲基-2-苯基-丁腈按照类似于实施例17的方法制备无色固体；MS(EI)200.1((M+.). 实施例177 外消旋-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑由2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例18)按照类似于实施例70 a)的方法制备浅黄色固体；MS(EI)228.9((M+.)，100％)，199.2((M-H)+.)，185.2((M-CH3)+.). 实施例178 2-(2，3-二氯-苄基)-1H-咪唑
2-(2，3-二氯-苄基)-1H-咪唑由2-(2，3-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备浅棕色固体；MS(ISP)228.9和227.0(((M+H)+.)，100％)，453.0和455.1((2M+H)+.). 实施例179 2-苯并呋喃-7-基甲基-1H-咪唑
a)2-苯并呋喃-7-基甲基-4，5-二氢-1-咪唑
2-苯并呋喃-7-基甲基-4，5-二氢-1-咪唑由7-溴甲基-苯并呋喃按照类似于实施例19的方法制备黄色固体；MS(ISP)201.3((M+H)+.). b)2-苯并呋喃-7-基甲基-1H-咪唑
2-苯并呋喃-7-基甲基-1H-咪唑由2-苯并呋喃-7-基甲基-4，5-二氢-1-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备浅黄色固体；MS(ISP)199.1((M+H)+.). 实施例180 外消旋-2-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(3-甲氧基苯基)-丙腈和乙二胺按照类似于实施例19b)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)205.3((M+H)+.). 实施例181 外消旋-2-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备黄色胶状物；MS(ISP)203.4((M+H)+.). 实施例182 外消旋-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑由外消旋-2-(2-甲氧基苯基)-丙腈和乙二胺按照类似于实施例19 b)的方法制备浅黄色固体；MS(ISP)205.1((M+H)+.). 实施例183 外消旋-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑由外消旋-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备浅黄色固体；MS(EI)171.2(M+-OCH3)；203.3((MH)+.). 实施例184 2-(2-甲基-萘-1-基甲基)-1H-咪唑
2-(2-甲基-萘-1-基甲基)-1H-咪唑由2-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例154)按照类似于实施例70 a)的方法制备灰白色固体；MS(ISP)223.3((M+H)+.). 实施例185 2-(2，6-二氯-苄基)-1H-咪唑
a)1，3-二氯-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯
1，3-二氯-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯由2，6-二氯苯甲醛按照类似于实施例1d)的方法制备无色油状物。MS(EI)335.8(4％)，333.8(21％)，331.7(80％)，329.8(70％)& 327.9(29％)(各种M+.)，255.0(10％)，252.9(43％)，250.9(98％)& 248.9(60％)(各种[M-Br]+)，174.1(11％)，172.0(57％)& 170.0(100％)(各种[M-2Br]+). b)2-(2，6-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由1，3-二氯-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯和乙二胺按照类似于实施例1 e)的方法制备白色晶体；MS(ISP)233.1(11％)，231.1(63％)& 229.2100％)(各种[M+H]+). c)2-(2，6-二氯-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二氯-苄基)-1H-咪唑由2-(2，6-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑按照类似于实施例70 a)的方法制备白色晶体；MS(ISP)231.2(11％)，229.3(80％)& 227.3100％)(各种[M+H]+). 实施例186 2-(2，6-二环丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
a)丁基-[1-(2，6-二氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺
将25.4g(179mmol)2，6-二氟苯甲醛、19.5ml(197mmol)正丁基胺和0.68g(3.57mmol)对甲苯磺酸的120ml甲苯混合物在迪安-斯塔克装置中加热回流3小时。冷却到室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用水(两次)和饱和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物30.4g(86％)，为棕色油状物，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ISP)198.3([M+H]+，100％). b)2，6-二环丙基-苯甲醛
该化合物用Synthesis 1999，2138-2144中所述的方法制备。首先将4.06ml(50.7mmol)环丙基溴的20ml乙醚溶液滴加加入到1.23g(50.7mmol)镁中，然后加热回流5分钟，制备溴化环丙基镁溶液。同时，在0℃向2.50g(12.7mmol)丁基-[1-(2，6-二氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺的15ml乙醚溶液中加入0.16g(1.27mmol)氯化锰(II)。然后滴加加入新制备的溴化环丙基镁的乙醚溶液，同时使反应混合物的温度保持在5-10℃。加入完成后，将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后回流搅拌90分钟。然后将反应混合物冷却至室温，滴加加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释。而后用饱和盐水洗涤混合物。分离各相，将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱法(硅胶，甲苯/庚烷梯度)纯化，得到1.51g(64％)标题化合物，为黄色油状物。MS(EI)158.1([M-CO]+，100％).157.1([M-CHO]+.，25％)，129.2([M-CHO-C2H4]+.，90％)，115.1([M-CHO-C3H6]+，43％). c)1，3-二环丙基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯
1，3-二环丙基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯由2，6-二环丙基-苯甲醛、四溴化碳和三苯基膦按照类似于实施例1 d)的方法制备无色油状物；MS(EI)343.9(14％)，342.0(24％)和340.0(14％)(M+)，182.2([M-2Br]+，66％)，167.2([M-2Br-CH3)+，100％). d)2-(2，6-二环丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二环丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由1，3-二环丙基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯和乙二胺按照类似于实施例1 e)的方法制备浅黄色晶体；MS(ISP)241.4([M+H]+，100％). 实施例187 2-(2-氯-6-碘-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
a)(2-氯-6-碘-苯基)-甲醇
历经30分钟，向47.5g(168mmol)2-氯-6-碘-苯甲酸的300ml四氢呋喃溶液中，滴加加入420ml(420mmol)硼烷-四氢呋喃络合物(1M的四氢呋喃溶液)，然后将反应混合物在45℃加热16小时。滴加加入40ml甲醇，然后滴加加入70ml 25％盐酸水溶液，将反应混合物加热回流2小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用水、饱和盐水、2N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤。分离出有机相，并经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到棕色油状物。将残留物溶解在300ml乙醚中，并将混合物在0℃搅拌10分钟，然后过滤。将滤液在真空中浓缩，并将残留物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷 1:3)纯化，得到8.17g(18％)标题化合物，为橙色晶状固体。MS(EI)270.0(30％)& 268.0(100％)(M+). b)2-氯-6-碘-苯甲醛
在-78℃，在20分钟内向3.11ml(36.2mmol)草酰氯的40ml二氯甲烷溶液中，滴加加入5.14ml(72.4mmol)二甲亚砜的15ml二氯甲烷溶液。将混合物在-78℃再搅拌15分钟，然后在30分钟内滴加加入8.10g(3.02mmol)(2-氯-6-碘-苯基)-甲醇的40ml二氯甲烷溶液，并在-78℃再持续搅拌45分钟。然后滴加加入20.9ml(151mmol)三乙胺，并使反应混合物升至室温。然后加入水，并分离各相。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到8.35g(100％)标题化合物，为黄色晶状固体，其无需进一步纯化直接用于随后的步骤。MS(EI)268.0(44％)& 266.0(100％)(M+). c)1-氯-2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-碘-苯
1-氯-2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-碘-苯由2-氯-6-碘-苯甲醛、四溴化碳和三苯基膦按照类似于实施例1 d)的方法制备无色油状物；MS(EI)425.8(5％)，423.8(20％)，421.7(46％)和419.7(18％)(M+)，344.9(30％)，342.8(100％)和340.8(90％)([M-Br]+)，263.9(5％)和261.9(25％)([M-2Br]+)，218.0(9％)，216.0(50％)和214.0(35％)([M-BrI)+). d)2-(2-氯-6-碘-苄基)-43-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-6-碘-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由1-氯-2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-碘-苯和乙二胺按照类似于实施例1 e)的方法制备浅黄色晶体；MS(ISP)323.1([M+H]+，35％)，321.4([M+H]+，100％). 实施例188 2，4-二氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-吡啶
a)(2，4-二氯-吡啶-3-基)-甲醇
(2，4-二氯-吡啶-3-基)-甲醇由2，4-二氯-吡啶-3-甲醛按照类似于实施例23 a)的方法制备无色晶体；MS(ISP)180.0和178.0(((M+H)+.)，100％). b)3-溴甲基-2，4-二氯-吡啶氢溴酸盐
3-溴甲基-2，4-二氯-吡啶由(2，4-二氯-吡啶-3-基)-甲醇按照类似于实施例23 b)的方法制备，并以氢溴酸盐形式分离得到无色晶体；NMR(D6-DMSO，ppm)4.78(2H，s)，7.70(2H，d)，8.37(2H，d)，11.42(1H，sbr). c)(2，4-二氯-吡啶-3-基)-乙腈
(2，4-二氯-吡啶-3-基)-乙腈由3-溴甲基-2，4-二氯-吡啶按照类似于实施例45 a)的方法制备无色固体；MS(EI)188.1和186.1(M+.)，150.1((M-HCl)+.，100％). d)2，4-二氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-吡啶
2，4-二氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-吡啶由(2，4-二氯-吡啶-3-基)-乙腈按照类似于实施例32 e)的方法，但对于第二步，变为在MeOH中加热回流20小时，进行制备无色固体；MS(ISP)231.8和229.8(((M+H)+.)，100％). 实施例189 2-(2-乙基-6-甲氧基-苄基)-1H-咪唑
2-(2-乙基-6-甲氧基-苄基)-1H-咪唑由2-(2-乙基-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例9)按照类似于实施例70 a)的方法制备白色晶体；MS(ISP)217.4([M+H]+). 实施例190 3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吡唑
a)4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-庚烷-3，5-二酮
向1.74ml(4.7mmol；～21％的乙醇溶液)乙醇钠的18ml干燥乙醇溶液中，加入600mg(4.7mmol)3，5-庚烷二酮，并在环境温度下搅拌30分钟。然后加入1-苄基-2-氯甲基-1H-咪唑(由在7ml乙醇中的1.081g(4.5mmol)1-苄基-2-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐和1.74ml(5mmol；～21％的乙醇溶液)乙醇钠制备)和30mg碘化钾。将反应混合物在50℃加热10分钟，然后立即冷却至环境温度，并在约30℃下减压浓缩。采用庚烷/乙酸乙酯 1:1作为洗脱剂，用硅胶快速色谱纯化，得到423mg 4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-庚烷-3，5-二酮，为浅棕色油状物MS(ISP)299.2((M+H)+.). b)4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑
向140mg(0.47mmol)4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-庚烷-3，5-二酮的1.5ml乙醇溶液中，加入24mg(0.48mmol)肼一水合物的0.5ml乙醇溶液，并将混合物加热回流10分钟。将反应混合物减压蒸发，并将残留物溶解在1N HCl水溶液中，用叔丁基甲醚萃取三次。将水相调到pH 12，并用叔丁基甲醚萃取三次，将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。采用乙酸乙酯为洗脱剂，用硅胶快速色谱法纯化残留物，得到4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑，为无色粘稠油状物MS(ISP)295.3((M+H)+.). c)3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吡唑
在催化量的10％Pd/C存在下，在60℃将在10ml乙醇和1ml 2N HCl水溶液中的110mg(0.37mmol)4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑的溶液氢化2小时，用常规方法后处理后，得到纯的3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吡唑，为无色固体MS(ISP)205.0((M+H)+.). 实施例191 2-(2-氯-6-乙基-苄基)-1H-咪唑
a)丁基-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺
向59.8g(377mmol)2-氯-6-氟苯甲醛的250ml甲苯溶液中，加入41.0ml(415mmol)正丁基胺和1.44g(7.54mmol)对甲苯磺酸。将混合物加热回流5小时。冷却至室温后，将混合物用甲苯稀释，并依次用碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到80.1g(99％)标题化合物，为暗棕色油状物，其无需进一步纯化直接用于随后的步骤。MS(ISP)216.2([M+H]+)，214.2([M+H]+). b)丁基-[1-(2-氯-6-乙基-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺
该化合物用Synthesis 1999，2138-2144中所述的方法制备。在0℃，向21.2g(99.2mmol)丁基-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺的150ml四氢呋喃溶液中，以使反应混合物的温度保持低于20℃的速度滴加加入38.0ml(114mmol)3M溴化乙基镁的乙醚溶液。加完后，使反应混合物在室温再搅拌1小时。然后滴加加入水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释。将反应混合物依次用水和饱和盐水洗涤，然后将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物重新混悬在四氯化碳中，并再次在真空中浓缩，得到19.7g(89％)标题化合物，为黄色油状物，其无需进一步纯化直接用于随后的步骤。MS(ISP)226.3([M+H]+，30％)，224.3([M+H]+，100％). c)2-氯-6-乙基-苯甲醛
在0℃，向19.7g(88.1mmol)丁基-[1-(2-氯-6-乙基-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺的70ml水溶液中，滴加加入18.9ml浓硫酸。然后将混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。然后将混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷 1:30)纯化，得到11.4g(77％)标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)1.22(3H，t，CH3)，2.97(2H，q，CH2)，7.20(1H，d，ArH)，7.30(1H，d，ArH)，7.39(1H，dd，ArH)，10.65(1H，s，CHO). d)外消旋-(2-氯-6-乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
在-78℃，向1.60ml(9.79mmol)1-(二乙氧基甲基)咪唑的6ml四氢呋喃溶液中，滴加加入6.67ml(10.7mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。将得到的2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂溶液在-78℃搅拌，然后在0℃滴加至1.50g(8.90mmol)2-氯-6-乙基-苯甲醛的6ml四氢呋喃溶液中。然后将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并在室温搅拌1小时，然后滴加加入1M盐酸水溶液淬灭反应。加入碳酸氢钠水溶液使混合物成碱性，并用乙酸乙酯稀释。分离各相，将有机相用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2.02g(96％)标题化合物，为黄色油状物，其无需进一步纯化直接用于随后的步骤。
e)2-(2-氯-6-乙基-苄基)-1H-咪唑
该化合物按照J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，1061-1066中所述的方法制备。向搅拌着的、在压力管中的2.10g(8.87mmol)外消旋-(2-氯-6-乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇的10ml 1，2-二氯乙烷溶液中，滴加加入14.1ml(88.7mmol)三乙基硅烷和8.04ml(106mmol)三氟乙酸。将该管密封，并将反应混合物在100℃搅拌16小时，然后冷却至室温，并用二氯甲烷稀释。将混合物依次用2N氢氧化钠水溶液和水洗涤，然后将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化，然后在乙醚中研磨纯化，得到0.66g(34％)标题化合物，为白色晶状固体。MS(ISP)223.1([M+H]+)，221.2([M+H]+). 实施例192 3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑
a)4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑
4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑由4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-庚烷-3，5-二酮和甲肼按照类似于实施例190 b)的方法制备浅黄色粘稠油状物；MS(ISP)309.2((M+H)+.). b)3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑
3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑由4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑按照类似于实施例190 c)的方法制备无色固体；MS(ISP)219.1([M+H]+.). 实施例193 2-(2-乙基-6-甲基-苄基)-1H-咪唑
2-(2-乙基-6-甲基-苄基)-1H-咪唑由2-(2-乙基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例11)按照类似于实施例70 a)的方法制备白色晶体；MS(ISP)201.1([M+H]+). 实施例194 2-(2-环丙基-6-甲基-苄基)-1H-咪唑
a)丁基-[1-(2-氯-6-甲基-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺
该化合物用Synthesis 1999，2138-2144中所述的方法制备。在0℃向7.00g(32.8mmol)丁基-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺的70ml四氢呋喃溶液中，加入0.41g(3.28mmol)氯化锰(II)。然后滴加加入21.8ml(65.5mmol)3M氯化甲基镁的四氢呋喃溶液，同时使反应混合物温度保持在5-10℃。加入完成后，将反应混合物再搅拌30分钟，在此期间温度升至40℃(放热)。然后滴加加入水淬灭反应，并再搅拌30分钟，然后用甲苯稀释。然后将混合物过滤，然后将滤液的有机相用饱和盐水洗涤。分离各相，将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物重新混悬在四氯化碳中，并再次在真空中浓缩，得到6.90g(100％)标题化合物，为黄色油状物，其无需进一步纯化直接用于随后的步骤。MS(ISP)212.1([M+H]+)，210.1([M+H]+). b)2-环丙基-6-甲基-苯甲醛
该化合物用Synthesis 1999，2138-2144中所述的方法制备。首先将3.06ml(38.2mmol)环丙基溴的15ml乙醚溶液滴加到0.93g(38.2mmol)镁中，随后加热回流5分钟，制备溴化环丙基镁的溶液。同时，在0℃，向3.20g(15.3mmol)丁基-[1-(2-氯-6-甲基-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺的30ml四氢呋喃溶液中加入0.19g(1.53mmol)氯化锰(II)。然后滴加加入新制备的溴化环丙基镁的乙醚溶液，在此期间反应混合物的温度升至50℃。加完后，将反应混合物在60℃加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温，滴加加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释。然后将混合物依次用水和饱和盐水洗涤。分离各相，有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化，得到1.60g(65％)标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)0.75(2H，m，CH2)，1.04(2H，m，CH2)，2.39(1H，m，CH)，2.59(3H，s，CH3)，7.07(1H，t，ArH)，7.33(2H，m，ArH)，10.9(1H，s，CHO). c)1-环丙基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-甲基-苯
1-环丙基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-甲基-苯由2-环丙基-6-甲基-苯甲醛、四溴化碳和三苯基膦按照类似于实施例1 d)的方法制备无色油状物；1H-NMR(CDCl3)0.69(2H，m，CH2)，0.94(2H，m，CH2)，1.87(1H，m，CH)，2.26(3H，s，CH3)，6.77(1H，d，ArH)，7.03(1H，d，ArH)，7.17(1H，t，ArH)，7.52(1H，s，CH＝CBr2). d)2-(2-环丙基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-环丙基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由1-环丙基-2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-甲基-苯和乙二胺按照类似于实施例1 e)的方法制备黄色晶体；MS(ISP)215.3([M+H]+，100％). e)2-(2-环丙基-6-甲基-苄基)-1H-咪唑
该化合物用Synlett 2004，2803-2805所述的方法制备。在-17℃，向400mg(1.87mmol)2-(2-环丙基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑的5ml乙腈溶液中，依次加入0.50ml(3.36mmol)1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和217mg(0.93mmol)三氯异氰尿酸(TCCA)的2ml乙腈溶液。然后将反应混合物在室温搅拌2小时，之后用乙酸乙酯稀释，并依次用水和饱和盐水洗涤。分离各相，有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化，得到62mg(16％)标题化合物，为白色晶状固体。MS(ISP)213.4([M+H]+，100％). 实施例195 2-(8-乙基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
a)8-溴-萘-1-甲酸乙酯
将8-溴-萘-1-甲酸(1.6g)的DMF(15ml)溶液用碳酸钾(2.2g)和碘乙烷(1.03ml)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用柱色谱法(硅胶；梯度环己烷->环己烷/EtOAc 1:1)纯化，得到8-溴-萘-1-甲酸乙酯(1.57g)，为无色液体。MS(ISP)279.1((M+H)+.). b)8-乙烯基-萘-1-甲酸乙酯
使氩气流通过8-溴-萘-1-甲酸乙酯(1.44g)的甲苯(15ml)溶液(15分钟)。然后加入四(三苯基膦)合钯(179mg)和乙烯基三丁基锡烷(1.65ml)。将反应混合物在氩气气氛下加热至100℃，并过夜，然后冷却至室温，并用4M氟化钾溶液处理。将混悬液搅拌10分钟，然后过滤。将固体用甲苯洗涤。将滤液用4MKF溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用柱色谱法(硅胶；梯度环己烷->环己烷/EtOAc 3:2)纯化，得到8-乙烯基-萘-1-甲酸乙酯(1.11g)，为浅黄色液体。MS(ISP)227.1((M+H)+.). c)8-乙基-萘-1-甲酸乙酯
将8-乙烯基-萘-1-甲酸乙酯(1.1g)的EtOH(25ml)溶液用乙酸(1ml)和Pd/C(270mg；10％)处理，并在常压下氢化过夜。滤除催化剂。浓缩滤液。将粗产物用色谱法(硅胶；梯度环己烷->环己烷/EtOAc 3:2)分离，得到8-乙基-萘-1-甲酸乙酯(1.05g)，为无色液体。MS(ISP)229.3((M+H)+.). d)(8-乙基-萘-1-基)-甲醇
将8-乙基-萘-1-甲酸乙酯(1.04g)的THF(30ml)溶液冷却至0℃，并用二异丁基氢化铝溶液(11.4ml；1.2M在甲苯中)处理。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后再冷却至0℃，并用H2O(50ml)和0.1N HCl(50ml)处理。将混合物用EtOAc萃取。有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用柱色谱法(硅胶；梯度环己烷->环己烷/EtOAc 4:1)纯化，得到(8-乙基-萘-1-基)-甲醇(769mg)，为白色固体。MS(ISP)187.3((M+H)+.). e)1-溴甲基-8-乙基-萘
将(8-乙基-萘-1-基)-甲醇(760mg)的二氯甲烷(15ml)溶液冷却至0℃，并用四溴化碳(2.03g)处理。滴加加入三苯基膦(1.28g)的二氯甲烷(15ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将粗产物用柱色谱法(硅胶；环己烷->环己烷/EtOAc 4:1)纯化，得到1-溴甲基-8-乙基-萘(670mg)，为浅黄色液体。
f)2-(8-乙基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(8-乙基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑由1-溴甲基-8-乙基-萘按照类似于实施例19的方法制备黄色固体；MS(ISP)239.3((M+H)+.). 实施例196 2-(3-氯-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
a)丁基-[1-(2，3-二氯-6-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺
丁基-[1-(2，3-二氯-6-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺由2，3-二氯-6-氟苯甲醛、正丁基胺和对甲苯磺酸按照类似于实施例191 a)的方法制备棕色油状物；1H-NMR(CDCl3)0.96(3H，t，CH3)，1.39(2H，六重峰，CH2)，1.73(2H，五重峰，CH2)，3.71(2H，q，CH2)，7.02(1H，dd，ArH)，7.44(1H，dd，ArH)，8.44(1H，s，CH＝N). b)丁基-[1-(3-氯-2-乙基-6-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺
丁基-[1-(3-氯-2-乙基-6-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺由丁基-[1-(2，3-二氯-6-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺、溴化乙基镁和氯化锰(II)按照类似于实施例194 a)的方法制备黄色油状物；1H-NMR(CDCl3)0.97(3H，t，CH3)，1.15(3H，t，CH3)，1.43(2H，六重峰，CH2)，1.70(2H，五重峰，CH2)，3.06(2H，q，CH2)，3.66(2H，t，CH2)，6.88(1H，dd，ArH)，7.34(1H，dd，ArH)，8.51(1H，s，CH＝N). c)3-氯-2，6-二乙基-苯甲醛
3-氯-2，6-二乙基-苯甲醛由丁基-[1-(3-氯-2-乙基-6-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺、溴化乙基镁和氯化锰(II)按照类似于实施例194 b)的方法制备黄色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.24(6H，t，2 x CH3)，2.89(2H，q，CH2)，3.06(2H，q，CH2)，7.07(1H，d，ArH)，7.45(1H，d，ArH)，10.55(1H，s，CH＝O). d)1-氯-3-(2，2-二溴-乙烯基)-2，4-二乙基-苯
1-氯-3-(2，2-二溴-乙烯基)-2，4-二乙基-苯由3-氯-2，6-二乙基-苯甲醛、四溴化碳和三苯基膦按照类似于实施例1 d)的方法制备无色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.14(3H，t，CH3)，1.17(3H，t，CH3)，2.56(2H，qd，CH2)，2.72(2H，q，CH2)，7.03(1H，d，ArH)，7.29(1H，d，ArH)，7.44(1H，s，CH＝CBr2). e)2-(3-氯-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由1-氯-3-(2，2-二溴-乙烯基)-2，4-二乙基-苯和乙二胺按照类似于实施例1 e)的方法制备黄色晶体；MS(ISP)251.3([M+H]+，100％). 实施例197 2-(2，6-二乙基-3-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
a)丁基-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺
丁基-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺由2-氯-3，6-二氟苯甲醛、正丁基胺和对甲苯磺酸按照类似于实施例191 a)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)234.1([M+H]+，30％)，232.3([M+H]+，100％). b)丁基-[1-(2-乙基-3，6-二氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺
丁基-[1-(2-乙基-3，6-二氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺由丁基-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺、溴化乙基镁和氯化锰(II)按照类似于实施例194 a)的方法制备棕色油状物；1H-NMR(CDCl3)0.97(3H，t，CH3)，1.15(3H，t，CH3)，1.43(2H，六重峰，CH2)，1.70(2H，五重峰，CH2)，2.98(2H，qd，CH2)，3.66(2H，t，CH2)，6.87(1H，td，ArH)，6.99(1H，td，ArH)，8.52(1H，s，CH＝N). c)2，6-二乙基-3-氟-苯甲醛
2，6-二乙基-3-氟-苯甲醛由丁基-[1-(2-乙基-3，6-二氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺、溴化乙基镁和氯化锰(II)按照类似于实施例194 b)的方法制备黄色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.22(6H，重叠的t，2 x CH3)，2.89(4H，重叠的q，2 x CH2)，7.08(1H，dd，ArH)，7.14(1H，dd，ArH)，10.55(1H，s，CH＝O). d)2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二乙基-4-氟-苯
2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二乙基-4-氟-苯由2，6-二乙基-3-氟-苯甲醛、四溴化碳和三苯基膦按照类似于实施例1 d)的方法制备无色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.15(3H，t，CH3)，1.18(3H，t，CH3)，2.58(4H，m，2 xCH2)，6.97(1H，dd，ArH)，7.04(1H，dd，ArH)，7.42(1H，s，CH＝CBr2). e)2-(2，6-二乙基-3-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-3-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二乙基-4-氟-苯和乙二胺按照类似于实施例1 e)的方法制备黄色晶体；MS(ISP)235.3([M+H]+，100％). 实施例198 2-(3-氯-2-乙基-6-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
a)3-氯-2-乙基-6-氟-苯甲醛
3-氯-2-乙基-6-氟-苯甲醛由丁基-[1-(3-氯-2-乙基-6-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺制备，通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化黄色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.21(3H，t，CH3)，3.16(2H，q，CH2)，6.99(1H，dd，ArH)，7.55(1H，dd，ArH)，10.45(1H，s，CH＝O). b)1-氯-3-(2，2-二溴-乙烯基)-2-乙基-4-氟-苯
1-氯-3-(2，2-二溴-乙烯基)-2-乙基-4-氟-苯由3-氯-2-乙基-6-氟-苯甲醛、四溴化碳和三苯基膦按照类似于实施例1 d)的方法制备无色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.15(3H，t，CH3)，2.72(2H，q，CH2)，6.90(1H，dd，ArH)，7.29(1H，s，CH＝CBr2)，7.33(1H，dd，ArH). c)2-(3-氯-2-乙基-6-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-2-乙基-6-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由1-氯-3-(2，2-二溴-乙烯基)-2-乙基-4-氟-苯和乙二胺按照类似于实施例1 e)的方法制备黄色晶体；MS(ISP)243.3([M+H]+，30％)，241.2([M+H]+，100％). 实施例199 2-(2-乙基-3，6-二氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
a)2-乙基-3，6-二氟-苯甲醛
2-乙基-3，6-二氟-苯甲醛由丁基-[1-(2-乙基-3，6-二氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺制备，通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化黄色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.22(3H，t，CH3)，3.02(2H，m，CH2)，6.99(1H，ddd，ArH)，7.23(1H，ddd，ArH)，10.45(1H，d，CH＝O). b)2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-乙基-1，4-二氟-苯
2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-乙基-1，4-二氟-苯由2-乙基-3，6-二氟-苯甲醛、四溴化碳和三苯基膦按照类似于实施例1 d)的方法制备无色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.15(3H，t，CH3)，2.60(2H，qd，CH2)，6.89(1H，ddd，ArH)，7.00(1H，ddd，ArH)，7.26(1H，s，CH＝CBr2). c)2-(2-乙基-3，6-二氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-3，6-二氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(2，2-二溴-乙烯基)-3-乙基-1，4-二氟-苯和乙二胺按照类似于实施例1 e)的方法制备黄色晶体；MS(ISP)225.3([M+H]+，100％). 实施例200 2-(8-乙基-萘-1-基甲基)-1H-咪唑
2-(8-乙基-萘-1-基甲基)-1H-咪唑由2-(8-乙基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例195)按照类似于实施例70 a)的方法制备灰白色固体；MS(ISP)237.1((M+H)+.). 实施例201 2-(2，6-二异丙基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二异丙基-苄基)-1H-咪唑由2-(2，6-二异丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例4)、TCCA和DBU按照类似于实施例194 e)的方法制备黄色晶体；MS(ISP)243.4([M+H]+). 实施例202 2-(2，6-二乙基-3-氟-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-3-氟-苄基)-1H-咪唑由2-(2，6-二乙基-3-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例197)、TCCA和DBU按照类似于实施例194 e)的方法制备浅黄色晶体；MS(ISP)233.3([M+H]+). 实施例203 2-(3-氯-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(3-氯-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑由2-(3-氯-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例196)、TCCA和DBU按照类似于实施例194 e)的方法制备浅黄色晶体；MS(ISP)251.3([M+H]+，39％)，249.2([M+H]+，100％). 实施例204 2-(3-氯-2-乙基-6-氟-苄基)-1H-咪唑
2-(3-氯-2-乙基-6-氟-苄基)-1H-咪唑由2-(3-氯-2-乙基-6-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例198)、TCCA和DBU按照类似于实施例194 e)的方法制备浅黄色晶体；MS(ISP)241.2([M+H]+，58％)，239.2([M+H]+，100％). 实施例205 2-(2-乙基-3，6-二氟-苄基)-1H-咪唑
2-(2-乙基-3，6-二氟-苄基)-1H-咪唑由2-(2-乙基-3，6-二氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例199)、TCCA和DBU按照类似于实施例194 e)的方法制备浅黄色晶体；MS(ISP)223.3([M+H]+，100％). 实施例206 2-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
a)丁基-[1-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺
丁基-[1-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺由2，6-二氟-3-甲氧基苯甲醛、正丁胺和对甲苯磺酸按照类似于实施例186 a)的方法制备红色油状物；MS(ISP)228.4([M+H]+，100％). b)2，6-二乙基-3-甲氧基-苯甲醛
2，6-二乙基-3-甲氧基-苯甲醛由丁基-[1-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺、溴化乙基镁和氯化锰(II)按照类似于实施例186 b)的方法制备黄色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.18(3H，t，CH3)，1.23(3H，t，CH3)，2.87(2H，q，CH2)，2.95(2H，q，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，6.97(1H，d，ArH)，7.07(1H，d，ArH)，10.58(1H，s，CH＝O). d)2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二乙基-4-甲氧基-苯
2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二乙基-4-甲氧基-苯由2，6-二乙基-3-甲氧基-苯甲醛、四溴化碳和三苯基膦按照类似于实施例1 d)的方法制备无色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.08(3H，t，CH3)，1.17(3H，t，CH3)，2.55(4H，m，2 xCH2)，3.81(3H，s，OMe)，6.82(1H，d，ArH)，7.05(1H，d，ArH)，7.44(1H，s，CH＝CBr2). e)2-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(2，2-二溴-乙烯基)-1，3-二乙基-4-甲氧基-苯和乙二胺按照类似于实施例1 e)的方法制备黄色晶体；MS(ISP)247.4([M+H]+，100％). 实施例207 2-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-1H-咪唑由2-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例206)、TCCA和DBU按照类似于实施例194 e)的方法制备浅黄色晶体；MS(ISP)245.4([M+H]+，100％). 实施例208 3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑
a)4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-1，3，5-三乙基-1H-吡唑
4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-1，3，5-三乙基-1H-吡唑由4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-庚烷-3，5-二酮和乙肼按照类似于实施例190 b)的方法制备浅黄色粘稠油状物；MS(ISP)323.2((M+H)+.). b)1，3，5-三乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吡唑
1，3，5-三乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吡唑如下制备用钠在液氨中将4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-1，3，5-三乙基-1H-吡唑脱苄基(10分钟)。加入固体氯化铵将蓝色反应混合物淬灭，蒸发掉氨，并将残留物在水和叔丁基甲醚之间分配。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到1，3，5-三乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吡唑，为浅黄色粘稠油状物；MS(ISP)233.0((M+H)+.). 实施例209 外消旋-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
a)丁基-[1-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺
丁基-[1-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺由2，6-二氟-4-甲氧基苯甲醛、正丁胺和对甲苯磺酸按照类似于实施例186 a)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)228.4([M+H]+，100％). b)2，6-二乙基-4-甲氧基-苯甲醛
2，6-二乙基-4-甲氧基-苯甲醛由丁基-[1-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺、溴化乙基镁和氯化锰(II)按照类似于实施例186 b)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)193.3([M+H]+，100％). c)外消旋-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
外消旋-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇由2，6-二乙基-4-甲氧基-苯甲醛和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂按照类似于实施例191 d)的方法制备黄色晶体；1H-NMR(CDCl3)1.11(3H，t，CH3)，2.55(2H，qd，CH2)，2.62(2H，qd，CH2)，3.83(3H，s，OMe)，6.23(1H，s，CH)，6.64(2H，s，ArH)，6.98(2H，s，咪唑-H). 实施例210 2-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑由外消旋-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸按照类似于实施例191e)的方法制备白色晶体；MS(ISP)245.4([M+H]+，100％). 实施例211 3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-丙基-1H-吡唑
a)4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-丙基-1H-吡唑
4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-丙基-1H-吡唑由4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-庚烷-3，5-二酮和丙肼按照类似于实施例190 b)的方法制备 浅黄色粘稠油状物；MS(EI)336.2((M+.)，100％)，245.3((M-PhCH2)+.). b)3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-丙基-1H-吡唑
3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-丙基-1H-吡唑由4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-丙基-1H-吡唑按照类似于实施例208 b)的方法制备灰白色固体；MS(ISP)247.2((M+H)+.). 实施例212 3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑
a)4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-异丙基-1H-吡唑
4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-异丙基-1H-吡唑由4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-庚烷-3，5-二酮和异丙肼按照类似于实施例190 b)的方法制备浅黄色粘稠油状物；MS(ISP)337.3((M+H)+.). b)3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑
3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑由4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-异丙基-1H-吡唑按照类似于实施例208 b)的方法制备无色固体；MS(ISP)247.2((M+H)+.). 实施例213 外消旋-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
a)2，6-二乙基-4-羟基-苯甲醛
在-78℃，向9.00g(46.8mmol)2，6-二乙基-4-甲氧基-苯甲醛的50ml二氯甲烷溶液中，加入103ml(103mmol)1M三溴化硼的二氯甲烷溶液，并使反应混合物升至室温，然后加热回流16小时。将反应混合物倒在冰上进行淬灭，然后将得到的混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用水和饱和盐水洗涤。分离各相，有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到8.68g(100％)标题化合物，为棕色晶状固体。MS(ISP)177.4([M-H]-，100％). b)4-乙氧基-2，6-二乙基-苯甲醛
向压力管中的1.10g(5.92mmol)2，6-二乙基-4-羟基-苯甲醛的15mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入4.83g(14.8mmol)碳酸铯和1.05ml(13.0mmol)碘甲烷。将管密封，并将反应混合物在60℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，并用饱和盐水洗涤。分离各相，有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化，得到1.00g(82％)标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)1.25(6H，t，2 x CH3)，1.44(3H，t，CH3)，2.98(4H，q，2 xCH2)，4.10(2H，q，OCH2)，6.62(2H，s，2 x ArH)，10.45(1H，s，CH＝O). c)外消旋-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
外消旋-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇由4-乙氧基-2，6-二乙基-苯甲醛和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂按照类似于实施例191 d)的方法制备黄色晶体；MS(ISP)275.5([M+H]+，69％)，257.3([M+H-H2O]+，100％). 实施例214 外消旋-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
a)2，6-二乙基-3-羟基-苯甲醛
2，6-二乙基-3-羟基-苯甲醛由2，6-二乙基-3-甲氧基-苯甲醛和三溴化硼按照类似于实施例213 a)的方法制备棕色晶体；MS(ISP)177.4([M-H]-，100％). b)3-乙氧基-2，6-二乙基-苯甲醛
3-乙氧基-2，6-二乙基-苯甲醛由2，6-二乙基-3-羟基-苯甲醛、碳酸铯和碘乙烷按照类似于实施例213 b)的方法制备黄色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.21(3H，t，CH3)，1.23(3H，t，CH3)，1.43(3H，t，CH3)，2.86(2H，q，CH2)，2.96(2H，q，CH2)，4.04(2H，q，OCH2)，6.96(1H，d，ArH)，7.05(1H，d，ArH)，10.57(1H，s，CH＝O). c)外消旋-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
外消旋-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇由3-乙氧基-2，6-二乙基-苯甲醛和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂按照类似于实施例191 d)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)275.5([M+H]+，100％)，257.3([M+H-H2O]+，77％). 实施例215 2-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑由外消旋-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸按照类似于实施例191e)的方法制备浅黄色晶体；MS(ISP)259.4([M+H]+，100％). 实施例216 2-(4-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
a)4-苄氧基-2，6-二乙基-苯甲醛
4-苄氧基-2，6-二乙基-苯甲醛由2，6-二乙基-4-羟基-苯甲醛、碳酸铯和苄基溴按照类似于实施例213 b)的方法制备黄色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.25(6H，t，2 x CH3)，2.98(4H，q，2 x CH2)，5.12(2H，s，OCH2)，6.72(2H，s，2 x ArH)，7.33-7.45(5H，m，Ph)，10.47(1H，s，CH＝O). b)外消旋-(4-苄氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
外消旋-(4-苄氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇由4-苄氧基-2，6-二乙基-苯甲醛和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂按照类似于实施例191 d)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)337.5([M+H]+，100％)，319.1([M+H-H2O]+，95％). c)2-(4-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(4-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑由外消旋-(4-苄氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸按照类似于实施例191e)的方法制备白色晶体；MS(ISP)321.1([M+H]+，100％). 实施例217 2-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑由外消旋-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸按照类似于实施例191e)的方法制备浅黄色晶体；MS(ISP)259.3([M+H]+，100％). 实施例218 2-(3-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
a)3-苄氧基-2，6-二乙基-苯甲醛
3-苄氧基-2，6-二乙基-苯甲醛由2，6-二乙基-3-羟基-苯甲醛、碳酸铯和苄基溴按照类似于实施例213 b)的方法制备黄色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.20(3H，t，CH3)，1.21(3H，t，CH3)，2.87(2H，q，CH2)，3.03(2H，q，CH2)，5.09(2H，s，OCH2)，7.04(2H，ABq，2 x ArH)，7.33-7.45(5H，m，Ph)，10.58(1H，s，CH＝O). b)外消旋-(3-苄氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
外消旋-(3-苄氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇由3-苄氧基-2，6-二乙基-苯甲醛和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂按照类似于实施例191 d)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)337.5([M+H]+，100％)，319.1([M+H-H2O]+，36％). c)2-(3-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(3-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑由外消旋-(3-苄氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸按照类似于实施例191e)的方法制备灰白色晶体；MS(ISP)321.0([M+H]+，100％). 实施例219 2-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苄基)-1H-咪唑
a)2，6-二乙基-4-苯氧基-苯甲醛
该化合物用Tetrahedron Lett 1998，39，2937-2940所述的方法制备。向1.50g(8.42mmol)2，6-二乙基-4-羟基-苯甲醛的60ml二氯甲烷溶液中，加入1.64g(13.5mmol)苯基硼酸、2.29g(12.6mmol)醋酸铜(II)、30g

分子筛和4.06ml(50.5mmol)吡啶。将反应混合物在室温搅拌72小时，然后通过硅藻土过滤。将滤液用1N盐酸水溶液萃取，分离各相，有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化，得到1.64g(77％)标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)1.22(6H，t，CH3)，2.95(4H，q，CH2)，6.69(2H，s，ArH)，7.08(2H，d，ArH)，7.20(1H，t，ArH)，7.39(2H，dd，ArH)，10.5(1H，s，CHO). b)外消旋-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
外消旋-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇由2，6-二乙基-4-苯氧基-苯甲醛和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂按照类似于实施例191 d)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)323.3([M+H]+，100％)，305.1([M+H-H2O]+，77％). c)2-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苄基)-1H-咪唑由外消旋-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸按照类似于实施例191e)的方法制备白色晶体；MS(ISP)307.4([M+H]+，100％). 实施例220 2-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苄基)-1H-咪唑
a)2，6-二乙基-3-苯氧基-苯甲醛
2，6-二乙基-3-苯氧基-苯甲醛由2，6-二乙基-3-羟基-苯甲醛和苯基硼酸按照类似于实施例219 a)的方法制备黄色油状物；1H-NMR(CDCl3)1.20(3H，t，CH3)，1.25(3H，t，CH3)，2.93(2H，q，CH2)，2.98(2H，q，CH2)，6.91(2H，d，2 x ArH)，7.00-7.10(3H，m，3 x ArH)，7.28-7.38(2H，m，2 x ArH)，10.6(1H，s，CHO). b)外消旋-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇
外消旋-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇由2，6-二乙基-3-苯氧基-苯甲醛和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂按照类似于实施例191 d)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)323.4([M+H]+，100％)，305.1([M+H-H2O]+，41％). c)2-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苄基)-1H-咪唑由外消旋-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸按照类似于实施例191e)的方法制备白色晶体；MS(ISP)307.3([M+H]+，100％). 实施例221 2-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-吡啶
a)外消旋-(1H-咪唑-2-基)-(3-吡啶-2-基-苯基)-甲醇
外消旋-(1H-咪唑-2-基)-(3-吡啶-2-基-苯基)-甲醇由3-(2-吡啶基)苯甲醛和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂按照类似于实施例191 d)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)252.1([M+H]+，100％)，234.1([M+H-H2O]+，51％). b)2-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-吡啶
2-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-吡啶由外消旋-(1H-咪唑-2-基)-(3-吡啶-2-基-苯基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸按照类似于实施例191 e)的方法制备白色晶体；MS(ISP)236.3([M+H]+，100％). 实施例222 3-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-吡啶
a)外消旋-(1H-咪唑-2-基)-(3-吡啶-3-基-苯基)-甲醇
外消旋-(1H-咪唑-2-基)-(3-吡啶-3-基-苯基)-甲醇由3-(3-吡啶基)苯甲醛和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂按照类似于实施例191 d)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)252.4([M+H]+，100％)，234.3([M+H-H2O]+，57％). b)3-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-吡啶
3-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-吡啶由外消旋-(1H-咪唑-2-基)-(3-吡啶-3-基-苯基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸按照类似于实施例191 e)的方法制备白色晶体；MS(ISP)236.4([M+H]+，100％). 实施例223 4-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-吡啶
a)外消旋-(1H-咪唑-2-基)-(3-吡啶-4-基-苯基)-甲醇
外消旋-(1H-咪唑-2-基)-(3-吡啶-4-基-苯基)-甲醇由3-(4-吡啶基)苯甲醛和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂按照类似于实施例191 d)的方法制备黄色油状物；MS(ISP)252.3([M+H]+，100％)，234.1([M+H-H2O]+，55％). b)4-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-吡啶
4-[3-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-吡啶由外消旋-(1H-咪唑-2-基)-(3-吡啶-4-基-苯基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸按照类似于实施例191 e)的方法制备白色晶体；MS(ISP)236.1([M+H]+，100％).
权利要求
1.式I化合物和它们的药学活性盐、式I化合物的外消旋混合物、对映体、光学异构体以及互变异构形式在制备治疗下列疾病的药物中的用途，
其中
R是氢、氚、羟基、氨基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、苯基、O-苯基、-S-苯基，其任选被卤素取代，或者是苄基、苄氧基、NHC(O)-低级烷基或吡啶-2，3或4-基；
R1是氢、羟基或低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
芳基是选自苯基、萘-1-基或萘-2-基的芳香基团；
杂芳基是含有至少一个O、N或S环原子的芳香基团，其选自吡啶-3-基、吡唑基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基或吲哚-3-基；
n是1、2、3、4或5；当n是2、3、4或5时，R可以相同或不同；
虚线可以是键或不是键；
所述疾病是抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神病例如精神分裂症、神经性疾病例如帕金森氏病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态的紊乱和机能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
2.权利要求1中所述的式I化合物的用途，其中芳基是苯基且R不是氢。
3.权利要求2中所述的式I化合物的用途，所述化合物是
2-(2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-甲氧基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-6-异丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，3-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-环丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-溴-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-溴-5-甲氧基-2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-1H-咪唑
2-五甲基苯基甲基-1H-咪唑
2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苄基)-1H-咪唑
2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-3-氚代-苄基)-1H-咪唑
2-(4-叔丁基-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，赛洛唑啉
2-五甲基苯基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
6-叔丁基-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，4-二甲基-苯酚，羟甲唑啉
2-(2，4，6-三甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，三甲苄咪唑啉
2-(2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3，4-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，3-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-溴-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2，6-二氯-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯胺，奈马唑啉
2-(2，4，6-三甲基-苄基)-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(4-苄基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-6-碘-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-2-乙基-6-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-3-氟-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑
2-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(3-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苄基)-1H-咪唑或
2-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苄基)-1H-咪唑。
4.权利要求1中所述的式I化合物的用途，其中芳基是萘基且其它取代基如权利要求1中所述。
5.权利要求4中所述的式I化合物的用途，所述化合物是
2-(4-溴-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
4-氚代-2-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，萘甲唑啉
2-萘-2-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-萘-2-醇或
2-(1-溴-萘-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
6.权利要求1中所述的式I化合物的用途，其中杂芳基是苯并呋喃基。
7.权利要求6中所述的式I化合物的用途，所述化合物是
2-(7-甲基-苯并呋喃-6-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(6-甲基-苯并呋喃-7-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯并呋喃-7-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯并呋喃-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯并呋喃-5-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯并呋喃-4-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-甲氧基-苯并呋喃-5-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑或
2-苯并呋喃-6-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐。
8.权利要求1中所述的式I化合物的用途，其中杂芳基是噻吩基。
9.权利要求8中所述的式I化合物的用途，所述化合物是
2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-1H-咪唑
2-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑
2-噻吩-2-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑或
2-噻吩-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
10.权利要求1中所述的式I化合物的用途，其中杂芳基是苯并[b]噻吩基。
11.权利要求10中所述的式I化合物的用途，所述化合物是
2-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
12.权利要求1中所述的式I化合物的用途，其中杂芳基是吲哚-3-基。
13.权利要求12中所述的式I化合物的用途，所述化合物是
3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚。
14.式I化合物和它们的药学活性盐，
其中
R是氢、氚、羟基、氨基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、苯基、O-苯基、-S-苯基，其任选被卤素取代，或者是苄基、苄氧基、NHC(O)-低级烷基或吡啶-2，3或4-基；
R1是氢、羟基或低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
芳基是选自苯基、萘-1-基或萘-2-基的芳香基团；
杂芳基是含有至少一个O、N或S环原子的芳香基团，其选自吡啶-3-基、吡唑基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基或吲哚-3-基；
n是1、2、3、4或5；当n是2、3、4或5时，R可以相同或不同；
虚线可以是键或不是键；
下列化合物除外:
2-(4-叔丁基-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，赛洛唑啉
2-五甲基苯基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
6-叔丁基-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，4-二甲基-苯酚，羟甲唑啉
2-(2，4，6-三甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑，三甲苄咪唑啉
2-(2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3，4-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，3-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-溴-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2，6-二氯-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯胺，奈马唑啉
2-(2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，5-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑，普里斯科耳，妥拉唑啉
外消旋-2-(1-苯基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(1-苯基-丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，5-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯胺
2-(2-氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，4，6-三甲基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二甲基-苄基)-1H-咪唑
2-苄基-1H-咪唑
2-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，萘甲唑啉
2-萘-2-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯并呋喃-5-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-噻吩-2-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-噻吩-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚
2-(1-苯基-丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-甲氧基-苄基)-1H-咪唑
2-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-甲氧基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(1-萘-1-基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-联苯-2-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
4-甲基-2-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑和
2-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
15.权利要求14所述的式I化合物，其中芳基是苯基且R不是氢。
16.权利要求15所述的式I化合物，所述化合物是
2-(2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-甲氧基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-6-异丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，3-二氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-6-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-环丙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-溴-6-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-溴-5-甲氧基-2-甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-1H-咪唑
2-五甲基苯基甲基-1H-咪唑
2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苄基)-1H-咪唑
2-(3-溴-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-3-氚代-苄基)-1H-咪唑
外消旋-2-[1-(4-苄基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-6-碘-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-2-乙基-6-氟-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-3-氟-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑
2-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(3-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑
2-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苄基)-1H-咪唑或
2-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苄基)-1H-咪唑。
17.权利要求14所述的式I化合物，其中芳基是萘基，并且其它定义如权利要求1中所述。
18.权利要求17所述的式I化合物，所述化合物是
2-(4-溴-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
4-氚代-2-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-萘-2-醇或
2-(1-溴-萘-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
19.权利要求14所述的式I化合物，其中杂芳基是苯并呋喃基。
20.权利要求19所述的式I化合物，所述化合物是
2-(7-甲基-苯并呋喃-6-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(6-甲基-苯并呋喃-7-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯并呋喃-7-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯并呋喃-3-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯并呋喃-4-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-甲氧基-苯并呋喃-5-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑或
2-苯并呋喃-6-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
21.权利要求14所述的式I化合物，其中杂芳基是噻吩基。
22.权利要求21所述的式I化合物，所述化合物是
2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-基甲基)-1H-咪唑
2-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑。
23.制备权利要求14-22所述的式I化合物的方法，该方法包括
a)使式III化合物
与式II的乙二胺反应
H2NCH2CHR2NH2 II
得到式I-1化合物，
其中R、R2、芳基、杂芳基和n如权利要求1中所定义，或
b)使式V化合物
与式II的乙二胺反应
H2NCH2CHR2NH2 II
得到式I-2化合物
其中取代基如权利要求1中所定义，或
c)使I-2化合物的溶液
与DMSO和草酰氯在二氯甲烷中反应，或者与吸附在硅胶上的高锰酸钾在乙腈中反应或与Pd/C在甲苯中反应，
得到式I-3化合物
其中取代基如权利要求1中所定义，或
d)将式IX化合物
还原为式I-3化合物
其中R1是氢或低级烷基且其它取代基如权利要求1中所定义，并且
如果需要的话，将得到的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
24.包含如权利要求1-22中所述的一种或多种化合物的药物，其用于治疗抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神病、精神分裂症、神经性疾病、帕金森氏病、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态的紊乱和机能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
25.权利要求24所述的含有权利要求1-22中所述的一种或多种化合物的药物，其用于治疗抑郁、精神病、帕金森氏病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。
26.如前文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物和它们的药学活性盐在制备治疗下列疾病的药物中的用途，在式I中R是氢、氚、羟基、氨基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、苯基、O-苯基、-S-苯基，其任选被卤素取代，或者是苄基、苄氧基、NHC(O)-低级烷基或吡啶-2，3或4-基；R1是氢、羟基或低级烷基；R2是氢或低级烷基；芳基是选自苯基、萘-1-基或萘-2-基的芳香基团；杂芳基是含有至少一个O、N或S环原子的芳香基团，其选自吡啶-3-基、吡唑基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-3-基或吲哚-3-基；n是1、2、3、4或5；当n是2、3、4或5时，R可以相同或不同；虚线可以是键或不是键；所述疾病为抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神病例如精神分裂症、神经性疾病例如帕金森氏病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态的紊乱和机能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
文档编号C07D233/06GK101374516SQ200780003485
公开日2009年2月25日 申请日期2007年1月17日 优先权日2006年1月27日
发明者G·盖雷, K·格勒布克斯宾登, M·赫纳, S·科茨威斯基, R·诺克罗斯, H·思塔德尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司