新型双重nk2/nk3-拮抗剂、含它们的药物组合物、及其制备方法

专利名称：：新型双重nk2/nk3-拮抗剂、含它们的药物组合物、及其制备方法新型双重NK2/NK3-拮抗剂、含它们的药物组合物、及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及新型双重NK2/NK3-拮抗剂以及包含这类化合物的药物组合物。此外，本发明还涉及这类新型双重NK2/NK3-拮抗剂的制备方法。神经激肽(NKs)亦称作速激肽，包括天然存在的神经肽P物质、神经激肽A和神经激肽B。速激肽充当大型哺乳动物和人中存在的受体如神经激肽-1受体、NK-2受体和NK-3受体的激动剂。人工制备的拮抗速激肽受体的化合物通常根据其与上述三种受体亚型中的一种或多种结合的相对能力进行分类。在该生理过程中速激肽在疼痛、呕吐、神经源性炎症、膀胱炎、炎性关节疾病或嗜喘不适的传递中起重要作用。关于NK受体拮抗剂的综述文章最近由Gerspacher出版(ProgressinMedicalChemistry,2005，Vol.43，49至103)，对选择性(NKl-或M2-或NK3-受体拮抗剂)和混合性(NKl/NK2-;NK1/NK2/NK3-;和NK2/NK3-)受体拮抗剂作了综述。这类混合性NK2/NK3-受体拮抗剂似乎受GSK和Sanofi两种方法的限制。GSK优选通过在分子的喹啉部分的间位引入各种取代基NK3而对选择性拮抗剂他奈坦结构进行逐步改性。一种高效的化合物如下Sanofi-Syntheselabo在WO2002/094821(2002年11月28日公布)中描述了一系列的具有以下环状、非直链通式结构的哌啶-羧酰胺卩汁生物SanoH-Syntheselabo报道了有效的NK2-受体的亲和性(Ki值为0.04nM)和有效的NK3-受体亲和性(Ki值为0.04nM)。然而，迄今为止未曾报道含直链核的化合物具有选择性的NK3-受体亲和性或混合性1^2-/肛3-受体亲和性。因此本发明的目的是提供具有拮抗NK2-和/或NK3速激肽受体性能的含直链核的新型活性化合物。这类化合物似乎特别适合于治疗各种紊乱。现在已经令人惊奇地发现一组新型直链核化合物的特征是拮抗速激肽受体、特别是NK2和/或NK3-受体的性能。因此，本发明的化合物族似乎特别适合于治疗外周紊乱，其中速激肽特别是神经激肽A和/或神经激肽B,充当转移剂，例如用于治疗和/或预防任何涉及神经激肽A和/或NK2-受体、或神经激肽B和/或NK3-受体、或神经激肽A和神经激肽B两者和/或NK2和NK3-受体两者的病理。更详细地，本发明的化合物似乎特别适合于治疗和/或预防呼吸系统、胃肠道系统、泌尿系统、免疫系统和心血管系统和中枢神经系统的病理以及疼痛、偏头痛、炎症、恶心和呕吐、以及皮肤病。更具体地，本发明化合物似乎特别适合于治疗和/或预防以下病理呼吸系统疾病，特别是哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性支气管炎、支气管炎、咳嗽和鼻炎；皮肤病，特别是炎性皮肤反应、变应性皮肤反应和^L屑病；关节病疾病，特别是关节炎(arthtUis)、血管炎和系统性红斑狼疮；胃肠道的功能或炎症紊乱，特别是伪膜性结肠炎、胃炎、急性和慢性胰腺炎、溃疡性结肠炎、克隆恩氏病和腹泻；膀胱疾病如膀胱炎和间质性膀胱炎；心血管疾病如高血压，治疗癌症尤其是黑色素瘤、胶质瘤、小细胞和大细胞肺癌、免疫系统疾病、双相性精神障碍；偏头痛；疼痛、焦虑、抑郁症、认知障碍、应激反应-相关性躯体障碍、精神病，特别是精神分裂症、躁狂、情感分裂性精神障碍和惊恐性障碍。本发明的主题为通式I化合物，其中Rl选自下组烷基和环烷基；R2选自下组烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、杂芳基和杂环；R3和R4独立地选自下组氢、闺素、羟基、氰基和羧烷基；X选自下组CR6和氮；R5选自下组任选地被(C0)mNR9RlQ取代的烷基、任选地被(CO)JR9R10取代的环烷基、和NR7R8;R6选自下组氬、烷基、环烷基和(CO)JR9R10;R7和R8独立地选自下组烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、烯氧烷基、CO烷基、CO芳基，或者其中R7和R8—起形成任选地含附加杂原子的5元至7元环，其中这种环可被CONR9R10取代，且其中在6元环中没有任何环原子被羰基取代；R9和R10独立地选自下组氬、烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、烯氧烷基，或其中R9和R10—起形成任选地含附加杂原子的5元至7元环；m选自0或1;以及式I化合物的生理相容性酸加成盐。此外，本发明的另一主题还涉及包含式I化合物的药物组合物。还有本发明的另一主题为制备式I化合物的方法。其中在式I化合物中或在本发明范围内描述的其它化合物中取代基为烷基和/或亚烷基或含烷基和/或亚烷基，这类取代基可各自为直链或分支的，且具有1至20个碳原子，优选1至IO个碳原子，更优选1至7个碳原子，甚至更优选1至4个碳原子。最优选的直链烷基和/或亚烷基分别为甲基和/或亚甲基。最优选的分支的烷基和/或亚烷基分别为异丙基和/或亚异丙基。其中在式I化合物中或在本发明范围内描述的其它化合物中，取代基为环烷基和/或亚环烷基或含环烷基和/或亚环烷基，这类取代基可具有1至20个碳原子，优选1至10个碳原子，更优选1至7个碳原子，甚至更优选1至4个碳原子。最优选的环烷基和/或亚其中在式I化合物中或在本发明范围内描述的其它化合物中，取代基为烯基和/或亚烯基或含烯基和/或亚烯基，这类取代基可各自为直链或分支的，且具有2至20个碳原子，优选2至10个碳原子，更优选2至7个碳原子，甚至更优选2至4个碳原子。最优选的烯基和/或亚烯基分别为乙烯基和/或亚乙烯基。在式I化合物中的取代基为卣素或含卣素的情况下，氟、氯或溴是适宜的。优选氯。在式I化合物中的取代基为羧烷基或含羧烷基的情况下，-OC(O)烷基或C(O)O烷基是适宜的，优选OC(O)烷基。在式I化合物中的取代基为芳基和/或亚芳基或含芳基和/或亚芳基的情况下，单环、二环、三环和四环的芳环系统是适宜的。优选苯基。在式I化合物中的取代基为杂芳基和/或亚杂芳基或含杂芳基和/或亚杂芳基的情况下，含至少一个杂原子如氮的单环、二环、三环和四环的芳环系统是适宜的。在式I化合物中的取代基为杂环或含杂环的情况下，含至少一个杂原子，若不是则含两个或三个乃至四个杂原子如氮和/或硫和/或氧的单环、二环、三环和四环的非芳环系统是适宜的。优选单环系统。作为杂原子优选氮和/或氧。在R7和R8和/或R9和R10—起形成5元至7元环和其中在特定的实施方案中这类环各自独立地任选含附加杂原子的情况下，这种杂原子可选自氮、氧和硫，优选氧。在式I化合物中或在本发明范围内描迷的其它化合物中为烷基和/或亚烷基、烷基和/或亚烷基、芳基和/或亚芳基、杂芳基和/或杂亚芳基、杂环的情况下，所有这类取代基可以进一步被下列中的任何基团取代烷基、烯基、羟基、SH、羰基烷基、羧烷基、羰基芳基、羧芳基、羰基杂芳基、羧基杂芳基、羰基杂环、羧基杂环、卤素、氰基、氧烷基、氧烯基、芳基、杂芳基、N02、S02R11和S03R11。在本发明优选的实施方案中，式I化合物中，Rl为甲基。在本发明另一优选的实施方案中，其中R3和R4独立地选自下组氩、氟、氯，优选氢或氯。在第三个优选的实施方案中，式I化合物中X为CR6，R5为NR7R8，R6为(CO)JR9R10且m二1。在本发明另一优选的实施方案中，化合物中X为N，R5为被((:0)冊91110取代的环烷基且111=1。在本发明第四个优选的实施方案中，式I化合物中R7和R8—起形成6元环，或R7和R8—起形成被CONR9R10取代的6元环。在本发明第五个优选的实施方案中，式I化合物中R9和R10均为曱基，或R9和R10—起形成6元环，或R9和R10—起形成被羰基取代的5元环。在本发明另一优选的实施方案中，式I化合物中R2选自下组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中Rll至R16各自独立地选自下组氢、氟、氯、溴、羟基、烷氧基、氰基、N(H)C(0)0烷基、氨基烷基、二烷基氨基、0CF3、CF3、羧烷基、S(0)2NH2、苯基、烷基和环烷基；其中R18和R19各自独立地选自下组氢、氰基和芳基；其中t为0或1;其中每个Q独立地选自下组CR11和N;其中Y选自下组CH、N和N0;其中Z选自下组C-苄基、NH、N-苄基、N-烷基、0和S;其中每个V独立地选自下组N和CR1、且其中R17选自下组氢、烷基、环烷基、芳基和烷硫基。在本发明另一优选的实施方案中，R5选自下组:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>本发明的具体实施方案为下列化合物l'-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-V-羧酸二曱酰胺；1'-[4-(苯甲酰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸曱基酰胺；1'-[4-(环己烷羰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4_二氯-苯基)-4-[(4-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；乙酸4-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基曱酰基-[1，V]联哌啶基-l'-基)-丁基]-曱基-氨基甲酰基}-苯酯；l'-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-羟基-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，^]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；乙酸2-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1,4']联哌啶基-r-基)-丁基]-甲基-氨基曱酰基}-苯酯；r-[4-[(3-氯-4-氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯_苯基)-4-[(3，5-二氟-苯曱酰基)-曱基-氨基]-丁基}_[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(5-氯-2-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-V-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[甲基-(萘-1-羰基-3-氰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-U-(3,4-二氯-苯基)+[(2-羟基-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1,4']联哌啶基-V-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，4-二氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4门联哌啶基-「-羧酸二甲酰胺；1'_{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，4-二氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，5-二氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2，3,4-三氟-苯甲酰基)-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(l-氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基_4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[4-[(3-节基-2-曱基硫烷基-3H-咪唑-4-羰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，r]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[甲基-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-羰基)-氨基]-丁基}-[1,4']联哌啶基-^-羧酸二曱酰胺；1'-[4-(环丙烷羰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-(环戊烷羰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱基-酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-曱氨基-苯曱酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；N_[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二曱基氨基甲酰基-[l，4']联哌啶基-r-基)-丁基]-N-甲基-邻氨甲酰苯曱酸;1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-甲氧基-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，V]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-[4-[(联苯基-4-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-D-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3,3-二苯基-丙酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[3-(4-羟基-苯基)-丙酰基]-曱基-氨基}-丁基)-[1，4M联哌啶基_4'-羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(l-甲基-lH-吡咯-2-羰基)-氨基]-丁基}_[1,V]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；F-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(呋喃-2-羰基)-曱基-氨基]-丁基)-[l，4M联哌啶基-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(萘-2-羰基)-氨基]-丁基}_[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[4-[(2-联苯-4-基-乙酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[4-{[3-(4-氯-苯基)-丙烯酰基]-甲基-氨基}-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-丁基}_[1，联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(噻吩-3-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(1H-吲哚-3-羰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-1H-吲咮-3-基-乙酰基)-甲基-氨基]_丁基}-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(1H-巧l哚-5-羰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(吡嗪-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(吡啶-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(吡啶-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(4-氧代-4H-色烯-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，^]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[曱基-(4-氨磺酰基-苯曱酰基)-氨基]-丁基}-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-[4-[(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-lH-咪唑-4-基-乙酰基)—曱基-氨基]-丁基)-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-氨基]-丁基)-[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-氨基]_丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[4-[(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]_[1，^]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4M联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；(4-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[l，C]联哌啶基-r-基)-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-{三氟曱基-曱氧基}-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基--羧酸二曱酰胺；1'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[2-(2，4一二{三氟曱基}-苯基)一乙酰基]-甲基-氨基}-丁基)-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[2-(2，6-二羟基-嘧啶-4-基)-乙酰基]-甲基-氨基}-丁基)-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；4-{[2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基曱酰基-[1，4']联哌啶基-r-基)-丁基]-甲基-氨基曱酰基卜哌啶-i-羧酸叔丁酯；l'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(lH-咪唑-4-羰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4门联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；(1-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1,4']联哌啶基-l'-基)-丁基]-曱基-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1,]联哌啶基-r-基)-丁基]-甲基-氨基曱酸叔丁酯；l'-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[(呋咱-3-羰基)-曱基-氨基]-丁基)-[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(lH-吡咯-3-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[3-(4-氟-苯基)_5-甲基-异"恶唑-4-羰基]-曱基-氨基)-丁基)-[l,4']联哌啶基-r-羧酸二曱酰胺；1'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[5-(4-甲氧基-苯基)-鳴唑-4-羰基]-曱基-氨基}-丁基)-[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(5-曱基-l-苯基-lH-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-[4-[(苯并呋喃-5-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-V-羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(5-甲基-苯并[b〗苯硫基-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-[4-[(3，5-双三氟曱基-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4M联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-[(2-溴-苯曱酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-U，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基卜[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[3_(3，4-二氯-苯基)-4-(甲基-五氟苯甲酰基-氨基)-丁基]-[1，V]联哌啶基-r-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，6-二氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4M联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(2,4-二氯-苯曱酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-[4-[(2，6-氯-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(2-曱基-苯甲酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[4-[(3-氯-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-[4-[(3，4-二氯-苯曱酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-甲氧基-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；T-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(3-三氟曱基-苯甲酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱基酰胺；r-[4-[(4-氯-苯曱酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，联哌啶基-f-羧酸二甲酰胺；F-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-曱氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟曱基-苯甲酰基)-氨基]-丁基}-[1，4。联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，2-二曱基-丙酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[3-(3，4-二氯-苯基)-4-(甲基-苯乙酰基-氨基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-丁基}-[1，联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-[4-[(4-氰基-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[l，《]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(萘-l-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-[(3-氰基-萘-l-羰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，r]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-(苯曱酰基-曱基-氨基)-3-苯基-丁基]-[1,]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-[4-(苯曱酰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸乙基-甲基-酰胺；N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基-环己基)-哌溱-l-基]-丁基}-N-甲基-苯甲酰胺；1'_[4-(苯甲酰基-曱基-氨基)-3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-[1，联哌啶基-2-羧酸二曱酰胺；1-[4-[(3-氰基-萘-l-羰基)-曱基-氨基]-3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸二曱酰胺；l-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-l-基-哌啶-4-羧酸二曱酰胺；N-[4-[4-(环丙基曱基-丙酰基-氨基)-哌啶-l-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-曱基-苯甲酰胺；N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(异丙基-丙酰基-氨基)-哌啶-l-基]-丁基}-N-甲基-苯甲酰胺；N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(苯基-丙酰基-氨基)-哌啶-l-基]_丁基}-N-曱基-苯曱酰胺；N-[4-[4-(丁基-丙酰基-氨基)-哌梵-1-基]-2_(3,4-二氯-苯基)-丁基]-N-甲基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(丁基-环丙烷羰基-氨基)_哌啶-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-曱基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(丁基-环己烷羰基-氨基)-哌咬-1-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-甲基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(苯曱酰基-丁基-氨基)-哌啶-l-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-甲基-苯甲酰胺；N-(2-(3，4-二氯-苯基)-4-{4-[(4-甲氧基-丁基)-丙酰基-氨基)-哌啶-l-基卜丁基)-N-曱基-苯曱酰胺；N-[4-{4-[环丙烷羰基-(4-甲氧基-丁基)-氨基)-哌啶-l-基}-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-曱基-苯甲酰胺；N-[4-{4-[环己烷羰基-(4-曱氧基-丁基)-氨基]-哌啶-1-基}-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-曱基-苯曱酰胺；N-[4-{4-[苯甲酰基-(4-甲氧基-丁基)-氨基)-哌啶-l-基)-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-曱基-苯甲酰胺；N-[4-{4-[环己基(丙酰基)-氨基]哌啶-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺；N-[4-{4-[环己基(环丙基羰基)-氨基]哌啶-l-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯曱酰胺；N-[4-{4-[环己基(环己基羰基)-氨基]哌啶_1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基-苯甲酰胺；N-[4-{4-[苯曱酰(环己基)-氨基]哌啶-l-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-曱基苯曱酰胺；N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)(丙酰基)氨基]哌啶-l-基)丁基]-N-曱基苯曱酰胺；N-[4-{4-[(环丙基-羰基)(1-曱基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-曱基苯曱酰胺；N-[4-{4-[(环己基羰基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-l-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-曱基苯甲酰胺；N-(l-[4-[苯曱酰(甲基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)丁基]哌啶-4-基}-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯曱酰胺；N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4'-(吡咯烷-l-羰基)-[1，4']联哌啶基-l'-基]-丁基}-N-曱基-苯甲酰胺;1-[4-[(3-氰基-萘-l-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-哌啶-4-羧酸二曱酰胺；3-氰基-萘-l-羧酸{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4'-(哌啶-l-羰基)-[1，4']联哌啶基-r-基]-丁基}-甲基-酰胺；r_[4-(苯甲酰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基--羧酸二丙基酰胺；1-[4-(苯曱酰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吗啉-4-基-哌啶-4-羧酸二甲酰胺；1-[4-(苯曱酰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸异丙基-甲基-酰胺；N-{2-(3，4-二氯-哌啶)-4-[4-(哌啶-1-羰基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-l-基]-丁基}-N-甲基-苯曱酰胺；1-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸二乙基酰胺；N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(吗啉-4-羰基)-4-吡咯烷-l-基-吗啉-l-基]-丁基}-N-甲基-苯甲酰胺；以及这些化合物的生理相容性酸加成盐。特别优选下列化合物l'-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸甲基酰胺；1'-[4-(环己烷羰基-甲基-氨基)-3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；乙酸4-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二曱基氨基曱酰基-[l，4M联哌啶基-r-基)-丁基]-甲基-氨基甲酰基)-苯酯；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-羟基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；乙酸2-{[2-(3，4-二氟-苯基)-4-(4'-二甲基氨基曱酰基-[1，4']联哌啶基-l'-基)-丁基]-曱基-氨基甲酰基}-苯酯；r-[4-[(3-氯-4-氟-苯曱酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，5-二氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]_丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-[(5-氯-2-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，V]联哌啶基-V-羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(萘-l-羰基-3-氰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-羟基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基)-[l，4门联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，4-二氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，4-二氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'_{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，5-二氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1,4。联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氟-苯基)-4-[甲基-(2，3,4-三氟-苯甲酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[4-(环戊烷羰基-曱基-氨基)-3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-D-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-曱氨基-苯曱酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[l，4']联哌啶基-l'-基)-丁基]-N-甲基-邻氨曱酰苯甲酸；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[3-(4-羟基-苯基)-丙酰基]-曱基-氨基}-丁基)-[1，V]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(1-甲基-lH-吡咯-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；F-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-丁基)-[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(萘-2-羰基)-氨基]-丁基)-[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(lH-吡咯-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-丁基)-[l，4。联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-丁基)-[l,4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(噻吩-3-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4。联哌啶基--羧酸二甲酰胺；r-U-(3,4-二氯-苯基)-4-[(1H-吲哚-5-羰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4门联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[甲基-(吡啶-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(吡啶-4-羰基)-氨基]-丁基}_[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(4-氧代-4H-色烯-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-V-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(4-氨磺酰基-苯甲酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-[(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；T-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1，V]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1，V]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；(4-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1,4']联哌啶基-r-基)-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯；l'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-{三氟甲基-甲氧基卜苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[2-(2，4-二{三氟曱基}-苯基)-乙酰基]-曱基-氨基)-丁基)-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-甲基-氨基]-丁基)-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(5-甲基-l-苯基-lH-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[4-[(苯并呋喃-5-羰基)-甲基-氨基]-3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-[l，4」联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-[4-[(2-溴-苯曱酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基)-[l，4门联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，6-二氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-[4-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(2-三氟甲基-苯曱酰基)-氨基]_丁基}-[1，联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-甲基-苯曱酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}_[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(3-氯-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-曱氧基-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(3-三氟曱基-苯曱酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-曱氧基-苯曱酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-[(4-氰基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氰基-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-[(3-氰基-萘-l-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-苯基-丁基]-[l,4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸乙基-甲基-酰胺；N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(l-二曱基氨基甲酰基-环己基)-哌嗪-l-基]-丁基}-N-甲基-苯甲酰胺；l'-[4-(苯曱酰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]_[1，4']联哌啶基-2-羧酸二曱酰胺；1-[4-[(3-氰基-萘-l-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸二甲酰胺；1-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸二甲酰胺；以及这些化合物的生理相容性酸加成盐。本发明最优的选化合物为下列l'-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[4-(环己烷羰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；乙酸4-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二曱基氨基曱酰基-[1，4M联哌啶基-r-基)-丁基]-曱基-氨基甲酰基}-苯酯；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-羟基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基)-[1，4']联哌啶基_4'-羧酸二甲酰胺；乙酸2-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1，f]联哌啶基-r-基)-丁基]-甲基-氨基曱酰基}-苯酯；1'-[4-[(3-氯-4-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4M联哌啶基-「-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3,5-二氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基)-[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-[(5-氯-2-氟-苯曱酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(萘-1-羰基-3-氰基)-氨基]-丁基}-[1，4M联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-羟基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(2，4-二氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4门联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；]/-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，4-二氟-苯曱酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(2，5-二氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-[4-(环戊烷羰基-曱基-氨基)-3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基--羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(呋喃-2-羰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[曱基-(吡啶-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，41联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1，联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-{三氟甲基-曱氧基}-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-々-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(5-甲基-l-苯基-IH-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4'〗联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-[4-[(苯并呔喃-5-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[4-[(3-氰基-萘-l-羰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌咬基-4'-羧酸二曱酰胺；1-[4-[(3-氰基-萘-1-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸二甲酰胺；以及这些化合物的生理相容性酸加成盐。式I化合物及其酸加成盐可制备如下使通式n化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中R1至R4如上定义，与式m化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中R5如上定义，结果形成通式I化合物，其任选地被转化为其生理学相容性酸加成盐。另外，式I化合物及其酸加成盐可制备如下使通式m化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中R5如上定义，与通式IV化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R1、R3和R4如上定义，得到通式V化合物，然后将通式V化合物在酸性介质中水解得到通式VI化合物,其中Rl和R3至R5如上定义。然后使通式VI化合物与式VII化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R2如上定义，结果形成通式I化合物，其任选地被转化为其生理学相容性酸加成盐。另外，式I化合物及其酸加成盐可制备如下使通式X化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>然后将式IX化合物氧化得到式II化合物。式in化合物是^^知的，可按照下列任何文献中7〉开的方法制备J.Med.Chem.1964,p.619(vandeWesteringh);W002/094821(Sanofi);J.Org.Chem.1980，45，p.3671(J.T.Tai);J.Med.Chem.1974,9，p.424(B.Devaux);J.Med.Chem.2002，45，p.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中Q选自下组卤素，优选溴或碘；和甲磺酰基；与式III化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>形成通式I化合物，其任选地被转化为其生理学相容性酸加成盐,式II化合物可制备如下使式vn化合物.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>与式VII化合物反应，得到式IX化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>3972(J.T.Albert)。式II化合物的制备反应流程在实施例37中给出。式IV化合物可按所建议的用于式II化合物的类似方法通过选择适宜的R2来制备。式VII化合物本身是已知的，或者可由本领域技术人员用已知的方法由已知的化合物制备。式X化合物可制备如下使通式IX化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>与H卣酸、优选HBr或HI反应，得到式X化合物，其中Q为卤素，优选溴或碘，或者，作为选择，与氯化磺酰甲烷反应得到式X化合物，其中Q为曱磺酰基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>式I化合物可以从反应混合物中分离出来并用已知的方法纯化。酸加成盐可以用常规的方法转化为游离碱，且如果需要这类游离碱可以用已知的方法转化为生理学相容性酸加成盐。式I化合物的生理学相容性盐为其与无机酸、或与有机酸、或与磺酸成的常规盐，无机酸例如硫酸、磷酸或氢卣酸，优选盐酸，有机酸例如低级脂肪单羧酸、二羧酸或三羧酸如马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸，磺酸例如低级烷磺酸如甲磺酸或三氟曱磺酸，或苯磺酸(任选地在苯环上被卣素或低级烷基取代)，如对甲苯磺酸。式I化合物在哌啶或哌溱环各自的4位环氮原子的Y-位置上，含不对称碳原子，即携带经R3和R4取代的苯环的碳原子'C。因此，式I化合物可以若干立体异构形式存在。本发明既包括式I的旋光异构体的混合物又包括其异构纯化合物。优选其中携带经R3和R4取代的苯环的碳原子'C为S-构型的式I化合物。若在式I化合物的合成中使用起始化合物旋光异构体(例如式II化合物或式IV化合物)的混合物，则式I化合物也以旋光异构体的形式获得。若从立体化学均一形式的起始化合物出发，则也可获得立体化学均一的式I化合物。立体化学均一的式I化合物可由旋光异构体的混合物以已知的方法获得，例如通过在手性分离材料上进行色谱分离，或者通过与适宜的旋光活性酸例如酒石酸或10-樟脑磺酸反应，随后通过将得到的非对映体盐分步结晶分离成它们的旋光活性对映体。式I化合物及其酸加成盐具有拮抗速激肽受体的性能，因此适合于治疗大型哺乳动物、特别是人的病理学病症，其中速激肽作为转移剂被涉及。本发明的化合物族的特点是特别有益的作用特性，表征为对NK2和/或NK3-受体的高选择性。此外，本发明的化合物族的特点是即使在长时间的给药后的良好相容性、和相对良好的口服利用率。由于其作用特性，式I化合物特别适合于抑制其中涉及速激肽(如结合NK2-受体的神经激肽A、和/或结合NK3-受体的神经激肽B)的过程。由于具有有利地指向外周区的作用，式I化合物特别适合于治疗和/或预防以下任何病理，其中所述病理涉及神经激肽A和/或NK2-受体、或神经激肽B和/或NK3-受体、或神经激肽A和神经激肽B两者和/或NK2和NK3-受体两者。本发明的一些化合物特别是其中R2为氰基-取代的萘环系统的化合物还适合于抑制涉及速激肽(如与NKl-受体结合的P物质)的过程。由于具有有利地指向外周区的作用，其中R2为氰基-取代的萘环系统的式I化合物，特别适合于治疗和/或预防以下的任何病理，其中所述病理涉及P物质和/或NK1-受体，或者神经激肽A和/或NK2-受体，或者神经激肽B和/或NK3-受体，或者P物质、神经激肽A和神经激肽B和/或NK1、NK2和NK3-受体的任何两种或所有三种的组合。更详细地，本发明的化合物似乎特别适合于治疗和/或预防呼吸系统、胃肠道系统、泌尿系统、免疫系统和心血管系统和中枢神经系统的病理以及疼痛、偏头痛、炎症、恶心和呕吐、以及皮肤病。更具体地，本发明化合物似乎特别适合于治疗和/或预防以下病理呼吸系统疾病，特别是哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性支气管炎、支气管炎、咳嗽和鼻炎；皮肤病，特别是炎性皮肤反应、变应性皮肤反应和银屑病；关节病疾病，特别是关节炎、血管炎和系统性红斑狼齊；胃肠道的功能或炎症紊乱，特别是伪膜性结肠炎、胃炎、急性和慢性胰腺炎、溃疡性结肠炎、克隆恩氏病和腹泻；膀胱疾病如膀胱炎和间质性膀胱炎；心血管疾病如高血压，治疗癌症尤其是黑色素瘤、胶质瘤、小细胞和大细胞肺癌、免疫系统疾病、双相性精神障碍；偏头痛；疼痛、焦虑、抑郁症、认知障碍、应激反应-相关性躯体障碍、精神病，特别是精神分裂症、躁狂、情感分裂性精神障碍和惊恐性障碍。可通过本发明化合物治疗的胃肠道功能性障碍特别包括称为"肠易激综合征"(=IBS)的下肠道的紊乱。诊断IBS的典型症状，例如,在W.G.Thompsonetal.，GastroenterologyInternational^(1989)92-95或在W.G.Thompsonetal.，GUT45/11(1999)II43-II47中有描述，通常专家以术语"RomeCriteria"命名。因此IBS的基本症状包括下腹痛，它似乎是由于内脏传入神经系统的过敏、和大肠运动异常如便秘、腹泻或便秘与腹泻交替引起的。可通过本发明化合物族作用的其它胃肠道炎症例如是小肠和大肠区域的炎症，通常用术语"炎性肠病"(-IBD)涵盖，例如溃疡性结肠炎克罗恩氏病(Crohn'sdisease)。由于其作用机理，本发明化合物还似乎适合于治疗速激肽特别是神经激肽A作为转移剂被涉及的其它素乱。例如这类紊乱包括神经性炎症、炎性关节疾病如风湿性关节炎、哮喘不适、变应性紊乱、免疫调节紊乱、膀胱炎或机能性消化不良。本发明化合物的另一个优点是NK2-和NK3-特性之间的协同效应。本发明化合物的另一个优点是其极平衡的联合的NK2-和NK3-特性。药理学试验方法的说明作为下述药理学试验中试验物质使用的式I化合物所给的实施例编号与下文中描述的制备实施例有关。1.试验物质与NK1-受体体外结合效能的测定试验化合物对NKl-受体的亲和性可通过测定试验化合物从其特异性结合位点置换放射性标记的配体的能力来测定。试验在SolvayPharmaceuticals,Weesp，TheNetherlands进行。在该试验中使用的放射标记为[3H]-P物质。受体由CH0-细胞(中国仓鼠卵巢细胞)膜制备物获得，其中人NK1-受体被稳定地表达。将膜用[3H]-P物质在不存在或存在各种浓度试验化合物的情况下温育、以緩冲系统稀释。结合放射性与无放射性的分离通过玻璃纤维过滤器(PackardGF/B)过滤用水冷的緩沖溶液洗涤若干次进行。结合放射性用液体闪烁计数器测量(总的结合)。非特异性结合通过用剩余的(1Mmol/l)的未标记的P物质温育来测定。特异性结合由总的结合减去非特异性结合而得到。对特异性结合的放射性相对于试验化合物的浓度绘图，并计算IC5。值，即50%的放射性配体被试验化合物置换的浓度。根据Cheng-Prusoff公式计算抑制常数(Ki)，并以其负对数值(pKi)列出。pKi值描述试验化合物与受体结合的效能。表1:试验物质与NKl-受体的体外结合效能<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>对于所有实施例化合物，在各种情况下通过以10_6至10—lflmol/l浓度系列的试验物质至少三次测量来测定与人NKl-受体的亲合力。所有测量的平均结果如上列出。在该试验模式中，实施例编号1、4、8-11、14、15、24、49、55、56、65、70、80、82、83、89、92、93、98、101-103、105、108、116、和125-127的化合物显示出至少7.0的pKi值。实施例编号ll、93、98、101、102和126的化合物显示出至少8.0的pKi值。2.试验物质与NK2-受体体外结合效能的测定试验化合物对NK2-受体的亲和性可通过测定试验化合物从其特异性结合位点置换放射性标记的配体的能力来测定。在该试验中使用的放射标记为[3H]-SR48968(沙瑞度坦)。受体由CHO-细胞(中国仓鼠卵巢细胞)膜制备物获得，其中人NK2-受体被稳定地表达。将膜用PH]-沙瑞度坦在不存在或存在各种浓度试验化合物的情况下温育、以緩沖系统稀释。结合放射性与无放射性的分离通过玻璃纤维过滤器(PackardGF/B)过滤用水冷的緩沖溶液洗涤若干次进行。结合放射性用液体闪烁计数器测量(总的结合)。非特异性结合通过用剩余的(0.1Mmo1/1)的未标记沙瑞度坦温育来测定。特异性结合由总的结合减去非特异性结合而得到。对特异性结合的放射性相对于试验化合物的浓度绘图，并计算ICs。值，即50。/。的放射性配体被试验化合物置换的浓度。根据Cheng-Prusoff公式计算抑制常数(Ki)，并以其负对数值(pKi)列出。pKi值描述试验化合物与受体结合的效能。表2:试验物质与NK2-受体的体外结合效能<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>对于实施例编号1-47、49-53、55、56、58、59、61、63-104和124-127的化合物，在所有情况下通过以10_6至l(T°mol/l浓度系列的试验物质至少三次测量来测定与人NK2-受体的亲合力。所有测量的平均结果如上列出。在该试验模式中所有上述试验物质都显示出至少7.0的pKi值。实施例编号1-16、18、19、23-26、29-31、35-38、41、43-47、49、55、63、67、68、71、72、74、75、77-80、82、83、87、91、94-105、108、116、124、126和127显示出至少8.0的pKi值。实施例编号1、2、4-6、8、9、13-16、95、104和124显示出至少9.0的pKi值。3.试验物质与NK3-受体体外结合效能的测定试验化合物对NK3-受体的亲和性可通过测定试验化合物从其特异性结合位点置换放射性标记的配体的能力来测定。在该试验中使用的放射标记为[3H]-SR142801(奥沙奈坦)。受体由CHO-细胞(中国仓鼠卵巢细胞)膜制备物获得，其中人NK3-受体被稳定地表达。将膜用[3H]-奥沙奈坦在不存在或存在各种浓度试验化合物的情况下温育、以緩冲系统稀释。结合放射性与无放射性的分离通过玻璃纤维过滤器(PackardGF/B)过滤用冰冷的緩沖溶液洗涤若干次进行。结合放射性用液体闪烁计数器测量(总的结合)。非特异性结合通过用剩余的(1umol/l)的未标记的奥沙奈坦温育来测定。特异性结合由总的结合减去非特异性结合而得到。对特异性结合的放射性相对于试验化合物的浓度绘图，并计算ICs。值，即50%的放射性配体被试验化合物置换的浓度。根据Cheng-Prusoff公式计算抑制常数(Ki)，并以其负对数值(pKi)列出。pKi值描述试验化合物与受体结合的效能。表3:试验物质与NK3-受体的体外结合效能<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>对于实施例编号1、3-7、9-16、18、19、21-23、25、26、29-33、36-41、43-47、49-57、60、63-87、89-91、95、97-104和124-126的化合物，在各种情况下通过以IO一至1(T1。mol/1浓度系列的试验物质至少三次测量来测定与人NK3-受体的亲合力。所有测量的平均结果如上列出。在该试验模式中所有上述试验物质都显示出至少7.0的pKi值。实施例编号l、3-10、14、15、18、23、36、43、49-51、53-56、67、68和83的化合物显示出至少8.0的pKi值。4.NK1-、NK2-和NK3-拮抗作用的功能细胞试验在表达重组人NK1、NK2或NK3-受体的CH0细胞中进行本发明化合物对人速激肽的拮抗效应的功能细胞试验。在这些试验中测定对配体诱导的细胞内钩流通增加的抑制和对配体诱导的分裂素激活的蛋白激酶(MAPK)磷酸化的抑制，其可以用作对速激肽拮抗剂的功能活性的测量。另外，对参比化合物在不同速激肽受体上的拮抗性能进行表征用于对比。用稳定表达克隆的人NK1、NK2或NK3-受体的中国仓鼠卵巢(CH0)成纤维细胞评价试验化合物的作用。NK受体与Gq偶合。与受体结合的配体激活Gq蛋白，导致细胞内的钩流通和MAPK的磷酸化。两个系统用于测定试验化合物的功能效应。用FLIPR测量Ca"表示NK1和NK2活性对于这些试验，在实验前24小时将细胞接种到黑色96孔的微量培养板中。细胞密度为2.2xl(T细胞/孔。所有步骤都在无菌条件下进行。为了观测细胞内钙含量的变化，对细胞加载钙敏感染料。这种染料(FLU0-4，得自MolecularProbes)在488nm激发，并只要与钙的络合物形成就发射500nm至560nm范围的光波。关于染料加载，在不干扰融合细胞层的情况下将培养基从孔中吸出，并使用自动移液器系统(Multidrop,Labsysterns)将100jh1的加载培养基(HBSS，4nMFLU0-4，0.005%(w/v)plu醒ic酸,2.5mM丙磺舒，20mMHEPES,pH7.4)分配到各个孔中。加入Pluronic酸以增加染料溶解性和细胞上染率，而将丙磺舒、阴离子交换抑制剂加入到加载培养基中以增加染料在细胞中的滞留。将细胞在5%0)2培养箱中于37。C温育40分钟。在染料加载之后，用洗涤-緩沖液(HBSS，2.5mM丙碌舒，20mMHEPES，pH7.4)洗涤细胞三次以减少基础荧光。在最后的洗涤步骤中将緩沖液吸出并替换为100ul洗涤緩沖液。对于该拮抗筛选模式，在添加P物质(终浓度10—8M;NK1激动剂)或NKA(终浓度l(T7M;NK2激动剂)之前7分钟施加50p1的化合物(终浓度是1QjaM至1.4nM)。FLIPR设定参数设置为0.4秒接触时间，过滤l,50m1流体添加，移液器高度位于125m1，分配速度40ial/秒不混合。使用FLIPR软件的统计函数获得最大荧光变化，并使用GraphPadPrism4将数据绘图。所有点都以相对对照激动剂抑制的百分比来表示。使用S形剂量-反应曲线拟合来测定IC5。值。用下面的公式计算拮抗剂效能(pA2)值pA2=-log(IC5。/(1+[L]/EC5。))，其中试验化合物的IC5。由浓度-效应关系获得，[L]为激动剂(用于NK1试验的P物质，用于NK2试验的NKA，用于NK3试验的NKb)的浓度，EC5。为激动剂对各人克隆NK受体的效能(ECs。P物质10_"M;EC5。NKA:10—88M，EC5。MB:l(T88M)。结果汇总在下面的表4和5中表4:关于NK1的pA2数据<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>用水母发光蛋白测量Ca"表示NK3活性在表达人NK3受体和线粒体靼向的脱辅基水母发光蛋白(apoaequorin)的细胞系中测定NK3拮抗作用。在该系统中，表达脱辅基水母发光蛋白的细胞用coelenterazine(其为水母发光蛋白的发色团辅因子)温育。在用senktide(—种有效的NK3激动剂)温育细胞时，细胞内钩浓度增加。微量的游离钙导致催化活性的水母发光蛋白的浓度依赖性激活，水母发光蛋白氧化coelenterazine并产生脱辅基水母发光蛋白coelenteramide、C02和光(入raax-469nm)。一旦光子发射，该络合物一定离解，且脱辅基水母发光蛋白在络合物能发射另一光子之前一定与辅因子再结合。因此，在该系统中，加入senktide之后焚光(光发射)的测量反映出细胞内钙由于NK3受体激活而增加。对于该试验，使细胞生长融合并用络合酮(5mM在PBS中的EDTA)采集。将细胞离心并重新悬浮于不含酚磺酞的DMEM/F-12(按照Ham的营养混合物)中，补充以10%FCS至密度为5xl()S细胞/ml。为了力口载细月包，力口入coelenterazine至终浓度为5jim并将细月包在室5显下搅拌4小时。将加载细胞以不含酚磺酞的DMEM/F12稀释，并补充至密度为2.8xl()5细胞/ml，预热至37。C，并在室温下搅拌60min。对于该拮抗作用篩选方式，在白色96孔的平皿内将15u1的细胞悬液加入85jal的化合物(终浓度的范围为4.5nM至10pM)中。在20分钟的温育时间之后施加50|ilsenktide(终浓度为5x10-8M)并立即用Microlumat(Berthold)测定化学发光20秒。所有点都以相对对照激动剂抑制的百分比来表示。IC;。值运用GraphPadPrism4的S形的剂量-反应曲线拟合确定。用下面的公式计算拮抗剂效能(pA2)值pA2"IC50+log[(L/EC50)-1]，其中pIC50为由浓度-作用关系获得的试验化合物ICS0值的负对数，L为senktide的浓度且EC50为其对人克隆NK3受体的效能(EC50senktide:10-8.8M)。表6:对于NK3的pA2数据<table>complextableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>5.在从豚鼠分离的组织中试验化合物的功能性NKl-受体拮抗作用的测定在从豚鼠分离的主动脉环制备物中测定试验化合物NKl-拮抗作用。将制备物保存在用氧处理过的营养液(保持37°C)中。为了测定环形血管肌肉的收缩，将制备物固定到钩子上并与力位移传感器连接。在描笔式记录器(penrecorder)上记录收缩/+>弛。通过添加苯肾上腺素为制备物提供介质张力(mediumtonus)。用NK1-受体激动剂P物质刺激NK1-受体，导致肌紧张松弛。在施用试验化合物之前(给药前(predrug))和施用试验化合物之后，测定这种;^弛并以相对给药前+>弛的百分率定量。施加2-3浓度的试验化合物显示受体刺激浓度依赖性抑制。计算半数最大抑制浓度(IC50)及其负对数pIC5。=-log(IC5。)。pICs。值表示试验化合物对NK1-受体的抑制效能。表7:试验物质在离体豚鼠组织上的功能性NK1拮抗实施刺:樣号"iipIC508，266.在从豚鼠分离的组织中试验化合物的功能性NK2-受体拮抗作用的测定在从豚鼠分离的胆嚢制备物中测定试验化合物NK2拮抗作用。将制备物保存在用氧处理过的营养液(保持37°C)中。为了测定环形胆嚢肌肉的收缩，将制备物固定到钩子上并与力位移传感器连接。在4笛笔式^己录器(penrecorder)上^己录Jl文缩。用M2-受体激动剂神经激肽A刺激NK2-受体，导致肌肉收缩。在施用试验化合物之前(给药前)和施用试验化合物之后，测定这种收缩并以相对给药前收缩的百分率定量。施加2-3浓度的试验化合物显示受体刺激浓度依赖性抑制。计算半数最大抑制浓度(ICJ及其负对数pIC5。=-log(IC5。)。pl"值表示试验化合物对NK2-受体的抑制效能。表8:在体外式I试验物质对豚鼠胆嚢的NK-2-受体-拮抗效力<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>7.在从豚鼠分离的组织中试验化合物的功能性NK3-受体拮抗作用的测定在从豚鼠分离的回肠制备物中测定试验化合物NK3-拮抗作用。将制备物保存在用氧处理过的营养液(保持37°C)中。为了测定回肠纵肌的收缩，将制备物固定到钩子上并与力位移传感器连接。在描笔式记录器(penrecorder)上记录收缩。用NK3-受体激动剂[MePhe7]-神经激肽B刺激NK3-受体，导致肌肉收缩。在施用试验化合物之前(给药前)和施用试验化合物之后，测定这种收缩并以相对给药前收缩的百分率定量。施加2-3浓度的试验化合物显示受体刺激浓度依赖性抑制。计算半数最大抑制浓度(IC5。)及其负对数pIC5。--log(IC5。)。pICso值表示试验化合物对NK3-受体的抑制效能。表9:试验物质在离体豚鼠组织上的功能性NK3拮抗实施例编号134pA28,48,58,08.在体内试-验物质的NK3-受体拮抗效力(在senktidei秀导的沙鼠中体温的降低)的测定NK3激动剂降低沙鼠的体温。senktide诱导的低温可通过施用具有NK3-拮抗性能的化合物被拮抗。测量低温的水平能指示试验化合物的活度。在相同的实验中评价试验化合物自身的作用以排除额外的高温效应。将体重在60至90g之间的雄性沙鼠分组安置在正常的昼夜节律和在恒定的环境温度(室温21土2。C)下，相对湿度水平恒定(50士10%)。水和食物可自由获得。参比激动剂Senktide0.03mg/kgsc。拮抗剂参见表X中的实施例化合物。每个系列实验，一个状态总是载体/载体组以测定正常的体温，且一个状态总是载体/senktide组以测定senktide诱导的低温(-100%)。在施用激动剂之前60分钟，将动物称重并标记。对于口服(po)试验，在1=-60分钟时施用试验化合物。对于肠胃外或皮下给药(分别为iporsc)，在t--30分钟时施用。在t-O分钟时施用激动剂Senktide(sc)。在t=15分钟在口腔测量温度，在10秒的读数之后以o.rc的准确度登记。这样，每60秒测量动物一次。采用Dunett氏试验，将载体/栽体组用作参比以分析自身效应;/senktide组)表10:口服给药(po)之后在t-60分钟时温度升高的抑制实施例编号剂量30mg/kg剂量10mg/kg154%37%表11:在肠胃外给药(ip)之后10mg/kg的剂量对温度升高的抑制实施例編号给药后t=15分钟给药后t=30分钟454%68%6—75%9.在体内试验物质的M-3-受体拮抗效力(在senktide诱导的高血压豚鼠中血压的降低)的测定NK3激动剂升高豚鼠的血压。senktide诱导的高血压可通过施用具有M3-拮抗性能的化合物被拮抗。测量高血压的水平能指示试验化合物的活度。在相同的实验中评价试验化合物自身的作用以排除额外的高血压效应。将体重在450-550g之间的雄性DunkinHartley豚鼠以Ketamin麻醉(200mg/kgi.m.;Aescoket10%)并将导管插入左颈静脉分别用于血压测量和药物施用。使动物自然呼吸。血压用应变式传感器测量，其中应变式传感器经扩大器与电脑连接。在血液动力稳定之后随后间隔15分钟注射两次NK3-受体激动剂senktide(O.4pg/kgi.v.;0.5ml/kg)，并测定每次注射的平均动脉血压的升高峰。血压升高的平均值用作药物前senktide的高血压效应。此后5分钟，在10分钟内输注试验化合物(0.1ml/min)，之后立即注射0.4|ig/kgsenktide并测定平均动脉血压升高峰。施加最多5个循环的累加试验化合物剂量并在每次剂量之后测定senktide的高血压效应。试验化合物对senktide诱导的血压升高峰的影响用相对于给药前数值的百分比来表示。ID5。值(产生senktide反应50%抑制的剂量)由剂量反应曲线计算。栽体对senktide诱导的血压反应的影响在有规律的基线上测定。对于口服给药，以5ml/kg的剂量体积施用载体(1%甲基纤维素)或试验化合物。此后45分钟，诱导麻醉并将导管插入颈动脉和颈静脉。在血液动力稳定10分钟后，随后间隔15分钟注射两次M3-受体激动剂senktide(0.4|ag/kgi.v.;0，5ml/kg)，并测定每次注射的平均动脉血压的升高峰。第一次senktide注射在剂量给药后大约80至90分钟。血压升高的平均值用作senktide在该动物中的高血压效应。载体治疗之后senktide的高血压效应平均值用作对照值(100%)。每一次试验化合物对senktide诱导的血压升高峰的影响用相对于对照值和每个剂量组平均值的百分比来表示。ID50值(产生senktide反应50%抑制的剂量)由剂量反应曲线计算。将senktide(O.8|ag/mL)溶于盐水中。对于静脉给药，将试验化合物溶于40%含10%DMSO的羟丙基-p-环糊精(HPCD)中，用盐水稀释并在累积剂量范围内静脉给药。动物栽体组接受相应的HPCD/DMS0溶液代替试验化合物。对于口服给药，将试验化合物悬浮于1%甲基纤维素中。动物栽体组接受相应的HPCD/DMS0溶液代替试验化合物。表12:在静脉给药(iv)和口服给药(po)之后对血压的抑制，以ID5。值表示<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>10.在体内试验物质的NK1-和NK2-受体拮抗效力的测定分别在静脉(=i.v.)和口服(=p.o.)给药之后在麻醉豚鼠中对试验物质的NKl-和NK2-拮抗活性进行体内研究。关于本试验模式在动物中同时检测三个不同器官系统(呼吸道、结肠和循环系统)的NK2-拮抗效应和Ml-拮抗效应两种效应(血压迅速降低)是可能的。将体重为500-700g的Pirbright-White豚鼠用氯胺酮/曱苯噻。秦(起始剂量为67/13mg/kg，皮下给药，根据需要进一步给药)麻醉。为动物提供静脉导管以施用物质和动脉内导管以测量血压。通过气管插管为动物人工通气并通过压力传感器记录呼吸压力。将气球引入动物的结肠末端用于利用压力传感器进行的结肠运动的压力计记录。对每只动物连续测量血压、心率、呼吸压力和结肠压力并在记录仪上利用数字数据处理系统绘图。快速推注静脉给予神经激肽A(-NKA;200pmol/动物)作为试验刺激以刺激NK-1和NK2-受体。NKA注射导致呼吸压力(支气管收缩)和结肠压力升高、以及血压的双相降低。第一相低血压(-在NKA给药后第一分钟内最大低血压相)由NK-1受体介导，因为它们可被特异性NK-1受体拮抗剂完全阻断。另一方面第二相延迟的低血压(-在2-5分钟之后的最大低血压相)由NK2-受体介导，因为它们可被特异性NK2-受体拮抗剂完全阻断。试验物质的剂量以EDs。值给出，其分别导致对MA试验刺激的反应降低至初始值的50%，作为由NK1或NK2介导的支气管收缩、结肠压力和血压变化的单个测量参数的特征变量。首先以累加的方式研究试验物质的拮抗效应，在各剂量的试验物质给药结束之后NKA试验刺激的时间为l分钟。将这些由累加剂量效应曲线获得的ED50值在表13中绘制图表。表13:在豚鼠上静脉给药之后式I的试验物质的体内NK1-和NK2-受体拮抗效能<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>上面表14中绘制的测量值尤其表明实施例编号11的化合物在累积静脉给药之后(在试验物质的给药结束后1分钟检测拮抗效应)对早期低血压产生显著的NK-1-受体-拮抗活性。该数据进一步表明所有实施例编号的化合物都产生显著的结肠运动的NK2-受体拮抗活性、血压的晚期降低和呼吸阻抗。为了另外检测试验物质的拮抗效应随时间的变化，在试验物质口月良给药之后在不同时间(1，30，60，90,120，150和180分钟)测定NKA试验刺激的作用。然后当在表14中对在试验物质给药之后的研究时间内(给药后1-180分钟)的"曲线下面积"("AUC")和由此得到的口服给药之后的ED50值绘制图表时，就确定了试验物质的拮抗效应。表14:在豚鼠上口服给药之后式I试验物质的体内NK1-和NK-2-受体拮抗效能<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>1>3,22，2360，4571,084>1012<3,2<3,28>3,2>3,2>3，2>3,21123,0272，5092，21311,228本发明的化合物，特别是如表15中所示的实施例编号1、4、8和ll的化合物，还对NK2具有口服活性。实施例11还具有NK1受体拮抗剂的活性。式I化合物可以常规的药物制剂形式给药。所用的剂量可个别变化，并将根据待治疗的病症的类型、所用的物质而自然变化。不过，通常活性物质的含量为0.2至200mg、特别是l至50mg/单个剂量的药物形式适合于施用于人和大型哺乳动物。根据本发明，化合物可与常规的药用辅料和/或栽体一起含在固体或液体药物制剂中。固体制剂的实例为可口服给药的制剂，如片剂、包衣片剂、胶嚢、粉剂或颗粒，或栓剂。除常规的药用辅料例如润滑剂或片剂崩解剂之外，这类制剂还可含常规的药用无机和/或有机载体，如滑石粉、乳糖或淀粉。液体制剂如活性物质的混悬液或乳剂可含普通的稀释剂如水、油和/或悬浮剂如聚乙二醇及类似物。还可加入其它辅料，如防腐剂、矫味剂及类似物。活性物质可与药用辅料和/或栽体一起用已知的方法混合和配制。关于固体剂型的制备，例如活性成分可与辅料和/或载体用常规的方法混合，并可湿法制粒或干法制粒。颗粒或粉末可直接倒入胶嚢或用常规的方法挤压形成片芯。如果需要这类制剂可用已知的方法包衣。以下实施例是用来是进一步说明本发明，而不限制其范围。LC-MS数据(API)由以下条件获得仪器-说明API100SingleQuad,PEAppliedBiosystemsPE200BILC-P卿，PEAppliedBiosystemsGilsonXL215Autosampler,GilsonInc.Sedex75Ughtscattering-Detector，S.E.D.E.R.E柱子XTerraMSC18，2.5um，50x4.6mm保护柱XTerraMSC18，3.5um，20x3.9,溶剂A:0.01MNH4acpH5.0+5%乙腈溶剂B:乙腈梯度形式100%A----10min—->95%B2min等浓度的95%B100%A<---0.5min----95%B100%A2.5min等浓度流速1.0ml/min波长225nmLC-MS数据(ZQ)由以下条件获得仪器-说明ZQSingleQuad,Waters/MicromassAllianceHT2795，WatersPL-ELS1000Ughtscattering-Detector，PolymerUbs柱子XTerraMSC18，2.5um，50x4.6mm保护柱XTerraMSC18，3.5um,10x2.1mm溶剂A:0.01MNH4acpH5.0+5%乙腈溶剂B:乙腈梯度形式100%Almin等浓度100%A——6rain-—>95%B1min等浓度的95%B100%A<—-lmin----95%B100%A2min等浓度流速1.0ml/min波长205-350nm实施例1:N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-曱基-苯曱酰胺的合成作为起始原料用于制备实施例化合物1、2和99在氮气氛下向冷却至-60/-7(TC的15ml(0.172mol)草酰氯的二氯甲烷(200ml)溶液中在75分钟内滴加30ml的在100ral二氯甲烷中的DMSO以维持温度在-60/-70°C。将反应混合物在-70。C下搅拌20分钟，随后在60分钟内以一定的方式加入在200ml二氯甲烷中的31g(0.088mol)的N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-N-甲基-苯甲酰胺以维持反应混合物的温度在-60°C。在该温度下滴加90ml的在40ml中的三乙胺。让混合物慢慢回到室温并使其静置15小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物溶于200ml甲苯和200ml乙酸乙酯的混合物中。有机相用100ml的NaCl饱和水溶液洗涤，然后用水洗涤4次，每次100ml。回收的有机相经疏酸钠干燥并在真空中浓缩得到32.6g的玻璃状物质。在室温下将17.15g的该化合物在搅拌下混悬于10ml二氯甲烷中。向混悬液中加入50ml的正己烷并将混合物置于45。C下得到浆液。向浆液中加入40ml的正己烷并^f吏混合物冷却至室温。将所得混悬液过滤得到固体，将其用10ml正己烷洗涤三次。溶于二氯曱烷之后随后浓缩至干，得到15g的固体(熔点78-79'C):总产率90%实施例2:r-[(3S)-4-[苯曱酰(甲基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-丁基]-N，N-二甲基-1，4'-联哌啶-4'-甲酰胺(实施例化合物1)的合成向15g(O.0428mol)由实施例l得到的醛、14.9g(0.0540mol)的[1,4M联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺盐酸盐和5.3g的乙酸钠在800mlTHF中的混悬液中，在搅拌下加入5ml的乙酸，并将混合物在室温下搅拌5小时。向该混合物中分批加入18.5g(O.0876mol)的三乙酰氧氬硼化钠并将混合物在室温下再搅拌15小时。将混合物在真空中浓缩至干，然后再溶解于300ml乙酸乙酯、50ml的MTBE和6g的KOH(溶于100ml水中)中。有机相用碳酸氢洗涤直至pH5-6并用100ml的水洗涤3次。有机溶液经硫酸钠干燥并浓缩至干得到27g泡沫形式的粗碱。将17g的粗碱在室温下溶于30ral的二氯甲烷中，向其中加入13ml的5NHC1得到溶液。向该溶液中加入500ml的MTBE，出现固形物。将混悬液加热至50'C然后冷却。固形物通过过滤回收、用100ml的MTBE洗涤3次。将固形物溶于IOOoil曱醇中并浓缩至干得到16.2g的化合物，经元素分析鉴定为二盐酸盐。产率90%。旋光度-16.3°(c=l%，在甲醇中)。通过在浓HC1的存在下溶解于水中纯化的粗碱，在用MTBE萃取除去难溶性副产品、并以KOH水相碱化、随后用二氯甲烷萃取该碱之后，得到浅黄色化合物的纯碱，产率90%。旋光度-17.8°(c-1%,在曱醇中)。'HNMR(以碱测定)(500MHz，CDC13，30°C)5:7.40-7.25(m，4.6H),7.25-7.0(m，2.7H)，6.9，6.7(2xbs，0.7H)，3.82(bs，0.7H)，3.55(dd，0.7H)，3.5-3.25(m，4.4H)，3.2(bs,0.7H)，3.0(m，2H)，2.95-2.90(2xs，3H)，2.8-2.5(m，4.5H),2.4-1.6(m，12H)，1.5(s，4H)，1,4(s，2H)。13CNMR(125MHz，CDC13,30°C)5:173.5，171.6，143.0，136.4.，132.4，130.5，128.4，126.8，66.9，57.1，56.1，53.3，51.7，47.3，41.7,38.7，37.7，33.6，30.9，26.9，25.2。LC-MS:M+l(单一同位素)573。保留时间7.90min(API);5.38min(ZQ)。实施例3:r-[(3S)-4-[苯曱酰(曱基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-丁基]-N-曱基-1,4'-联哌啶-4'-曱酰胺(实施例化合物2)的合成向15g(O.0428mol)由实施例l得到的醛、14.1g(0.0540mol)的[1，4M联哌啶基-4'-羧酸甲基酰胺盐酸盐和5.3g乙酸钠的THF(800ml)混悬液中，在搅拌下加入5ml的乙酸，并将混合物在室温下搅拌5小时。向该混合物中分批加入18.5g(O.0876mol)的三乙酰氧氢硼化钠并将混合物在室温下再搅拌15小时。将混合物在真空中浓缩至干，然后再溶解于300ml乙酸乙酯、50ml的MTBE和6g的KOH(溶于100ml水中)中。有机相用石友酸氢洗涤直至pH5-6并用100ml的水洗涤3次。有机溶液经硫酸钠干燥并浓缩至干得到27g泡沫形式的粗碱。将17g的粗碱在室温下溶于30ml的二氯甲烷中，向其中加入13ml的5NHC1得到溶液。向该溶液中加入500ml的MTBE，出现固形物。将混悬液加热至50。C然后冷却。固形物通过过滤回收、用100ral的MTBE洗涤3次。将固形物溶于IOOml甲醇中并浓缩至千得到16.2g的化合物，经元素分析鉴定为二盐酸盐。产率100%。HNMR(以碱测定)(500MHz，CDCh)5:7.45-6.70.(m，9H)，3.84(bs,0.7H)，3.55-2.8(m，4.3H)，2.78-2.75(2xs，3H)，2.7-2.5(m，3H)，2.4-1.6(ra，14H)，1.5(s，4H)，1,4(s，2H)。13CNMR(125MHz，CDC13，30。C)5:176.9,171.6，143.0，136.4.，132.4，130.5，128.3，126.7，64.6，57.2，56.0，53.4，50.8，47.3，41.7，38.7，34.2，30.4,29.5，27.2，25.8，24.9LC-MS:M+l:559。保留时间6.98(API)实施例4:1-[(3S)-4-[苯曱酰(曱基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)-丁基]-N，N-二甲基-4-吡咯烷-1-基哌啶-4-曱酰胺(实施例化合物99)的合成；其中起始原料N,N-二曱基-4-吡咯烷-l-基哌啶-4-曱酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>l-千基-4-[(4-氯丁酰基)氨基]哌啶-4-曱酸乙酯将78.3g(O.298raol)4-氨基-l-千基哌啶-4-曱酸乙酯和50ml吡咬(O.6mol，2eq)溶于1LCH2CI2中。将该混合物冷却至5'C并滴加0.37ml溶解于200mlCH2CI2中的氯丁酰氯(0.33mol,1.1eq)。将该混合物在室温下搅拌一周。加入800ml的NaHC03饱和溶液，并分离出有机层。水层用CH2C12(2x500ral)萃取。有机层用NaHC03(2x800ml)洗涤并蒸干。混合物经二氧化硅纯化(洗脱剂CH2C12/MeOH，100/0至97/3至95/5，v/v)。产率113g(~定量产率)的黄色半固体。1-爷基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-4-曱酸乙酯将12g氢化钠(290mmol,1.2eq)悬浮于600mlTHF中。向该混悬液中加入88.5g的乙基1-千基-4-[(4-氯丁酰基)-氨基]-哌咬-4-曱酸酯(240mmol，1eq)在200mlTHF中的凝胶。在室温下将该混合物搅拌过夜。NMR分析显示转化率为6Q-7G%。加入5g额外的氢化钠(120mmol，0.5eq)和9g(60mmol，0.3eq)碘化钠并将该混合物在室温下再搅拌一天。NMR分析此时显示完全转化。用1L的水使反应中止。混合物用乙酸乙酯(3xlL)萃取。有机层用500ml的氯化钠饱和水溶液洗涤。将合并的水层用二氯曱烷(2xlL)萃取。将合并的有机层蒸干。粗混合物经二氧化硅进一步纯化(洗脱剂CH2C12/MeOH，100/0至95/5,v/v),得到68.4g淡黄色固体的目的化合物(207mmol，67%)。l-苄基-N，N-二曱基-4-(2-氧代吡咯烷-l-基)哌啶-4-曱酰胺将65g(20Qnmiol，1eq)的乙基1-千基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌淀-4-甲酸酯溶于600mlTHF中并加入400ml1MNaOH。在回流下将该混合物搅拌过夜。TLC分析显示不完全转化。加入100ml1M额外的NaOH并在回流下将该混合物再搅拌2.5h。将混合物冷却至室温并用500ml的水稀释。混合物用CH2C12(2x500ml)萃取。将水层冷却并用浓HC1(大约20ml)中和。将混合物在真空中浓缩至干。将粗混合物悬浮于1L中。加入二甲胺HC1盐(21.9g,270mmol，1.35eq),TBTU(86.7g，270mmol，1.35eq)和三乙胺(138ml，1.0mol,5eq)。在室温下将该混合物搅拌过夜。将混合物用CH2C12(500ml)稀释并用水(500ml)、NaHC03(500mL)、水和氯化钠的饱和水溶液(250ml)洗涤。混合物在真空中蒸干。粗混合物经二氧化硅纯化(洗脱剂:CH2C12/MeOH,95/5，v/v)。产率30.8g淡黄色固体的l-苄基-N，N-二曱基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌咬-4-曱酰胺(93.5mmol,52%)。#，#_二曱基_4-(2-氧代吡咯烷-l-基)艰咬-4-曱酰胺将千基-N,N-二曱基-4-(2-氧代吡咯烷-l-基)哌啶-4-甲酰胺(29g,88mmol)溶于叔丁醇/水(600ml，9/1，v/v)中。加入Pd-C(6g，10%，湿)并将该混合物在氢气氛中(5bar)于5(TC搅拌16小时。NMR分析显示完全转化。通过赛力特硅藻土(celite)过滤除去Pd-C。将赛力特硅藻土(celite)收获物用叔丁醇/水(100mL，9/1，v/v)洗涤。通过在真空中蒸发除去挥发物。混合物经二氧化硅进一步纯化(洗脱剂CH2d2/3N氨曱醇溶液，95/5至90/10，v/v)。将适宜的级分合并并浓缩至干。产率18g(75mmol，86%)的白色固体。#，#-二甲基-4-吡咯烷-1-基哌啶-4-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>向1g(4.2mmol)N,N-二甲基-4-(2-氧代吡咯烷-l-基)-哌啶-4-曱酰胺的绝对四氢呋喃(50ml)混悬液中逐滴加入1.8mlRedal(双(2-曱氧乙氧基)-二氢铝酸钠)(3.5M/曱苯,6.3mmo1)。将所得溶液在室温下剧烈搅拌4小时，然后加入20gNaF接着加入5ml的80%四氬呋喃水溶液使反应中止。将所得浆液再搅拌一个小时，然后滤出固体物，用2x50ml四氢呋喃轻轻地洗涤，并将有机相减压蒸发。粗胺通过柱层析经硅胶进一步纯化(乙腈6.25:氨水25%1)，得到浅黄色油状物静置时慢慢结晶(330mg，35%)。熔点150'C。l-[(3S)-4-[苯曱酰(曱基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-丁基]-N，N-二曱基-4-吡咯烷-l-基哌啶-4-曱酰胺(实施例化合物99)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>在室温下向150mg(O.0428mmol)由实施例1得到的醛、96mg(0.0428mmol)的N，N-二曱基-4-吡p各烷-l-基哌咬-4-曱酰胺和0，5g乙酸钠的THF(21ml)混悬液中在搅拌下加入0.05ml的乙酸，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该混合物中分批加入0.13g(0.062mmol)的三乙酰氧硼氩化钠并将混合物在室温下再搅拌15小时。将混合物在真空中浓缩至干，然后再溶解于6ml乙酸乙酯、10ml的MTBE和0.12g的K0H(溶于5ml水中)中。有机相用碳酸氢钠洗涂直至pH5-6并用10ml的水洗涤3次。有机溶液经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗胺通过柱层析经硅胶进一步纯化(乙酸乙酯10:三乙胺1;Rf=0.35)，得到109mg的无色无定形泡沫(45%)。卞NMR(500MHz，CDC13)5:7.45-7.25(m，4.5H)，7.25-7.0(m，3H)，6.9，6.75(2xbs，0.6H)，3.85(bm,0.6H)，3.51(固，J=12.5，10.lHz，1H)，3.5-2.75(m，9H)，2.7(bs，2H)，2.6(bs，4H)，2.4-1.7(m，9H)，1.65(bs，4H).)。"C腿(125MHz，CDC13)5:173.3，171.5，142.9，136.4,130.5，130.2，129.5，128.4，127.3，126.8，63.2，56.1，55.8，53.3，51.8，51.3，45.0，42.5，41.7，38.8，37.9，30.6，28.0，24.1。LC-MS:M+l:559。保留时间5.44分钟(API)。实施例5:(2R)-1'-[(3S)-4-[苯甲酰(曱基)氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)丁基]-N，N-二甲基-1，4'-联哌啶-2-曱酰胺(RS-构型的实施例化合物100)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>将lg的(7.75mmol)L-六氩吡咬羧酸和1.6g(8.0mmol)N-Boc-哌咬-4-酮溶于20ml二氯甲烷中。向该溶液中加入O.48ml乙酸，并在30分钟之后加入3.27g(2eq)的三乙酰氧硼氢化钠。将所得混悬液在室温下搅拌24h。反应混合物用30ml的氯化钠饱和水溶液稀释，并将产物用6x20ml二氯甲烷萃取。有机相经Na2S0,干燥并减压蒸发得到2.4g的[l，4']-联哌啶基-2，l'-二羧酸r-叔丁基酯。将2.4g(7.7mmol)的[l，4']-联哌啶基-2，l'-二羧酸l'-叔丁基酯溶解于20ml二氯甲烷中，并加入8ml(2M/THF，16mmol)二甲胺、1.75ml(16mmol)N-甲基-吗啉、2.1g(16mmol)N-羟曱基苯并三唑。最后加入3g(16mmol)的EDOHC1(乙基-n'-(3-二曱氨基丙基)-碳二亚胺HC1盐)并将反应混合物在室温下搅拌20h。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释并用2x20ml10%乙0)3/水溶液洗涤。分离出有机相，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。粗酰胺通过柱层析经硅胶纯化(乙酸乙酯2:乙醇l,Rf=0.45)得到1.4g无色固体2-二曱基氨基甲酰基-[1，4M-哌啶基-1'-羧酸叔丁酯(53%)。22D=+47°，c-l，MeOH。将1.4g(4.13mmol)2-二曱基氨基甲酰基-[l，4']-联哌啶基-r-羧酸叔丁基酯溶于1ml二氯甲烷中然后加入1Gml6MHCl/异丙醇。将反应混合物在室温下搅拌3h，在此期间产物在反应介质中结晶。将混悬液用50mlMTBE稀释，搅拌30分钟以上然后过滤，并用MTBE洗涤。将固体在高真空下干燥1小时以除去痕量的挥发性物质，得到1.17g白色粉末[l，4']-联哌啶基-2-羧酸二甲酰胺(91%)。在室温下向150mg(O.0428mmol)由实施例1得到的醛、135mg(O.0428mmol)的[1,4']-联哌咬基-2-羧酸二曱酰胺和0，5g乙酸钠的THF(21ml)混悬液中在搅拌下加入0.(bral的乙酸，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该混合物中分批加入0.13g(0.062mmol)的三乙酰氧硼氩化钠并将混合物在室温下再搅拌15小时。将混合物在真空中浓缩至千，然后再溶解于6ml乙酸乙酯、10ml的MTBE和0.12g的KOH(溶于5ml水中)中。有机相用碳酸氢钠洗涤直至pH5-6并用10ml的水洗涤3次。有机溶液经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗胺通过柱层析经硅胶进一步纯化(乙酸乙酯10:曱醇1:三乙胺l;Rf=0.35)，得到121mg的无色无定形泡沫(49%)。V-46.5。c=l，CHC13。'匪R(500MHz，CDCU5:7.45—7.3(m，4.5H)，7.25-7.0(m，2.8H)，6.9，6.75(2xbs，0.65H)，3.85(bm，0.65H),3.6-3.4(m，IH)，3.55(dd，J=13.1，9.5Hz，IH)，3.25(bs，3H)，3.0(m，2H)，2.9(s，3H)，2.75(m，2H)，2.6(bs，2H)，2.4(m，IH)，2.2(dt，J=11.0，2.4Hz，IH)，2.18(ra，IH)，2.0-1.3(m，14H)，1.25(m，IH)。13CNMR(125MHz,CDCU5:173.1，171.6，142.9，136.4，132.7，132.5，130.5，130.2，129.5，128.4，127.2，126.7，63.9，58.7，55.9，53.8，53.6，53.4，45.5，42.3，41.4，38.8，36.8，36.2，34.5，33.5，30.8，30.3，28.9，25.8，24.3，23.9。LC-MS:M+l=573。保留时间4.73分钟(API)。实施例6:(2S)-l'-[(3S)-4-[苯甲酰(曱基)氨基]-3-(3,4-二氯-苯基)丁基]-N，N-二曱基-1，4'-联哌啶-2-甲酰胺(SS-构型的实施例化合物100)的合成参见实施例5的步骤。使用D-哌可酸代替L-哌可酸，得到1.267g的白色晶体胺盐(2S)-r-[(3S)-4-[苯甲酰(甲基)氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)丁基]-N，N-二曱基-1，4'-联哌啶-2-甲酰胺，并在包括纯化(乙酸乙酯10:曱醇l:三乙胺l;Rr=0.35)的后续步骤之后得到69mg无色无定形泡沫(28%)。22D=-16.2°，c=l，CHC13。力NMR(500MHz,CDC13)5:7.45-7.3(m，4.5H)，7.25-7.0(m，2.8H)，6.9，6.75(2xbs，0.65H),3.85(bm，0.65H)，3.6-3.4(m，1H)，3.55(m，1H)，3.23(bs，3H),3.0(m，2H)，2.95(s,3H)，2.68(m,2H)，2.4(m，1H)，2.2(dt，J=ll.0，2.4Hz，1H)，2.18(m,1H)，2.0-1.3(m，14H),1.25(m，1H)。13CNMR(125MHz,CDC13)5:173.1，171.7，142.8，136.0,132.5，130.6，130.2，129.5，128.4，127.2，126.7，63.8，58.7，56.0，54.1，53.4，53.2，45.5，42.5，41.5，38.9，36.8，36.2，34.5，33.7,30.7，30.2,28.9，25.7，24.2,23.8。LC-MS:M+l=573。保留时间4.73分钟(API)。实施例7:l'-[(3S)-4-[苯曱酰(曱基)氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N，N-二甲基-1，4'-联哌啶-2-曱酰胺(实施例化合物100)的合成参见实施例5的步骤。使用(D-L)哌可酸代替L-哌可酸或D-哌可酸，得到1.267g的白色晶体胺盐(2)-l'-[(3S)-4-[苯甲酰(甲基)氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)丁基]-N，N-二曱基-l，-联哌啶-2-曱酰胺，并在包括纯化(乙酸乙酯10:甲醇l:三乙胺l;Rf=0.35)的后续步骤之后得到69mg无色无定形泡沫(28。/。)。[ct]22D=-16.2°，c-l，CHC13。力NMR(500MHz，CDC13)5:7.45-7.3(ra，4.5H)，7.25-7.0(m,2.8H)，6.9，6.75(2xbs，0.65H)，3.85(bm，0.65H)，3.6-3.4(m，1H)，3.55(m,1H)，3.23(bs，3H)，3.0(m，2H)，2.95(s，3H)，2.68(m，2H)，2.4(m，1H)，2.2(dt,J=ll.0，2.4Hz，1H)，2.18(m，1H)，2.0-1.3(m，14H)，1.25(m，1H)。"CNMR(125MHz，CDC13)5:173.1，171.7，142.8，136.0，132.5，130.6，130.2，129.5，128.4，127.2，126.7，63.8，58.7,56.0，54.1，53.4，53.2，45.5，42.5，41.5，38.9，36.8，36.2，34.5，33.7，30.7，30.2，28.9，25.7，24.2，23.8。LC-MS:M+l=573。保留时间4.73分钟(API)。实施例8:N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-{1-[(二曱氨基)-羰基]环己基}哌嗪-l-基)丁基]-N-曱基苯曱酰胺(实施例化合物96)的合成；其中起始原料1-(4-苄基哌嗪-l-基)-N，N-二曱基环-己烷-曱酰胺的合成在室温下将7.9g(O,0262mol)在120ml无水THF中的l-(4-千基哌嗪-l-基)-环己烷甲酰胺(由WO0058292获知)在氮气下在搅拌下逐滴加入到2.83g(0.071mol)的60%氢化钠(在油中)的无水THF(120ml)混悬液中。然后将该混合物在搅拌下加热至60°C2小时。在该反应混合物冷却至室温后，在室温下加入6.33g的曱基碘的无水DMF(80ml)溶液并将反应混合物再搅拌5天。然后将反应混合物倒在500g的冰水上并将产物用500mlMTBE萃取。回收有机层并用500ml氯化钠饱和水溶液洗涤。然后将有机相经疏酸钠干燥并浓缩至干。HPLC-MS显示存在期望的化合物及其一甲基化的类似物。然后通过柱层析在硅胶上以正己烷1/乙酸乙酯9分离混合物得到3.2g期望的化合物(产率38%)。其中起始原料N，N-二甲基-l-哌溱-l-基环己烷-甲酰胺的合逸将3.2g(0.0097mol)的l-(4-爷基哌溱-l-基)-N，N-二曱基环己烷甲酰胺溶于100ral乙醇中并加入0.7ml的乙酰氯。随后加入1g的10%炭载钯并将该混悬液在3巴下于室温氢化15小时。通过过滤分离出催化剂并用25ml乙醇洗涤。然后蒸干溶剂得到2.6g的N，N-二曱基-1-哌嗪-1-基环己烷-甲酰胺盐酸盐晶体(产率97%)。熔点230-rC。N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-U-[(二甲氨基)-羰基]环己基}哌。秦-1-基)丁基]-N-曱基苯曱酰胺(实施例化合物96)的合成；在室温下向150mg(O.0428mmoi)由实施例1得到的醛、130mg(O.0428mmol)的N，N-二甲基-l-哌溱-l-基环己烷-甲酰胺盐酸盐和0，5g乙酸钠的THF(21ml)混悬液中在搅拌下加入0.05ml的乙酸，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该混合物中分批加入0.13g(0.062mmol)的三乙酰氧硼氩化钠并将混合物在室温下再搅拌15小时。将混合物在真空中浓缩至干，然后再溶解于6ml乙酸乙酯、10ml的MTBE和0.12g的KOH(溶于5ml水中)中。有机相用碳酸氢钠洗涤直至pH5-6并用10ml的水洗涤3次。有机溶液经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗胺通过柱层析经硅胶进一步纯化(乙酸乙酯10:甲醇1:三乙胺l;Rf=0.35),得到260mg无色无定形泡沫(85%)的二盐酸盐。^NMR(以盐酸盐测定)(500MHz,CD3OD)5:7.65-6.95(m，8H)，3.82(m，2H)，3.80-3.5(m,3H)，3.2-2.9(m，15H)，2.8(m，2H)，2.5-l.l(m,12H)。"CNMR(125MHz，CD3OD)5:174.1，142.7,137.3.，133.8，132，5，132.1,129.7，129.1，128.1，127.7，58.2，56.0，53.7，51.7，47.3，42.1，39.2，28.5,27.1，25.1LC-MS:M+l(单一同位素)585。保留时间5.22分钟(API)。实施例9:1-[(3S)-4-[苯曱酰(甲基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)-丁基]-4-环己基-N，N-二曱基-哌啶-4-曱酰胺(实施例化合物95)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>将5g(13.25mmol)4-苯基-4-哌啶羧酸甲苯磺酸盐溶于50ml的二氯曱烷中，然后加入3.75ml(27mmol)三乙胺和3.1g(14mmol)双叔丁氧碳酸酯。将反应混合物搅拌16h，然后用100ml的乙酸乙酯稀释，并用lx50ml10%乙酸水溶液和3x50ml的氯化钠饱和水溶液洗涤。分离出有机相，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到3.97g白色晶体的N-Boc-4-苯基-4-哌啶羧酸酸(98。/0。将13mmolN-Boc-4-苯基-4-哌咬羧酸酸溶于100ml乙醇中并以氢(6巴)在5%-1111"1203上于6(TC氢化20h。过滤并蒸发溶剂后，分离出纯晶体N-Boc-4-环己基-4-哌啶羧酸4.0g(100%)。熔点156°C。将1g(3.2mmol)的N-Boc-4-环己基-4-哌咬-羧酸溶于20ml的二氯甲烷中并加入一滴二甲基曱酰胺。向所得溶液中加入0.29ml(1.05eq)草酰氯并搅拌30分钟。加入3.2ml的二曱胺(2M/THF，2eq)并将混合物搅拌30多分钟。将溶液用50ml乙酸乙酯稀释并用2x20ml10%碳酸钾水溶液洗涤。有才几相经无水石危酸钠干燥并减压蒸发。粗酰胺通过柱层析经硅胶纯化(二氯甲烷20:丙酮1，Rf=0.3)，得到217mg的无色油状物N-Boc-4-环己基-4-哌啶-羧酸二曱酰胺(20%)。将217mg(O.64mmol)N-Boc-4-环己基-4-p底^定-羧酸二甲酰胺溶于0.5ml的二氯甲烷中然后加入2ml6MHCl/异丙醇。将反应混合物在室温下搅拌3h,在此期间产物在反应介质中结晶。将混悬液用20mlMTBE稀释，搅拌30多分钟然后过滤，并用MTBE洗涤。将固体在高真空下干燥l小时以除去痕量的挥发性物质，得到157mg白色粉末的4-环己基-4-哌啶羧酸酸二甲酰胺盐酸盐(90%)。在室温下向95ing(0.027mmol)由实施例1得到的醛、"mg(O.0428mmol)的4-环己基-4-哌啶羧酸二甲酰胺盐酸盐和0,3g乙酸钠的THF(20ml)混悬液中在搅拌下加入0.03ml的乙酸，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该混合物中分批加入0.1g(O.045nmiol)的三乙酰氧硼氢化钠并将混合物在室温下再搅拌15小时。将混合物在真空中浓缩至千，然后再溶解于6ml乙酸乙酯、10ml的MTBE和0.12g的KOH(溶于5ml水中)中。有机相用碳酸氢钠洗涤直至pH5-6并用10ml的水洗涤3次。有机溶液经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗胺通过柱层析经硅胶进一步纯化(乙酸乙酯10:三乙胺l;Rf=0.35)，得到102mg的无色无定形泡沫(66%)。'匪R(500MHz,CDC13)5:7.45-7.3(m，4.5H)，7.25—7.0(m，2.7H)，6.9,6.75(2xbs，0.65H)，3.8(m，0.5H)，3.6-3.4(m，1.5H)，3.15(m，0.6H)，3.0(s，6H)，2.9-2.5(m，4H),2.2(m，0.6H)，2.1(bd，J=12.5Hz，2H)，2.05-1.8(m，4H)，1.78(bd，J=11.6Hz,2H)，1.6，(m，6H)，1.3-1.0(m，5H)。13CNMR(125MHz,CDC13)5:173.6，170.5，143.0，135.4，131.4，129.6，129.5，129.2，128.4，127.3，126.5,126.2，125.7，55.4，52.3，51.1，50.6，49.5，42.7，41.5，40.6，37,7，32.5，29.7，27.1，26.2，25.5。LC-MS:M+l:572。保留时间5.57分钟(API)。实施例11:N-{(2S)-2-(3,4-二氯苯基)-4-[4-吡咯烷-1-基-4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-基]丁基}-N-甲基苯曱酰胺(实施例化合物103)的合成其中起始原料1-苄基-4-吡咯烷-1-基-4-(吡咯烷-1-基羰基)，派啶的合成将2.34ml(0.0132mol)的N-千基艰咬-4—酮、4.4ml(0.0527mol)的吡咯烷、1.6ml(0.02mol)的氯仿和38mg的n-氯化节基三乙基铵在5'C下搅拌。向该搅拌过的混合物逐滴加入2.6g氢氧化钠的水(5ml)溶液，其间温度维持在5。C。在5。C下15小时的搅拌之后，力口入50ml的水，有机物质以10ml的二氯曱烷萃取3次。分离出有机相并以30ml水洗涤两次。然后分离有才几相，经石克酸钠干燥并浓缩至干得到3.426g的油状物质，NMR和MS显示存在期望的化合物。纯化将3g的混合物以正己烷-etyl酯作为洗脱剂混合物在112g的Si02上通过MPLC进行分离，得到1.94g白色固体的期望化合物。(根据Lai，J.Org.Chem1980，3671页)。其中起始原料4-吡咯烷-1-基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-哌啶的合成将1.9g(O.00556mol)的1-节基-4-吡咯烷-l-基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-哌啶在30。C下溶于200ml的乙醇中，并在4勺炭(水分60%)载氢氧化钯20%的存在下在4巴下于40"C氢化6小时。通过过滤回收催化剂并将溶液浓缩至干，得到经NMR和MS鉴定为期望的脱爷化的化合物，其不经进一步纯化而使用。N-{(2S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-[4-吡咯烷-1-基-4-(吡咯烷-l-基羰基)哌啶-l-基]丁基}-N-曱基苯曱酰胺(实施例化合物103)的在室温下向180mg(O.51mmol)由实施例1得到的醛、180mg(O.51mmol)的4-吡咯烷-1-基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-哌啶和0，3g乙酸钠的THF(20ml)混悬液中在搅拌下加入0.03ml的乙酸，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该混合物中分批加入0.2g(O.09mmol)的三乙酰氧氩硼化钠并将混合物在室温下再搅拌l5小时。将混合物在真空中浓缩至干，然后再溶解于6ml乙酸乙酯、10ml的MTBE和0.2g的KOH(溶于5ml水中)中。有机相用碳酸氢钠洗涤直至pH5-6并用10ml的水洗涤3次。有机溶液经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗胺通过柱层析经硅胶进一步纯化(乙酸乙酯10:三乙胺1;Rf=0.35)，得到236mg的无色无定形泡沫(79%)。^NMR(以碱测定)(500MHz,CDC13)5:7.45-6.70(m，8H)，3.85(m，2H)，3.6-3.4(m，4H)，3.3-2.5(m，IOH)，2.35-1.9(m，8H)，1.78(s，4H)，1，67(s，4H)。合成;13CNMR(125MHz，CDC13)5:172.4，171.6，143.0，136.5，132,4，130.5，129.4,128.3，127.3，126.7，62.9，56.1，53.3，51.7，51.1，47.5，45.1，41.7，38.7，27.9，27.4，24.0，23.2LC-MS:M+l(单一同位素)585。保留时间5.85分钟(API)。实施例12:3-氰基-N-((2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-吡咯烷-1-基-4-(吡咯烷-l-基羰基)哌啶-l-基]丁基}-N-曱基-l-萘甲酰胺(实施例化合物102)的合成其中起始原料3-氰基-萘-l-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-曱基-酰胺的合成在-70。C下将12.2gDMSO二氯甲烷(100ml)溶液在搅拌下逐滴加入到7.3g草酰氯的二氯甲烷(10Qml)溶液中。将所得混合物再搅拌15分钟，之后加入20g在200ml二氯甲烷中的[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。将混合物在-7(TC下再搅拌一小时，之后逐滴加入40.3ml在50ml二氯曱烷中的三乙胺。将溶液在-70。C下搅拌15分钟，然后使其温热至室温。除去溶剂并将残留物溶于300ml曱苯和200ml乙酸乙酯中。所得溶液用200ml的NaCl饱和水溶液洗涤六次，经硫酸钠干燥并浓缩至千，得到19.7g的3-氰基-萘-l-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-甲基-酰胺。3-氰基^-{(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-吡咯烷-1-基-4-(吡咯烷-l-基羰基)哌啶-l-基]丁基}-N-曱基-l-萘曱酰胺(实施例化合物102)的合成；将253.8mg(O.0006mol)的3-氰基-萘-l-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-曱基-酰胺、150mg(0.006mol)的4-吡咯烷-1-基-4-(吡咯烷-l-基羰基)-哌啶和72mg(0.0012mol)的乙酸溶于20ml的二氯曱烷中并在室温下搅拌30分钟。随后，加入163.7mg的三乙酰氧硼氢化钠并将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用40ml的乙酸乙酯稀释并将所得相用50ml10%的碳酸钟水溶液洗涤两次和用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。然后分离出有机相并浓缩至干，得到280mg无定形固体的标题碱。HNMR(500MHz，CDCh，)5:8.24(0.35H)，8.19(0.65H)，7.97-6.50)(m，8H)，4.4(bs，0.65H)，3.85(bs，2H)，3.7-3.25(m，3.35H),3.2(s，m，1H)，3.0-1.9(m，IOH)，1.8(s，4H)，1.68(s，4H)。13CNMR(125MHz，CDC13)5:172.4,172.3，142.5，136.5，134.7，132.4，131.0，130.6，130.5，130.1，128.3，127.5，126.7，125.2,123.9，118.4,109.0，63.0，57.1，56.0，53.3，51.7,51.1，47.5，45.1，45.0，41.7，38.7，37.7，33.6，31.6，27.9，27.4，24.0LC-MS:M+l(单一同位素)573。保留时间7.90分钟(API)。实施例13:N-U2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4'-(哌啶-l-基羰基)-l，4'-联哌咬-r-基]丁基)-N-曱基苯曱酰胺(实施例化合物104)的合成其中起始原料r-爷基-4'-(哌啶-l-基羰基)-l，4'-联哌啶的合成由2.34ml(0.00132mol)的N-千基哌啶-4-酮、5.3ml(0.00536mol)的p底咬、1.6ml(0.002mol)的氯仿和38mg的氯化千基三乙基铵缩合得到1'-爷基-4'-(哌啶-1-基羰基)-l，V-联哌啶。得到4.445g油状物质的粗混合物(产率90%),随后将其中2g在制备型HPLC中以梯度的含甲酸的乙腈/水纯化2次，在将含纯的期望化合物级分冷冻干燥之后得到678mg的二曱酸盐产物。其中起始原料4'-(哌啶-l-基羰基)-1，^-联哌啶的合成将576mg的l'-爷基-4'-(哌啶-l-基羰基)-l，4'-联哌啶二甲酸盐转化为二盐酸盐，溶解于50ml乙醇中并在50mg的10%炭载钯的存在下于40。C氢化4天。通过过滤分离出催化剂并用50ml乙醇洗涤3次。将有机相再合并并浓缩至干，得到4'-(哌啶-l-基羰基)-1，V-联哌啶二盐酸盐固体。N-{(2S)-2-(3,4-二氯苯基)-4-[4'-(哌啶-l-基羰基)-1，4'-联哌啶-r-基]丁基)-N-曱基苯甲酰胺(实施例化合物104)的合成将127mg(O.00036mol)的由实施例1得到的醛、160mg(0.0036mol)4'-(哌啶-l-基羰基)-l，4'-联哌啶二盐酸盐固体和35mg(O.0006mol)的乙酸溶解于20ml的二氯曱烷中并在室温下搅拌30分钟。随后，加入85mg的三乙酰氧硼氢化钠并将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用20ml的乙酸乙酯稀释并将所得相用50ml10%的碳酸钾水溶液洗涤两次和用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。然后分离出有机相并浓缩至干，得到206mg的无色泡沫盐酸盐形式的标题碱(定量产率)。^NMR(ashydrochloride)(500MHz，CDCh0D)5:7.65-6.95(m，8H)，3.8-3.55(m，8H)，3.35-3.25(2xs，3H)，3.2-2.4(m，13H)，2.35-2.15(m，2H)，1.95(s，4H)1.7(s，2H)，1,62(s，4H)。"CNMR(125MHz，CD3OD)5:174.1,142.7,137.3.，133.8，132,5，132.1，129.7，129.1，128.1，127.7，58.2，56.0,53.7，51.7，47.3，42.1，39.2，28.5，27.1，25.1LC-MS:M+l(单一同位素)613。保留时间6.14分钟(API)。实施例13:N-{(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4'-(吡咯烷-l-基羰基)-l，4'-联哌啶-r-基]丁基}-N-曱基苯曱酰胺(实施例化合物124)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>其中起始原料r-苄基-l,4'-联哌啶-^-曱酰胺的合成将4，5g(52.8mmol)的哌啶、5g(26.4mmol)N-千基-哌啶-4-酮、9，5g(3eq)的硫酸镁和2.3ml的N-二甲基乙酰胺一起混合，然后加入2.6ml(leq)的2-氰基-2-鋒基-丙烷。将所得混悬液在55。C下搅拌48h以上，于是糊状混悬液固化。将粗制品与IOOml水和100ml乙酸乙酯混合。有机相用水(2x50ml)洗涤、经硫酸钠干燥并蒸发得到7g粗氨基腈。将1.3g(3，6mmol)的所得氨基腈溶解于15ml9(T/。wt.硫酸并在10Q。C下加热10分钟。将所得溶液倒在冰上然后用氢氧化钠碱化至pH9。粗胺用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涂一次，经疏酸钠干燥并蒸发。得到lg(92。/。)淡黄色晶体的1'-苄基-1,4'-联哌啶-4'-甲酰胺。其中起始原料N，N-二烯丙基-l'-苄基-l，4'-联哌啶-4'-曱酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>将1，75g(5，83mmol)的r-节基-l，4'-联哌啶-4'-甲酰胺溶解于10ml六曱基磷三酰胺中。向该溶液中分批加入466mg(2eq)氢化钠(60%在油中)并将混悬液在60'C下搅拌2小时。然后将所得溶液冷却至室温并在6小时内经注射器泵加入1ml(2eq)烯丙基溴。24h之后通过添加10。/。氯化铵水溶液(5Qml)中止反应，并用乙酸乙酯萃取产物。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。粗化合物通过柱层析经硅胶纯化(乙酸乙酯5:乙醇l，Rf=0.3)得到1g(45。/。)所需的N，N-二烯丙基-l'-苄基-1，-联哌啶-4'-甲酰胺。其中起始原料r-苄基-4'-(2，5-二氢-lH-吡咯-l-基羰基)-l，4'-联哌"定的合成将lg(2，6mmol)N，N-二烯丙基-l'-节基-l，4'-联哌啶-4'-甲酰胺溶解于50ml二氯甲烷中并在36小时内向所得回流溶液中分批加入Grubbs-l催化剂(1g,50mol%)。将溶剂蒸发，产物通过柱层析经硅胶纯化(乙酸乙酯，Rf=0.35)，得到640mg(70。/。)的纯r-苄基-^-(2，5-氢-lH-吡咯-l-基羰基)-1，4'-联哌啶。其中起始原料4'-(吡咯烷-l-基羰基)-1，4'-联哌啶的合成将O.64g(1，81mmol)的l'-千基-4'-(2，5-二氢-lH-吡咯-1-基羰基)-l，V-联哌啶溶解于70ml乙醇中并加入200mg的碳(6(T/。水分)栽Pd(0H)2(T/。。化合物用氩在5个大气压力下氢化。4小时之后，通过过滤除去催化剂并减压蒸发溶剂，得到470mg(99y。)的蓝灰色晶体粉末。熔点144X:。N-{(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4'-(吡咯烷-l-基羰基)-1，V-联哌啶-l'-基]丁基}-N-曱基苯甲酰胺(实施例化合物124)的合成将150mg(O.005mol)的由实施例1得到的醛、120mg(0.005mol)4'-(吡咯烷-l-基羰基)-l，4'-联哌啶和35mg(0.0006mol)的乙酸溶解于20ml的二氯甲烷中并在室温下搅拌30分钟。随后，加入85mg的三乙酰氧硼氢化钠并将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用20ml的乙酸乙酯稀释并将所得相用50ml10%的碳酸钾水溶液洗涤两次和用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。然后分离出有机相并浓缩至干得到标题化合物。纯化后，分离出171mg的N-K2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4'-(吡咯烷-1-基羰基)-1，4'-联哌啶-l'-基]丁基}-N-甲基苯甲酰胺(66%)。'HNMR(500MHz,CDCU5:7.45-7.3(m，4.6H)，7.25-7.0(m，2.8H)，6.9，6.75(2xbs，0.65H),4.1-3.7(m，2H)，3.6—3.4(m，3.65H)，3.15(bs，0.65H)，3.0(bs，1H)，2.9-2.6(m,5H)，2.46(s，4H)，2.3-1.85(ffl，8H)，1.75(bs，7H)，1.5(m,4H)，1.4(m，2H)。13CNMR(125MHz,CDC13)5:172.4，171.6，142.9，136.4，132.4，130.5，130.2,129.4,128.3，127.2,126.7，66.4，57.1，56.1，55.7，53.3，51.6，51.1,47.8,47.2，42.5，41.6，38.7，33.6，30.9，27.4，27.1，26.9,25.1，23.2。LC-MS:M+l=598。保留时间5.82分钟(API)。实施例14:r-[(3S)-4-[苯曱酰(甲基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-丁基]-N-乙基-N-甲基-1，4'-联哌啶-4'-甲酰胺(实施例化合物95)的另一种合成法将100mg(O.158mmol)的酰胺r-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸甲基酰胺溶解于1ml的无水DMS0中，然后在惰性气氛下加入21mg(0.19mmol)的叔丁氧钾。将所得溶液在室温下搅拌lh，然后加入25mg(O.16mmol)的碘乙烷并将反应混合物在室温下再搅拌24h。反应混合物用10ml的10%NH4C1水溶液稀释并将产物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。有机相经Na2S0i干燥并减压蒸发。粗制品通过柱层析经硅胶纯化(乙酸乙酯5:曱醇l，Rf=0.25)得到无色泡沫(31mg，30%)。^NMR(500MHz，CDC13)5:7.3(m，4.5H)，7.25-7.0(m，3H)，6.9，6.7(2xbs，0.6H)，3.9(bs，0.6H)，3.5(dd，J=12.97，9.92Hz，1H)，3.4(m，3.5H)，3.2(bs，1H)，3.0—2.7(m，3H)，2.7(s，3H)，2.5(bs，4H)，2.4-1.6(m，10H)，1.5(s，4H)，1，4(s，2H)，1.1(bs，3H)。13CNMR(125MHz，CDC13)5:173.0，172.0，136.3，130.6，130.2，129.5，128.4，127.2，126.8，66.4,56.2，55.9，53.4，51.7，51.1，50.6，47.3，44.6，44.1，42.5，化6，41.1，38.8，36.0，34.0，33.5，30.2，29.7，29.4，26.9，25.1，11.7。LC-MS:M+l=587。保留时间5.59分钟(API)。实施例14:4-(U(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(^-[(二曱氨基)-羰基]-1，4'-联哌啶-1'-基}丁基](甲基)氨基)羰基)乙酸苯酯(实施例化合物5)的合成其中起始原料叔丁基[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4'-[(二曱氨基)-羰基]-1,4'-联哌啶-l'-基}丁基]氨基甲酸曱酯的合成向4g(0.0115mol)[2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-曱基-氨基甲酸4又丁基酯、4.35g(O.0139mol)的哌嚏并哌。定ketamide盐酸盐[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺和2g乙酸钠(在200ml的THF中)的混悬液中，加入1.5ml的乙酸。在室温下将反应混合物搅拌4小时。向该反应混合物中分批加入4.88g(0.0231mol)的三乙酰氧硼氬化钠，并将溶液在室温下搅拌15小时随后浓缩至干。将剩余的物质溶解于100ml的MTBE和5g的氢氧化钾(在50ml水中)中。然后将分离出的有机层用50ml水洗涤三次，经硫酸钠干燥并浓缩得到6.06g泡沫，其不经进一步纯化用于下一步。产率92%其中起始原料[(3S)-3-(3,4-二氯苯基)-4-(曱氨基)丁基]-N,N-二曱基-1,4'-联哌啶-4'-曱酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>在室温下将6g(O.0105mol)的[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二曱基氨基曱酰基-[1，]-联哌啶基-1'-基)-丁基]_曱基-氨基甲酸叔丁基酯溶解于10ml二氯甲烷和40ml的5NHC1异丙醇(0.2mol)溶液中。r-[(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(甲氨基)丁基]-N，N-二曱基-1，4'-联哌咬-4'-甲酰胺盐酸盐沉淀析出，将该混合物搅拌15小时直到完全反应。将混合物滴入150mlMTBE中然后在室温下再搅拌1小时。通过过滤分离出沉淀，用10ml的MTBE洗涤3次并将得到的固体在6(TC下真空干燥，得到4.1g的l'-[(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(曱氨基)丁基]-N，N-二甲基-1，4'-联哌啶-4'-甲酰胺三盐酸化物。产率67。/。。旋光度-2.0。(c=l%，在甲醇中)。其中4-({[(2S)-2-(3,4-二氯苯基)土-[(-N，N-二曱氨基)-羰基]-1，4'-联哌啶-r-基}丁基](曱基)氨基}羰基)乙酸苯酯的合成在室温下将220mg(O.00038mol)的r-[(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(甲氨基)丁基]-N，N-二甲基-l，-联哌啶--甲酰胺在200ial的三乙胺的存在下在搅拌下溶解于20ml的二氯曱烷中。向该反应混合物中，在室温下逐滴加入98mg4-乙酰氧苯甲酰氯的二氯甲烷(20ml)溶液中，随后加入200ji1的三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌15小时并在真空中浓缩。将残留物在200mg溶解于20ml水中的氢氧化钾的存在下溶解于50ml的乙酸乙酯和30ml的MTBE中。分离出有机相并以20ml水洗涤4次。回收有机层，经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到240mg(定量产率)玻璃状物质的4-({[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4'-[(二曱氨基)羰基]-1，-联哌啶-r-基)丁基](甲基)氨基)羰基)乙酸苯酯。^NMR(以碱测定)(500MHz，CDCU5:7.45-7.1(m，7H)，7.0，6.8(2xbs，0.7H)，3.82(bs，0.7H)，3.55(dd，1H)，3.5-3.2(m,4H)，3.1(bs，0.7H)，3.0(m，2H)，2.95-2.90(2xs，3H)，2.8-2.5(m，4.5H)，2.3(s,3H)2.25-1.6(m，12H)，1.5(s，4H)，1，4(s，2H)。"C纖(125MHz，CDC13)5:170.7，168.2，150.7，131.7.，121.5，120.9，66.1，55.2，56.1，52.6，51.7，50.9，50.4，46.6，40.9，38.0，36.9，29.9，26.2，24.4，20.4LC-MS:M+l(单一同位素)631。保留时间7.78分钟(API)。实施例15:l'-U3S)-3-(3,4-二氯苯基)-4-[(4-羟基苯曱酰基)-(曱基)氨基]丁基}-N，N-二甲基-1,4'-联哌啶-4'-曱酰胺(实施例化合物6)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>在室温下将170mg(O.00027mol)的4-({[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4--[(二甲氨基)-羰基]-1，4'-联哌啶-l'-基}丁基](甲基)氨基)羰基)乙酸苯酯在300mg氢氧化钾的存在下溶解于30ml的曱醇中并搅拌20小时。然后将溶液浓缩至干并溶解于50ml的乙酸乙酯、40ml的MTBE和2g氯化铵的水(20ml)溶液中直至达到pH7。分离出有机相，用20ml的水洗涤3次，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到102mg的玻璃状化合物l'-{(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-4-[(4-羟基苯甲酰基)(甲基)氨基]-丁基}-N，N-二甲基-1，4'-联哌啶-4'-甲酰胺(产率64%)。^NMR(以碱测定)(500MHz,CDC13)5:7.40-6.70(m，7H)，(2xbs，0.7H),3.88(bs，0.7H)，3.45(dd，1H)，3.5-3.25(m，4.H),3.2(bs，0.7H)，3.0(m，2H)，2.95-2.90(2xs，3H)，2.8-2.5(m，4.5H)，2.4-1.6(m，12H)，1.5(s，4H)，1,4(s，2H)。13CNMR(125MHz,CDC13)5:173.5，172.8,172.4，160.1，158.8，132.9,131.56，131.4，130.9，129.8，127.1，70.6，65.955.6，53.4，51.7，47.3，38.7，37.8，31.9,26.7，26.0，24.9LC-MS:M+l(单一同位素)589。保留时间7.06分钟(API)。实施例16:r-[(3S)-4-[苯曱酰(曱基)氨基]-3-苯基丁基]-N,N-二曱基-1，-联哌啶-4'-甲酰胺)的合成在室温下将700mg(O.00108mol)的F-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸曱基酰胺二盐酸盐溶解于100ml乙醇中。向该溶液中加入50ml的水和560mg的氩氧化钾。在4巴下将溶液在5勺10%炭载钯的存在下在室温下氢化5天。过滤后回收溶液并分离出催化剂，浓缩至干随后溶于60mlMTBE中。有机相用10ral的水洗涂3次，分离，经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到405mg油状物质的标题产物(产率74%)。将390mg的该碱在40。C下溶解于2ml的乙醇中，并在搅拌下加入330m1在IPA中的HC15N得到溶液，向其中加入20ml的MTBE产生沉淀。将该溶液加热至5(TC后，将混悬液冷却至室温。通过过滤回收沉淀，用10ml的曱醇洗涤两次，溶于甲醇，浓缩至干，得到435mg(98。/。产率)泡沫状的无色二盐酸盐。^NMR(以碱测定)(500MHz，CDC13)5:7.40-6.85(m,IOH)，3.87(bs，0.7H)，3.58(dd，0.7H)，3.5—3.25(m，4.4H)，3.1(bs，0.7H)，2.96(m，2H)，2.95-2.85(bs，3H)，2.85-2.45(m，4.5H)，2.3-1.6(m，12H)，1.51(s，4H)，1，41(s，2H)。13CNMR(12週z，CDCU5:173.5，171.5，142.4，136.8.，129.2，128.7,128.5，128.2,128.0，126.7，66.9，57.6，56.4，53.4，51.8,47.3，42.4,38.5，37.7，33.6，31.1,26.9，25.1LC-MS:M+l(单一同位素)505。保留时间4.94分钟(API)。实施例17至36化合物105至123通过方法(a)中概述的还原胺化来获得。将醛用胺还原胺化得到式I化合物，实施例105至123<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>N-[(2S)-4-(4-[(环丙基甲基)(丙酰基)-氨基]哌啶-l-基}-2-(3,4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺(实施例化合物105)的合成在室温下向在6mlTHF中的105mg(0.3mmol)的N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-N-曱基-苯甲酰胺(化合物II)、70mg(O.33mmol)的N-(环丙基甲基)-N-哌啶-4-基丙酰胺(化合物III)和37mg(O.45mmmol)乙酸钠混合物中在搅拌下加入0.03ml(0.51mmol)乙酸。在搅拌0.5h之后，将127mg(0.6mmol)的三乙酰氧硼氢化钠加入到该混合物中。在再搅拌15h之后，将混合物在真空下浓缩至干并再溶于20ml的二氯曱烷中。有机溶液用碳酸氢钾洗涤三次然后经疏酸钠干燥。过滤后将有机相在真空下浓缩至干。粗制品通过柱层析以乙酸乙酯/乙醇作为洗脱剂(100/0至80/20v/v)经硅胶纯化得到93mg的无色油。以下化合物按照所描述的还原胺化的方法制备N-[(2S)-2-(3,4-二氯苯基)-4-{4-[异丙基(丙酰基)氨基]哌啶-1-基}丁基]-N-甲基苯甲酰胺(化合物实施例106);N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[苯基(丙酰基)氨基]哌啶-l-基}丁基]-N-甲基苯甲酰胺(化合物实施例107);N-[(2S)-4-{4-[丁基(丙酰基)-氨基]哌啶-l-基)-2-(3，4-二氯-苯基)丁基]-N-甲基苯曱酰胺(实施例108);N-[(2S)-4-{4-[丁基-(环丙基羰基)氨基]哌啶-l-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基-苯甲酰胺(实施例109);N-[(2S)-4-{4-[丁基(环己基羰基)-氨基]哌啶-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺(实施例110);N-[(2S)-4-(4-[苯甲酰(丁基)-氨基]哌啶-1-基}-2-(3，4-二氯-苯基)丁基]-N-曱基苯甲酰胺(实施例111);N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-[苯基(4-甲氧丁基)(丙酰基)氨基]哌啶-1-基}丁基]-N-甲基苯曱酰胺(化合物实施例112);N-[(2S)-4-(4-[(环丙基羰基)(4-甲氧丁基)-氨基]哌啶-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-曱基苯甲酰胺(化合物实施例113);N-[(2S)-4-{4-[(环己基羰基)(4-曱氧丁基)-氨基]哌啶-l-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺(化合物实施例114);N-[(2S)-4-(4-[苯曱酰(4-甲氧丁基)氨基]哌啶-l-基}-2-(3,4-二氯苯基)丁基]-N-曱基苯甲酰胺(化合物实施例115);N-[(2S)-4-{4-[环己基(丙酰基)氨基]哌啶-l-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基-苯曱酰胺(实施例116);N-[(2S)一4-{4-[环己基(环丙基羰基)-氨基]哌啶-1-基}_2-(3，4-二氯苯基)环己基]-N-曱基苯甲酰胺(实施例117);N-[(2S)-4-{4-[环己基(环己基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯曱酰胺(实施例118);N-[(2S)-4-(4-[苯甲酰(环己基)氨基]哌啶-l-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基-苯甲酰胺(化合物实施例119);N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1-曱基-哌啶-4-基)(丙酰基)氨基]哌啶-1-基}丁基]-N-甲基苯甲酰胺(化合物实施例120);N-[(2S)-4-{4-[(环丙基羰基)(l-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-(3,4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯曱酰胺(化合物实施例121);N-[(2S)-4-(4-[(环己基羰基)(l-曱基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺(化合物实施例122);以及N-{1-[(3S)-4-[苯甲酰(甲基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)丁基]哌啶-4-基}-N-(l-曱基哌啶-4-基)苯曱酰胺(化合物实施例123)。实施例37:起始原料(化合物III)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>使市售的化合物IIId与叔丁氧羰基酐反应得到化合物IIIc，然后在还原胺化的条件下将其转化为中间体nib。将中间体nib酰化为相应的酰胺IIIa。然后使酰胺IIIa脱保护得到中间体III。实施例38:N-(环丙基曱基)-N-哌啶-4-基丙酰胺的制备的制备在室温下向lg(5mmol)叔丁基4-氧代哌啶-l-曱酸酯(化合物inc)、0.39ml(4.5mmol)1-环丙基六亚甲基四胺和O.56g(6.8mmmol)乙酸钠(在20mlTHF中)的混合物中在搅拌下加入O.44ml(7.75匪ol)乙酸。在l小时搅拌之后将l.93g(9.1mmol)的三乙酰氧硼氩化钠加入到该混合物中。在再搅拌15h之后，将混合物在真空下浓缩至千并再溶于50ml的醚中。有机溶液用30ml的O.1nHC1水溶液萃取三次。将合并的水层用氢氧化钠水溶液碱化然后用30ml的醚萃取三二oHN、叔丁氧羰基酐tBOCOllld川cR8丫0N、R7tBOC'H，NO叉CI八R8酰化反应旧OC还原性胺化反应、R7llla川b次。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩至干得到l.1g粗叔丁基4-[(环丙基甲基)氨基]哌啶-l-甲酸酯(IIIb)。向l.lg(4.3mmol)粗叔丁基4-[(环丙基甲基)-氨基]哌咬-l-曱酸酯(化合物IIIb)和l.13ml(6.5體ol)N-乙基-二异丙胺在25ml二氯曱烷中的5。C冷溶液中，加入0.45ml(5.2mmol)丙酰氯(在3ml二氯曱烷中)。在搅拌2h之后将混合物蒸发并再溶解于50ml的醚中。有机相依次用30ml水洗涤2次，用20ml的O.1N氢氧化钠水溶液洗涤2次，用30ml的O.1N盐酸水溶液洗涤，以石克酸钠千燥并浓缩得到1.1g的叔丁基4-[(环丙基甲基)(丙酰基)氨基]环己烷-甲酸酯(化合物IIIa)粗品。将l.1g的叔丁基4-[(环丙基曱基)(丙酰基)氨基]-哌啶-l-甲酸酯(化合物IIIa)在20ml二喁烷中的4M氯化氢中的溶液和5ml的乙醇在室温下搅拌15h，然后蒸发并再溶于50ml二氯甲烷中并依次用20ml的碳酸钾水溶液(10。/。)洗涤3次，用30ml水洗涤，以疏酸钠千燥并在真空下浓缩得到0.45g无色油的N-(环丙基曱基)-N-哌啶-4-基丙酰胺(化合物in)。所需的4-取代哌啶的制备(参见上面)按照已描述的方法进行。与之类似的方法来制备,表14:式I化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage109</image><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>表16包括质镨分析数据，注明所观测到的与分子量有关的保留时间。表16:MS数据和保留时间<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>实施例39:含l'-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)_丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺的胶嚢；制备每个胶嚢含以下组成的胶嚢:l'-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺20mg玉米淀粉60mg乳糖300mg乙酸乙酯适量将活性物质、玉米淀粉和乳糖用乙酸乙酯加工成均勻的糊状混合物。将糊状物磨碎并将所得颗粒置于适宜的盘中并在45。C下干燥以除去溶剂。使干燥的颗粒通过碾碎机并在混合器内与以下的其它辅料混合滑石粉5mg硬脂酸镁5mg玉米淀粉9mg然后装入400mg胶嚢中(-O号胶嚢)。实施例40:含r-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺的胶嚢制备每个胶嚢含以下组成的胶嚢r-[4-(苯甲酰基-曱基-氨基)_3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸曱基酰胺20mg玉米淀粉60mg乳糖300mg乙酸乙酯适量将活性物质、玉米淀粉和乳糖用乙酸乙酯加工成均匀的糊状混合物。将糊状物磨碎并将所得颗粒置于适宜的盘中并在45。C下干燥以除去溶剂。使干燥的颗粒通过碾碎机并在混合器内与以下的其它辅料混合滑石粉5mg硬脂酸镁5mg玉米淀粉9mg然后装入400mg胶嚢中(=0号胶嚢)。实施例41:含l'-[4-(环己烷羰基-甲基-氨基)-3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺的胶囊；制备每个胶囊含以下组成的胶嚢l'-[4-(环己烷羰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁将活性物质、玉米淀粉和乳糖用乙酸乙酯加工成均匀的糊状混合物。将糊状物磨碎并将所得颗粒置于适宜的盘中并在45。C下干燥以除去溶剂。使干燥的颗粒通过碾碎机并在混合器内与以下的其它辅料混合然后装入400mg胶嚢中(-O号胶嚢)。实施例42:含1'-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-苯曱酰基)-曱基-氨基]-丁基)-[l，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺的胶嚢；制备每个胶嚢含以下组成的胶嚢r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺20mg玉米淀粉60rag乳糖300mg基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺20rag60mg300mg适量玉米淀粉乳糖乙酸乙酯滑石粉硬脂酸镁玉米淀粉5mg5mg9mg乙酸乙酯适量将活性物质、玉米淀粉和乳糖用乙酸乙酯加工成均匀的糊状混合物。将糊状物磨碎并将所得颗粒置于适宜的盘中并在45X:下干燥以除去溶剂。使干燥的颗粒通过碾碎机并在混合器内与以下的其它辅料混合滑石粉5mg硬脂酸镁5mg玉米淀粉9rag然后装入400mg胶嚢中(=O号胶嚢)。权利要求1.通式I化合物以及式I化合物的生理相容性酸加成盐，其中R1选自下组:烷基和环烷基；R2选自下组:烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、杂芳基和杂环；R3和R4独立地选自下组:氢、卤素、羟基、氰基和羧烷基；X选自下组:CR6和氮；R5选自下组:任选地被(CO)mNR9R10取代的烷基、任选地被(CO)mNR9R10取代的环烷基、和NR7R8；R6选自下组:氢、烷基、环烷基和(CO)mNR9R10；R7和R8独立地选自下组:烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、烯氧烷基、CO烷基、CO芳基，或者其中R7和R8一起形成任选地含附加杂原子的5元至7元环，其中这种环可被CONR9R10取代，且其中在6元环中没有任何环原子被羰基取代；R9和R10独立地选自下组:氢、烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、烯氧烷基，或其中R9和R10一起形成任选地含附加杂原子的5元至7元环；m选自0或1。2.根据权利要求1的化合物，其中Rl为曱基。3.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中R3和R4独立地选自下组氢、氟、氯，优选氢或氯。4.根据前述权利要求任一项的化合物，其中X为CR6，其中R5为NR7R8，其中R6为(CO)mNR9R10im-1。5.根据前述权利要求任一项的化合物，其中X为N，其中R5为被(CO)JR9R10取代的环烷基且m=1。6.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R7和R8—起形成6元环，或其中R7和R8—起形成被CONR9R10取代的6元环。7.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R9和R10均为甲基，或其中R9和R10—起形成6元环，或其中R9和R10—起形成被羰基取代的5-元环。8.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R2选自下组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Rll至R16的每一个独立地选自下组氢、氟、氯、溴、羟基、烷氧基、氰基、N(H)C(0)0烷基、氨基烷基、二烷基氨基、0CF3、CF3、羧烷基、S(0)2NH2、苯基、烷基和环烷基；其中R18和R19各自独立地选自下组氩、氰基和芳基；其中t为0或1;其中每个Q独立地选自下组CR11和N;其中Y选自下组CH、N和N0;其中Z选自下组C-节基、NH、N-节基、N-烷基、0和S;其中每个V独立地选自下组N和CR17;且其中R17选自下组氢、烷基、环烷基、芳基和烷硫基。项的化合物，其中R5选自下组--N;and--N9.根据前述权利要求任一10.根据前述权利要求任一项的化合物，选自l'-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；T-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸曱基酰胺；l'-[4-(环己烷羰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；乙酸4-{[2-(3，4-二氟-苯基)-4--二曱基氨基曱酰基-[1，]联哌啶基-l'-基)-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-苯酯；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-羟基-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；乙酸2-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1，〗联哌啶基-r-基)-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-苯酯；r-[4-[(3-氯-4-氟-苯曱酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氣-苯基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，5-二氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-[4-[(5-氯-2-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(萘-l-羰基-3-氰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-羟基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，4-二氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，4-二氟-苯曱酰基)-曱基-氨基]-丁基}_[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，5-二氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2，3，4-三氟-笨甲酰基)-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(l-氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-[4-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(吡啶-3-羰基)_氨基]-丁基}-[1,]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(3-苄基-2-曱基硫烷基-3H-咪唑-4-羰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-羰基)-氨基]_丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-(环丙烷羰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-[4-(环戊烷羰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(2-曱氨基-苯曱酰基)-氨基]-丁基}-[1，4M联哌啶基-V-羧酸二曱酰胺；N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二曱基氨基甲酰基-[1，4']联哌啶基-l'-基)-丁基]-N-甲基-邻氨曱酰苯曱酸；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-甲氧基-苯曱酰基)-曱基-氨基]-丁基}-U，^]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-[(联苯基-4-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，3-二苯基-丙酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基--羧酸二甲酰胺；1'-(3-(3，4-二氯-笨基)-4-{[3-(4-羟基-苯基)-丙酰基]-甲基-氨基}-丁基)-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(l-曱基-lH-吡咯-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-D-(3，4-二氯-苯基)-4-[(呋喃-2-羰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(萘-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(2-联苯-4-基-乙酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4。联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-{[3-(4-氯-苯基)-丙烯酰基]-曱基-氨基}-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(呋喃-2-羰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，^]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基基)-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基基}-[1，4门联哌啶基-f-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(1H-吲哚-3-羰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(lH-吲哚-5-羰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(吡嗪-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(吡啶-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(吡啶-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(4-氧代-4H-色烯-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(4-氨磺酰基-苯甲酰基)-氨-(噻吩-2-羰基)-氨基]-丁-(噻吩-3-羰基)-氨基]-丁基]_丁基}-[1，V]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-[4-[(4-氯-3-氨磺酰基-苯曱酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1,V]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-lH-咪唑-4-基-乙酰基)-甲基-氨基]-丁基}_[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-r-羧酸二曱酰胺；r-D-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(l-乙酰基-哌啶-4-羰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]_[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(四氩-吡喃-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；(4-{[2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基曱酰基-[1，4']联哌啶基-1'-基)-丁基]_甲基-氨基甲酰基)-苯基)-氨基甲酸叔丁酯；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-{三氟甲基-甲氧基}-苯曱酰基)_甲基-氨基]-丁基)-[l，4M联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[2-(2-(2,4-二{三氟甲基}-苯基)_乙酰基]-甲基-氨基)-丁基)-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[2-(2，6-二羟基-嘧啶-4-基)-乙酰基]-甲基-氨基)-丁基)-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；4-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1，V]联哌啶基-r-基)-丁基]-曱基-氨基甲酰基)-哌啶-i-羧酸叔丁酯；r-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(1H-咪唑-4-羰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；(1-{[2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1，4']联哌啶基-1'-基)-丁基]-曱基-氨基甲酰基}-2-苯基_乙基)-氨基曱酸叔丁酯；[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1，4']联哌啶基-r_基)-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯；l'-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[(呋咱-3-羰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(1H-吡咯-3-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基--羧酸二甲酰胺；r-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异嗜唑-4-羰基]-曱基-氨基)-丁基)-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-([5-(4-曱氧基-苯基)-喁唑-4-羰基〗-曱基-氨基}-丁基)-[1，联哌啶基-《-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(5-曱基-l-苯基-lH-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(苯并呋喃-5-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，^]联哌啶基--羧酸二甲酰胺；l'-D-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(5-甲基-苯并[b]苯硫基-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-[(3，5-双-三氟曱基-苯曱酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(2-溴-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基--羧酸二甲酰胺；l'-[3-(3，4-二氯-苯基)-4-(曱基-五氟苯甲酰基-氨基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，6-二氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}_[1，联哌啶基-V-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(2,4-二氯-苯甲酰基)-甲基-氦基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4M联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-[4-[(2，6-二氯-苯曱酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4门联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(2-三氟曱基-苯甲酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(2-甲基-苯曱酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，41联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-[(3-氯-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-U，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-[4-[(3，4-二氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氟-苯基)-丁基]-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}_[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；"-[4-[(4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，V]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-丁基}-U，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}_[1，^]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，2-二甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，^]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[3-(3，4-二氯-苯基)-4-(甲基-苯乙酰基-氨基)-丁基]-[1,V]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(4-氰基-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(萘-l-羰基)-氨基]-丁基}-[1,]联哌啶基-f-羧酸二曱酰胺；1'-[4-[(3-氰基-萘-1-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]_[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；T-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-苯基-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；K-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸乙基-甲基-酰胺；N-{2-(3,4-二氯-苯基)-4-[4-(l-二曱基氨基甲酰基-环己基)_哌嗪-1-基]-丁基}-N-甲基-苯曱酰胺；l'-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，^]联哌啶基-2-羧酸二曱酰胺；1-[4-[(3-氰基-萘-l-羰基)一曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸二甲酰胺；l-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-l-基-哌啶-4-羧酸二甲酰胺；N-[4-[4-(环丙基甲基-丙酰基-氨基)-哌啶-l-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-曱基-苯曱酰胺；N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(异丙基-丙酰基-氨基)-哌啶-l-基]-丁基}-N-甲基-苯甲酰胺；N_{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(苯基-丙酰基-氨基)-哌啶-l-基]-丁基)-N-曱基-苯曱酰胺；N-[4-[4-(丁基-丙酰基-氨基)-哌啶-l-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-曱基-苯曱酰胺；N-[4-[4-(丁基-环丙烷羰基-氨基)-哌啶-l-基]-2-(3，4-二氯-苯基)_丁基]-N-甲基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(丁基-环己烷羰基-氨基)-哌啶-l-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-甲基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(苯甲酰基-丁基-氨基)-哌啶-l-基]-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-甲基-苯甲酰胺；N-(2-(3，4-二氯-苯基)-4-M-[(4-甲氧基-丁基)-丙酰基-氨基]-哌啶-l-基]-丁基)-N-曱基-苯甲酰胺；N-[4-(4-[环丙烷羰基-(4-甲氧基-丁基)-氨基]-哌啶-l-基}-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-甲基-苯甲酰胺；N-[4-(4-[环己烷羰基-(4-曱氧基-丁基)-氨基]-哌啶-l-基}-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-甲基-苯甲酰胺；N-[4-(4-[苯甲酰基-(4-甲氧基-丁基)-氨基]-哌啶-l-基}-2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-N-曱基-苯甲酰胺；N-[4-{4-[环己基(丙酰基)-氨基]5^啶-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺；N-[4-{4-[环己基(环丙基羰基)-氨基]哌啶-1-基}-2-(3,4-二氯苯基)丁基]-N-曱基苯甲酰胺；N-[4-{4-[环己基(环己基羰基)-氨基]哌啶-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯曱酰胺；N-[4-M-[苯甲酰(环己基)-氨基]哌啶-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯曱酰胺；N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1-曱基哌啶-4-基)(丙酰基)氨基]哌啶-l-基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺；N-[4-{4-[(环丙基羰基)(l-曱基哌啶-4-基)氨基]哌啶-l-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺；N-[4-(4-[(环己基羰基)(l-曱基哌啶-4-基)氨基]哌啶-l-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺；N-{1-[4-[苯曱酰(甲基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)丁基]哌啶-4-基)-N-(l-曱基哌啶-4-基)苯甲酰胺；N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[《-(吡咯烷-l-羰基)-[1，4']联哌啶基-l'-基]-丁基}-N-甲基-苯曱酰胺；1-[4-[(3-氰基-萘-1-羰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-哌啶-4-羧酸二曱基-酰胺；3-氰基-萘-1-羧酸{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4'-(哌啶-l-羰基)-[1，4']联哌啶基-r-基]-丁基}-甲基-酰胺；r-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二丙基酰胺；1-[4-(苯曱酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吗啉-4-基-p底，定-4-羧酸二甲酰胺；1-[4-(苯甲酰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-l-基-哌啶-4-羧酸异丙基-曱基-酰胺；N-{2-(3，4-二氯-哌啶)-4-[4-(哌啶-l-羰基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-l-基]-丁基)甲基-苯曱酰胺；1-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯垸-l-基-哌啶-4-羧酸二乙基酰胺；N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(吗啉-4-羰基)-4-吡咯烷-1-基-吗啉-l-基]-丁基}-N-甲基-苯曱酰胺；以及这些化合物的生理相容性酸加成盐。11.根据权利要求10的化合物，选自l'-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，V]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸曱基酰胺；l'-[4-(环己烷羰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-U，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)+[(4-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1,]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；乙酸4-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(V-二甲基氨基曱酰基-[1，4']联哌啶基-r-基)-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-苯酯；P-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-羟基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；乙酸2-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1，4」联哌啶基-r-基)-丁基]-曱基-氨基甲酰基}-苯酯；r-[4-[(3-氯-4-氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-D-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，5-二氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，^]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(5-氯-2-氟-苯曱酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(萘-l-羰基-3-氰基)-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-羟基-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-U-(3,4-二氯-苯基)-4-[(2,4-二氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，4-二氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，5-二氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]_丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2，3，4-三氟-苯甲酰基)-氨基]-丁基}_[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；T-[4-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]_[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-(3-(3,4-二氯-苯基)-4-[甲基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-(环戊烷羰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-甲氨基-苯曱酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；N-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二曱基氨基曱酰基-[1,4']联哌啶基-l'-基)-丁基]-N-曱基-邻氨甲酰苯曱酸；T-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-甲氧基-苯曱酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[3-(4-羟基-苯基)-丙酰基]-甲基-氨基}-丁基)-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(l-曱基-lH-吡咯-2-羰基)-氨基]-丁基)_[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-丁基}-U，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1:{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(萘-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，^]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[甲基-(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(呋喃-2-羰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[甲基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(噻吩-3-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(1H-吲味-5-羰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(吡啶-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(吡啶-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(4-氧代-4H-色烯-2-羰基)-氨基]-丁基)-[1，4M联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(4-氨磺酰基-苯甲酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-[4-[(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-笨基)-4-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-V-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[曱基-(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；(4-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1，4']联哌啶基-r-基)-丁基]-甲基-氨基曱酰基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-{三氟曱基-甲氧基}-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[2-(2，4-二{三氟曱基}-苯基)-乙酰基]-曱基-氨基)-丁基)_[1，联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-D-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-甲基-氨基]_丁基}-[1，V]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(5-甲基-l-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；T-[4-[(苯并呋喃-5-羰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-[4-[(2-溴-苯甲酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，6-二氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[4-[(2，4-二氯-苯曱酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-丁基}_[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-甲基-苯曱酰基)-氨基]-丁基}-[1，4。联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(3-氯-苯曱酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(3-三氟曱基-苯甲酰基)-氨基]-丁基}-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-甲氧基-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-[4-[(4-氰基-苯曱酰基)-甲基-氨基]-3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；T-[4-[(3-氰基-萘-l-羰基)-甲基-氨基]_3-(3,4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌，定基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[4-(苯甲酰基-曱基-氨基)-3-苯基-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸乙基-甲基-酰胺；N-{2-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(l-二甲基氨基甲酰基-环己基)-哌溱-l-基]_丁基}-N-曱基-苯曱酰胺；l'-[4-(苯曱酰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1,4']联哌啶基-2-羧酸二甲酰胺；1-[4-[(3-氰基-萘-1-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-l-基-哌啶-4-羧酸二曱酰胺；1-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-l-基-哌啶-4-羧酸二曱酰胺；以及这些化合物的生理相容性酸加成盐。12.根据权利要求10的化合物，选自l'-[4-(苯甲酰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-[4-(环己烷羰基-曱基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-苯曱酰基)—曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；乙酸4-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1，4']联哌啶基-r-基)-丁基]-甲基-氨基曱酰基)-苯酯；1'-{3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(4-羟基-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；乙酸2-{[2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4'-二甲基氨基甲酰基-[1,4']联哌啶基-r-基)-丁基]-曱基-氨基甲酰基}-苯酯；r-[4-[(3-氯-4-氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]_[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，5-二氟-苯甲酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(5-氯-2-氟-苯曱酰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，V]联哌啶基-r-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(萘-l-羰基-3-氰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2-羟基-苯甲酰基)-曱基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l'-D-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，4-二氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，^]联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，4-二氟-苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，V]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-U-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，5-二氟-苯曱酰基)-曱基-氨基]-丁基)-[1，]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-[4-(环戊烷羰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；1'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(吡啶-2-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-(3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-氨基]-丁基)-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；r-(3-(3,4-二氯-苯基)-4-[甲基-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；l'-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-{三氟曱基_甲氧基}_苯曱酰基)-甲基-氨基]-丁基}-[1，^]联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；r-{3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(5-曱基-I-苯基-IH-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-丁基}-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二甲酰胺；1'-[4-[(苯并呋喃-5-羰基)-曱基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1,4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；-[4-[(3-氰基-萘-l-羰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-[1，4']联哌啶基-4'-羧酸二曱酰胺；l-[4-[(3-氰基-萘-1-羰基)-甲基-氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4-吡咯烷-l-基-哌啶-4-羧酸二甲酰胺；以及这些化合物的生理相容性酸加成盐。13.药物组合物，其包含(a)药理学有效量的式I化合物，其中Rl选自下组烷基和环烷基；R2选自下组烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、杂芳基和杂环；R3和R4独立地选自下组氢、卣素、羟基、氰基和羧烷基；X选自下组CR6和氮；R5选自下组任选地被(C0)JR9R10取代的烷基、任选地被(C0)JR9R10取代的环烷基、和NR7R8;R6选自下组氢、烷基、环烷基和(CO)JR9R10;R7和R8独立地选自下组烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、烯氧烷基、C0烷基、C0芳基，或者其中R7和R8—起形成任选地含附加杂原子的5元至7元环，其中这种环可被CONR9R10取代，且其中在6元环中没有任何环原子被羰基取代；R9和R10独立地选自下组氢、烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、烯氧烷基，或其中R9和R10—起形成任选地含附加杂原子的5元至7元m选自0或1;其生理学上可接受的酸加成盐；和(b)常规的可药用辅料和/或载体。14.制备通式I化合物的方法，R4R3其中Rl选自下组烷基和环烷基；R2选自下组烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、杂芳基和杂环；R3和R4独立地选自下组氢、闺素、羟基、氰基和羧烷基；X选自下组CR6和氮；R5选自下组任选地被(C0)JR9R1Q取代的烷基、任选地被(CO)JR9R10取代的环烷基、和NR7R8;R6选自下组氢、烷基、环烷基和(CO)JR9R10;R7和R8独立地选自下组烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、烯氧烷基、C0烷基、CO芳基，或者其中R7和R8—起形成任选地含附加杂原子的5元至7元环，其中这种环可被CONRM10取代，且其中在6元环中没有任何环原子被羰基取代；R9和R1Q独立地选自下组氢、烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、烯氧烷基，或其中R9和R10—起形成任选地含附加杂原子的5元至7元环；m选自0或1;及其生理学上可接受的酸加成盐；其特征在于(a)式I化合物制备如下使式II化合物与式m化合物反应，.R5HN川形成通式I化合物，其任选地被转化为其生理相容性酸加成盐:或者，(b)式i化合物制备如下使式m化合物x一.R5IIIHN、与通式IV化合物反应，OAlkylO'得到通式V化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>然后将通式V化合物在酸性介质中水解得到通式VI化合物然后使通式VI化合物与式VII化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>形成通式I化合物，其任选地被转化为其生理相容性酸加成盐:(c)式I化合物制备如下使式X化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Q选自下组卣素，优选溴或碘；和曱磺酰基;与式m化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>形成通式I化合物，其任选地被转化为其生理学相容性酸加成盐。15.权利要求1至12中任一项的化合物的用途，用于制备治疗和/或预防任何涉及神经激肽A和/或NLsub.2受体、或神经激肽B和/或NK.sub.3受体、或神经激肽A和神经激肽B两者和/或NK.sub.2和NK.sub.3受体两者的病理的药物制剂。16.权利要求1至12中任一项化合物的用途，其中R2为氰基-取代的萘环系统，用于制备治疗和/或预防以下任何病理的药物制剂，所述病理涉及P物质和/或NK.sub.1受体，或者神经激肽A和/或NK.sub.2受体，或者神经激肽B和/或NK.sub.3受体，或者P物质、神经激肽A和神经激肽B和/或NK.sub.1、NK.sub.2和NK.sub.3受体的任何两种或所有三种的组合。17.根据权利要求15或16中任一项的用途，用于治疗和/或预防呼吸系统、胃肠道系统、泌尿系统、免疫系统和心血管系统和中枢神经系统的病理以及疼痛、偏头痛、炎症、恶心和呕吐、以及皮肤病。18.根据权利要求15至17中任一项的用途，用于治疗和/或预防呼吸系统疾病，特别是哞喘、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性支气管炎、支气管炎、咳嗽和鼻炎；皮肤病，特别是炎性皮肤反应、变应性皮肤反应和银屑病；关节病疾病，特别是关节炎、血管炎和系统性红斑狼疮；胃肠道的功能或炎症紊乱，特别是伪膜性结肠炎、胃炎、急性和慢性胰腺炎、溃疡性结肠炎、克隆恩氏病和腹泻；膀胱疾病如膀胱炎和间质性膀胱炎；心血管疾病如高血压，治疗癌症尤其是黑色素瘤、胶质瘤、小细胞和大细胞肺癌、免疫系统疾病、双相性精神障碍；偏头痛；疼痛、焦虑、抑郁症、认知障碍、应激反应-相关性躯体障碍、精神病，特别是精神分裂症、躁狂、情感分裂性精神障碍和惊恐性障碍。19.治疗和/或预防以下哺乳动物和人的任何病理的方法，其中所述病理涉及涉及神经激肽A和/或NK.sub.2受体、或神经激肽B和/或NK.sub.3受体、或神经激肽A和神经激肽B两者和/或NK.sub.2和NK.sub.3受体两者，包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Rl选自下组烷基和环烷基；R2选自下组烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、亚烯基芳基、杂芳基和杂环；R3和R4独立地选自下组氢、卣素、羟基、氰基和羧烷基；X选自下组CR6和氮；R5选自下组任选地被(C0)mNR9RlQ取代的烷基、任选地被(CO)JR9R10取代的环烷基、和NR7R8;R6选自下組氢、烷基、环烷基和(CO)mNR9R10;R7和R8独立地选自下组烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、烯氧烷基、CO烷基、CO芳基，或者其中R7和R8—起形成任选地含附加杂原子的5元至7元环，其中这种环可被CONR9R10取代，且其中在6元环中没有任何环原子被羰基取代；R9和R10独立地选自下组氩、烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、烯氧烷基，或其中R9和R10—起形成任选地含附加杂原子的5元至7元环；m选自0或1;以及式I化合物的生理相容性酸加成盐。20.治疗或预防以下哺乳动物和人的任何病理的方法，其中所迷病理涉及P物质和/或M.sub.1受体，或者神经激肽A和/或M.sub.2受体，或者神经激肽B和/或NK.sub.3受体，或者P物质、神经激肽A和神经激肽B和/或NK.sub.1、NK.sub.2和NK.sub.3受体的任何两种或所有三种的组合，包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>Rl选自下组烷基和环烷基；R2为氰基取代的萘环系统；R3和R4独立地选自下组氢、卣素、羟基、氰基和羧烷基；X选自下组CR6和氮；R5选自下组任选地^皮(C0)JR9R10取代的烷基、任选地净皮(CO)mNR9R10取代的环烷基、和NR7R8;R6选自下组氬、烷基、环烷基和(COhNR9R10;R7和R8独立地选自下组烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、烯氧烷基、CO烷基、CO芳基，或者其中R7和R8—起形成任选地含附加杂原子的5元至7元环，其中这种环可被CONR9R10取代，且其中在6元环中没有任何环原子被羰基取代；R9和R10独立地选自下组氬、烷基、环烷基、芳基、亚烷基芳基、烯氧烷基，或其中R9和R10—起形成任选地含附加杂原子的5元至7元环；m选自0或1;以及式I化合物的生理相容性酸加成盐。21.根据权利要求书18的治疗或预防方法，其中涉及以下病理呼吸系统、胃肠道系统、泌尿系统、免疫系统和心血管系统和中枢神经系统的病理以及疼痛、偏头痛、炎症、恶心和呕吐、以及皮肤病。22.根据权利要求18的治疗或预防方法，其中涉及以下病理呼吸系统疾病，特别是哞喘、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性支气管炎、支气管炎、咳嗽和鼻炎；皮肤病，特別是炎性皮肤反应、变应性皮肤反应和银屑病；关节病疾病，特别是关节炎、血管炎和系统性红斑狼掩；胃肠道的功能或炎症紊乱，特别是伪膜性结肠炎、胃炎、急性和慢性胰腺炎、溃疡性结肠炎、克隆恩氏病和腹泻；膀胱疾病如膀胱炎和间质性膀胱炎；心血管疾病如高血压，治疗癌症尤其是黑色素瘤、胶质瘤、小细胞和大细胞肺癌、免疫系统疾病、双相性精神障碍；偏头痛；疼痛、焦虑、抑郁症、认知障碍、应激反应-相关性躯体障碍、精神病，特别是精神分裂症、躁狂、情感分裂性精神障碍和惊恐性障碍。全文摘要本发明涉及新型式I的双重NK2/NK3-拮抗剂以及包含这类化合物的药物组合物，其中X和R1至R5的含义在权利要求书中和在说明书中定义。此外，本发明还涉及这类新型双重NK2/NK3-拮抗剂的制备方法及其用途。文档编号C07D405/12GK101374811SQ200780003129公开日2009年2月25日申请日期2007年2月1日优先权日2006年2月1日发明者A·C·麦克里里,A·阿塔利,D·亚斯兰德,D·赖歇,H·萨恩,J·让泽姆斯,M·曼特泽尔,M·菲尔吉斯,M·阿道尔夫斯,P·斯米德,R·布鲁克纳,U·布鲁斯霍夫,U·肖恩,W·本森申请人:索尔瓦药物有限公司