抑制蛋白质激酶活性的咪唑并吡啶衍生物、其制备方法和包含它的药物组合物的制作方法

专利名称：：抑制蛋白质激酶活性的咪唑并吡啶衍生物、其制备方法和包含它的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及抑制蛋白质激酶活性的新型化合物，其制备方法和包含它作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
：蛋白质激酶是通过传输衍生于三磷酸核苷(NTP)的磷酰基到特定蛋白质上，磷酰化它们而介导胞内信号传导的酶。据报道在数个信号路径中牵涉许多蛋白质激酶，它们控制细胞的功能，其中包括细胞增殖、分化和死亡(Schlessingeretal.,iVew聰，9，383，1992)。因此，蛋白质激酶的异常活化可引起各种疾病，例如中枢神经系统紊乱，例如早老性痴呆(Mandelkow，E.M.etal.,F五^S丄e""314，315,1992;Sengupta，A.etal.,Mo/.Ce//.B/0c/2e肌，167,99，1997),炎性疾病(Badger,J户/rar附.77^.，279，1453，1996),银屑病(Dviretal.，JCe//5/o/.，113,857,1991)，骨病，例如骨质疏松症(Tanakaetal.,胸歸，383,528,1996)，癌症(Hunteretal"Ce//,79，573,1994)，动脉硬化(Hajjaretal.，F赢5丄，6，2933，1992),血栓形成(Salari,263,104，1990)，新陈代谢疾病，例如糖尿病(Borthwick,A.C.etal.，说'oc/2em.Bz'oj^7s.Comm柳.，210，738,1995)，血管增生疾病，例如血管生成(Strawnetal.,Ca;ceries.,56,3540，1996;Jacksonetal.,/尸/2arm.T/ze广，284687,1998),斯滕特固定模再狭窄(Buchdungeretal.,/Voc.Ato.爿cW.Sc/.92，2258,1991)，自身免疫疾病，例如植入物排斥(Bolenetal.，4""./画歸/.,15,371,1997),感染性疾病，例如真菌感染(国际专利公布号WO9805335),慢性肾病(Liu,I.etal.，/"f.JCaW/o/ogy,69，77-82,1999)和慢性梗阻性肺疾病(Nguyen,L.T.etal.,C/z'w'ca/胸r,18，255-257，1999;Solar,N.etal.，￡《/"14,1015-1022,1997)。Aurora激酶是在有丝分裂中牵涉的一种Ser/Thr蛋白质激酶，且证明是在胸、结肠、胰腺和卵巢的数种癌细胞中过度表达的被公认的肿瘤蛋白质(CaivajalRDetal"C7/".^"症Zes.，12(23),6869-75，2006),和最近报道了Vertex(USA)开发的aurora蛋白质激酶在裸鼠中抑制肿瘤(ElizabethAHarringtonetal.，iVafwe10，262-267，2004)。p38有丝分裂原活化的蛋白质激酶(MAPK)是脯氨酸导引的Ser/Thr激酶，例如c-jun-N-端基激酶(JNK)和胞外信号调节的激酶(ERK),已知它通过细菌的脂多糖、生理化学应激、炎症前细胞素，其中包括肿瘤坏死因子(TNF-a)和白细胞介素-l(IL-l)来活化，以介导诱导炎性细胞素，例如TNF-a、IL-8、IL-l和环氧合酶-2表达的信号路径。在通过p38MAPK活化表达的这种炎性细胞素当中，已知在病毒感染，例如人类免疫缺陷病毒(HIV)、流感病毒和疱疹病毒感染，以及炎性疾病，例如类风湿炎症、多发性硬化和哮喘中牵涉TNF-a(NewtonRetal.,&o/>wgs,17(2),113-129,2003)。此外，在核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞中表达IL-8，以参与炎性疾病，和通过活化的单核细胞与巨噬细胞表达IL-l,部分参与伴随类风湿的炎症、发烧和骨头吸收的下降(BryanCoburnetal.,份/他/z7bw"a/o/CVwcer，95,1568-1575，2006》证明C-jun-N-端基激酶(JNK)通过胞外刺激物，例如Fas/FasL相互作用、细胞素，其中包括IL-l和TNF-a、UV，以及钾的体内平衡与渗透压的变化而活化，以介导诱导AP1转录因子活化的信号路径并参与细胞凋亡和炎性疾病(Samadder,P.etal.，《/C7^肌，47(10),2710-2713,2004)。胞外信号调节的激酶(ERK)可活化其他蛋白质激酶，例如Rsk90(Bjorbaeketal.，《/所o/.C7^附.，270，18848,1995)和MAPKAP2(Rouseetal.,CW/,78,1027，1994),以及转录因子，例如ATF2(Raingeaudetal.,Mo/.Ce〃5/o/.，16，1247，1996)，Elk-l(Raingeaudetal.，Afo/.CW/5/o/.，16(3),1247-55，1996)，c-Fos(Chenetal.，iVoc.iV"//.5W.L/S490,10952,1993)和c-Myc(Oliveretal.,尸rac.所o/.MW.，210,162,1995),以介导数种肿瘤蛋白质的表达。此外，据报道，ERK在人胸的癌细胞内过度表达(Sivaramanetal.,//"veW.,99，1478，1997)，调节其负面生长(Freyetal.，Ca"cwi"，57，628,1997),且还据报道它在哮喘中牵涉(Whelcheletal.,爿附./i，r.Ce〃Mo/.肠/"16,589，1997)。已知细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在细胞周期内在G1/S迁移和G2/M迁移，调节细胞生长中扮演重要的作用(KimNasmyth,5We"ce，274,1643-1677，1996)。特别地，发现在指数生长的噬菌体内癌细胞中基因编码的CDK或CDK调节基因的突变(Webster，五;cp.Qp/"./"veW.Z>Mgs,7，865-887,1998)。通过血小板衍生的生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)或胰岛素类生长因子-l(IGF-l)诱导的磷脂酰肌醇3(PI3K)的活化，来活化激酶蛋白质激酶B(PKB或AKT)(Kuliketal"她/.Ce〃所o/"17，1595-1606，1997;和Hemmings,B.A.,Sc/e"ce,275,628-630,1997),以介导胰岛素的新陈代谢(Calera，M.R.etal,，《/CTzew.,273,7201-7204,1998)、细胞分化，和/或细胞增殖，以及蛋白质合成的应激应答(Alessi,D.R.etal.,C釘.一".G潔f,Dev.,8,55-62,1998)。此外，据报道，AKT在数种癌症中(Khwaja，A.,A^wre,401,33-34,1999;Yuan,Z.Q.etal,,(9歸g置，19，2324-2330,2000;和Namikawa，K.,etal.，J.AAewmyc/.，20，2875-2886,2000),尤其在卵巢癌细胞(Cheng，J.Q.etal.，Wa/.v4c"d5W.t/5^，89,9267-9271，1992)和胰腺癌(Cheng，J.Q.etal.,Ato/."&4，93，3636-3641，1996)中过度表达。被称为治疗糖尿病和痴呆的靶蛋白质之一的糖原合酶激酶3(GSK-3)是磷酸化糖原合酶(GS)抑制其活性的酶。存在下述报道在过度肥大的糖尿病小鼠内的GSK-3活性是与对照体的2倍一样高(H.Eldar-Finkelman，^^痴，48,1662-1666,1999)，和在2型糖尿病患者中GSK-3的活性与表达显著相对高于正常人(S.E.Nikoulinaetal.，Diabetes,49，263-171，2000)。因此，本发明人致力于开发有效地抑制数种蛋白质激酶活性的化合物，并发现，咪唑并吡嚏衍生物可有效地抑制蛋白质激酶，其中包括糖原合酶激酶-3(GSK-3)、aurora激酶、胞外信号调节的激酶(ERK)、蛋白质激酶B(AKT)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、p38(蛋白质38)有丝分裂原活化的蛋白质激酶(MAPK)、激酶插入物结构域蛋白质受体(KDR)或血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、c-JunN-端基激酶(JNK)和丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)的活性。
发明内容因此，本发明的目的是提供一种有效地抑制蛋白质激酶活性的新型化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体。本发明另一目的是提供制备这种化合物的方法。本发明进一步的目的是提供含所述化合物的药物组合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和异构体。根据本发明的一个方面，提供一种式1的咪唑并吡啶衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和异构体&是羟基、卤素、Cl6垸氧基、d-6烷基、氨基、C,-6烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、Q_6烷基磺酰基、酰胺，任选地被卤素、-CN、N02、d.6烷基、d.6烷基哌嗪基、Cw烷基亚磺酰基C!-6烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、吗啉基C"烷基氨基、吡咯烷基C,_6烷基氨基、-OR'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-NHC(O)R'、-C(O)NR'R"、-NHC(S)R'、-C(S)NR'R"、陽SR'、画S(O)R'、-S02R'、-NHS02R'、陽S02NR'R"、-OS02R'、-S02OR'、芳基、杂芳基、芳基-Cw烷基、甲酰基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基，R'或R"各自独立地为氢；或Cm烷基、C3.7环烷基、任选地被CM烷基、CM烷氧基、CN、N02、NH2、(CM烷基)氨基、OH、COOH、COO(CM烷基)、-CONH2、甲酰基或三氟甲基其取代的芳基或杂芳基；芳基是苯基、二氢化茚基或萘基；和杂芳基是5-IO元环的芳基，或者在其环结构内含氮、硫或氧原子中的一个或更多个的单-或双环杂环；R2是氢；未取代或取代的d.s烷基；或在其链结构中含氮、硫或氧的未取代或取代的C,.7烷基，其中烷基的取代基是羟基、卣素、Cm烷氧基、烷基、氨基、d-6烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、烷基磺酰基或酰胺；任选地被d.4烷基、羟基、卤素、C"6垸氧基、氨基、CL6烷基氨基、氨基d-6垸基、乙酰基氨基、羧基、酰胺、二氧p引哚、-CN、N02、隱OR'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、擺'R"、-丽C(O)R'、-NHC(O)OR'、-C(O)潔R"、-NHC(S)R'、-C(S)NR'R"、画SR'、-S(O)R'、-S02R'、-NHS02R'、-S02NR'R"、-0S02R'、-S02OR'、芳基、杂芳基、芳基-d-4烷基、甲酰基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基，R'或R"各自独立地为氢；或C"烷基、Cw环烷基，任选地被卤素、Cw烷基、CM烷氧基、CN、N02、NH2、CM烷基氨基、氨基CM烷基、0H、COOH、-COOCM烷基、-CONH2、甲酰基、Cl6烷基哌嗪基、吗啉基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基；其中芳基是苯基、二氢化茚基或萘基；和杂芳基是5-10元环的芳基、吡啶酮或者在其环结构内含1-4个氮、硫或氧原子的单环或双环杂环；或者未取代或取代的芳基；或者在其环结构内含氮、硫或氧中的一个或更多个的未取代或取代的芳基；其中芳基的取代基是羟基；卤素；d-6烷氧基；C"烷基；氨基；Cw烷基氨基；羧基；硝基；磺酰基酰胺；Cw烷基磺酰基；酰胺;未取代或取代的Cw烷基；或在其环结构内含氮、硫或氧原子中的一个或更多个的环Cw烷基，其中烷基的取代基是羟基；卤素；C"烷氧基；Cw烷基；氨基；d—6烷基氨基；羧基；硝基；磺酰基酰胺；d—6烷基磺酰基；酰胺；任选地被羟基、卤素、C,—6烷氧基、C,—6烷基、氨基、^.6烷基氨基、羧基、硝基、酰胺或二氧异吲哚取代的芳基；芳基被羟基、卤素、C,—6烷氧基、Q—6烷基、氨基、Ci—6烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、CL6烷基磺酰基或酰胺取代的磺酰基氨基芳基；在其环结构内包括氮、硫或氧原子中的一个或更多个的芳基，其代表为吡咯、吡唑、咪唑、1,2，3-三唑、1,2，4-三唑、异恶唑、恶唑、异噻唑、噻唑烷、噻唑、1,2,5-恶二唑、1,2，3-恶二唑、1,2，5-噻二唑、1，2，3-噻二唑、1,3,4-恶二唑、1，3,4-噻二唑、吡^^、氧基吡嚏、嘧P定或三嗪，它们任选地被羟基、卤素、C"烷氧基、Cw烷基、氨基、Cw烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、Q-6烷基磺酰基或酰胺取代；或任选地被羟基、卣素、Q—6烷氧基、C^烷基、氨基、Cw烷基氨基、羧基、硝基或酰胺取代的Q—8环烷基；Rs是氢；或任选地被选自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、CN、N02、NH2、(c卜4烷基)-氨基、氨基-(cm烷基)、oh、cooh、-<:00((^-4烷基)和-(:0>^2中的一个或更多个取代基取代的Cm院基或C3-7环烷基，其中它们各自具有选自羟基；卣素；烷氧基；烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；磺酰基酰胺；烷基磺酰基；或酰胺中的任选取代基；或r2和R3与它们连接到其上的氮一起稠合形成环；和r4和Rs各自独立地为氢；或者被选自卤素、C,—4烷基、Cw烷氧基、CN、N02、NH2、Cw烷基氨基、氨基Cm院基、OH、COOH、COOC广4烷基和-conh2中的任选取代基取代的d—4烷基或Cw环烷基，其中它们各自具有选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、烷基磺酰基和酰胺中的任选的取代基。具体实施例方式在式l的化合物当中，优选那些，其中Ri是苯基、吡唂烷基苯基、二氯苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、呋喃基、噻吩、环丙基、Cy烷基哌嗪基苯基、C卜2烷基哌嗪基d.3烷基苯基、C,-2烷基哌嗪基CL3烷基氨基苯基、甲基亚磺酰基苯基、二Q.2烷基氨基苯基、吗啉基苯基、哌^^基苯基、吗啉基Q.3烷基氨基苯基、吡咯烷基d.3烷基氨基苯基、二甲基氨基CM烷基氨基苯基、二d.2烷基氨基乙基甲基氨基苯基、哌嗪基氨基苯基、哌嗪基Ci.2垸基氨基苯基、硫代吗啉基苯基、哌啶基氨基苯基、哌啶基Q.2烷基氨基苯基、甲氧基苯基、二Cw烷基氨基吡咯烷基苯基或吡啶基；R2是任选地被磺酰基苯基、Q.2烷基吡啶基、二C,.2烷基、三C，.2烷基、四Cw烷基、吡啶基、氧基吡啶基、氯代吡啶基、吗啉基、氨基C,.2垸基吡啶基、乙酰基氨基苯基、咪唑、二氯咪唑、C,—2烷基咪唑、二C,.2烷基氨基磺酰基氨基苯基、三氟Q.2烷基苯基、苄氧基氧杂吡啶基、羟基氧杂吡啶基、d.2垸磺酰基氨基苯基、二C,.2烷基氨基乙酰基氨基苯基、三氟甲磺酰基氨基苯基、氟代吡啶基、氟代羟基苯基、Ci.2烷基哌嗪基乙酰基氨基苯基、氯氧杂吡啶基、苯硫基、Cw烷氧基吡啶基、氨基苯基、羟基苯基、Cw烷基哌嗪羰基氨基苯基、吗啉基Cw烷氧基苯基、苄基、羟基二d-2烷基或二d-2烷基氨基C,.2烷基取代的d.5烷基；任选地被三C^烷基、氨基或羟基取代的环Cw烷基；任选地被CL2烷基、二d.2烷基、氯d.2垸氧基、d.2烷基氨基、氨基C,-2烷基、Cw烷氧基、Q.2烷氧基d—2烷基、d.2烷基磺酰基、氯d.2垸基、异丁氧基、环丙基甲氧基、二Cw烷基氨基d.2烷氧基、吗啉基d.2烷氧基、卤素、乙酰基氨基或C^烷基磺酰基d.2烷基取代的吡啶基；被苯甲酰基氨基、哌啶基、羟基、Cw烷氧基、Q.2烷基、二Cw烷基、二异丙基、异丙基、二d-2烷基氨基乙酰基氨基、氟代Cw烷基、氟代羟基、三氟Cu烷氧基、二Q-2烷氧基、乙酰基氨基、氰基、苄氧基、三氟甲磺酰基氨基或Q.2烷磺酰基取代的苯基;苯并噻唑基、吲唑基、d.2烷基吲哚基、吲哚基、萘基、喹啉基、C,-2烷基吡唑基、苯基P塞唑基、甲苯基、苯并二氧杂戊环基、C,.2烷基苯基乙酰胺、C,-2烷基苯氧基乙酰基、乙磺酰基C,.2烷基苯基酰胺、C'.2烷基苯氧基乙酸叔丁酯、d.2烷基苯基甲磺酰胺、Cw烷基哌嗪基、C,.2烷氧基苯基酰胺、哌啶基、苄基哌啶基、Q.2烷基苯氧基乙酰基、三Cw烷基双环庚基、金刚烷基、氨基双环庚羧基、氮杂双环辛基、双环庚基、叔丁基酰胺或Cw烷基吡啶基Cw烷基氨基甲酸叔丁酯；和R3是H，或R2和R3与它们连接到其上的氮一起稠合形成环；R4是H或卤素；和Rs是H。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>Ex.CompoundStructure'H-薩MW43,2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑:'并[4,5-b]吡啶-7-羧酸i[2-(4-乙磺酰基氨基-苯乙s]-酰胺U9'(t,3H).2.99(q,2H),3.02(t,2H),3.85(t,2H),7.18(d,2H),7.32(d,4H),7.79(d,1H),8.06(d,2H),8.30(d,1H)484.0442-(4-諷-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氣基-苯基)-乙基]-酰胺2,11(s,3H),2.98",2H).3.89(t,2H),7.27(d,2H),7.53(m,4H),7.80(m.2H),7.94(d,2H),8.44(d,1H)433,9452-(4-氯-苯基)-3H-味唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺2.96".2H),3.90(t,2H),6.明(d,1H),6.80(d,2H),7,13(t,1H),7.54(d.2H),7.80(d,1H),B.00(d，2H),8.42(d.1H)392.8462-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸{2-[4-(2-二甲基叙基-乙酰基氨基)-苯基]-乙基)-酰胺To/j—2.86(s,6H),3.02(t,2H),3.88(t,2H),4.08(s,2H),7.30(d,2H),7.54(d,4H),7J9(d,1H),8.03(d,2H),8.44(d,,H)477.0472--(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺2,36(m,2H),3.65(t,2H),4.44(t,2H),7.54(m,1H),7.60(d,2H),7.75(m,1H),7.81(d,1H),8.25(d,2H),8.幼(d,2H),9,03(s,1H)3B0.8幼2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氣咪唑-l-基)-丙基]-酰胺2.26(m,2H),3.66(m,2H),4.20(t,2H),7.57(t,2H),7J4(d,1H),7.81(S,1H),8.21(m,2H).,8.45(d,1H)449.7492-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺2.22(d,3H),2,34(m.2H),3.68(t,2H).4.35(t,2H),7.26(d,1H),7.60(d,2H),7.80(d,1H).8,25(d,2H),8.48(d,1H),8.85(d,1H)394.9<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>本发明式1的化合物可以是衍生于无机或有机酸，或碱的药学上可接受的盐形式；和衍生于无机或有机酸的药学上可接受的盐的代表性实例包括通过添加无机酸，例如，但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸或磺酸，或者有机羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸、甲磺酸或对甲苯磺酸到式1的化合物中而获得的盐。可通过常规的方法来制备这种酸式盐，和可在碱的制备中使用本身不是药学上可接受的其他酸，其中包括草酸。此外，式1的化合物可以为前药衍生物形式，其中该衍生物或其前药可以是生理上可水解的酯或酰胺化合物，例如二氢化茚基、2-苯并[c]吹喃酮基(phthalidil)、甲氧基甲基、辛戊酰氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基和5-甲基-2-氧-l，3-dioxolene-4-基甲基。根据本发明的另一方面，提供制备式1的化合物的方法。可通过包括下述步骤的方法来制备式1的化合物1)在催化剂存在下，氢化式2的化合物，获得式3的化合物；2)在有机酸存在下，回流式3的化合物和R,-(C02H)或R!-(CHO)的混合物，或者通过微波辐射在硝基苯内加热该混合物，获得式4的化合物；3)在碱性氢氧化物溶液或有机溶剂中使式4的化合物与氧化剂反应，在冰洛内冷却所得混合物，向其中添加SOCl2或H2S04，和回流所得混合物，获得式5的化合物；4)在溶剂中回流式5的化合物以及LiOH.H20，并向其中添加酸，获得式6的化合物；和5)在偶联剂存在下，在有机溶剂中使式6的化合物与式R2R3NH的化合物反应，获得式1的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>其中，R「R5具有与以上相同的含义。反应流程1中示出了制备式1化合物的本发明方法。反应流程1其中，Ri、R2、R3、R4和R5具有与以上相同的含义。如反应流程1所示，和在氢化反应器内，首先在催化剂，例如5%-10%Pd/C或Pt02存在下，在有机溶剂中氢化式2的化合物，过滤所得混合物并减压浓縮，获得式3的化合物。可通过常规方法，制备用作起始材料的式2的化合物(参^，TANGA，M.Jetal.，JHeterocyclChem2003,40(4)，569-573)或者可商购。有机溶剂可以是甲醇、乙醇或二氯甲烷，且反应在室温下进行。在步骤2中，在有机酸存在下，在180-20(TC下回流化合物3共4-6小时，或者通过功率为200-300W的微波辐射在硝基苯内在180-20(TC下加热20-40分钟，其中基于化合物3，R,-(C02H)或RKCHO)的用量范围优选为1-2当量。用含水NaOH中和所得混合物，提取，过滤，除去溶剂，和对所得残渣进行闪蒸塔色谱法，获得化合物4。有机酸可以是P0C13或磷酸(PPA)。在步骤3中，可在碱性氢氧化物溶液或有机溶剂中使化合物4与氧化剂反应，在冰浴内冷却所得混合物，向其中添加S0C12或H2S04，和在甲醇中回流混合物，获得式5的化合物。碱性氢氧化物可以是NaOH、NaHC03或Na2C03,，和有机溶剂可以是吡啶或叔丁醇。氧化剂可以是KMn04、Mn02或Se02,且基于式4的化合物，其使用量范围为2-4当量。可基于化合物4，使用用量范围为0.1-4当量的SOCl2或H2S04。在步骤4中，可在水、MeOH和THF的混合物中，在80。C下一起回流化合物5与基于化合物5，优选用量范围为2-3当量的LiOH-H20，和基于化合物5，用优选用量范围为1-3当量的HC1处理所得混合物，获得式6的化合物。水MeOH:THF的重量比范围可以是l:0.52:15，优选约1:1:3。在步骤5中，可在偶联剂存在下，在有机溶剂中使化合物6与式R2R3NH的化合物反应，获得式1的化合物。有机溶剂可以是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或二氯甲烷(MC)。偶联剂可以是l-羟基苯并三唑(HOBT)/l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺HC1盐(EDC)/三乙胺(Et3N)和pyBop((苯并三唑-l-基-氧基)三吡咯烷基鳞六氟磷酸盐)、HBTU(O-苯并三唑-N，N，N'，N'-四甲基脲鐵(uronium)六氟磷酸盐)或TBTU(O-(苯并三唑-l-基)-N，N,N'，N'-四甲基脲総四氟硼酸盐)。此外，基于化合物5，偶联剂和R2R3NH各自的使用量范围可以是2-3当量。用作起始材料的式2的化合物可商购。根据本发明进一步的方面，提供抑制蛋白质激酶活性的组合物，该组合物包括所述咪唑并吡啶衍生物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体作为活性成分。蛋白质激酶可选自糖原合酶激酶-3(GSK-3)、aurora激酶，胞外信号调节的激酶(ERK)、蛋白质激酶B(AKT)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、p38(蛋白质38)有丝分裂原-活化的蛋白质激酶(MAPK)，激酶插入物结构域蛋白质受体(KDR)或血管内皮生长因子受体J(VEGFR-2),c-JunN-端基激酶(JNK)和丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)。对于所述蛋白质激酶来说，本发明的化合物的IC50值为3nM—50,000nM。另外，可在预防或治疗选自糖尿病、肥胖、痴呆、癌症和炎症中的疾病的药物组合物中使用式1的咪唑并吡啶衍生物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体作为活性成分，这是因为它可有效地抑制数种蛋白质激酶，其中包括aurora激酶的活性并控制其信号传导。因此，在本发明中，提供含所述咪唑并吡啶衍生物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体作为活性成分的药物组合物。可根据常规方法，由式1的化合物制备式1化合物的盐、水合物、溶剂化物或异构体。可配制药学上可接受的组合物以供口服或肠胃外施用。口服施用的组合物可以是各种形式，例如片剂、粉剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、分散体、乳液、糖浆和颗粒，这种配方可包括活性成分以及稀释剂(例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖、山梨醇、纤维素和/或甘油)，和润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸，及其镁或钙盐，和/或聚乙二醇)。此外，这些片剂可包括粘合剂，例如硅酸钥镁、淀粉糊剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，且可进一步包括崩解剂，例如淀粉、琼脂糖、藻酸盐或其钠盐，或者泡藤混合物和/或吸收、着色、增味和甜味剂。此外，当配制为肠胃外施用时，本发明的药物组合物可以优选为进一步包括盐水溶液或悬浮体的注射剂形式。可灭菌该药物组合物，和/或它可进一步包括防腐剂、稳定剂、水合剂或乳化剂、控制渗透压的盐和/或补充试剂，其中包括缓冲剂和其他治疗可获得的材料，且可通过常规的混合、造粒或包衣方法制备。针对哺乳动物，其中包括人类施用的在本发明的组合物中用作活性成分的式1化合物所提出的每曰剂量为约2.5mg/kg体重-100mg/kg体重，更优选约5mg/kg体重-60mg/kg体重。应当理解，每日剂量应当鉴于各种相关因素来决定，其中包括待治疗的疾病、患者症状的严重程度、给药路线或抗癌剂的生理形式，因此以上建议的剂量无论如何不应当解释为限制本发明的范围。下述实施例拟进一步阐述本发明而不受限制本发明的范围。实施例l:2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b卜吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基-酰胺的制备步骤1)4-甲基吡P定-2，3-二胺的制备将4-甲基-3-硝基吡P定-2-胺(25g,163.4mmol)溶解在100mlMeOH内，并向其中添加催化量的5%Pd/C,和搅拌该混合物2小时。通过硅藻土垫，过滤反应溶液，并用MeOH彻底洗涤该垫子，和减压浓缩合并的混合物，除去溶剂。真空干燥所得残渣，获得标题化合物(18.49g,150.33mmol;产率92%)。^-丽R(CDC13):2.17(s,3H),3.27(br,2H),4.14(br,2H),6.54(d,2H),7.55(d,2H)M.W.:124步骤2)7-甲基-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>混合步骤1中获得的化合物(5g，40.65mmol)、苯甲酸(4.96g，40.65mmol)和20mlPOCl3，并在170-180。C下回流混合物4小时。减压浓缩反应混合物，除去P0C13，用含水NaOH中和并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所得提取物，在MgS04上干燥，过滤并减压浓缩，除去溶剂。对所得残渣进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己垸/乙酸乙酯=1:1)，获得标题化合物(5.09g,24.39mmol;产率60%)。'H-画R(CDC13):2.78(s，3H)，7.09(d，1H),7.54(m,3H)，8.30(m,3H)M.W.:210步骤3)2-苯基-3H-咪哇并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸甲酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>混合步骤2获得的化合物(200mg，0.96mmol)和NaOH(76.80mg，1.92mmol)，向其中添加20ml水，并将所得混合物加热到60°C。在加热下，将通过加热在水中溶解的KMn04获得的含水KMn04(311mg,1.92mmol)加入到该混合物中，并在IO(TC下搅拌混合物6小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，同时保持炽热，用热水彻底洗涤该垫子，并减压浓缩合并的水溶液，除去溶剂，接着真空干燥。将所得残渣溶解在20mlMeOH内，并在冰浴内冷却该混合物到0°C。向其中缓慢地添加7-10当量的S0C12，并回流混合物4小时。用含水NaOH中和所得混合物，减压浓缩除去溶剂，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所得提取物，在MgS04上干燥，过滤并减压浓缩，除去溶剂。对所得残渣进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=1:1)，获得标题化合物(109mg,0.43mmol;产率45%)。化画R(MeOH-d4):4.10(s，3H)，7.64(m，3H),7.89(d，1H),8.25(m，2H),8.61(d,2H)M.W,:254步骤4)2-苯基-3H-咪哇并[4，5-bptl^定-7-羧酸的制备在10mlTHF、3ml水和3mlMeOH的混合物内溶解步骤3中获得的化合物(30mg，0.12mmo1),向其中添加LiOH.H20(14mg,0.33mmol)并回流该混合物8小时。在室温下，在通过添加4MHC1(0.66mmol,165微升)终止反应之后，减压浓缩反应混合物，除去溶剂。真空干燥所得残渣，获得标题化合物(25.8mg，0.10mmol;产率85%)。iH陽丽R(MeOH-d4):7.79~7.67(m,3H)，8.14(d,1H)，8.28(m,2H)，8.78(d,1H)M.W.:254步骤5)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[(2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基)-酰胺的制备将步骤4中获得的化合物溶解在3mlDMF内，并在搅拌的同时，将2当量的每一EDC和HOBt进一步溶解在该溶液中。将用量为1.2当量的4-乙酰基戊胺加入到该混合物中，并在室温下搅拌该混合物12-24小时。真空干燥反应混合物，和将所得残渣溶解在小量的MeOH内并过滤。对如此获得的滤液进行制备型HPLC,获得标题化合物(产率60%)。实施例2-31重复实施例1的工序，所不同的是使用每一种相应的胺化合物替代步骤5的4-乙酰基戊胺，获得各自的标题化合物。实施例32-42重复实施例l的工序，所不同的是在步骤2和5中，使用2，4-二氯苯甲酸(7.76g,40.65mmol)和相应的胺化合物分别替代苯甲酸和4-乙酰基戊胺，获得各自的标题化合物。实施例43:2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基-酰胺的制备步骤1)2-(4-氯苯基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的制备混合实施例1的步骤1中获得的化合物(0.75g,6.14mmol)、4-氯苯甲酸(1.153g，7.37mmol)和PPA(10g),在150-160°C下撹拌该混合物24小时。冷却该反应混合物到室温，并向其中缓慢地添加20ml水，接着在冰洛中用含水和饱和NaOH中和。过滤所形成的沉淀并真空干燥，获得粗的标题化合物(1.24g，5.10mmol;产率83%)。'H画丽R(CDC13):2.69(s,3H)，7.12(d,1H),7.57(d，2H),8.16(d，2H),8.21(m,1H)M.W.:244步骤2)2-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制备在3mlt-BuOH中溶解步骤l获得的化合物(0.138g，0.67mmol)并搅拌该混合物。向其中分三部分添加在加热下在4ml水中溶解的含水且炽热的KMn04(450mg,2.85mmol)，并在60-80°C下撹拌该混合物24小时。在保持炽热的同时，通过硅藻土过滤反应混合物，，并用热水彻底洗涤垫子，和减压浓缩合并混合物，除去溶剂，接着真空千燥。在搅拌的同时，将所得残渣溶解在5mlMeOH内。向其中缓慢地添加用量为7-10当量的S0C12,并回流该混合物4小时。减压浓缩所得混合物，除去溶剂，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所得提取物，在MgS04上干燥，过滤并减压浓缩，除去溶剂。对所得残渣进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=1:1)，获得标题化合物(45mg,0.16mmol;产率23%)。'H-画R(CDC13):4.09(s,3H)，7.41(d，1H),7,52(d,2H),7.97(d，2H),8.12(d，1H)，10.43(br,1H)M.W.:289步骤3)2-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸的制备将步骤2获得的化合物(45mg，0.16mmol)溶解在2mlTHF内。向其中添加溶解在lml水内的LiOHH2O(20mg，0.48mmol)，并在室温下搅拌混合物8小时。用乙酸乙酯提取反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤水层，用1N含水HC1调节pH到2。减压浓缩所得溶液，除去溶剂。真空干燥所得残渣，获得粗的标题化合物(45mg，0.16mmol;产率102%)。力-画R(MeOH-d4):7.32(d,2H)，7.56(d,1H),7.90(d,2H)，8.39(d,1H)M.W.:275步骤4)2-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>将步骤3获得的化合物溶解在DMF中，并向其中添加1.2当量的苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷基鳞(PyBOP)、3当量的TEA和1.2当量的乙磺酸[4-(2-氨基乙基)-苯基]-酰胺，且在室温下搅拌该混合物12小时。真空干燥该反应混合物，并将所得残渣溶解在小量的MeOH内和过滤。如此获得的滤液进行制备型HPLC,获得标题化合物(产率65%)。实施例44-61重复实施例43的工序，所不同的是在步骤4中，使用每一种相应的胺化合物替代乙磺酸[4-(2-氨基乙基)-苯基]-酰胺，获得各标题化合物。实施例62:2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b吡啶-7-羧酸[3-(4，5-二氯3H-咪唑-l-基)-丙基-酰胺的制备步骤1)2-呋喃-2-基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备将实施例1的步骤l中获得的化合物(lg,8.15mmol)和呋喃2-醛(783mg，8.15mmol)溶解在3ml硝基苯中，并在300W功率下在180。C下保持混合物15分钟。对该反应溶液进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=1:1),获得标题化合物(730mg,3.67mmol;产率45%)。^-画R(CDC13):2.69(s,3H),7.12(d，1H),7.57(d,2H)，8.16(d,2H),8.21(m，1H)M.W.:200步骤2)2^夫喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制备将步骤1获得的化合物(0.469g,2.35mmol)溶解在5ml吡啶中，并撹拌该混合物。向其中添加Se02(1.303g,11.75mmol)，并在120°C下回流混合物24小时。在保持炽热的同时，通过硅藻土过滤该反应溶液，并用热水和MeOH彻底洗涤该垫子，和减压浓缩合并的混合物，除去溶剂，接着真空干燥。在搅拌的同时，将所得残渣溶解在10mlMeOH内。向其中缓慢地添加用量为7-10当量的S0C12，并回流该混合物4小时。减压浓缩所得混合物，除去溶剂，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所得提取物，在MgS04上干燥，过滤，并减压浓缩，除去溶剂。对所得残渣进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=1:1),获得标题化合物(188mg,0.776mmol;产率33%)。丄H隱丽R(CDC13):4.08(s，3H),6.74(d，1H)，7.52(d，1H),7.78(d,1H)，7.87(d，1H)，8.51(d，1H)M.W.:244步骤3)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸的制备将步骤2获得的化合物(140mg,0.58mmol)溶解在2mlTHF内，并搅拌该混合物。向其中添加在lml水内溶解的LiOH.H20(73mg,1.74mmol),并在室温下搅拌该混合物8小时。用乙酸乙酯提取反应溶液，并用乙酸乙酯洗涤水层，用1N含水HCl调节pH到2。减压浓缩所得溶液，除去溶剂。真空干燥所得残渣，获得粗的标题化合物(109mg，0.48mmol;产率83%)。!H-NMR(MeOH-d4):6.71(d,1H),7.40(d，1H),7.67(d,1H),7.83(d,1H),8.39(d,1H)M,W.:230步骤4)2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶J-羧酸[3-(4,5_二氯3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>将步骤3获得的化合物溶解在DMF中，并向其中添加1.2当量的PyBOP、3当量的TEA和1.2当量的3-(2，4-二氯咪唑-l-基)丙胺，并在室温下搅拌该混合物12小时。真空干燥反应溶液，并将所得残渣溶解在小量MeOH内并过滤。对如此获得的滤液进行制备型HPLC，获得标题化合物(产率45%)。实施例63-85重复实施例62的工序，所不同的是在步骤4中，使用每一种相应的胺化合物替代3-(2，4-二氯咪唑基)丙胺，获得各自的标题化合物。实施例86:2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基卜酰胺的制备步骤1)7-甲基-2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备将实施例1的步骤1中获得的化合物(lg，8.15mmol)和噻吩-2-酸(912mg,8.15mmol)溶解在3ml硝基苯内，并在300W的功率下，在18(TC下保持15分钟。对反应溶液进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=1:1),获得标题化合物(877mg,4.08mmol;产率50%)。!H-應R(CDC13):2.17(s,3H)，7.36(t,1H)，8.00(m,2H),8.48(d,1H)，8.82(d,1H)M.W.:216步骤2)2-蓬吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制备将步骤1中获得的化合物(500mg，2.33mmol)溶解在5ml吡啶中，并搅拌该混合物。向其中添加Se02(1.04g，9.32mmol)并在120。C下回流该混合物24小时。在保持炽热的同时，通过硅藻土过滤该反应溶液，用热水和MeOH彻底洗涤该垫子，减压浓缩合并的混合物，除去溶剂，接着真空干燥。在搅拌的同时，将所得残渣溶解在10mlMeOH内。向其中缓慢地添加用量为7-10当量的S0C12，并回流该混合物4小时。减压浓缩所得混合物，除去溶剂，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所得提取物，在MgS04上干燥，过滤并减压浓缩，除去溶剂。对所得残渣进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=1:1),获得标题化合物(163mg,0.63mmol;产率27%)。'H-丽R(CDC13):4.08(s,3H)，6.74(d，1H),7.52(d,1H),7.78(d,1H)，7.87(d,1H)，8.41(d,1H)M.W.:260步骤3)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸的制备将步骤2中获得的化合物(163mg,0.63mmol)溶解在2mlTHF中，并搅拌该混合物。向其中添加在lml水中溶解的LiOH.H20(126mg，2.52mmol)，并在室温下搅拌该混合物8小时。用乙酸乙酯提取反应溶液并用乙酸乙酯洗涤水层，用1NHCl调节pH到2。减压浓缩所得溶液，除去溶剂。真空干燥所得残渣，获得粗的标题化合物(103mg,0.42mmol;产率67%)。^-丽R(MeOH-d4):6.71(d,1H)，7.40(d，1H)，7.67(d,1H)，7.83(d，1H)，8.39(d,1H)M.W.:246步骤4)2-P塞吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>将步骤3制备的化合物溶解在DMF中，并向其中添加1.2当量的PyBOP、3当量的TEA和1.2当量的4-乙磺酰基氨基苯乙胺，并在室温下搅拌该混合物12小时。真空干燥反应溶液，和将所得残渣溶解在小量MeOH内并过滤，对如此获得的滤液进行制备型HPLC，获得标题化合物(产率55%)。实施例87-113重复实施例86的工序，所不同的是在步骤4中，使用每一种相应的胺化合物替代4-乙磺酰基氨基苯乙胺，获得各标题化合物。实施例114:2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基-酰胺的制备步骤1)2-呋喃-3-基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备将实施例1的步骤l中获得的化合物(500g，4.07mmol)和呋喃3-醛(391mg，4.07mmol)溶解在3ml硝基苯内，并在300W的过滤下在180。C下保持混合物15分钟。对该反应溶液进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=1:1),获得标题化合物(243mg，1.22mmol;产率30%)。^-画R(CDC13):2.88(s,3H)，7.09(s,1H),7.17(d，2H),8.38(s，1H)，8.44(d,1H)M.W.:200步骤2)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制备将步骤1中获得的化合物(243mg，1.22mmol)溶解在5ml吡啶中，并搅拌该混合物。向其中添加Se02(542mg，4.88mmol)并在120。C下回流24小时。在保持炽热的同时，通过硅藻土过滤反应溶液，用热水和MeOH彻底洗涤该垫子，和减压浓缩合并的混合物，除去溶剂，接着真空干燥。在搅拌的同时，将所得残渣溶解在10mlMeOH内。向其中缓慢地添加用量为7-10当量的SOCl2，并回流该混合物4小时。减压浓缩所得混合物，除去溶剂，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所得残渣，在MgS04上干燥，过滤并减压浓缩，除去溶剂。对所得残渣进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=1:1),获得标题化合物(154mg,0.63mmol;产率52%)。'H-應R(CDC13):4.13(s,3H),7.09(s，1H)，7.17(d，2H),8.38(s,1H),8.44(d,1H)M.W.:244步骤3)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸的制备将步骤2中获得的化合物(154mg,0.63mmol)溶解在2mlTHF中，并搅拌该混合物。向其中添加在lml水内溶解的LiOH.H20(106mg,2.52mmol)。并在室温下搅拌该混合物8小时。用乙酸乙酯提取反应溶液，并用乙酸乙酯洗涤水层，用1N含水HCl调节pH到2。减压浓缩所得溶液，除去溶剂。真空干燥所得残渣，获得粗的标题化合物(109mg,0.48mmol;产率76%)。^-雨R(MeOH-d4):6.71(d，1H)，7.40(d，1H)，7.67(d,1H),7.83(d，1H),8.39(d,1H)M.W.:230步骤4)2^夫喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4_甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>将步骤3中获得的化合物溶解在DMF中，并向其中添加1.2当量的PyBOP、3当量的TEA和1.2当量的4-甲磺酰基氨基苯乙胺，和在室温下搅拌该混合物12小时。真空干燥反应溶液，并将所得残渣溶解在小量的MeOH内并过滤。对如此获得的滤液进行制备型HPLC，获得标题化合物(产率45%)。实施例115-141重复实施例114的工序，所不同的是在步骤中使用每一种相应的胺化合物替代4-甲磺酰基氨基苯乙胺，获得各标题化合物。实施例142步骤1)2-(2，4-二氟苯基)-7-甲基-3H-咪哇并[4,5-b]P比P定的制备混合实施例1的步骤1中获得的化合物(0.75g，6.14mmol)、2,4-二氟苯甲酸(1.456g,9.21mmol)和PPA(10g)，并在150-160。C下撹拌该混合物24小时。冷却该反应溶液到室温，并向其中缓慢地添加20ml水，接着在冰浴内用含水和饱和NaOH中和。过滤所形成的沉淀并真空干燥，获得粗的标题化合物(200mg，0.816mmol;产率13%)。JH曙画R(CDC13):2.68(s，3H),7.14(m，3H),8.16(m，1H),8.25(d，1H)M.W.:246步骤2)2-(4-二氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制备将步骤1中获得的化合物(0.20g,0.82mmol)溶解在5mlt-BuOH内，并搅拌该混合物。分三部分向其中添加在加热下在4ml水中溶解的含水和炽热的KMn04(648mg,4.1mmol)，并在60-80。C下搅拌24小时。在保持炽热的同时，通过硅藻土垫子过滤该反应溶液，用热水彻底洗涤该垫子，并减压浓缩合并的混合物，除去溶剂，接着真空干燥。在基团的同时将所得残渣溶解在5mlMeOH内。向其中缓慢地添加用量为7-10当量的SOCl2,并回流该混合物4小时。减压浓缩所得混合物，除去溶剂，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所得残渣，在MgS04上干燥，过滤并减压浓缩，除去溶剂。对所得残渣进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=1:1)，获得标题化合物(50mg，0.17mmol;产率21%)。^-画R(CDC13):4.09(s,3H),7.02(m，1H)，7.14(m,1H)，7.72(d,1H)，8.65(m,1H),8.69(d，1H)，10.43(br,1H)M.W.:290步骤3)2-(2,4-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸的制备将步骤2中获得的化合物(50mg,0.17mmol)溶解在2mlTHF中。向其中添加在lml水内溶解的LiOHH20(21mg，0.51mmol)，并在室温下搅拌该混合物8小时。用乙酸乙酯提取该反应溶液，和用乙酸乙酯洗涤水层，用1N含水HCl调节pH到2。减压浓缩所得溶液，除去溶剂。真空干燥所得残渣，获得粗的标题化合物(70mg,0.256mmol;产率150%)。JH誦画R(MeOH-d4):7.23(d,2H),7.79(d，1H)，8.38(m,2H),8.48(d,1H)M.W.:275步骤4)2-(2,4-二氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺的制备将步骤3中获得的化合物溶解在DMF内，并向其中添加1.2当量的PyBOP、3当量的TEA和1.2当量的甲磺酰基amin叩hicacid[4-(2-氨基乙基)-苯基]-酰胺,和在室温下搅拌该混合物12小时，真空干燥反应溶液，和将所得残渣溶解在小量MeOH内并过滤。对如此获得的滤液进行制备型HPLC，获得标题化合物(产率45%)。实施例143-144重复实施例142的工序，所不同的是在步骤4中，使用每一种相应的胺化合物替代4-甲磺酰基氨基苯乙胺，获得各标题化合物。实施例145步骤1)2-环丙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的制备混合实施例1的步骤l中获得的化合物(500mg，4.08mmo1)、环丙羧酸(351mg，4.08mmol)和25mlPOCl3，并在170-180°C下回流该混合物4小时。减压浓缩反应溶液，除去POCl3，用含水NaOH中和并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所得提取物，在MgS04上干燥，过滤并减压浓缩，除去溶剂。对所得残渣进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=2:1)，获得标题化合物(423mg,2.45mmol;产率60%)。^-丽R(CDC13):1.25(m，2H)，1.31(m,2H)，2.31(m，1H),2.91(t,2H)，7.70(d，1H),8.41(d，1H)M.W.:174步骤2)2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸甲酯的制备混合步骤1中获得的化合物(423mg,2.45mmol)和NaOH(196mg,4.9mmol)，向其中添加20ml水，并加热该混合物到60°C。将在加热下在水(3ml)中溶解的含水KMn04(774mg，4.9mmol)加入到该混合物中，并在IOO'C下搅拌该混合物6小时。在保持炽热的同时，通过硅藻土垫子过滤该反应溶液，用热水彻底洗涤该垫子，并减压浓缩合并的混合物，除去溶剂，接着真空干燥。将所得残渣溶解在20mlMeOH内，并在冰浴中冷却该混合物到0°C。向其中缓慢地添加用量为7-10当量的SOCl2,并回流该混合物4小时。用含水NaOH中和所得混合物，减压浓缩，除去溶剂，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所得提取物，在MgS04上干燥，过滤并减压浓缩，除去溶剂。对所得残渣进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=2:1)，获得标题化合物(170mg，0,78mmol;产率32%)。iH陽画R(CDCl3):1.25(m，2H)，1.31(m，2H),2.31(m,1H),2.91(t，2H),3.80(s，3H),7.70(d,1H)，8.41(d，1H)M.W.:218步骤3)2-氯丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸的制备将步骤2中获得的化合物(170mg，0.78mmol)溶解在2mlTHF中。向其中添加在lml水中溶解的LiOHH20(66mg，1.56mmol)，并在室温下搅拌该混合物8小时。用乙酸乙酯提取反应溶液，并用乙酸乙酯洗涤水层，用1N含水HCl调节pH到2。减压浓缩所得溶液，除去溶剂。真空干燥所得残渣，获得粗的标题化合物(140mg,0.69mmol;产率88%)。'H-画R(MeOH-d4):1.25(m，2H)，1.31(m，2H),2.31(m,1H),7.70(d,1H),8.41(d,1印M.W.:204步骤4)2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>将步骤3中获得的化合物溶解在DMF中，向其中添加1.2当量的PyBOP、3当量的TEA和1.2当量的4-甲磺酰基氨基苯乙胺，并在室温下搅拌该混合物12小时，真空干燥反应溶液，并将所得残渣溶解在小量的MeOH内和过滤。对如此获得的滤液进行制备型HPLC，获得标题化合物(产率65%)。实施例146-150重复实施例145的工序，所不同的是在步骤4中使用每一种相应的胺化合物替代4-甲磺酰基氨基苯乙胺，获得各标题化合物。实施例151步骤1)7-甲基-2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备将实施例1的步骤1中获得的化合物(500mg,4.08mmol)和噻吩-2-醛(456mg,4.08mmol)溶解在2ml硝基苯内，并在300W的功率下，在180。C下保持混合物15分钟。对反应溶液进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=1:1),获得标题化合物(526mg，2.45mmol;产率45%)。iH-画R(CDCl3):2.66(s，3H)，7.11(t，1H),7.64(d，1H)，7.86(d,1H),8.19(s,1H)，8.29(d，1H)M.W.:216步骤2)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制备将步骤1中获得的化合物(526mg，2.45mmol)溶解在5ml吡啶中，并搅拌该混合物。向其中添加Se02(1.09mg,9.80mmol),并在120°C下回流该混合物24小时。在保持炽热的同时，通过硅藻土垫过滤反应溶液，并用热水和MeOH彻底洗涤该垫子，并减压浓缩合并的混合物，除去溶剂，接着真空干燥。向其中缓慢地添加用量为7-10当量的S0C12，并在8(TC下回流该混合物4小时，减压浓缩所得混合物，除去溶剂，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所得提取物，在MgS04上干燥，过滤并减压浓缩，除去溶剂。对所得残渣进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=1:1)，获得标题化合物(260mg,1.01mmol;产率41%)。iH-丽R(CDCl3):4.18(s，3H),7.11(t,1H)，7.64(d，1H),7.86(d,1H)，8.19(s,1H)，8.29(d，1H)M.W,:260步骤3)2-蓬吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸的制备将步骤2中获得的化合物(260mg，1.01mmol)溶解在2mlTHF内，并搅拌该混合物。向其中添加在lml水中溶解的LiOHH2O(196mg,4.04mmol),并在室温下搅拌该混合物8小时。用乙酸乙酯提取反应溶液，并用乙酸乙酯洗涤水层，用1N含水HCl调节pH到2。减压浓缩所得溶液，除去溶剂。真空干燥所得残渣，获得粗的标题化合物(200mg，0.82mmol;产率81%)。!H隱画R(CDCl3):7.13(t，1H)，7.68(d,1H)，7.86(d，1H)，8.19(s,1H),8.29(d，1H)M.W,:246步骤4)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>将步骤3中获得的化合物溶解在DMF内，并向其中添加1.2当量的PyBOP、3当量的TEA和1.2当量的2，-羟基戊胺，和在室温下搅拌该混合物12小时。真空干燥反应溶液，并将所得残渣溶解在小量的MeOH内并过滤。对如此获得的滤液进行制备型HPLC,获得标题化合物(产率35%)。实施例152-178和181-195重复实施例151的工序，所不同的是在步骤4中，使用每一种相同的胺化合物替代2-羟基戊胺，制备各标题化合物。实施例179-180重复实施例151的工序，所不同的是使用在实施例151中获得的化合物(89.65mg,0.246mmol)和2当量的mCPBA(间氯对苯甲酸)(85mg),制备各标题化合物。实施例196步骤1)2-(2,4-氟苯基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的制备混合实施例1的步骤1中获得的化合物(1.25g,10.24mmol)、4-氟苯甲酸(1.721g,12.29mmol)和PPA(50g)，并在150-160°C下搅拌该混合物24小时。冷却该反应溶液到室温，并向其中缓慢地添加20ml水，接着在冰洛中用含水和饱和NaOH中和。过滤所形成的沉淀并真空干燥，获得粗的标题化合物(1.21g,5.32mmol;产率52%)。iH-NMR(CDC13):2.67(s,3H)，7.11(d，1H),7.28(t,2H),8.21(m,3H)M.W.:228步骤2)2-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制备将步骤1中获得的化合物(O.lg，0.44mmol)溶解在3ml叔丁醇内，并搅拌该混合物。分三部分向其中添加在3ml水中溶解的含水和炽热的KMn04(139mg,0.88mmol),并在60-80°C下搅拌24小时。在保持炽热的同时，通过硅藻土垫过滤反应溶液，用热水彻底洗涤该垫子，和减压浓缩合并的混合物，除去溶剂，接着真空干燥。在搅拌的同时，将所得残渣溶解在6mlMeOH内。向其中缓慢地添加用量为7-10当量的S0C12，并回流该混合物4小时。减压浓缩所得混合物，除去溶剂，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所得提取物，在MgS04上干燥，过滤并减压浓缩，除去溶剂。对所得残渣进行闪蒸塔色谱法(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯=1:1)，获得标题化合物(50mg,0.19mmol;产率42%)。iH画丽R(CDC13):4.09(s,3H)，7.23(m，2H),7.67(d,1H)，8.20(m，2H),8.66(d，2H),10.43(br，1H)M.W.:272步骤3)2-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸的制备将步骤2中获得的化合物(30mg，0.11mmol)溶解在2mlTHF内。向其中添加在lml水中溶解的LiOHH20(13.86mg，0.33mmol),并在室温下搅拌该混合物8小时。用乙酸乙酯提取反应溶液并用乙酸乙酯洗涤水层，用1N含水HC1调节pH到2。减压浓缩所得溶液，除去溶剂。真空干燥所得残渣，获得粗的标题化合物(60mg，0.12mmol;产率106%)。!H画画R(MeOH-d4):7.32(dd，2H)，7.68(d,1H),8.30(dd，2H),8.41(d,1H)M.W.:258步骤4)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺的制备将步骤3中获得的化合物溶解在DMF内，并向其中添加1.2当量的PyBOP、3当量的TEA和1.2当量的4-乙酰基戊胺，和在室温下搅拌该混合物12小时。真空干燥反应溶液，并将所得残渣溶解在小量的MeOH内并过滤。对如此获得的滤液进行制备型HPLC，获得标题化合物(产率50%)。实施例197-326重复实施例196的工序，所不同的是在步骤4中，使用每一种相应的胺化合物替代4-乙酰基戊胺，制备各标题化合物。实施例327将实施例196中获得的化合物(IOmg,0.03mmol)溶解在2mlDMSO和N-甲基哌嗪(l:l)的混合物内。在200W的功率和100psi下，在150'C下保持所得溶液l小时，并进行制备型HPLC,获得标题化合物(3.72mg，0.009mmol;产率30%)。实施例328—458重复实施例327的工序，所不同的是使用每一种相应的化合物替代实施例196中获得的化合物和N-甲基哌嗪，获得各标题化合物。试验实施例1:分析蛋白质激酶对酶活性的抑制能力<糖原合酶激酶-3卩(GSK-3|3)>通过美国专利号6153618(Shultz"a/.)的改性方法，评估实施例中制备的化合物抑制GSK-3P酶的活性。通过基因重组方法制备GSK-3卩。首先，由人GSK-3卩的核苷酸序列(GenBankReg.No.L33801)设计并合成对应于5、-末端和3、-末端的多核苷酸编码的人GSK-3P的底物。然后，通过PCR(聚合物酶链反应)扩增该底物，其中人DNA序列用作模板并用限制酶BamHl/XhoI处理。将所得基因片段插入到pGex载体(GEHealthcareLifeScience)相应的相同限制位点内，制备大肠杆菌(E.coli)BL21(DE3)菌株(Invitrogen)转化的表达载体。转化的大肠杆菌菌株接种在LB介质(l。/。Bacto胰化蛋白胨、0.5%酵母提取物、1%氯化钠)内并培养，直到细菌细胞的光密度在600nm和37'C下为约0.5。然后，在18'C下，向其中添加IPTG(异丙基-P-D-巯基半乳糖苷)到0.5mM的最终浓度。在IPTG添加之后16小时，在10,000xg下对细胞进行离心IO分钟，并收集细胞沉淀物。将细胞沉淀物悬浮在缓冲溶液(30mMtris-HCI(pH7.5)、100mMNaCl、5%甘油、2mMDTT)内，并使用SonicDismembrator(Fisher，美国)，在冰洛内smahed细胞。在16,000rpm下离心所得溶液30分钟。将以上获得的上清液引入到预平衡的GST柱(Pharmacia，美国)内，并用5mM的glutachione洗脱。对流出液进行SDS-PAGE并收集GSK-3卩蛋白质。使用凝血酶切割GST蛋白质。用缓冲溶液(20mMHEPES(pH7.5)、5%甘油、2mMDTT)稀释如此获得的GSK-3P蛋白质，直到NaCl的浓度达到50mM。将稀释的溶液引入到用上述缓冲溶液平衡的MonoS柱(Pharmacia，美国)内，并在改变浓度从0-1MNaCl的同时用含水NaCl洗脱，和通过电泳收集GSK-3卩蛋白质。在酶活性的分析中使用该纯化的蛋白质。与此同时，将实施例中制备的每一种化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)内到12.5mM的浓度，制备试验溶液。在缓冲溶液(50mMtris-HCl(pH7.5)、10mMMgCl2、lmMEGTA、1mMEDTA和1mMDTT)内进行酶反应。将100juMphosho-CREB肽(NEB，美国)、100jiMATP和1pCi32P-ATP作为底物加入到该缓冲溶液中。然后向其中添加100nM重组GSK-3P，并在3(TC下使混合物反应1小时。通过添加5|^15%磷酸溶液到25fil反应混合物中，终止反应。在15,000下离心所得溶液10分钟，并在whatmanp81滤纸上滴落如此获得的20上清液。在0.5%磷酸溶液内洗涤滤纸10分钟。在反复洗涤3次之后，干燥滤纸并分析其cpm(计数/分钟)。将以上通过在DMSO内溶解试验化合物而制备的试验溶液加入到反应溶液中，其用量基于总的反应溶液为小于5%,分析酶抑制活性的能力。相对于不存在试验化合物时的cpm值，当存在试验化合物时获得的cpm值用百分数表示，和作为相对于对照溶液抑制酶活性50%所要求的试验化合物的浓度，测定IC5()(阔。〈Aurora激酶A>通过在12.5mM的浓度下，在DMSO内溶解实施例的化合物之一，制备试验溶液。在含有20mMofHEPES(pH7.5)、5mMMgCl2、0.5mM乙二醇双(b-氨基乙基醚)四乙酸(EGTA)、200mMKC1、1mMDTT和0.05%tritonX-100的缓冲溶液中进行酶反应。将100Kemptide肽(Upstate)和1ATP作为底物加入到该缓冲溶液中。在10nM的浓度下，添加重组aurora激酶(Upstate)到所得混合物中，并在3(TC下进行反应1小时。混合25pl所得溶液与25激酶glo(promega)，从而诱导通过荧光素酶的第二反应。通过融合体a-FP(Packard,美国)测量残留的ATP含量。根据与GSK-3卩分析相同的方法分析试验化合物对酶活性的抑制能力，并计算IQ。值。<胞外信号调节的激酶-1(ERK-1)>在12.5mM的浓度下，将实施例中制备的化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)内，制备试验化合物，并在含有50mMtris-HCl(pH7.5)、10mMMgCl2、1mMEGTA、1mMEDTA和1mMDTT的缓冲溶液中进行酶反应。将0.33mg/mlMBP(Upstate)、100pMATP和0.25|iCi32p-ATP作为底物加入到该缓冲溶液中。添加5nM重组Erk-1(Upstate)到所得混合物中，并在3(TC下使该混合物反应1小时。通过添加5pi5%的磷酸溶液到25pi反应混合物中，终止反应。在whatmanp81滤纸上滴落15pi所得溶液，然后在0.5%磷酸溶液内洗涤10分钟。在反复洗涤3次之后，干燥滤纸，并通过液体闪烁计数仪(Packard,美国)测量其cpm。根据与GSK-3(3分析相同的方法分析试验化合物对酶活性的抑制能力，并计算ICso值。<细胞周期蛋白依赖性激酶-2(CDK-2)>重复ERK-1分析的工序，分析试验化合物对酶活性的抑制能力，所不同的是使用2.5jig组蛋白HI(Upstate)和100nM重组CDK-2/细胞周期蛋白A(Upstate)。<p38有丝分裂原活化的蛋白质激酶(MAPK)〉重复ERK-1分析的工序，分析试验化合物对酶活性的抑制能力，所不同的是使用2.5昭组蛋白HI(Upstate)和5nM重组p38a(Upstate)。〈c-junN-端基激酶-l(JNK-1)>重复ERK-1分析的工序，分析试验化合物对酶活性的抑制能力，所不同的是使用272nMGST-ATF2(Upstate)和7nM重组JNK1(Upstate)。<丙酮酸脱氢酶激酶-1(PDK-1)>重复aurora激酶A分析的工序，分析试验化合物对酶活性的抑制能力，所不同的是使用含有50mMtris-HCl(pH7.5)、10mMMgCl2、1mMEGTA和1mMDTA的缓冲溶液；2.5|iMPDKtide(肽，Upstate)(Upstate)和31.5nM重组PDK1(Upstate)。〈激酶插入物结构域蛋白质受体(KDR)〉在12.5mM的浓度下，将实施例中制备的化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中，制备试验溶液，和在含有50mMtris-HCl(pH7.5)、5mMMgCl2、1mMMnCl2、0.01%tween-20和2mMDTT的缓冲溶液中进行酶反应。将1nMBiotin-polyE4Y(Packard)和0.1(iMATP作为底物加入到该缓冲溶液中。添加2nM重组KDR(Upstate)到所得混合物中，并在3(TC下进行反应1小时。通过用含有6.25mMHEPES(pH7.4)、250mMNaCl、100MmEDTA和0.25%BSA的溶液稀释alphascreen磷酸酪氨酸(T-Tyr-100,Packard)珠粒而制备的10mI稀释溶液加入到15^KDR反应溶液中。在室温下反应l小时之后，通过融合体a-FP(Packard)测量alphascreen信号。根据与GSK-3(3分析相同的方法分析试验化合物对酶活性的抑制能力，并计算ICs。值。表2中示出了与对比化合物99021衍生物(Chiron)(Diabetes，52，588-595(2003))相比，试验化合物对GSK-3(3的抑制能力。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>根据表2可看出，与对比化合物相比，本发明实施例中式1的化合物对GSK-3(3显示出更加优异的抑制能力。此外，表3中示出了对aurora激酶A、ERK-1、CDK-2、JNK-l,、PDK-1、KDR和p38有丝分裂原-活化的蛋白质激酶(MAPK)的抑制能力。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>表8KDR<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>根据表3-9可看出，本发明式1的化合物显示出对各种蛋白质激酶的抑制能力尽管参考上述具体实施方案描述了本发明，但应当意识到本领域的技术人员可对本发明作出同样落在所附权利要求定义的本发明范围内的各种改性和变化。权利要求1.式1的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体:其中，R1是羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、C1-6烷基磺酰基、酰胺，任选地被卤素、-CN、NO2、C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、吗啉基C1-6烷基氨基、吡咯烷基C1-6烷基氨基、-OR′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′R＂、-NHC(O)R′、-C(O)NR′R＂、-NHC(S)R′、-C(S)NR′R＂、-SR′、-S(O)R′、-SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR′R＂、-OSO2R′、-SO2OR′、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基、甲酰基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基，R′或R＂各自独立地为氢；或C1-4烷基、C3-7环烷基、任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-4烷基)氨基、OH、COOH、COO(C1-4烷基)、-CONH2、甲酰基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基；芳基是苯基、二氢化茚基或萘基；和杂芳基是5-10元环的芳基，或者在其环结构内含氮、硫或氧原子中的一个或更多个的单-或双环杂环；R2是氢；未取代或取代的C1-8烷基；或在其链结构中含氮、硫或氧的未取代或取代的C1-7烷基，其中烷基的取代基是羟基、卤素、C1-6烷氧基、烷基、氨基、C1-6烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、烷基磺酰基或酰胺；任选地被C1-4烷基、羟基、卤素、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、乙酰基氨基、羧基、酰胺、二氧吲哚、-CN、NO2、-OR′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′R＂、-NHC(O)R′、-NHC(O)OR′、-C(O)NR′R＂、-NHC(S)R′、-C(S)NR′R＂、-SR′、-S(O)R′、-SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR′R＂、-OSO2R′、-SO2OR′、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基、甲酰基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基，R′或R＂各自独立地为氢；或C1-4烷基、C3-7环烷基，任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、NO2、NH2、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、OH、COOH、-COOC1-4烷基、-CONH2、甲酰基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基；其中芳基是苯基、二氢化茚基或萘基；和杂芳基是5-10元环的芳基、吡啶酮或者在其环结构内含1-4个氮、硫或氧原子的单环或双环杂环；或者未取代或取代的芳基；或者在其环结构内含氮、硫或氧中的一个或更多个的未取代或取代的芳基；其中芳基的取代基是羟基；卤素；C1-6烷氧基；C1-6烷基；氨基；C1-6烷基氨基；羧基；硝基；磺酰基酰胺；C1-6烷基磺酰基；酰胺；未取代或取代的C1-6烷基；或在其环结构内含氮、硫或氧原子中的一个或更多个的环C1-6烷基，其中烷基的取代基是羟基；卤素；C1-6烷氧基；C1-6烷基；氨基；C1-6烷基氨基；羧基；硝基；磺酰基酰胺；C1-6烷基磺酰基；酰胺；任选地被羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、羧基、硝基、酰胺或二氧异吲哚取代的芳基；芳基被羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、C1-6烷基磺酰基或酰胺取代的磺酰基氨基芳基；在其环结构内包括氮、硫或氧原子中的一个或更多个的芳基，其代表为吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑，异恶唑、恶唑、异噻唑、噻唑烷、噻唑、1，2，5-恶二唑、1，2，3-恶二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-恶二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、oxypyridien、嘧啶或三嗪，它们任选地被羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、C1-6烷基磺酰基或酰胺取代；或任选地被羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、羧基、硝基或酰胺取代的C3-8环烷基；R3是氢；或任选地被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-4烷基)-氨基、氨基-(C1-4烷基)、OH、COOH、-COO(C1-4烷基)和-CONH2中的一个或更多个取代基取代的C1-4烷基或C3-7环烷基，其中它们各自具有选自羟基；卤素；烷氧基；烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；磺酰基酰胺；烷基磺酰基；或酰胺中的任选取代基；或R2和R3与它们连接到其上的氮一起稠合形成环；和R4和R5各自独立地为氢；或者被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、NO2、NH2、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、OH、COOH、COOC1-4烷基和-CONH2中的任选取代基取代的C1-4烷基或C3-7环烷基，其中它们各自具有选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、烷基磺酰基和酰胺中的任选的取代基。2.权利要求l的化合物，其中R,是苯基、吡咯烷基苯基、二氯苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、^^喃基，噻吩，环丙基，Q.2烷基哌嗪基苯基、C,.2烷基哌嗪基Q.3烷基苯基、C,.2烷基哌嗪基C,.3烷基氨基苯基、甲基亚磺酰基苯基、二C,.2烷基氨基苯基、吗啉基苯基、哌啶基苯基、吗啉基C,.3垸基氨基苯基、吡咨烷基Cw烷基氨基苯基、二甲基氨基CM烷基氨基苯基、二C,.2烷基氨基乙基甲基氨基苯基、哌嗪基氨基苯基、哌嗪基d.2烷基氨基苯基、硫代吗啉基苯基、哌啶基氨基苯基、哌啶基d.2烷基氨基苯基、甲氧基苯基、二Cw烷基氨基吡咯烷基苯基或吡啶基；R2是任选地被磺酰基苯基、C,.2烷基吡啶基，二Cw烷基，三Q.2烷基，四d々烷基，吡啶基，氧基吡啶基，氯吡啶基，吗啉基、氨基Cw烷基吡啶基，乙酰基氨基苯基、咪哇，二氯咪唑，Q.2烷基咪哇，二Cw烷基氨基磺酰基氨基苯基、三氟d.2烷基苯基、苄氧基氧基吡啶基、羟基氧基吡啶基、Cw烷磺酰基氨基苯基、二C,-2烷基氨基乙酰基氨基苯基、三氟甲磺酰基氨基苯基、氟代吡啶基，氟羟基苯基、C,.2烷基哌嗪基乙酰基氨基苯基、氯氧基吡啶基，苯硫基、Cl2烷氧基吡啶基，氨基苯基、羟基苯基、d-2烷基哌嗪羰基氨基苯基、吗啉基Cw烷氧基苯基、苄基，羟基二Ci.2烷基或二Q.2烷基氨基d-2烷基取代的Q.5烷基；任选地被三Cw烷基、氨基或羟基取代的环<:3.7烷基；任选地被d.2烷基，二d.2烷基，氯d.2烷氧基、d.2烷基氨基，氨基cl2烷基d.2烷氧基、C,-2烷氧基d-2烷基,d-2烷基磺酰基，氯C,-2烷基异丁氧基，环丙基甲氧基，二C,.2烷基氨基d.2烷氧基、吗啉基Q-2烷氧基、卤素，乙酰基氨基或d-2烷基磺酰基d.2烷基取代的吡啶基；被苯甲酰基氨基哌啶基羟基，Cw烷氧基、C"2烷基，二&2烷基，二异丙基，异丙基，二Ci.2烷基氨基乙酰基氨基，氟Cu烷基，氟羟基，三氟C,.2烷氧基、二C,.2垸氧基、乙酰基氨基，氰基，节氧基，三氟甲磺酰基氨基或Cw烷磺酰基取代的苯基；苯并噻唑基，丐l唑基，Cw烷基丐l哚基，口引哚基，萘基，喹啉基，C,.2烷基吡唑基,苯基噻唑基，甲苯基，苯并间二氧化环戊烯基(dioxolyl)、C,.2烷基苯基乙酰胺，C^烷基苯氧基乙酰基、乙磺酰基C,.2烷基苯基酰胺、C,.2烷基苯氧基乙酸叔丁酯、Ci—2烷基苯基甲磺酰胺、Cw烷基哌嗪基、C,-2垸氧基苯基酰胺、哌啶基、苄基哌啶基、C,.2烷基苯氧基乙酰基、三C,.2烷基双环(heptinyl)、金刚烷基、氨基双环庚羧基、氮杂双环辛基、双环(heptinyl)、叔丁基酰胺或d.2烷基吡啶基CL2烷基氨基甲酸叔丁酯；和R3是H，或112和R3与它们连接到其上的氮一起稠合，形成环；R4是H或卣素；和R5是H。3.权利要求l的化合物，它选自由下述组成的组1)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺；2)(4-(2-[(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羰基)-氨基]-乙基卜苯氧基)-乙酸；3)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；4)(3-(2-[(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羰基)-氨基]-乙基)-苯氧基)-乙酸；5)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；6)(3-(2-[(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基)-氨基]-乙基)-苯氧基)-乙酸叔丁酯；7)(4-(2-[(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基)-氨基]-乙基卜苯氧基)-乙酸叔丁酯；8)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-氟-3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；9)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；10)2-苯基-31^-咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯-311-咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；11)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；12)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；13)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；14)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；15)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；16)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；17)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-P比啶-3-基)-乙基]-酰胺；18)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；19)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-P比啶-3-基)-乙基]-酰胺；20)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；21)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；22)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-P比啶-3-基)-乙基]-酰胺；23)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-乙基]隱酰胺；24)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；25)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-哌啶-l-基-苯基)-酰胺；26)6-溴-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；27)6-溴-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；28)6-溴-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺；29)6-氯-2-苯基-31^-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；30)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-bpt&定-7-羧酸苯基酰胺；31)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸环己基酰胺；32)2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺；33)2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；34)2-(2，4-二氯苯基)-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；35)[4-(2-([2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基]-氨基)-乙基)-苯氧基]-乙酸；36)[3-(2-([2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基]-氨基)-乙基)-苯氧基]-乙酸；37)[4-(2-([2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基]-氨基〉-乙基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯；38)[3-(2-([2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羰基]-氨基l乙基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯；39)2-(2,4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；40)2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-乙基卜酰胺；41)2-(2，4-二氯苯基)-3&咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(4-磺酰基苯基)-乙基]-酰胺；42)[2-(2-([2-(2,4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羰基]-氨基卜乙基)-苯氧基]-乙酸；43)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；44)2-(4-氯-苯基)-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺；45)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；46)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-乙基}-酰胺；47)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺；48)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；49)2-(4-氯-苯基)-3&咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；50)2-(4-氯-苯基)-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；51)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；52)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；53)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基〗-酰胺；54)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4-苄氧基-2-氧-2H-吡啶-l-基)-丙基]-酰胺；55)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-苄氧基-2-氧-2H-吡啶-l-基)-乙基]-酰胺；56)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-羟基-2-氧-2H-吡啶小基)-乙基]-酰胺；57)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；58)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(4-甲基-口比嚏-3-基)-酰胺；59)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-吡啶-3-基)-酰胺；60)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；61)2-(4-氯-苯基)-3^咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺酰基-吡啶-3-基)-酰胺；62)2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯-3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；63)2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；64)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；65)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；66)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-乙基卜酰胺；67)2-呋喃-2-基-311-咪唑并[4，5-1)]吡啶-7-羧酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；68)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；69)2』夫喃-2-基-311-咪唑并[4，5-1)]吡^^-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；70)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；71)2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；72)2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；73)2-吹喃-2-基-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(4-氟-3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；74)2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺；75)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；76)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；77)2^夫喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；78)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基〗-酰胺；79)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺80)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-3-基)-乙81)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；82)2-呋喃-2-基-311-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-三氟甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；83)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺；84)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；85)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(2-氟-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺；86)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；87)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(5-甲基-3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；88)2-瘗吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸(2-吡嚏-2-基-乙基)-酰胺；89)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；90)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；91)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；92)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；93)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸{2-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-乙基卜酰胺；94)2-噻吩-2-基-3^咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；95)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；96)2-噻吩-2-基-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[2-(4-氟-3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；97)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺；98)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；99)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-P比啶-3-基)-乙基]-酰胺；100)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-4-基)-乙基]-酰胶.欣,101)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；102)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；103)2-噻吩-2-基-311-咪唑并[4，5-^)〗吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；104)(3-(2-[(2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基)-氨基]-乙基p比啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯；105)2-嚷吩-2-基-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；106)2-P塞吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；107)2-嚷吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡^^-7-羧酸[2-(4-三氟甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；108)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氯-P比啶-3-基)-丙基]-酰胺；109)2-嚷吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；110)2-嚷吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(2-氟-卩比啶-3-基)-丙基]-酰胺；111)2-嗜吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(2-氯-吡啶-4-基)-丙基]陽酰胺；112)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-甲基-P比啶-3-基)-乙基]-酰胺；113)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氟-卩比啶-3-基)-丙基]-酰胺；114)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；115)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；U6)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；117)2-呋喃-3-基-311-咪唑并[4，5-1)]吡啶-7-羧酸[3-(4，5-二氯311-咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；118)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(5-甲基-3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；119)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；120)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；121)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺；122)2-呋喃-3-基-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸(2-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-苯基}-乙基)-酰胺；123)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；124)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；125)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；126)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-氟-3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；127)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺；128)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；129)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；130)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；131)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；132)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；133)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；134)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；135)2-呋喃-3-基-3&咪唑并[4，5-1)]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；136)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；137)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸[2-(4-三氟甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；138)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氯-P比啶-3-基)-丙基]-酰胺；139)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；140)6-溴-2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；141)2^夫喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；142)2-(2,4-二氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；143)2-(2，4-二氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；144)2-(2，4-二氟-苯基)-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；145)2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡^^-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；146)2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；147)2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡P^-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；148)2-环丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸[3-(4，5-二氯3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；149)2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-bptl^定-7-羧酸[3-(5-甲基-3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；150)2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；151)2-。塞吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；152)2-噻吩-3-基-3&咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺；153)2-瘗吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；154)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；155)2-(1-氧-噻吩-3-基)-31€-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；156)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；157)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；158)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；159)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；160)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；161)2-噻吩-3-基-3&咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸[2-(4-氟-3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；162)2-蓬吩-3-基-311-咪唑并[4，5-1)]吡啶-7-羧酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；163)2-瘗吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺；164)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-口比啶-2-基)-乙基]-酰胺；165)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-P比啶-3-基)-乙基]-酰胺；166)2-蓬吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-口比啶-4-基)-乙基]-酰胺；167)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；168)2-噻吩-3-基-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；169)2-蓬吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(6-氯-l-氧-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；170)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氟-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；171)2-P塞吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-甲基氨基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；172)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；173)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-三氟甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；174)2-嚷吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺；175)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；176)2-蓬吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-bp^定-7-羧酸[3-(2-氯-吡啶-4-基)-丙基]-酰胺；177)2-蓬吩-3-基-3&咪唑并[4，5-1)]吡嚏-7-羧酸[2-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；178)2-遂吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氟-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺；179)2-(l-氧-噻吩-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(l-氧-P比啶-3-基)-丙基]-酰胺；180)2-(l-氧-lH-噻吩-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；181)2-蓬吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-3-基-酰胺；182)2-瘗吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-4-基-酰胺；183)2-嚷吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-bptl^定-7-羧酸(6-甲基氧基-吡啶-3-基)-酰胺；184)2-嚷吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-酰胺；185)2-蓬吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；186)2-瘗吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸环庚基酰胺；187)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；188)2-鬼吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-酰胺；189)2-噻吩-3-基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(4-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；190)2-噻吩-3-基-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[3-(6-甲磺酰基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺；191)6-溴-2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-卩比啶-4-基)-乙基]-酰胺；192)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；193)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-P比啶-3-基)-酰胺；194)2-嗔吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸(4-乙基磺酰基-吡啶-3-基)-酰胺；195)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-6-甲基-卩比啶-3-基)-酰胺；196)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺；197)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；198)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；199)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(3H-咪唑-l-基)-丙基]陽酰胺；200)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸口-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-乙基}-酰胺；201)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；202)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；203)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；204)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-{4-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基卜乙基)-酰胺；205)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-bptl^定-7-羧酸[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；206)2-(4-氟-苯基)-3&咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；207)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基-磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；208)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；209)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸{2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-酰胺；210)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸{2-[3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-乙基}-酰胺；211)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-乙基卜酰胺；212)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；213)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；214)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；215)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-氟-3-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；216)2-(4-氟-苯基)-3&咪唑并[4,5七]吡嚏-7-羧酸[2-(1-氧41^定-4-基)-乙基]-酰胺；217)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；218)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；219)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；220)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基^比啶-3-基)-乙基]-酰胺；221)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；222)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸[2-(6-氨基甲基-口比啶-3-基)-乙基]-酰胺；223)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶画7陽羧酸[2-(2-氟-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；224)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bp^定-7-羧酸[2-(2-甲基氨基-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；225)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-三氟甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；226)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；227)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸(3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；228)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(2-氯-吡啶-4-基)-丙基]-229)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；230)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氟-吡啶-3-基)-丙基]陽酰胺；231)2-(4-氟-苯基)-3H-咪哇并[4，5-b]吡P定-7-羧酸吡^^-2-基酰胺；232)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-3-基酰胺；233)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-4-基酰胺；234)[2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-基]-哌啶-l-基-甲酮；235)[2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮；236)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-酰胺；237)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基氧基-吡啶-3-基)-酰胺；238)2-(4-氟-苯基)-3^1-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[3-(6-氯^比啶-3-基)-丙基]-酰胺；239)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bpt^定-7-羧酸(2-甲基氧基-P比啶-3-基)-酰胺；240)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸环庚基酰胺；241)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；242)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺；243)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；244)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bptl^定-7-羧酸(5-甲基-吡嚏-2-基)-酰胺；245)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-氯-P比啶-3-基)-酰胺；246)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸(4-甲基氧基-P比啶-3-基)-酰胺；247)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-氯-吡啶-3-基)-酰胺；248)2-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；249)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-哌啶-l-基苯基)-酰胺；250)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；251)6-溴-2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；252)6-氯-2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；253)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬-7-羧酸苯基酰胺；254)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-羟基-环己基)-酰胺；255)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(l-节基-哌啶-4-基)-酰胺；256)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺；257)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺；258)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2,6-二异丙基-苯基)-酰胺；259)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸苄基-乙基-酰胺；260)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡^^-7-羧酸(l-节基-吡咯烷-3-基)-酰胺；261)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸异丙基-苯基-酰胺；262)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(l，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；263)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸金刚烷-l-基酰胺；264)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸金刚烷-2-基酰胺265)2-([2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基]-氨基)-双环[2.2.1]庚-2-羧酸；266)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；267)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸环己基酰胺；268)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bp^定-7-羧酸双环[2.2.1]庚-2-基酰胺；269)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-bp^定-7-羧酸(2,6，6-三甲基-双环[3丄l]庚-3-基)-酰胺；270)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸(2，6，6-三甲基-双环[3丄l]庚-3-基)-酰胺；271)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺；272)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-氨基-环己基)-酰胺；273)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸环戊基酰胺；274)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸双环[2.2.1]庚-2-基酰胺；275)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-羟基-l,l-二甲基-乙基)-酰胺；276)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；277)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡p定-7-羧酸叔丁基酰胺；278)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡^^-7-羧酸(2-二甲基氨基-l-甲基-乙基)-酰胺；279)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-乙氧基-苯基)-酰胺；280)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-羟基-环戊基)-酰胺；281)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(l-羟甲基-环戊基)-酰胺；282)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸(l,l-二甲基-丙基)-酰胺；283)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸(3，3,5-三甲基-环己基)-酰胺；284)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸萘-2-基酰胺；285)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸喹啉-6-基酰胺；286)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸喹啉-3-基酰胺；287)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸(4-乙氧基-吡嗖-3-基)-酰胺；288)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；289)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(l，3，3-三甲基-丁基)-酰胺；290)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(l，4-二甲基-戊基)-酰胺；291)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(l-乙基-丙基)-酰胺；292)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(1，1,3,3-四甲基-丁基)-酰胺；293)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸苯并噻唑-2-基酰胺；294)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b"^定-7-羧酸(lH-P引唑-6-基)-酰胺；295)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(2-甲基-lH-吲噪-5-基)-酰胺；296)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(lH-吲哚-5-基)-酰胺；297)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；298)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺；299)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-乙酰氨基-苯基)-酰胺；300)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-氰基-苯基)-酰胺；301)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(3-节氧基-苯基)-酰胺；302)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-苯基噻唑-2-基)-酰胺；303)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸对甲苯基酰胺；304)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸苯并[l，3]二氧戊环-5-基酰胺；305)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-酰胺；306)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸(2-氯-6-甲氧基』比啶-3-基)-酰胺；307)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；308)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；309)2-(4-氟-苯基)-3H-咪哇并[4,5-b]吡P定-7-羧酸(2-甲磺酰基-苯基)-酰胺；310)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；311)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-异丁氧基-P比啶-3-基)-酰胺；312)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸(4-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺；313)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺；314)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺；315)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；316)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-氯-5-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；317)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-氯-5-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；318)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(2，5-二氯吡嚏-3-基)-酰胺；319)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4,6-二氯嘧啶-5-基)-酰胺；320)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺酰基-吡啶-3-基)-酰胺；321)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸(6-二甲基氨基^比啶-3-基)-酰胺；322)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-乙酰氨基-口比啶-3-基)-酰胺；323)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺；324)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4,6-二甲基-口比啶-3-基)-酰胺；325)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5-1)]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；326)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺酰基-6-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；327)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸吡嚏-3-基酰胺；328)2-(4-甲基亚磺酰基甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]P比P定-7-羧酸口比P定-3-基酰胺；329)2-(4-二乙基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-3-基酰胺；330)2-(4-吗啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-3-基酰胺；331)2-(4-哌啶-l-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-3-基酰胺；332)2-(4-吡唂烷-l-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；333)2-(4-吡咯烷-l-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；334)2-(4-吗啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；335)2-(4-哌啶-l-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；336)2-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-3-基酰胺；337)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸(4-甲基-口比嗖-3-基)-酰胺；338)2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；339)2-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基_口比嚏_3-基)-酰胺；340)2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙基氨基)-苯基]-31^-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吼啶-3-基)-酰胺；341)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4陽甲基-吡啶-3-基)-酰胺；342)2-[4-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-苯基]-3&咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；343)2-[4-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；344)2-{4_[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-31"1-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸(4-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；345)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(l,7,7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；346)2-(4-吗啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-bpt&定-7-羧酸(l，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；347)2-[4-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(l,7,7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；348)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸金刚烷陽2-基酰胺；349)2-(4-吗啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸金刚烷-2-基酰胺；350)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸环庚基酰胺；351)2-(4-吗啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸环庚基酰胺；352)2-(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸环庚基酰胺；353)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(l-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；354)2-[4-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸环己基酰胺；355)2-[4-(2-哌嗪-l-基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸环己基酰胺；356)2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸环己基酰胺；357)2-(4-吗啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸环己基酰胺；358)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸环己基酰胺；359)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸环己基酰胺；360)2-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-3&咪唑并[4，5-1]吡啶-7-羧酸环己基酰胺；361)2-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸环己基酰胺；362)2-(4-吗啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(l-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；363)2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸(2，6，6-三甲基-双环[3丄l]庚-3-基)-酰胺；364)2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸双环[2.2.1]庚-2-基酰胺；365)2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-31^-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸(2,6-二甲基-苯基)-酰胺；366)2-[4-(2-哌啶-l-基乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(1,7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；367)2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-羟基-环己基)-酰胺；368)2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；369)2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-苯基]-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸(1,7,7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；370)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；371)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸双环[2.2.1]庚-2-基酰胺；372)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸双环[2.2.1]庚-2-基酰胺；373)2-[4-(2-哌啶-l-基乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸双环[2.2.1]庚-2-基酰胺；374)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸双环[2.2.1]庚-2-基酰胺；375)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3&咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸(3-氨基-环己基)-酰胺；376)2-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(1,7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；377)2-[4-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-苯基]-311-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(1，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；378)2-[4-(2-吡咯垸-l-基乙基氨基)-苯基]-3&咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(1,7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；379)2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-苯基}_311-咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸(l，7，7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；380)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-311-咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-酰胺；381)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(1,1-二甲基-丙基)-酰胺；382)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3,3，5-三甲基-环己基)-酰胺；383)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸叔丁基酰胺；384)2-[4-(3-二乙基氨基-吡咯烷-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(1，7,7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；385)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-l-甲基-乙基)-酰胺；386)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-乙氧基-苯基)-酰胺；387)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-羟基-环戊基)-酰胺；388)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(l-羟甲基-环戊基)-酰胺；389)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺；390)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；391)2-[4-(3-吡咯烷-l-基丙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；392)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(1,3，3-三甲基-丁基)-酰胺；393)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(1,4-二甲基-戊基)-酰胺；394)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸(1-乙基-丙基)-酰胺；395)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(1,1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺；396)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；397)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-P比啶-3-基)-酰胺；398)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺；399)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；400)2-[4-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-苯基]-3&咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-口比啶-3-基)-酰胺；401)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；402)2-[4-(4-甲基-哌嗪隱l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5隱b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；403)2-(4-吡咯烷-l-基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺酰基-P比啶-3-基)-酰胺；404)2-(4-吡咯烷-l-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-吡啶-3-基)-酰胺；405)2-(4-吡咯烷-1-基苯基)-311-咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡^^-3-基)-酰胺；406)2-[4-(3-二乙基氨基-吡咯烷-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺酰基-吡啶-3-基)-酰胺；407)2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-吡啶-3-基)-酰胺；408)2-(4-吡咯烷-1-基苯基)-311-咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；409)2-[4-(3-二乙基氨基-吡咯烷-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；410)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；411)2-(4-哌啶-l-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-吡啶-3-基)-酰胺；412)2-(4-哌啶-1-基苯基)-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸(6-甲基-卩比啶-3-基)-酰胺；413)2-(4-哌嗖-l-基苯基)-3H-咪哇并[4,5-b]吡嗖-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；414)2-(4-哌^^-1-基苯基)-311-咪唑并[4,5-13]吡^^-7-羧酸(4,6-二甲基-吡^^-3-基)-酰胺；415)2-(4-吡略烷-l-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4,6-二甲基-吡啶-3-基)-酰胺；416)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸(4，6-二甲基-P比啶-3-基)-酰胺；417)2-(4-哌P定-l-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-bpt&定-7-羧酸(4-乙基磺酰基-吡嚏-3-基)-酰胺；418)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸(4-乙基磺酰基-P比啶-3-基)-酰胺；419)2-(4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基HH-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4，6-二甲基-吡啶-3-基)-酰胺；420)2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-311-咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-P比啶-3-基)-酰胺；421)2-(4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基HH-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；422)2-(4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基HH-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺酰基-吡啶-3-基)-酰胺；423)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸(4-乙氧基-6-甲基-吡嚏-3-基)-酰胺；424)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；425)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-P比啶-3-基)-酰胺；426)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺；427)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；428)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bptl^定-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；429)6-溴-2-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；430)2-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；431)2-(3-甲氧基-苯基)-311-咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-口比啶-3-基)-酰胺；432)2-(3-甲氧基-苯基)-3^咪唑并[4，5-1)]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-他啶-3-基)-酰胺；433)2-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；434)2J^定-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-卩比啶-3-基)-酰胺；435)2J^定-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-卩比啶-3-基)-酰胺；436)2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-氯-吡啶-3-基)-酰胺；437)2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；438)2J^定-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-吡啶-3-基)-酰胺；439)2-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-氯-P比啶-3-基)-酰胺；440)2-吡嚏-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-氯-口比啶-3-基)-酰胺；441)2-吡P定-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；442)2-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；443)2-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；444)2Jt&定-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；445)2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-P比嗖-3-基)-酰胺；446)2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；447)2-(3-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-吡啶-3-基)-酰胺；448)2-(3-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；449)2-(3-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸(l,7,7-三甲基-双环[2.2.1〗庚-2-基)-酰胺；450)2-(3-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；451)2-(3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bptl^定-7-羧酸(4-甲基4l^定-3-基)-酰胺；452)6-溴-2-(3-氟-苯基)-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸(4-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；453)2-(3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(l，7,7-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；454)2-(3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bptb定-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；455)2-(3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-口比啶-3-基)-酰胺；456)2-(3-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5-15]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺酰基-吡啶-3-基)-酰胺；457)6-溴-2-(3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-6-甲基-吡咬-3-基)-酰胺;和458)2-(3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺。4.权利要求1的化合物的制备方法，其包括下述步骤1)在催化剂存在下，氢化式2的化合物，获得式3的化合物；2)在有机酸存在下，回流式3的化合物和R,-(C02H)或R广(CHO)的混合物，或者通过微波辐射在硝基苯内加热该混合物，获得式4的化合物；3)在碱性氢氧化物溶液或有机溶剂中使式4的化合物与氧化剂反应，在冰洛内冷却所得混合物，向其中添加SOCb或H2S04,和回流所得混合物，获得式5的化合物；4)在溶剂中回流式5的化合物以及LiOH'H20,并向其中添加酸，获得式6的化合物；和5)在偶联剂存在下，在有机溶剂中使式6的化合物与式R2R3NH的化合物反应，获得式1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中，Ri-Rs具有与权利要求1中定义相同的含义。5.权利要求4的方法，其中步骤1)中所使用的催化剂是5%_10%Pd/C或Pt02。6.权利要求4的方法，其中步骤2)所使用的有机酸是POCl3或磷酸(PPA)。7.权利要求4的方法，其中步骤3)所使用的碱性氢氧化物是NaOH、NaHC03或Na2C03。8.权利要求4的方法，其中步骤3)所使用的有机溶剂是吡啶或叔丁醇。9.权利要求4的方法，其中步骤3)所使用的氧化剂是KMn04、Mn02或Se02。10.权利要求4的方法，其中步骤4)所使用的溶剂是水、MeOH和THF的混合物。11.权利要求4的方法，其中步骤4)所使用的酸是HC1。12.权利要求4的方法，其中步骤5)所使用的有机溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或二氯甲烷(MC)。13.权利要求4的方法，其中步骤5)所使用偶联剂是1-羟基苯并三唑(HOBT)/l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺HC1盐(EDC)/三乙胺(Et3N),和pyBop((苯并三唑-l-基-氧基)三吡咯烷基鳞六氟磷酸盐)、HBTU(O-苯并三唑腸N，N,N'，N'-四甲基脲鎗六氟磷酸盐)或TBTU(O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鑰四氟硼酸盐)。14.抑制蛋白质激酶活性的组合物，它包括权利要求l的式l的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体作为活性成分。15.权利要求14的组合物，其中蛋白质激酶选自糖原合酶激酶-3(GSK-3)、aurora激酶、胞外信号调节的激酶(ERK)、蛋白质激酶B(AKT)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、p38(蛋白质38)有丝分裂原-活化的蛋白质激酶(MAPK),激酶插入物结构域蛋白质受体(KDR)或血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、c-JunN-端基激酶(JNK)和丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)。16.—种预防或治疗选自糖尿病、肥胖、痴呆、癌症和炎症中的疾病的药物组合物，它包括权利要求l的式l的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体作为活性成分。全文摘要可在预防或治疗诸如糖尿病、肥胖、痴呆、癌症和炎症之类的疾病用药物组合物中使用本发明的咪唑并吡啶衍生物，这是因为它有效地抑制数种蛋白质激酶，其中包括糖原合酶激酶-3(GSK-3)、aurora激酶、胞外信号调节的激酶(ERK)、蛋白质激酶B(AKT)和类似物的活性，控制其信号传导。文档编号C07D487/00GK101379065SQ200780002905公开日2009年3月4日申请日期2007年1月23日优先权日2006年1月23日发明者卢成求,吴政勋,崔珍硕,曹重明,朴粉生,李俊熙,李哲淳,李承哲,玄英兰,申束奎,金哲玟,金用恩申请人:克里斯特尔吉诺密斯株式会社;株式会社柳柳制药