9-氧代吖啶-10-乙酸和1-烷基氨基-1-脱氧多羟基化合物的盐和混合物、包含其的药物组...的制作方法

专利名称：：9-氧代吖啶-10-乙酸和1-烷基氨基-1-脱氧多羟基化合物的盐和混合物、包含其的药物组...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药和兽医领域，更具体地，涉及包含N-吖啶酮乙酸，也称作(9-氧代吖啶-10(9H)-基)乙酸、9-氧代-10(9H)吖啶乙酸或2-(9-氧代吖啶-10-基)乙酸，国际非专有名称(INN)克立莫德，CAS38609-97-1:下文称为9-氧代吖啶-10-乙酸和/或其盐的药物。
背景技术：
：已知许多抗病毒和免疫调节药物都包含9-氧代吖啶-10-乙酸盐(例如钠盐)(Neovir制剂，俄罗斯药品登记，药物百科全书，RDR-笫11巻，总编VishkovskiyA.L.,Moscow,RDR-2004,1503页)、9-氧代吖啶-10-乙酸和成盐剂/增溶剂(例如甲基氨基醇)的混合物(Cycloferon制剂，其包含l-脱氧-l-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇(曱葡胺)增溶剂，俄罗斯药品登记，药物百科全书，RDR-第11巻，总编VishkovskiyA.L.，Moscow,RDR-2004,1503页)或N,N-二甲基^^异丙基葡萄糖(即3-0-(N，N-二甲基氨基正丙基-l,2:5,6-双-0-异亚丙基-a-，D-呋喃葡萄糖)(Anandin制剂，专利RU2197248)。当将某些有机化合物用作9-氧代吖啶-10-乙酸水溶液的增溶剂时，形成单独的化合物(盐)，或者当没有形成单独的化合物时形成混合物。在后一种情况下，去除溶液中的溶剂后，通常形成固体残留物，所述固体残留物是两种单独的化合物9-氧代吖咬-10-乙酸和增溶剂的机械混合物。所得残留物没有固定的熔点，不能看作是单独的化合物。所述9-氧代吖咬-lO-乙酸和有机碱的混合物在水溶剂中的溶解度有限。离解的分子和未离解的分子建立动态平衡。此外，如比较混合物的IMR谱与组分IMR镨的和所得区别所示，起始物质分子在水溶液中可能形成络合物。然而，由于下列因素，9-氧代吖啶-10-乙酸的盐和络合物及其药物制剂的工业实用性为其高物理化学不稳定性所阻碍(1)9-氧代吖啶-10-乙酸吖啶骨架的高光敏性，特别是所有基于吖啶的化合物。在水溶液中，吖啶环易吸收光谱的紫外光和可见光部分，并发生光转换，结果是9-氧代吖啶-10-乙酸才艮离子失活。(2)非离子形式的9-氧代吖咬-10-乙酸的固有低溶解度需要高于生理pH值的pH值，例如8.0或更高，进而导致9-氧代吖咬-10-乙酸脱羧形成9-曱基-10-吖啶酮。通常，为解决上述问题，除成盐剂和/或增溶剂外，还将稳定剂和降低pH的緩沖体系引入最终配方中。此外，pH的降低调节酸度至更接近生理酸度。根据RU2031650，为达到这些目的，向最终配方加入TRIS碱(氨丁三醇)和EDTA(氨羧配合剂B)的二钠盐。还提出向9-氧代吖啶-10-乙酸钠盐的最终配方(Neovir制剂，俄罗斯药品登记，药物百科全书，RDR-第11巻，总编VishkovskiyA.L.,Moscow,RDR-2004,1503页)加入基于柠檬酸及其钠盐的緩沖体系。根据RU2020941，除柠檬酸盐緩冲液外，向9-氧代吖啶-10-乙酸钠盐的最终配方加入N，N,N，，N，-亚曱基蓝，"吖咬衍生物"/"N，N,N，，N，-亚曱基蓝，，的比例为1:0.001-0.01。在这种情况下，N，N，N，，N，-亚曱基蓝作为保护活性部分分子不受光影响的内部滤光剂。多年以来，已经提出了多种包含9-氧代吖啶-10-乙酸与各种成盐剂和增溶剂形成的盐和络合物的药物，包括^J4t(RU2036198)及其单取代醚(RU2197248)。此外，已知多种包舍9-氧代吖咬-10-乙酸和l-脱氧-N-曱基氛基六醇(RU2135474)形成的盐的药物。为减緩光降解过程、增加热稳定性和提高生物活性，RU2182004提出向9-氧代吖啶-10-乙酸和N-甲基-D-葡萄糖胺形成的盐的水溶液(即向1-脱氧-1->^[曱基-(2-吖啶-9-酮-10-基-乙酸盐)]-铵0-葡萄糖醇的溶液)加入一定量的第二成盐剂本身(即N-曱基-D-葡萄糖胺)作为增溶剂。在这种情况下，该制剂包含8.5-25%重量l-脱氧-l-N-[甲基-(2-吖咬-9-酮-10-基-乙酸盐)]-铵D-葡萄糖醇、0.05-1%重量N-曱基葡萄糖胺和余量注射用水。因此，上述制剂的水溶液包含非等摩尔量的成盐剂9-氧代吖啶-10-乙酸和N-曱基-D-葡萄糖胺，因此，存在过量增溶剂/成盐剂N-甲基-D-葡萄糖胺。应当理解的是氨基糖(包括氨基醇)及其醚的优异溶解性主要缘于其分子结构中的大量羟基。因此，由于成盐剂的固有渗透活性，在最终配方中使用低分子量有机或无机成盐剂导致盐或络合物水溶液的渗透压显著增加。当该制剂注射给药时(尤其是皮下或肌肉给药时)，这会引起局部疼痛。当将高分子量(大于150Da)有机化合物(如链状或环状氨基糖及其醚)用作9-氧代吖咬-10-乙酸的增溶剂和/或其水溶液的稳定剂时，虽然粘度提高，但渗透压降低。在制备过程中，粘度的提高导致难以超滤和装瓶。其他困难包括由存储(特别是冷藏)过程中制剂不稳定性所引起的保存寿命缩短，此时部分9-氧代吖啶-10-乙酸转化成质子化形式，并形成不溶沉积物，进而使得所述制剂临床不可用。此外，在最终配方中使用大量(相当于9-氧代吖啶-10-乙酸本身的量)高分子量有机成盐剂/成络合物剂导致在肌肉和/或皮下注射位置9-氧代吖咬-10-乙酸的吸收速率明显下降，和/或导致在静脉或口服给予所述制剂时形成的"增溶剂-9-氧代吖咬-10-乙酸，，复合物的解离减慢。当肌肉和/或皮下注射时，粘稠的有机增溶剂起到部分"epo"的作用。肌肉注射或口服给药后，注射位置血液中活性部分的吸收速率或复合物的解离速率和9-氧代吖吱-10-乙酸根离子的释放速率在获得9-氧代吖啶-10-乙酸及其盐的药效中起到重要作用。这主要是由于以下事实9-氧代吖啶-10-乙酸基于"全有全无，，原理作为干扰素和其它细胞因子(体现9-氧代吖啶-10-乙酸化合物的主要免疫调节和抗病毒性质)的诱导物。换而言之，获得生物活性要求短时间内9-氧代吖啶-10-乙酸的解离形式在靶细胞附近的浓度达到某最小(阈值)值。肾可迅速将9-氧代吖啶-10-乙酸以原药形式排出(例如，静脉注射后将其钠盐从血液中清除一半的时间不超过30分钟)。在肌肉或皮下注射位置9-氧代吖咬-10-乙酸的吸收速率(或静脉注射或口服给药后其从增溶剂-9-氧代吖啶-10-乙酸复合物中释放速率)的不同以及从血液中清除其离子形式是在血液和組织中获得活性部分有效治疗水平非常重要的因素。因此，给予9-氧代吖咬-10-乙酸制剂后活性组分的浓度上升到最大浓度(Tmax)的速率在多个方面决定了基于9-氧代吖啶-10-乙酸的化合物的生物/药理性质是否能够全面发挥。RU2135474公开了由l-脱氧-N-甲基氨基六醇和N-吖啶酮乙酸(即9-氧代吖啶-10-乙酸)形成的盐和药物组合物，可将其看作本发明的最接近现有技术。上述现有^^术存在多种缺陷。就生物和药理性质而言，RU2135474中公开的化合物进入细胞的能力不足，而其是最重要的因素之一，因为9-氧代吖咬-10-乙酸化合物的生物活性与其与细胞内底物(包括DNA)相互作用的能力有关。就物理化学性质而言，RU2135474水溶液的可能缺陷应该是9-氧代吖啶-10-乙酸脱羧产物(9-甲基-10-吖啶酮)的形成和9-氧代吖咬-lO-乙酸吖啶骨架的光降解。此外，就其临床药代动力学和药理性质而言，RU2135474公开的化合物和组合物表现如下9-氧代吖啶-10-乙酸活性部分从肌肉或皮下注射位置进入血流的吸收速率较低，9-氧代吖啶-10-乙酸从其通过成盐剂形成的结合体的释放速率较低，静脉或口服给药后活性部分在血液和组织间的分布不足，局部应用后活性组分渗透进入组织较少。此外，上述现有技术的化合物在人体和动物中的干扰素诱导和细胞因子释》欠能力差，同时，就能有效治疗的窄i普疾病而言，临床疗效差。本发明的目的是提供一种基于9-氧代吖啶-10-乙酸的新的低毒药物，其在临床实践中更为有效，在制备和存储过程中更稳定，具有更好的药代动力学和药效性质，适于预防和治疗人体和动物的多种免疫病理、寄生、营养不良(衰退)、病毒、细菌、真菌、肿瘤疾病和病理状况。
发明内容通过提供基于9-氧代吖咬-io-乙酸和成盐剂/配位剂或通式(n)的i-烷基氨基-i-脱氧多羟基化合物的新型盐和混合物解决了本发明提出的问题<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(II)其中，R选自乙基、丙基和丁基。本发明还提供了包含上述混合物和盐(及其组合)活性组分的药物制剂，所述药物制剂具有选自以下的活性免疫纟务正、免疫调节、抗病毒、抗细菌(包括抗衣原体)、消炎、抗寄生物、抗真菌、抗癌、防辐射、应激保护，并适于治疗、预防或修正下列疾病和病症免疫缺陷、病毒感染、细菌感染(包括衣原体引起的感染)、寄生物侵入、炎症、肺瘤、关节退行性炎症、化疗和/或放疗引起的中毒状况。此外，本发明还提供了包含上迷组合物和混合物的药物剂型，所述药物剂型适于注射、局部、口服和其它方式给药。本发明发明人在开发过程中进行的试验表明提高选自1-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的成盐剂的疏水性(由于以同源系列"乙基-丙基-丁基"延长氨基氮原子上取代基的脂族烃链)将导致对应的1-烷基氨基-i-脱氧多羟基化合物将式(m)的9-氧代吖咬-10-乙酸溶解在水溶液中的能力明显下降。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(III)另一方面，出人意料的是，当注射和局部(包括直肠和阴道内)和口服给予所述药物制剂时，观察到药物制剂的药效性质显著提高，其药效提高，而副作用降低。对照试验表明，无论是在试验体系还是在临床实践中，本发明要求保护的化合物和药物制剂比现有技术化合物和组合物活性明显更强/明显更有效。此外，出人意料地发现与原型(相应摩尔比例的9-氧代吖啶-lO-乙酸和各成盐剂/配合剂)相比，要求保护的盐和混合物不仅具有更低的毒性，并且具有单独给予母体化合物或原型所不具有的不同生物活性谱。此外，还出人意料地发现同源系列"乙基-丙基-丁基"的l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物氨基氮原子上的脂族取代基的长度和不同类型和程度生物/药理活性之间的关系。试图进一步延长l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的烷基氨基的脂族"尾部"(5个碳原子或更多)将导致盐/复合物在水介质中的溶解度急剧降低。同时，其稳定性降低，从而不可能制得具有可接受体积单次剂量药物制剂的注射最终配方；盐/混合物的毒性也会增加。因此，本发明提供了(A)通式(I)的l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物和9-氧代吖咬-lO-乙酸的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(I)其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，R选自乙基、丙基和丁基。(B)具有免疫调节、免疫修正、抗寄生物、抗硬化、抗病毒、抗细菌(包括抗衣原体)、抗真菌、消炎、抗癌、防辐射、应激保护活性的式(I)的盐。(C)具有免疫调节、免疫修正、抗寄生物、抗硬化、抗病毒、抗细菌、抗真菌、消炎、抗癌、防辐射、应激保护活性的药物制剂，所述药物制剂包含以下活性组分式(I)的新型盐(及其组合)以及上迷式(1)的盐和/或式(m)的9-氧代吖吱-10-乙酸\H2C—c<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>物:和一种或多种通式(n)的1-烷基氨基-1-脱氧多羟基化合物的混合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R选自乙基、丙基和丁基(及其组合)。如所附权利要求所限定，上述药物制剂可在各种实施方案中得以实现，例如，所述药物制剂可包含(a)式(I)化合物9-氧代吖咬-10-乙酸盐；(b)式(III)的9-氧代吖啶-10-乙酸和通式(II)的l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物；(c)式(I)的盐和通式(II)的l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物；(d)式(I)的盐和式(III)的9-氧代吖啶-10-乙酸和通式(II)的l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物。通常，为制备基于上述式n的i-烷基氨基-i-脱氧多羟基化合物和9-氧代吖咬-10-乙酸的混合物的药物制剂及其剂型，以接近等摩尔比例混合混合物组分，然而，在某些实施方案中，一种组分大大过量。此外，本发明发明人表明使用不同比例式II的增溶剂/成盐剂的混合物制^^要求保护的药物制剂进一步增加了9-氧代吖啶-l0-乙酸分子的光稳定性和/或增强了要求保护的药品的临床效果。使用石英汞灯检测要求保护的药物制剂的光稳定性，检测条件是发射功率为5.2xl(T5mWt/秒'平方米、石英玻璃管中1cm层厚度0.2M溶液和波长为250-310nm。利用使用ShimadzuLC-6A色镨仪、SeparonSGXC18色谱柱(5微米，3x150mm(Tessex))和254腦波长的SPD-6AV分光光度计的HPLC(高效液相色语)确定未发生变化的光敏部分(9-氧代吖咬-10-乙酸)的量。所得受试溶液的光稳定性数据见表1。表1原型和本发明药物制剂的光稳定性数据<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本发明的优选实施方案制备了上述形式(a)的药物制剂，所述制剂包含式(I)的盐N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐。本发明另一个优选实施方案制备了上述形式(b)的药物制剂，所述制剂包含9-氧代吖咬-10-乙酸和l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇的混合物。根据本发明的另一个实施方案，一种优选的变化形式为上述(c)的药物制剂，所述制剂包含N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐和l-脱氧-l-(乙基M)-D-葡萄糖醇的混合物。根据本发明的另一个实施方案，一种优选的变化形式为上述(d)的药物制剂，所述制剂包含9-氧代吖咬-10-乙酸、N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐和l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇的混合物。上述混合物(b)、(c)和(d)中9-氧代吖吱-10-乙酸、l-烷基絲-l-脱氧多羟基化合物和烷基氨基醇的比例可依据混合物的类型变动较大，相应地，优选在以下范围内(b)1.2:1-1:1.1;(c)从220:1-5.5:1;(d)(l-100):(l-100):(l-100)，可依据具体情况由医师确定。同时，需要考虑的是，药物制剂中上述组分的量可依据药物制剂的目的(例如治疗或预防)、其剂型(例如注射使用、口月良使用或其它给药途径)以及治疗方法(例如单剂治疗或疗程治疗)等变动较大。对于各具体情况，医师可基于下列本发明具体描述和示意性实施方案计算组分的准确用量，这些实施方案不对本发明构成限定。D)设计用于注射、局部、口服、直肠、阴道内、体腔内或其它给药途径的本发明药物制剂剂型。在本发明的一个实施方案中，一种适于注射使用的剂型包含优选9.0-28%重量(固体残渣)上述式(1)的盐或者混合物(1))、(c)或(d)，其它为注射用水。此外，适于注射使用的剂型还可包含添加剂，例如稀释剂、增稠剂、内部滤色剂(例如N,N，N，，N，-亚甲基蓝)和适于生产注射制剂或改变其性质的其它常用试剂，例如环糊精，例如羟丙基-P-环糊精或其它改性的环糊精。这样，例如，在某些情况下，为了将pH值调节到生理值并增强剂型的稳定性，可将无机和/或有机碱作为其他组分添加到药物制剂配方中去，同时在制药学中为达到该目的而广泛使用所述无机和/或有机碱,例如碱元素氢氧化物和/或叔、仲和季胺(例如卩-二乙醇胺、1,2-乙二胺、三(羟甲基)氨基曱烷(氨丁三醇)、二乙基胺、哈胺(hydrabamine)、乙醇胺、三乙醇胺、葡萄糖胺、2-(4-咪哇基)-乙胺、胆碱、精氨酸及其立体异构体等。此外，在本发明的其它实施方案中，适合局部使用的剂型可以是乳剂、凝胶、霜剂和擦剂等。局部使用的剂型可优选包含5.0%重量-90%重量上述式(I)的盐或者混合物(b)、(c)或(d)，同时可具有霜剂、药膏或凝月^质。此外，在本发明的另一个实施方案中，适合口服使用的剂型可以是片剂(包括肠溶性膜包被的片剂)，也可以M嚢、颗粒、悬浮液和溶液等。口服使用的剂型优选包含20%重量-99.9%重量上述式(I)的盐或者混合物(b)、(c)或(d)。口月良使用的单次剂型可包括0.5-30mg/kg体重的剂量，优选2-10mg/kg(即，例如对于体重为60-80kg的患者其剂量为120-160mg到600-800mg)。此外，根据本发明，适于直肠和/或阴道内使用的剂型可以是栓剂、擦剂、霜剂、凝胶、乳状液和悬浮液等。优选适于直肠和/或阴道内使用的剂型优选包含5.0%重量-90.0%重量上述式(I)的盐或者混合物(b)、(c)或(d)。直肠和/或阴道内使用的单次剂型(栓剂)可包括2-10mg/kg体重的剂量(即，例如对于体重为60-80kg的患者其剂量为120-160mg到600-800mg)。E)此外，本发明提供了通式(I)的盐和/或9-氧代吖咬-10-乙酸或式(I)的盐和一种或多种通式(II)的l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物，或其药学可接受的衍生物或前体，或包含其的药物制剂在治疗和预防人体和动物疾病和病理状况中的用途。具体而言，本发明提供了上述盐和混合物以及基于这些盐和混合物的药物在预防或治疗与免疫状况改变相关或伴随免疫状况改变的疾病和/或症状中的用途，例如，包括(但不限于)fflV感染、包括脑膜炎和脑炎的神经感染、严重的肝炎A或B和/或C和/或D、疱渗和/或巨细胞病毒感染、传染性单核细胞增多症、包括与外伤、病毒和/或细菌和/或真菌感染和或寄生物侵染相关的继发性免疫缺陷的免疫缺陷、寄生物侵染、细菌感染(包括衣原体感染)、包括风湿性关节炎的全身性风湿和结締组织疾病、包括继发性和原发性骨关节炎的关节退行性炎症、前列腺炎、肿瘤病变、化疗和/或放疗引起的病理状况。上述盐、混合物以及包含这些盐和混合物的药物可用于治疗和预防人体和动物的疾病和/或病理状况。F)此外，本发明提供了使用要求保护的药品治疗和预防许多传染性和非传染性疾病和病理状况的方法，具体而言，本发明提供了治疗和预防与免疫状况改变相关的病症的方法，治疗和预防全身性风湿和结締組织疾病的方法，包括但不限于风湿性关节炎；包括继发性和原发性骨关节炎的关节退行性炎症；病毒感染，包括但不限于HIV感染；严重的肝炎A或B和/或C和/或D;疱渗和/或巨细胞病毒感染；传染性单核细胞增多症；包括与外伤、病毒和/或细菌和/或真菌感染和或寄生物侵染相关的继发性免疫缺陷的免疫缺陷；寄生物侵染；真菌疾病，包括但不限于曱真菌病和念珠菌病；细菌感染(包括衣原体感染)；前列腺炎；肿瘤病变；以及预防和修正随细胞抑制疗法和/或放疗疗效自然出现的不良事件的方法。在试验和临床研究过程中，表明要求保护的化合物和要求保护的药物制剂具有显著的免疫调节、免疫修正、抗寄生物、抗硬化、抗病毒、抗细菌、抗真菌、消炎、抗癌、抗辐射和应激保护作用，同时其毒性低、不良事件发生率低和稳定性高。在不同测试体系中相对于原型对新的要求保护的化合物的生物/药理活性和毒性(包括其透入和/或结合至细胞结构的能力)进行了研究。如与原型的比较结果和表2所示，新的要求保护的化合物透入和/或结合至细胞结构的能力更强。表2相对于原型要求保护的化合物渗入和/或结合至各类细胞<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*就相应各类细胞系中的相应细胞种4l而言，将具有9-氧代吖吱-10-乙酸无机(钠)盐的样品的焚光值当作1.00。利用Litchfield和Wilkinson概率计算M内注射后要求保护的化合物在小鼠中的急性毒性(DLso),DLso为500-650mg/kg。同时，原型的毒性(DLs。)为450mg/kg,因此，原型的毒性比要求保护的化合物的毒性更大。本发明要求保护的治疗和预防疾病的方法包括单次剂量或作为疗程单次引入，即在一定的时间内重复剂量和/或重复引入。一天可给予要求保护的药物制剂一次或几次。优选要求保护的药物制剂的单次剂量以9-氧代吖咬-10-乙酸或其残基计为0.5-20mg/kg体重，更优选3-10mg/kg体重单次剂量。为注射和口服给予要求保护的药物制剂，一种优选的治疗方案是包括在第1、2、4、6、8、11、14、17、20、23、26和29天引入5-12次的疗程。4艮据其他可能的治疗方案，一^a时间后重复该疗程，例如10-14天。可重复该疗程2次以上。根据本发明，所述药物制剂可用作单药药物，同时也可用作综合和/或联合治疗的一个组成部分。例如，所述药物制剂可用作以下疾病综合疗法的组分fflV感染(例如与基于核苷的药品结合，例如叠氮胸脊，和/或与逆转录酶抑制剂结合，和/或生物技术制备的蛋白结合，例如与单克隆抗体或疫苗结合)、细菌和/或真菌感染(例如与包括氟壹啉酮在内的抗生素或化学剂结合)、病毒性肝炎(例如与病毒唑和/或干扰素和/或细胞因子和/或生物技术制备的蛋白结合，例如与单克隆抗体或疫苗结合)、肿瘤(例如与细胞抑制剂和/或激素及其拮抗剂和/或生物技术制备的蛋白结合，例如与单克隆抗体或治疗性疫苗结合，同时也可与包括使用辅助和/或新辅助方案在内的外科手术治疗结合)。如示出的实施例所示，本发明9-氧代吖梵-10-乙酸的盐的生物和药理活性比原型高，负/反作用更小。同时，要求保护的化合物渗入组织和细胞的能力相当强，生物和药理活性范围比原型广。表3在惰性赋形剂中，局部应用后要求保护的化合物渗入组织<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>对要求保护的药物制剂的不同剂型的药代动力学和药效特征和临床效果以及安全性的研究表明，与原型的剂型相比，要求保护的药物制剂的药代动力学和药效特征更好，临床效果更好，负/反作用更小。表格4示出了相对于原型对要求保护的药物制剂的药代动力学和药效学研究。表4肌肉注射后要求保护的药物制剂相对于原型的药代动力学和药效特性<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*将所迷药物制剂给予健康的志愿3SN8mg/kg体重剂量(以9-氧代吖啶-10-乙酸计)肌肉注射一次。基于新的要求保护的盐和混合物的要求保护的药物制剂能有效治疗和预防以下多种疾病病毒、寄生物、细菌(包括衣原体)、真菌、肿瘤、炎症、退行性营养不良源，同时所述药物制剂还能有效修正与免疫状态改变直接或间接相关的病理状况。在从事本发明的过程中，发明人还开发出要求保护的药物制剂的注射剂型作为其变化形式，所述剂型包含9-氧代吖^定-10-乙酸和增溶剂/成盐剂，即l-脱氧-l-(乙基M)-D-葡萄糖醇。考虑2-10mg/kg体重(以9-氧代吖啶-10-乙酸计)所述制剂的临床相关有效单次剂量和允许的最大注射量(特别是肌肉注射)，确定干物质的质量分数和混合物组分比例，并对开发出的注射剂型进行光稳定性检测。将具有不同组分比例的制剂肌肉注射至体重为10-11kg的比格尔犬的股肌后，评价安全性(局部刺激作用)。通过观察对注射的行为反应和组织检测注射点组织，基于肌肉注射4ml所述制剂后炎症反应的发展和程度对局部刺激作用进行评价。基于将样品曝露于350-450nm波长紫外光后，剂型中光敏组分(9-氧代吖啶-10-乙酸)百分比的降低对光稳定性进行评价。通过使用ShimadznLC-6A色镨仪、S印aronSGXC18色镨柱(5微米，3x150画(Tessex))和254nm波长SPD-6AV分光光度计的高效液相色语确定9-氧代吖啶-10-乙酸的量。如果曝光4小时后，待检测的光敏组分(9-氧代吖啶-10-乙酸)的减少量不超过20%，则认为该剂型光稳定。开发出的剂型的物理化学和药理性质数据见表5。表5要求保护的药物制剂的注射剂型的变化形式的特性，其具有不同比例的混合物组分"9-氧代吖咬-10-乙酸:1-脱氧-1-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇"和不同含水量<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>当含水量低于72%时，所述制剂是粘稠液体。当注射此制剂后，出现明显炎症反应和水肿，此外，动物通过添注射位置和发声(鸣咽)对注射作出反应。如果9-氧代吖啶-10-乙酸的质量分数大于1-脱氧-l-N-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇的质量分数，所述制剂本身为具有未溶解9-氧代吖啶-10-乙酸晶体的粘稠液体，且其pH值大大偏离生理pH值。如果l-脱氧-l-N-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇的质量分数大于9-氧代吖咬-10-乙酸的质量分数的l.l倍，所述制剂的Tmax值大，C腿值小，注射给药后诱导的干扰素响应低，并具有较高的非生理pH。当9-氧代吖啶-10-乙酸的质量分数大于l-脱氧-l-N-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇的质量分数的L2倍时，所述制剂变得光不稳定。可见在注射用剂型中，混合物组分"9-氧代吖咬-10-乙酸:l-脱氧-l-N-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇"的最佳重量比为1.2:1-1:1.1，含水量最少为72.0%重量，含水量最多为91.0%重量。要求保护的药物制剂的注射剂型的另一种变化形式可如下获得首先在注射用水中稀释N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐，然后加入l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇。可见在注射用剂型中，混合物组分"N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐:l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇)"的最佳重量比为220:1-5.5:1，含水量最少为72.0%重量，含水量最多为91.0%重量。因为开发出了注射剂型的该种变化形式，因此发明人根据相同参数控制特性。数据见表6。表6要求保护的药物制剂的注射剂型的变化形式的特性，其具有不同比例的混合物组分"N-(1-脱氧-D-葡萄糖醇-1-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐:l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇，，和不同含水量<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>动力学研究表明相对于给予原型，给予要求保护的注射剂型后，活性部分的血浆水平(测得为吖咬组分的水平)达到其最大值的速度更快，最大浓度值更高，主要的生物/药理活性明显更有效。因此，发明人还要求将具有以下组分比的注射剂型作为要求保护的药物制剂的变化形式予以保护I.9-氧代吖咬-10-乙酸和l-脱氧-l-N-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇的重量比为1.2:1-1:1.1的混合物9.0-28%重量；其余为注射用水。II.N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐和l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇的重量比为1.2:1-1:1.1的混合物9.0-28%重量；其余为注射用水。具体实施例方式通过下列实施例对本发明作进一步阐述。实施例1.要求保护的化合物的合成。A.剧烈搅拌下将25.3g9-氧代吖咬-10-乙酸、40ml蒸馏水和0.1摩尔(20.1g)l-脱氧-l-N-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇置于具有回流冷凝器的曲颈瓶中。煮沸混合物25-35分钟，接着冷却到室温，剧烈搅拌下加入100ml丙酮。过滤沉积物，用50ml无水乙醇洗涤，减压干燥1小时，得所选l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(1)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>NMR谱(。20):1.28(3H，t,CH3)，2.84-3.16(4H，m，CH2),3.77-3.89(6H，m，CH2:CH),4.10(2H,s,CH2)，7.23-7.58(4H,m，Ar),7.79—7.96(2H，m，Ar):8.22-8.39(2H，m,Ar)。熔点130-133。C。B.将103.3gl-脱氧-l-N-(丙基^J0-L-半乳糖醇溶解在200ml水中，然后向所述溶液分批加入125.3g9-氧代吖咬-10-乙酸的研细粉末，搅拌直至完全溶解。加入1000ml无水乙醇。过滤沉积物，在过滤器上用150ml无水乙醇洗涤，60。C减压干燥l小时，得所选l-烷基狄-l-脱氧多羟基化合物N-(l-脱氧-D-半乳糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(2)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>NMR谱(D2。)1.28(3H，t，CH3)，1.84(1H，m,CH2),2.38(1H，q，CH2)，2.84-3.16(4H，m，CH2),3.77—3.89(6H，m,CH2，CH)，4.10(2H,c，CH2)，7.23—7.58(4H，m，Ar)，7.79-7.96(2H，m，Ar)，8.22-8.39(2H，m,Ar)。熔点127-130°C。C).将100g9-氧代吖啶-10-乙酸和150ml蒸馏水置于具有回流冷凝器的曲颈瓶中，然后剧烈搅拌下加入93.6gl-脱氧-l-N-(丁基氨基)-D-甘露糖醇。煮沸所得混合物20分钟直至完全溶解。冷却溶液到20-22°C，与100ml丙酮混合。在融化的冰(0-l。C)中冷却包括沉积物的曲颈瓶4小时。过滤沉积物，在过滤器上用40ml冷丙酮洗涤，60°C减压干燥，得所选l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物N-(l-脱氧-D-甘露糖醇-l-基)-N-丁基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(3)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>NMR谱(D20)1.28(3H，t，CH3)，1.62-1.70(1H，m，CH2)，1H.95(2H，m，CH2),2.30(1H,q,CH2)，2.84-3.16(4H，m,CH2)，3.77-3.89(6H，m,CH2，CH)，4.10.(2H，s，CH2),7.23-7.58(4H,m，Ar)，7.79-7.96(2H，m，Ar)，8.22-8.39(2H,m，Ar)。熔点126-129°C。可以类似方法获得9-氧代吖啶-10-乙酸和各所选l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的D-和L-异构体的盐N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(4);N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-丁基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(5);N-(l-脱氧-D-半乳糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(6);N-(l-脱氧-D-半乳糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(7);N-(l-脱氧-D-半乳糖醇-l-基)-N-丁基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(8);N-(l-脱氧-D-甘露糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(9);N-(l-脱氧-D-甘露糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(10);N-(l-脱氧-L-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐N-(l-脱氧-L-葡萄糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(12);N-(l-脱氧-L-葡萄糖醇-l-基)-N-丁基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(13);N-(l-脱氧-L-半乳糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(14);N-(l-脱氧-L-半乳糖醇-l-基)-N-丁基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐(15);N-(l-脱氧-L-甘露糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐(16);N-(l-脱氧-L-甘露糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐(17);N-(l-脱氧-L-甘露糖醇-l-基)-N-丁基铵9-氧代吖-定-10-乙酸盐(18)。所得化合物的产率是97-99%。所得盐的干燥形式本身为吸湿的淡黄色结晶状粉末，易溶于水和其它极性溶剂，难溶或不溶于氯仿和其它非极性溶剂。所得化合物的色i普纯度为97-99%。实施例2.包含9-氧代吖啶-10-乙酸和l-垸基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的注射用药物制剂的制备。将100.0g研细的9-氧代吖吱-10-乙酸晶体加入300ml注射用水中，接着剧烈搅拌下向混合物中加入82.6g增溶剂l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇。室温搅拌混合物2小时直至所有组分完全溶解。然后加注射用水至1100-1200ml体积。接着，为将溶液pH调节至7.4-7.8,继续分批加入l-脱氧-l-(乙基M)-D-葡萄糖醇，加入注射用水至1400ml体积。使所述溶液滤过无菌过滤器，并将其分装至2ml无菌容器中。所得溶液包含12.5%重量的9-氧代吖啶-10-乙酸、10.5%重量的l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇和77%重量的注射用水。实施例3.包含9-氧代吖咬-10-乙酸和l-烷基M-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的注射用药物制剂的制备。将12.5kg研细的9-氧代吖啶-10-乙酸晶体加入到801注射用水中，接着剧烈搅拌下向混合物中分批加入110.3kg增溶剂l-脱氧-l-(乙基^JO-D-葡萄糖醇。室温搅拌混合物2小时直至所有组分完全溶解。接着加入注射用水至90升总体积。测pH，通过加入三(羟甲基)氨基甲烷碱(即氨丁三醇)将pH调节至7.4-7.8,然后加入注射用水至IOO升总体积。^f吏溶液滤过无菌过滤器，并将其分装至2ml或5ml无菌容器中。所得溶液包含12.5%重量的9-氧代吖啶-10-乙酸、11.03%重量的l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇和0.05-0.1%三(羟甲基)氨基甲烷(即氨丁三醇)，其余为注射用水。实施例4.包含9-氧代吖。定-10-乙酸和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的盐活性组分的注射用药物制剂的制备。将90gN-(l-脱氧-L-半乳糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐溶解在800ml注射用水中。测pH，通过分批加入P-二乙醇胺将pH调节至7.4-7.6，接着加入注射用水至1000ml总体积。使溶液滤过无菌过滤器，并将其分装至2ml或5ml无菌容器中。所得溶液包含9.0%重量的N-(l-脱氧-L-半乳糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐和0.02-0.5%的P-乙醇胺，其余为注射用水。实施例5.包含9-氧代吖咬-10-乙酸和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的注射用药物制剂的制备。将12.5kg9-氧代吖啶-10-乙酸微晶加入到701注射用水中，接着剧烈搅拌下向混合物分批加入23.4kg增溶剂l-脱氧-l-(丁基^JO-D-葡萄糖醇。室温搅拌混合物2小时直到组分完全溶解。接着加入注射用水至100升体积。使溶液滤过无菌过滤器，并将其分装至2ml或5ml无菌容器中。所得溶液包含12.5%重量的9-氧代吖咬-10-乙酸、23.4%重量的l-脱氧-l-(丁基氨基)-D-葡萄糖醇，其余为注射用水。实施例6.包含9-氧代吖咬-10-乙酸和两种不同l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的注射用药物制剂的制备。将4.85kg研细的9-氧代吖啶-10-乙酸晶体加入到70l注射用水中，接着剧烈搅拌下分批加入4.16kg摩尔比为1:1的增溶剂1-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇和l-脱氧-l-(丙基^S)-D-葡萄糖醇的混合物。室温搅拌所有组分2小时直到组分完全溶解。接着加入注射用水至90升总体积。测pH，通过分批加入氬氧化钠将pH调节到7.4-7.6,接着加入注射用水至1001体积。使溶液滤过无菌过滤器，并将其分装至2ml或5ml无菌容器中。所得溶液包含4.85%重量的9-氧代吖吱-10-乙酸、2.00%重量的l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇、2.14%重量的l-脱氧-l-(丙基氨基)-D-葡萄糖醇(即混合物组分的重量比分别为2.42:1:1.06，混合物在制剂中的重量百分比为9.0%)以及0.005-0.02%的氢氧化钠，其余为注射用水。实施例7.包含9-氧代吖吱-10-乙酸和两种不同l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的注射用药物制剂的制备。将125g细小的9-氧代吖吱-10-乙酸晶体加入到700ml注射用水中，接着剧烈搅拌下向混合物分批加入106g摩尔比为l:2的增溶剂l-脱氧-l-(丙基氨基)-D-葡萄糖醇和l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇的混合物。混合所有组分，使用回流冷凝器煮沸20分钟，接着冷却所得溶液到室温，然后加入注射用水至900ml体积。测pH，通过分批加入二乙胺将pH调节到7.4-7.6，接着加入注射用水至1000ml体积。使溶液滤过无菌过滤器，并将其分装到2ml或5ml的容器中。所得溶液包含12.5%重量的9-氧代吖啶-10-乙酸、3.7%重量的l-脱氧-l-(丙基氨基)-D-葡萄糖醇和6.9%重量的l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇(即混合物组分的重量比分别为3.37:1:1.86,混合物在制剂中的重量百分比为23.1%)以及0.02-0.06%的二乙胺，其余为注射用水。实施例8.包含(9-氧代吖啶-10-乙酸和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物形成的)盐和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的注射用药物制剂的制备。剧烈搅拌下将22.8gN-(l-脱氧-L-半乳糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐溶解到70ml注射用水中。接着加入注射用水至90ml体积。测pH，通过分批加入l-脱氧-l-(乙基^JO-L-半乳糖醇将pH调节到7.4-7.6，接着加入注射用水至100ml体积。〗吏溶液滤过无菌过滤器，并将其分装到2ml或5ml无菌容器中。所得溶液包含22.8%重量的N-(l-脱氧-L-半乳糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐和0.4-0.11%重量的l-脱氧-l-(乙基氨基)-L-半乳糖醇(即混合物组分的重量比分别为57:1-207:1，混合物在制剂中的重量百分比为22.9-23.2)，其余为注射用水。实施例9.包含N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐和l-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇的混合物活性组分的注射用药物制剂的制备。剧烈搅拌下将228gN-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐溶解到700ml注射用水中。接着加入注射用水至900ml体积。测pH，通过分批加入l-脱氧-(乙基^J。-D-葡萄糖醇将pH调节到7.4-7.6,接着加入注射用水至1000ml体积。使溶液滤过无菌过滤器，并将其分装到2ml或5ml无菌容器中。所得溶液包含22.8%重量的N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐和0.4-0.11%重量的l-脱氧-l-(乙乙基氨基)-L-葡萄糖醇(即混合物组分重量比分别为57:1到207:1,混合物在制剂中的重量百分比为22.9-23.2)，其余为注射用水。实施例10.包含9-氧代吖"定-10-乙酸和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的局部使用的药物制剂的制备。将8.8gl-脱氧-l-(丙基氨基)-L-甘露糖醇和10.0g9-氧代吖啶-lO-乙酸混合，在研钵或均化器中捣碎混合物，接着加入50ml水、130g医用凡士林和0.2g吐温20，然后加入防腐剂曱苯酸钠，在高速混合机中乳化所有组分得均匀霜剂。将所得霜剂封装在罐或管中，所述霜剂包含12.5%重量的9-氧代吖啶-10-乙酸和4.4%重量的l-脱氧-l-(丙基氨基)-L-甘露糖醇。实施例11.包含9-氧代吖咬-10-乙酸和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的盐活性组分的局部使用的药物制剂的制备。将9.1gN-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐和89.9g1，2-丙烯二醇混合，加入达0.15%的对羟基苯甲酸甲酯防腐剂。将所得包含9.1g(9.1%重量)的1^-(1-脱氧-0-葡萄糖醇-1-基)-1^乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐(对应于5。/。重量的9-氧代吖。定-10-乙酸)的液体擦剂封装到5-10ml体积的小瓶中，依次用条状软木塞和铝盖无菌密封。实施例12.包含(9-氧代吖咬-10-乙酸和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物形成的)盐和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的口服使用的药物制剂的制备。在制粒机中混合和粒化278gN-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐和32.6gl-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇，加入甲基纤维素溶液。筛分后，将硬脂酸镁撒在颗粒上，将所得块状物压片得970个片剂芯。用由13%重量曱基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯(ethacrylate)共聚物以及7%重量1,2-丙烯二醇组成的乳状液涂布所得片剂芯表面。结果，获得各自包含0.28gN-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐、0.03gl-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇(即混合物组分的重量比分别为933:1)、0.004g甲基纤维素和硬脂酸镁(总共)以及0.015-0.020g肠溶性膜层的药片。实施例13.包含9-氧代吖咬-10-乙酸和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的口月良使用的药物制剂的制备。在制粒机中混合和粒化150g9-氧代吖啶-10-乙酸和160g1-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇(即混合物组分的重量比分别为1:1.07),加入曱基纤维素溶液。筛分后，将硬脂酸镁撒在颗粒上，将所得块状物压片得970个片剂芯。用由13%重量曱基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物以及7%重量1，2-丙烯二醇组成的乳状液涂布所得片剂芯表面。每个片剂芯的肠溶性膜层的重量为0.015-0.02g。结果，获得各自包含0.15g9-氧代吖啶-10-乙酸、0.16gl-脱氧乙基氨基)-D-葡萄糖醇(即混合物占药物制剂总重量的重量分数大于99.9%，混合物组分的重量比分别为1:1.07)、共0.004g曱基纤维素和硬脂酸4美以及0.015-0.020g肠溶性膜层的药片。实施例14.包含(9-氧代吖咬-10-乙酸和l-烷基M-l-脱氧多羟基化合物形成的)盐和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的口服使用的药物制剂的制备。在制粒机中混合和粒化278gN-(l-脱氧-L-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐和32.6gl-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇，加入甲基纤维素溶液(混合物组分的重量比分别为8.52:1)。筛分后，将硬脂酸镁洒撒在颗粒上，将所得块状物压片得970个片剂芯。用由13%重量曱基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物以及7%重量1,2-丙烯二醇组成的乳状液涂布所得片剂芯表面。每个片剂芯的肠溶性膜层的重量为0.015-0.020g。结果，获得各自包含0.28gN-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐、0.03gl-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇(即混合物占药物制剂总重量的重量分数大于99.9%)、共0.004g甲基纤维素和硬脂酸镁以及0.015-0.020g肠溶性膜层的药片。实施例15.包含不同的(9-氧代吖啶-10-乙酸和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物形成的)盐和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的口IK吏用的药物制剂的制备。在制粒机中混合和粒化134.4gN-(l-脱氧-L-甘露糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐、147.7gN-(l-脱氧-D-半乳糖醇-l-基)-N-丁基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐和32.6g1-脱氧-1-(乙基#^)。-葡萄糖醇混合(混合物组分的重量比从而分别为4.38:4.5:1),加入曱基纤维素溶液。筛分后，将硬脂酸镁撒在颗粒上，将所得块状物压片得970个片剂芯。用由13%重量甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物以及7%重量1,2-丙烯二醇组成的乳状液涂布所得片剂芯表面。每个片剂芯的肠溶性膜层的重量为0.015-0.020g。结果，获得各自包含0.14gN-(l-脱氧-L-甘露糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐、0.15gN-(l-脱氧-D-半乳糖醇-l-基)-N-丁基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐和0.03gl-脱氧-l-(乙基^tJO-D-葡萄糖醇(即混合物占药物制剂总重量的重量分数大于99.9%)、共0.004g曱基纤维素和硬脂酸镁以及0.015-0.020g肠溶性膜层的药片。实施例16.包含(9-氧代吖咬-10-乙酸和l-烷基^-l-脱氧多羟基化合物形成的)盐、9-氧代吖啶-10-乙酸和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的口服使用的药物制剂的制备。在制粒机中混合和粒化198gN-(l-脱氧-L-甘露糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐、1g9-氧代吖咬-10-乙酸、1gl-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇混合(混合物组分的重量比从而分别为198:1:1)，加入甲基纤维素溶液。篩分后，将硬脂酸镁撒在颗粒上，与800g乳糖混合，搅拌，将0.5g装入到各胶嚢中。结果，获得胶嚢，各胶囊包含0.1g活性组分(即混合物占药物制剂总重量的重量分数为约20.0%)、约0.4g乳糖以及共0.004g曱基纤维素和-更脂酸4美。实施例17.包含9-氧代吖啶-10-乙酸和l-烷基M-l-脱氧多羟基化合物的混合物活性组分的直肠或阴道内用栓剂的药物制剂的制备。将25g细小的9-氧代吖啶-10-乙酸晶体和21gl-脱氧-l-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇混合，将所得混合物加入到104g预先在40。C熔化的栓剂基质WitepsolH15中。均一化热制备的组合物，接着成形和冷却得重量各为1.5g的鱼雷形栓剂。产率为96-98%。从而制得质量各为1.5g的直肠或阴道内用栓剂，其各自包含0.25g9-氧代吖啶-10-乙酸和21gl-脱氧-l-(乙基^JO-D-葡萄糖醇(即混合物组分的重量比分别为1:1.19,混合物占药物制剂总重量的质量分数为30.6%);其余为栓剂基质WitepsolH15。实施例18.要求保护的化合物渗入不同种类细胞或与不同种类细月包结合。为研究要求保护的化合物渗入人体细胞或与人体细胞结合的速率，使用人外周血淋巴细胞(PBL)、来自人乳腺癌的细胞系MD-1和人肝癌细胞HepG-2。分别利用要求保护的盐、原型和9-氧代吖咬-10-乙酸钠盐(用于对照)治疗前，在96孔板和纯DMEM培养基中培养MD-1细胞(104个细胞/孔)48小时。在纯DMEM培养基中培养HepG-2细胞(5x104个细胞/孔)96小时。在纯DMEM培养基中培养PBL细胞(5x105个细胞/孔)72小时。将在纯DMEM培养基中的化合物溶液引入培养液中，以获得1nM的对应化合物最终浓度。孵育15分钟后，用生理溶液洗涤细胞两次，在平板焚光阅读器LambdaFluoro320E上检测渗A/结合的盐的焚光(检测9-氧代吖啶-10-乙酸才艮离子)，其中所述阅读器的激发波长为254nm,检测波长为510nm。试验结果见表2。从表中数据可看出，渗入细胞和/或与细胞结合的要求保护的盐的量比原型或9-氧代吖啶-10-乙酸与碱金属元素的盐的量高5-7倍。并且，细胞内的化合物的量随着l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物氨基氮原子上脂族取代基的长度的增加而按指数规律升高。因此，与原型相比，要求实施例19.局部用药后，惰性栽体中的要求保护的化合物渗入组织。局部使用要求保护的化合物表明反应物与原型相比更快更深地渗入组织。以250-280g体重的大鼠为对象研究局部用药后要求保护的化合物的渗透速率和深度。在所述动物中，剔除其背部两侧2块面积为lx2cm的皮层区域上的毛发。在其中一块区域上应用要求保护的药物在惰性载体1,2-丙二醇中的溶液，在同一动物的另一(对称)区域，应用在同样载体中的原型。对个体动物而言，应用的原型和要求保护的制剂的浓度相同(在不同试验体系中为1%-10%)。用聚乙烯膜覆盖应用制剂的皮层区域以防止变干或者动物舔掉所述药物。应用所述制剂2或4小时后，用醚麻醉处死所述动物，并用96%的乙醇药签迅速彻底地清除剩余用药。从应用所述化合物的区域的中心切下1平方厘米的皮层片。通过在氯仿中均一化离体组织和随后离心提取吖咬组分(9-氧代吖啶-10-乙酸)。采用高效液相色语法检测上清液中的9-氧代吖咬-10-乙酸的含量。研究结果见表3。图3结果表明要求保护的化合物渗入皮层的速度比原型快2-3倍。实施例20.要求保护的化合物的干扰素诱导活性(在富含树突状细胞的人外周血单核培养物中)。在富含树突状细胞(与I型干扰素生成有关)的人外周血单核培养物中对要求保护的化合物和原型的干扰素诱导活性进行研究。在聚蔗糖:verografin体系中通过速度沉降梯度离心从整个捐献血(加了EDTA)中分离出来自20名不同健康捐献者(n-20)的人外周血单核细胞。采用Hanks溶液洗涤细胞两次。将洗涤的人外周血单核细胞再次悬浮在加入了HEPES-緩冲液、丙酮酸钠、L-谷氨酸盐和灭活的小牛血清的RPMI1640培养基中。采用免疫磁性分离法使所得细胞富含树突状细胞。为达到该目的，使所述细胞与同树突状细胞特异性结合的单克隆抗体一起孵育(抗体与树突状细胞卵磷脂特异性结合)，接着在MiltenyiMS柱上收集(使用BDCA-4细胞分离试剂盒(MiltenyiBiothec))。富集过程之后，产生干扰素的(树突状)细胞的比例提高了约20倍。在相同培养基(RPMIl640，但不含血清)中稀释细胞至1.5x106/ml浓度，以每孔1ml在24孔平底板上接种，在37。C恒温器中与要求保护的化合物或原型或不加入任何化合物(对照-自发产生细胞因子)培养24小时。然后，离心细胞，分离上清液，采用免疫酶(ELISA)分析法确定上清液中干扰素的水平，尤其是干扰素-Y、干扰素-a和干扰素-Q的水平。向培养基加入所有要求保护的化合物(原型)使浓度达30微摩尔/ml。研究结果见表7。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>*自发产生干扰素(未加入要求保护的化合物和原型)为^#，诱导的千扰素水平为分子，括号中为诱导因子。表中数据表明，与原型相比，要求保护的化合物的干扰素诱导活性更强，同时干扰素诱导活性随着离子(l-烷基氨基-l-脱氧多幾基化合物)氨基氮原子上脂族取代基长度的增长而逐渐(乙基、丙基、丁基)增加。此外，原型对Q-干扰素生成水平完全没有影响。同时还意外地证明同一化合物的L和D异构体具有不同的干扰素诱导活性。例如化合物12(L-异构体)较其D-异构体类似物(化合物4)明显提高了干扰素生成水平。对Q-干扰素而言，在某些情况下，关系正好相反。与其Lr异构体(化合物ll)相比，化合物l(D-异构体)诱导了大量Q-干扰素。因此，与原型相比，要求保护的化合物具有更显著的干扰素诱导活性，同时，与原型诱导产生的干扰素种类相比，其诱导产生的干扰素种类不同。实施例21.要求保护的化合物的细胞因子诱导活性(在人外周血单核培养物中)。在人外周血单核培养物中对要求保护的化合物和原型的细胞因子诱导活性进行研究。以来自20名不同健康捐赠者(n-20)的血液样本的单核细胞为对象进行该试验。在Histopaque1077密度梯度中通过离心从整个捐献血(加了EDTA)中分离出人外周血单核细胞。用Hanks溶液洗涤细胞两次。在199培养基中稀释来自人外周血的洗涤过的单核细胞至1.5x10"ml浓度，以每孔lml在24孔平底板上接种，在37°C恒温器中与要求保护的化合物或原型或不加入任何化合物(对照=自发产生细胞因子)培养24小时。孵育后，收集上清液，采用免疫酶分析法(ELISA)确定细胞因子水平，尤其是白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)和白介素-10(IL-10)的水平。在单独的试验体系中，对要求保护的化合物防止促炎细胞因子肿瘤坏死因子-a(TNF-a)诱导和响应寡脱氧核苷酸CpG-ODN(模拟细胞与细菌接触)的能力进行了研究(相对于原型)。将CpG-ODN引入培养基中使浓度达19mcg/ml，同时加入待研究的化合物。同样采用ELISA法确定培养液中的TNF-a。孵育24小时后，向培养基加入要求保护的化合物(或相应的原型)使浓度达30pM/ml。研究结果见表8。表8要求保护的化合物的细胞因子诱导活性(在来自人外周血的单核细胞培养物中)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表中数据表明，就单种抗炎白介素而言，要求保护的化合物的细胞因子诱导活性更强，同时细胞因子诱导活性随着(l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物基团)氮原子上脂族取代基长度的增长而逐渐"乙基、丙基、丁基，，增加。与要求保护的化合物相反，原型几乎不对CpG-ODN诱导的肿瘤坏死因子-a的水平产生影响。同时还意外地证明在诱导特定细胞因子方面，同一化合物的L和D异构体的活性不同。例如化合物ll(L-异构体)仅使白介素-lO的生成水平从自发生成水平增加了2112pg/L,而其D-异构体(化合物l)使同一细胞因子的生成水平增加了2927pg/L。对白介素-2而言，情况正好相反。与其D-异构体(化合物l)相比，化合物11(L-异构体)诱导了更多白介素-2。因此，就抗炎细胞因子而言，要求保护的化合物的细胞因子诱导活性比原型更显著，同时抑制促炎细胞因子合成的能力比原型更强，而且，与原型诱导产生的细胞因子种类相比，其诱导产生的细胞因子种类不同。实施例22.要求保护的化合物的免疫调节活性。以8.0xl(T4M/kg体重剂量向Wistar系大鼠单次静脉注射0.2M水溶液对要求保护的化合物和原型的免疫调节活性进行研究。研究了以下免疫系统的基线参数和药物治疗后免疫系统的基线参数外周血嗜中性粒细胞的吞噬活性、外周血嗜中性粒细胞的有氧代谢、血清干扰素水平(4小时内)、CD4(+)和CD8(+)淋巴细胞量(第三天)。采用3-氨基苯二酰肼化学发光法(ChL)测定嗜中性粒细胞的有氧代谢。在生物化学光度计上进行ChL强度测量。将嗜中性粒细胞的有氧代谢估算为Isumm-1x103个嗜中性粒细胞在HL-响应记录时间(30分钟)中发出的脉沖总量。釆用生物学方法与标准干扰素制剂进行比较检测血清干扰素水平(在培养物中保护细胞防止被Sendai病毒感染的指数)，该值用国际单位(IU)表示。使用流式细胞仪利用单克隆抗体测定CD4(+)和CD8(+)淋巴细胞的相对含量。同时还以37。C孵育1小时过程中[tf]-胸苷进入细胞DNA的变化率对整个血细胞培养物对标准有丝分裂(植物血球凝集素)的增殖响应的变化进行了研究。研究结果见表9。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>*基线参数为分母，治疗后的参数为分子。依据其对免疫系统的所有组分的影响，结果清楚表明要求保护的化合物的活性明显高于原型诱导产生的干扰素水平明显更高、辅助性T细胞/抑制性T细胞比率明显变大以及白血球细胞对有丝分裂素的增殖响应明显提高。此外，确认免疫指数的响应强度与l-烷基M-l-脱氧多羟基化合物基团氮原子上脂族取代基的长度之间存在正相关。实施例23.要求保护的化合物的直接抗病毒活性(在细胞培养物中抗不同病毒)在不同体外体系(表IO)中对要求保护的化合物和原型的抗病毒活性进行了研究。在病毒污染培养物的第2-7天将要求保护的化合物或原型对应地引入相应的培养物中。在单独的试验中，以等摩尔量将全部待比较的化合物引入具有指定病毒的培养液中。表10要求保护的化合物的抗病毒活性<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表IO数据表明与原型不同，要求保护的化合物的活性更高，且具有不同的抗病毒活性，具体而言，很大程度上是从其对非包膜病毒的影响更显著的事实得出这一结论。而且还注意到要求保护的盐的抗病毒活性随着l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物离子氨基氮原子上脂族取代基的长度的增长而逐渐增加。实施例24.要求保护的化合物的抗菌活性(在细菌脓毒症的试验模型中)。在本试验中使用体重为23-25g的杂种小白鼠。以1x101()细菌细胞/小鼠剂量在目&求后窦(retroorbitalsinus)处给所有小鼠组(每组10只小鼠)静脉注射金黄色葡萄球菌VT-2003R致病菌林细菌。感染2小时后，一次性静脉注射待研究的产物。给予组l-6要求保护的化合物(编号l、5、9、2及其混合物)，给予第7组原型，给予第8组载体(注射用水)，作为阴性对照组。以6mg(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)/kg动物体重相等剂量注射要求保护的化合物(或其混合物)和原型。感染后32小时，评价动物的整体存活率。试验结果见表ll。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>*注射等摩尔量的所有要求保护的化合物(或其混合物-组5和6)和原型，混合物(组5和6)中要求保护的化合物的摩尔比是1:1。表ll数据表明，与原型相比，要求保护的化合物及其混合物的抗微生物活性明显更强。而且还注意到要求保护的盐的抗微生物活性随着l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物离子氨基氮原子上脂族取代基的长度增长而逐渐增加。此外，一些要求保护的盐的混合物比同一单独的盐活性更强。实施例25.要求保护的化合物的抗真菌活性(在真菌脓毒症的试验模型中)。向杂种小白鼠(每组10只动物)静脉注射LDs。剂量通过次代培养致病临床分离林获得的白念珠菌真菌培养物的悬浮液。感染3天后，给小鼠静脉注射待比较的化合物。组1-6注射要求保护的化合物(化合物编号6、7、8、13及其不同摩尔比的混合物)，第7组注射原型，第8组注射载体(注射用水)，作为阴性对照组。以6mg(以9-氧代吖啶-10-乙酸残基计)/kg动物体重相等剂量注射原型和要求保护的化合物(或要求保护的化合物的混合物)。感染后7天，评价动物的整体存活率。实验结果见表12。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>*注射等摩尔量的所有4l求保护的化合物(或其混合物-组5和6)和原型，混合物(组5和6)中要求保护的化合物的摩尔比分别是1:1和1:4。表12数据表明，与原型相比，要求保护的化合物的抗真菌活性明显更强。而且还注意到要求保护的盐的抗真菌活性随着1-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物阳离子氨基的原子上脂族取代基的长度增长而逐渐增加(按"-乙基、-丙基、-丁基"顺序)。此外，一些要求保护的盐的混合物的保护效应比同一单独的盐更强。实施例26.要求保护的化合物的抗癌活性(联合治疗试验肺瘤)。使用体重为20-25g的60BALB/C系小鼠进行该研究。在动物的左侧接种ACATON菌林(肠腺癌)。接种后第七天，将动物分成三组，每组20只小鼠。每隔一天以10mg/kg体重(以9-氧代吖啶-10-乙酸残基计)剂量腹膜内给予第一组溶解在注射用水中的要求保护的化合物，从接种肿瘤后第七天开始，共注射7次，以相同(等摩尔)剂量给予第二组原型，溶剂和给药途径相同。此外，以7mg/kg体重剂量给所有动物腹膜内注射细胞抑制剂环磷酰胺，每天一次，共10天。第三组作为阴性对照，腹膜内给予栽体(注射用水)，每只小鼠0.4ml，同样是每天一次，共10天。接种肿瘤22天后，向所有动物实施安乐死。切除肿瘤，确定各动物组的平均肿瘤重量。以肿瘤生长抑制因子来确定制剂的抗癌活性。釆用下列公式计算各组的生长抑制因子阴性对照中的平均肿瘤重量-所有组中的平均肿瘤重量"o)P月性对照中的平均胖瘤重量为了评估毒性，记录开始给药前和治疗刚完成后的动物体重。结果见表13。表13要求保护的化合物的抗癌活性(联合治疗试验肺瘤)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>表13数据表明，与原型相比，要求保护的化合物的抗癌活性明显更强，同时，接受要求保护的化合物的组的毒性(体重减少)较小。接受要求保护的化合物的组中动物存活率明显高于接受原型的组。而且还注意到要求保护的盐的抗癌活性随着阳离子(l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物)氨基氮原子上脂族取代基的长度增长而逐渐增加。实施例27.要求保护的化合物的抗寄生物活性(在华支睾吸虫(opistorchosis)试验模型中)。以60只经口受到50只猫后睾吸虫嚢蚴侵染的金黄地鼠(雄性，体重为100g)为对象进行该试验。在侵染后的第二天开始，在两周内每隔两天以4mg/kg体重剂量(以9-氧代吖咬-10-乙酸残基计)肌肉内给予要求保护的化合物，相应地，以相同剂量给予原型。(肌肉注射所有物质(每只动物0.5ml),其中所述物质溶解在注射用水中)。将未治疗的华支睾吸虫感染的动物作为阴性对照(其仅接受载体，即以相同体积注射注射用水)，将完好的金黄地鼠作为空白对照组。根据其吞噬2.7mkm直径胶乳颗粒的能力(HambuRger指数，即活性细胞的百分比，Wright指数，即每个吞噬细胞吞噬的平均颗粒数)测定外周血嗜中性粒细胞的机能活性。猫后睾吸虫嚢蚴侵染指数为一克动物排泄物中卵的数目，并检测金黄地鼠安乐死后肝脏中华支睾吸虫成年吸虫的数量。研究结果见表14。表14要求保护的化合物的抗寄生物活性(在华支睾吸虫试验^莫型中)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表中数据表明，与原型相比，要求保护的化合物对白细胞和外周血吞噬活性的影响更大，且完全抑制住了囊坶侵染，因此抗寄生物活性明显更强。实施例28.要求保护的化合物的消炎活性(抑制皮下植入棉球引起的炎性肉芽)。使用随机繁殖的体重为160-220g的Sprague-Dowley大鼠。在氯胺酮麻醉(60mg/kg，腹膜内)下，在大鼠的腹股沟区植入两个各为30mg重的棉球。在植入后的第1、2、5、8天以20微摩尔/kg动物体重剂量(即5mg/kg,以9-氧代吖啶-10-乙酸残基计)注射要求保护的化合物或原型的水溶液。对照组在相同区域接受0.25ml体积的载体(注射用水)。在第9天，利用乙醚对动物实施安乐死，取出棉球和周围的肉芽肿，在60摄氏度干燥24小时，接着称重。根据要求保护的化合物或原型降低肉芽组织重量和抑制炎性浸润的能力来测定相对于对照组的消炎活性。数据见表15。表15要求保护的化合物的消炎活性(在"棉球肉芽肿"测试中抑制发炎)<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表中数据表明与原型相比要求保护的化合物的消炎和抗硬化活性明显更强。实施例29.要求保护的化合物的抗辐射和应激保护活性(在全身辐射引起的急性放射综合症模型中)。使用体重为210-230g的雄性Wistar大鼠。将动物随机划分为六个组，每组20只动物。用泵将要求保护的化合物(组1、2、3)和原型(组4)的水溶液以1mMol/kg体重剂量灌注到动物的胃中。溶液体积为0.2ml每100g动物体重。动物阴性对照组(将组5看作阴性对照组)灌胃接受相同体积的二次蒸馏水，另一组(将组6看作空白对照组)也接受相同体积的蒸馏水。注射制剂4小时后，利用X-射线仪RUM-17以6.5Gy剂量进行辐射。对所有动物组进行辐射，除空白对照外。辐射后24小时，测量每组中一半动物的体重，斩首，同时进行动脉血、胸腺、脾和肾上腺采样，以评价化合物的应激保护活性。通过脾、胸腺和肾上腺的相对重量(相对于体重)和血清皮质醇水平与血清胰岛素水平之比(辐射后第一天)的动态变化评价要求保护的化合物和原型的应激保护活性。为估计化合物的抗辐射活性，在辐射后第七天将各组中另一半动物斩首。基于白血球指数中绝对白细胞数、白细胞相对含量和血红蛋白水平(至第七天)的动态变化评价抗辐射活性研究结果见表16。表16要求保护的化合物的抗辐射和应激保护活性(在全身辐射引起的急性放射综合症模型中)<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表中数据表明无论是就应激改变(淋巴组织的萎缩和荷尔蒙改变)而言，还是就辐射对血细胞和/或其生成的破坏作用而言，要求保护的化合物对受到辐射的生物体的保护比原型更加有效。并且，要求保护的化合物的一系列阳极离子(l-烷基M-l-脱氧多羟基化合物)氮原子上脂族取代基的长度与应激保护/抗辐射活性水平之间存在正相关。因此，要求保护的化合物的抗辐射和应激保护活性比原型明显更强。实施例30.要求保护的药物制剂的免疫调节活性(在严重烧伤病人免疫缺陷的治疗中)。在严重烧伤造成的继发性免疫缺陷的治疗中，对临床试验中要求保护的化合物的免疫调节性质进行研究。对一组54名年纪为28-43岁(23名女性、31名男性)，遭受严重烧伤(烧伤区域占身体表面积的22-38%、Frank指数为73-126单位)的病人进行观察。基于传统的重症监护(例如，输液和输血疗法、抗菌疗法、改善微循环和血液流变学的制剂、注射或肠道营养疗法、肠积蓄、死骨切除和自体植皮术手术)用要求保护的药物制剂(组l)或原型(组2)对病人进行治疗，并且将病人随机分成2组。两组病人具有相当的性别、年纪、烧伤严重程度、已实施传统疗法的方案和进度。从受伤后第4天开始，根据疗程在第1、2、4、6、8、11、14、17、20、23、26天以2S0-S00mg剂量(以9-氧代吖"定-10-乙酸计)团注法静脉注射所述制剂，一天一次。估测辅助性T淋巴细胞(Th)、抑制性T淋巴细胞(Ts)的绝对和相对量及其比值(Th/Ts)。计算所述指数相对于正常指数(健康血液捐献者的平均指数)变化程度。受伤后第三天(用要求保护的药物制剂或原型开始治疗前)和用制剂完成疗程后的第二天对免疫状况进行测试。数据见表17。表17要求保护的药物制剂的免疫调节活性(在严重烧伤病人免疫缺陷的治疗中)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表中数据表明要求保护的药物制剂相对于原型疗效更好，不良事件发生率更低。实施例31.要求保护的药物制剂的抗细菌(抗衣原体)和免疫调节(免疫修正)活性(在患有衣原体引起的子宫和附件慢性炎症的女性中)。以患有衣原体引起的子宫和附件慢性炎症的女性为对象对要求保护的药物制剂的抗衣原体和免疫调节活性进行研究。采用聚合SI^反应(PCR)m^诊断结果。将所有妇女(45人)随机分成3组，每组15人。第一组接受基本抗菌剂治疗(BAT):氧氟沙星，每天两次，每次200mg，共15天。对于第二组，除BAT外，以250mg单次剂量(以9-氧代吖啶-10-乙酸计)给予要求保护的药物制剂；第三组，除BAT外，接受原型250mg单次(每天)剂量(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)。在疗程的第1、2、4、6、8、11、14、17、20、23天肌肉注射两种制剂(共注射10次)。基于病程、临床和试验指数动态变化和疾病复发率判断疗效。治疗完成后，采用聚合H^反应(PCR)对所有病人进行实验室恢复对照试-验。最先的对照试验在治疗结束后马上进行，最后的对照试验(病原恢复对照试验)在治疗结束后的第二个月月末进行。此夕卜，考虑到天然伴随衣原体感染的免疫缺陷，对免疫指数进行了研究。以免疫系统细胞组分的抗细菌噬菌活性的综合指数对多形核白细胞(PNL)细胞质颗粒量进行评价，该指数直接反映了其消化吞噬衣原体的能力。与三组病人疗效相关的数据见表18。表18要求保护的药物制剂的抗细菌(抗衣原体)和免疫调节(免疫修正)活性(在患有衣原体病原的子宫附件慢性炎症的女性中)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表18数据表明要求保护的制剂相对于原型疗效更好、反作用发生率更低。而且，采用要求保护的药物制剂进行治疗后，免疫防御指数显著改善，所述改善比原型治疗后的改善更显著。实施例32.药物制剂的抗病毒活性(对急性病毒肝炎A而言)在急性病毒肝炎A的治疗中使用要求保护的药物制剂。在该试验中招募20名病人。将病人随机分成两组，第一组中的9名病人接受本发明的药物制剂，第二组中的ll名病人接受原型。在单一疗法疗程中的第1、2、4、6、8、11、14、17、20、23天(共注射10次)以250mg剂量(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)静脉给予所述制剂，每天一次。基于黄疸持续时间、脾大持续时间、肝大、酶异常(丙氨酸转氨酶)持续时间和消化不良估计所述疗法的疗效。开始治疗前，没有注意到两组间性别、年龄、基线酶水平方面病人分配统计学上的显著区别。研究结果见表19。表19相对于原型本发明药物制剂的抗病毒活性(对急性病毒肝炎A而言)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表19数据表明在用要求保护的化合物治疗的第一组病人中，生物化学和临床指数方面的正动态变化比用原型化合物治疗的第二组病人更明显。因此，要求保护的化合物在急性病毒肝炎A的治疗中比原型更有效，不良事件发生率更低。实施例33.要求保护的药物制剂的抗病毒活性(对急性病毒肝炎B而言)在急性病毒肝炎B的治疗中使用要求保护的药物制剂。采用聚合酶链反应(PCR)(检测HBVDNA)验证病毒肝炎的诊断结果。试验总共包括45人。将病人随机分成两组，第一组中的24名病人接受要求保护的药物制剂，第二组中的21名病人接受原型。在疗程中的第l、2、4、6、8、11、14、17、20、23、26、29天以250mg或500mg剂量(以9-氧代吖啶-10-乙酸计)肌肉内给予所述制剂，每天一次。除使用待研究的制剂的疗法外，所有病人都接受同样的基础疗法解毒(Haemodez)和维他命疗法(vitaminotherapy)。基于中毒持续时间、肝大小正常化时间、生物化学和血清学指数高胆红素血和高酶血持续时间以及HBsAg从血清消失和抗HBeAg抗体的出现时间估计疗效。采用免疫酶法估计血清标记物(抗原HBsAg、HBeAg，抗体抗HBcorIgM、抗Hbco-总、抗HBsAg、抗HBeAg)的变化。治疗开始前，两组间在酶、标记物和病毒载量方面、在每天接受的制剂剂量(250mg或500mg)方面以及在性别和年龄方面都没有统计学上的显著区别。研究结果见表20。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>与接受原型治疗的病人组相比，在接受要求保护的制剂治疗的組中，与肝炎B病毒标记物相关的正动态变化更显著，黄疽期和细胞溶解期更短。此外，在2.5个月病人的检查中，在接受要求保护的药物制剂的组中没有发现是HBsAg携带者的病人，在接受原型的组中，发现了是HBsAg携带者的病人，这表明要求保护的药物制剂与原型不同，能防止病毒感染变成慢性。因此，在急性病毒肝炎B的治疗中，要求保护的药物制剂比原型更有效，不良事件发生率更低，同时，与原型不同的是，能防止病毒感染变成慢性。实施例34.要求保护的药物制剂的抗病毒活性(治疗急性病毒肝炎C)在急性病毒肝炎C的治疗中使用要求保护的药物制剂。采用聚合S^反应發汪病毒肝炎C的诊断结果。基于具有不同病毒RNA血液水平(高水平、中水平、低水平和完全没有)病人的比例改变和具有不同血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平(高于正常值上限(UNL)7和更大、3-7UNL、2-3UNL、大于1但小于2UNL、小于等于1UNL)病人的比例估计疗效。该试验总共包括42名病人。将病人随机分成2组接受要求保护的药物制剂的组和接受原型的组。在疗程中的第1、2、4、6、8、11、14、17、20、23、26天(注射11次)以250mg或500mg剂量(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)肌肉内给予所述制剂，每天一次，除使用待比较的药物的疗法外，所有病人都接受使用相同剂量保肝药物(Phospholiv)的J^f出治疗。在治疗开始前一天和疗程结束后的第二天，测定病人体内血液中的ALT水平和病毒复制数。治疗开始前，组间在每天接受制剂的剂量(250mg或500mg)、性別、年龄、ALT水平、病毒载量、疾病持续时间和病毒基因型("lb-基因型"和"非lb-基因型")方面病人分配没有统计学上的显著区别。研究结果见表21。表21<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>njNL-对应指数的正常值上限表21数据表明要求保护的药物制剂在急性病毒肝炎c治疗中比原型更有效，不良事件发生率更低。实施例35.要求保护的药物制剂的抗病毒活性(治疗HIV感染)将要求保护的药物制剂用于治疗HIV感染(2A-3B期)。通过检查是否出现抗HIV抗体和通过聚合Sl^反应来验证HIV感染诊断结果。以0.15g(以9-氧代吖啶-10-乙酸计)肠溶性膜包被的片剂给予要求保护的药物制剂或原型。在治疗的第1、2、4、6、8、11、14、17、20、23天病人经口一次服用4片(即0.6g单位剂量，以9-氧代吖啶-10-乙酸计)，每天一次，然后，在2.5个月内，每3-5天同样地服用四片。将病人随机分为两组，一组接受要求保护的药物制剂、另一组接受原型。总共治疗60名病人(接受要求保护的药物制剂的组包括30人，接受原型的组包括30人)。在治疗开始前一周和疗程完成后一周，估计病人血液中的病毒复制数。基于每毫升血清中含有不同病毒复制数(小于lx104、Ixl04-3xl04、3xl0Mxl05、大于^105)病人的比例改变估计相应组的疗效。开始治疗前，两个病人组在性别、年龄、病毒栽量、疾病持续时间和HIV期方面分配没有统计学上的显著区别。研究结果见表22。表22要求保护的药物制剂的抗病毒活性(治疗HIV感染)<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表22数据表明，在HIV的治疗和fflV相关感染的预防上，要求保护的药物制剂比原型更有效，不良事件发生率更低。实施例36.要求保护的药物制剂的抗病毒活性(治疗复发性生殖器疱療)本试验包括51名患有复发性生殖器疱療的病人(22位男性，29位女性，年龄为24-45岁)，其平均緩解期为1.5-2个月，每年复发率为6次或更多。治疗前，复发持续时间为8-10天。所有病人均通过包括身体检查在内的体格检查以及泌尿生殖器和病灶排泄物样品中疱渗单一病毒类型1和2的识别，其中所述识别使用聚合酶链反应法。进行治疗前，对病人进行检查以确保其没有患上其他性传染疾病梅毒、、淋病、毛滴虫病、衣原体病、支原体病、泌尿生殖器念珠菌病。将所有病人随机分成两组第一组接受要求保护的药物制剂，第二组接受原型。在疗程的第1、2、4、6、6、11、14、17、20、23天(整个疗程共注射IO次)以250g剂量(以9-氧代吖啶-10-乙酸计)肌肉注射两种制剂，一天一次。以单一疗法进行治疗，从下一复发周期的第一天开始。疗程结束后，在6个月内通过门诊病人门诊服务跟踪病人。各组的疗效标准为具有不同的复发周期和频率的病人的比例改变。开始治疗前，两个病人组在性别、年龄、复发频率和周期方面病人分配没有统计学上的显著区别。要求保护的药物制剂的抗病毒活性的研究结果见表23。表23要求保护的药物制剂的抗病毒活性(治疗复发性生殖器疱瘆)<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>*绝对病人数为分子，总数百分比为分母。表23数据表明，采用要求保护的药物制剂治疗后，复发周期显著缩短，无复发周期变长。而且，原型对复发周期的影响更小，对复发频率没有影响。此外，在使用要求保护的药物制剂的治疗过程中，对炎症表现的显著减少进行了测算，同时，不良事件发生率也低于使用原型治疗的组。因此，在复发性生殖器疱療的治疗中，要求保护的药物制剂的抗病毒活性更强。实施例37.要求保护的药物制剂的抗病毒活性(局部治疗口面部疱渗)。本试验包括74名年龄为18-55岁患有口面部疱渗的病人(35位男性，39位女性)。基于典型的临床表现诊断疱渗感染，并利用免疫酶法通过观察成对血清中抗单纯疱渗病毒抗体滴定量的上升来验证所述诊断结杲。将所有病人随机分成两组第一组接受要求保护的药物制剂，第二组接受原型。以5%重量(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)搽剂局部使用两种制剂。每次刚好出现疱渗复发症状(发痒)的时候应用所述制剂，持续应用(每天5次)直到每次复发的皮肤症状的末期(瘉痂)。治疗周期(监护)为6个月。疗效标准是口面部疱渗的复发持续时间、病灶数量的动态改变、疼痛周期的动态改变、发痒、灼热、水肿和充血症的持续时间。开始治疗前，两个病人组在性别、年龄、口面部疱疹复发频率和周期方面病人分配没有统计学上的显著区别。要求保护的药物制剂的抗病毒活性的研究结果见表24。表24要求保护的药物制剂的抗病毒活性(局部治疗口面部疱渗)<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>*治疗前的参数为分子，治疗后的参数为M。表24数据表明，相对于利用原型治疗，利用要求保护的药物制剂治疗后，复发周期显著缩短，并且疼痛、发痒、灼热感、水肿和充血症持续时间也显著缩短。此外，在复发频率(一年内复发的数量)的分析中，在利用要求保护的药物制剂治疗的组中，复发频率有下降的趋势(从7.2到6.8—年)。在利用原型治疗的组中，没有这种效果。因此，在口面部疱渗的治疗中，要求保护的制剂比原型明显更有效。实施例38.要求保护的药物制剂的抗病毒活性(治疗传染性单核细胞增多症)本试验包括44名8-24岁的具有该病典型临床表现(发烧、扁桃腺炎、腺病、脾肿大、肝肿大和皮渗)的病人，其中实验室测试(出现非典型形式的绝对淋巴结胞增多症(absolutelymphocytosis)和血清学测试(阳性传染性单核细胞增多症测试)验证了所述典型临床表现。将病人随机分成两组在第1、2、4、6、8、11、14天22名病人和22名病人以250mg(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)相同单次(-每天)剂量分别接受要求保护的药物制剂和原型。基于发热、扁桃腺炎、腺病、脾肿大和肝肺大持续时间来估计疗效。病人组间在性别、年龄、病症严重程度方面分配没有统计学上的显著区别。研究结果见表25。表25要求保护的药物制剂的抗病毒和免疫调节活性(治疗传染性单核细胞增多症)<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表中数据表明，用要求保护的药物制剂治疗的组中的病人比用原型治疗的组中的病人存在病症的时间明显更短。因此，在对传染性单核细胞增多症的治疗中，要求保护的药物制剂比原型明显更有效，同时不良事件发生率更低。实施例39.要求保护的化合物的抗孩史生物和免疫调节活性(治疗化脓性疾病)。本试验包括16名34-55岁的患有下颌面区蜂窝织炎(mandibulofacialregionphlegmon)的病人。将病人随才几分成两纟且。两纟且病人都接受为期5天的标准抗菌疗法(每天肌肉注射3g头孢噻肝，分为四次注射)。8名病人接受原型(组1)，8名病人接受要求保护的药物制剂。在疗程的第1、2、4、6、8、11、14天口服等量600mg(4片，每片0.15g,以9-氧代吖咬-10-乙酸计)单次(=每天)剂量的制剂(肠溶性膜包净皮的片剂)。病人组间在性别、年龄、病症严重程度方面分配没有统计学上的显著区别。研究结果见表26。表26要求保护的制剂的抗」微生物和免疫调节(免疫修正)活性(治疗化脓性疾病)<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表中数据表明，要求保护的药物制剂比原型明显更有效，反作用更少，对感染造成的免疫缺陷具有更快的抗微生物和免疫修正(免疫调节)作用，并可防止微生物抗性林的出现。实施例40.要求保护的药物制剂的抗真菌活性(治疗甲裤)。将该要求保护的药物制剂用于手和脚曱瓣的治疗。本试验包括42名24-72岁的患病时间超过1.5年的病人。有8名病人具有手部远端感染皮趺，4名病人具有手部近端感染皮肤，21名病人具有脚部远端曱癣，9名病人具有白色足部曱裤。将病人随机分成两组，一个组中的22名病人接受要求保护的药物制剂，一个组中的20名病人接受原型。在单一疗法疗程的第1、2、4、6、8、11、14、17、20、23天以250mg剂量(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)肌肉给予两种制剂，一天一次。有时，当发现明显的甲癬病例时，在相应组中病区另外应用要求保护的药物制剂的擦剂或原型的擦剂(5%重量，以9-氧代吖咬-10-乙酸计)。在l-20天疗程中，在病区应用制剂，一天两次。在最后一次注射后第10天，重复所述疗程。在第二疗程结束以后，立即评价结果(基于刮取材料的直接显微镜法)。病人组间在性别、年龄、疾病持续时间和疗法方面分配没有显著区别。研究结果见表27。表27<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>小组中病人的总数为分子，治愈的病人数为分母，扩号中为痊愈百分数。表中数据表明，在真菌感染皮肤的治疗中，要求保护的药物制剂比原型明显更有效，同时不良事件发生率更低。因此，在真菌感染皮肤的治疗中，要求保护的药物制剂比原型明显更有效，同时不良事件发生率更低。实施例41.要求保护的药物制剂的抗风湿和消炎活性(治疗风湿性关节炎)。在风湿性关节炎(RA)的治疗中研究要求保护的制剂的抗风湿和消炎活性。46名22-54岁的患有RA的病人接受该治疗。其具有12-45个月的疾病持续时间。在所有病人中，观察疾病的活跃期20名病人为I期、23名病人为II期、3名病人为III期。观察到21名病人为RAX射线学I期，观察到17名病人为RAII期，8名病人为RAX射线学III期。在半数病人中测得类风湿因子。大多数病人(86.4%)主要患有具有局部渗出性和渗出性增殖病变的炎性风湿性疾病。清洁期(3天)后，将所有病人随机分成两组。第一组(23名病人)以250mg(以9-氧代吖啶-10-乙酸计)单次(=每天)剂量接受要求保护的药物制剂4个疗程，每个疗程间隔14天(在所述疗程的第1、2、4、6、8天每天肌肉注射一次，共注射5次)。第二组(23名病人)以相同剂量(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)和注射方案接受原型。通过晨僵持续时间的动态变化、发炎关节的数量以及根据疼痛视觉模拟评分(VAS)的疼痛强度评价疗效。要求保护的药物制剂降低了关节炎症的主观和客观症状疼痛强度、肿胀关节数和红细胞沉降率，同时血液中类风湿因子的水平明显降低。原型对上述参数的影响较小。研究结果见表28。表28<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>因此，要求保护的药物制剂具有比原型更快的抗风湿和消炎活性，并且其诱发的不良事件更少。实施例42.要求保护的制剂的抗营养不良和消炎活性(治疗膝关节炎)在膝关节炎(OA)病例中要求保护的药物制剂表现出对膝关节退化性营养不良疾病的疗效。本试验包括45-65岁的确诊为OAII级(Kellgren&Lawrence级)OA的一侧原发性(先天性)膝关节OA或外伤性OA的病人。将所有病人(42人)随机分成两组(每组21人)。在治疗开始前两周，所有病人没有接受任何OA特异性治疗制剂，包括非类固醇消炎制剂(清洁期)。接着利用疼痛视觉模拟评分(VAS)和膝关节机能活动评定膝关节损伤和骨关节受损结果评分(KOOS)检查所有病人。两组病人具有类似的临床表现强度参数和类似的膝关节OA严重级别。以250mg(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)单次剂量分别肌肉给予要求保护的药物制剂或原型，两个疗程，在第1、2、4、6、8天共注射5次，两个疗程之间相隔14天。两组都接受软骨素疏酸盐(Structum)制剂的基础软骨保护疗法，每日剂量为1000mg(500mg的药片，一天两次)。按"响应，，率估计疗效。如果在治疗末期XSL察到KOOS下降20或更多分值和/或VAS值下降2cm或更多，则将疗效看作是"响应"。研究结果见表29。表29要求保护的制剂的抗营养不良和消炎活性(治疗膝关节炎)<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>表29数据表明，相对于接受原型的组，在用要求保护的药物制剂治疗的组中，膝关节炎症状、疼痛和运动障碍出现明显更少，响应率更高。因此，在关节退化性营养不良病状的治疗中，要求保护的药物制剂比原型明显更有效，不良事件率较就原型观察到的结果更低。实施例43.要求保护的药物制剂的消炎、免疫修正和抗菌活性(治疗非特异性慢性前列腺炎)。将要求保护的药物制剂用于非特异性慢性前列腺炎的治疗中。本试验包括60名22-34岁的患有处于迟緩和潜伏炎症期的非特异性慢性前列腺炎的男性。通过细菌试验、临床和实验室指数以及超声研究来验证所述诊断结果。将病人随机分成两组，一个组中的32名病人接受要求保护的药物制剂，一组中的28名病人接受原型。在单一疗法疗程的第1、2、4、6、8、14、17、20、23天以250mg(以9-氧代吖啶-10-乙酸计)剂量直肠给予制剂栓剂，一天一次。在开始治疗后的第15天依据美国国家卫生研究院慢性前列腺炎症状指数(NIH-CPSI)的动态变化和患菌尿症病人比例的改变来估计疗效。还在治疗前后评价免疫指数血清促炎细胞因子-肿瘤坏死因子a(TNF-a)、白介素-1-P(IL-1-p)和白介素-6(IL-6)以及消炎细胞因子-白介素4(IL-4)水平的动态变化。采用ELISA法测定细胞因子的水平。还在治疗前后评价外周血嗜中性白细胞的吞噬活性，即吞噬百分数和吞噬量。根据指数归一化速率评价疗效"极好"-NIH-CPSI下降超过3倍，"好，，-NIH-CPSI下降为2-3倍，"满意，，-NIH-CPSI下降为1.5-2倍，"没有效果"-NIH-CPSI下降小于1.5倍。在治疗开始前，病人组间在NIH-CPSI指数、性别、年龄、尿液中细菌的出现方面分配没有统计学上的显著区别。研究结果见表30。表30要求保护的药物制剂的消炎、免疫f^正和抗菌活性(治疗非特异性慢性前列腺炎)<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>*对实验室指数而言，列出了平均值。在用要求保护的药物制剂治疗的组中，有关临床指数的正动态变化比接受原型治疗的病人组更快。而且，血液和前列腺分泌物中促炎细胞因子水平降低，相反，消炎细胞因子水平升高，并且在用要求保护的药物制剂治疗的病人组中，所述动态变化比用原型治疗的组更快。在用要求保护的药物制剂治疗的组中，记录到组中所有病人的82%尿液中的病原体消失，而用原型治疗的组中，仅登记到所有病人的30%尿液中的病原体消失。因此，在前列腺炎的治疗中，要求保护的药物制剂具有比原型更强的消炎、免疫t^正和抗菌活性，同时不良事件率更低。实施例44.要求保护的药物制剂的抗癌活性(治疗非霍奇金淋巴将要求保护的药物制剂用于非霍奇金淋巴瘤的综合治疗中，并与原型进行比较。本试验包括54名36-80岁的形态学上确诊和具有中等程度恶性率的病人。将病人随机分成两组，一个组中的27位病人接受要求保护的药物制剂，一个组中的27位病人接受原型。在疗程的第1、2、4、6、8、11、14、17天以500mg剂量(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)肌肉给予制剂，每天一次。此外，两组都接受ACOP方案中的基本诱导综合化学疗法(PChT)(第一天静脉给予750mg/n^环磷酰胺、第一天静脉给予1.4mg/n^长春新碱、第一天静脉给予50mg/m2阿霉素、在疗程的第1-5天每天口服60mg/mS氢化泼尼松)。PChT疗程的间隔为21天。治疗由6-8个化疗疗程组成。接着，病人以30-50Gy总基本剂量接受对该方法涉及区域的辐射。根据《非霍奇金淋巴瘤响应标准标准化国际工作组，1999》("InternationalWorkingGrouptoStandardizeResponseCriteriaforNon-Hogkin，sLymphomas,1999》)的建议进行响应的评价。病人组间在性别、年龄、ECOG级别的普遍状况、患有结外型疾病的病人比例以及疾病级别方面病人分配没有区别。研究结果见表31。表31要求保护的药物制剂抗癌活性(治疗非霍奇金淋巴瘤)<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>*括号中是组中病人总数的百分比。表31数据表明，在接受要求保护的药物制剂的组中，完全响应的病人比例比接受原型的病人组更高，并且没有响应的病人比例更低。在接受要求保护的药物制剂的组中，不良事件率(过敏症状)比接受原型的组更低。因此，在肿瘤的治疗中，要求保护的药物制剂比原型更有效，同时不良事件率更低。实施例45.要求保护的药物制剂的预防性抗病毒活性(预防急性呼吸道病毒感染(ARVI)和流感)。基于在流行病季节分别接受要求保护的药物制剂和原型的组中以及不接受药物的病人组中被流感和ARVI病人感染的频率估计要求保护的药物制剂相对于原型的预防作用。在疗程的第1、2、4、6、8天以0.15g剂量(以9-氧代吖啶-10-乙酸计)经口给予要求保护的药物制剂或原型片剂，接着每隔72小时服用一剂，服用5剂。给予4-6岁的小孩1片，7-11岁的小孩接受1片或2片，大于12岁的小孩接受3片或4片，每天一次，给予成人1-4片(即，例如单次剂量可为0.5mg/kg)。所有病人组间在性别、年龄、单次剂量和疗程剂量方面分配类似。研究结果见表32。表32要求保护的药物制剂的预防性抗病毒活性(预防急性呼吸道病毒感染(ARVI)和流感)<table>complextableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>表32数据表明，在流行病季节，没有接受预防制剂的人群中流感和急性呼吸道病毒感染的发病率高(72.7%)。在接受原型的组中发病率较低(64.3%)。在接受要求保护的药物制剂的组中，流感和ARVI的发病率只有18.3%。当作为预防方法给予要求保护的药物制剂时，没有异常的全身或局部反应，在接受原型的4名病人中，观察到体温上升(3人)和风疹(l人)。因此，要求保护的药物制剂具有比原型明显更显著的预防性抗病毒活性，同时不良事件率更低。实施例46.要求保护的药物制剂的预防性抗真菌活性(预防真菌感染)。为研究要求保护的药物制剂相对于原型的预防性抗真菌活性，以在重病特别护理区治疗至少7天的病人(共60人)为对象进行试验。本试验包括具有高风险真菌感染出现和具有以下任何病症的病人肠穿孔、消化道吻合口破裂、继发性扩散性腹膜炎、胰腺外科手术、胰坏死、脾切除术后病症、人工肺通气过长(长于1周)、肠外营养过长(长于1周)、多器官衰竭(超过两个系统机能失调)、免疫低下病症(例如皮质类固醇治疗过长)。将病人随机分成两组一组接受原型，第二组接受要求保护的药物制剂。真菌感染的出现指标为以下任意一种念珠菌尿、念珠菌血的单项检测、在任何无菌解剖部位(除了尿)的念珠菌检测、来自任何生物材料的真菌的显微镜识别。口服要求保护的制剂或原型。在疗程的第1、2、4、6、8、11天以3-10mg/kg剂量(以9-氧代吖啶-10-乙酸计)以肠溶性膜包被的片剂给予制剂或注射(肌肉)给予制剂，每天一次。病人没有接受过任何特异性抗真菌剂。估计真菌感染出现的频率。研究结果见表32。表32要求保护的药物制剂的预防性抗真菌活性(预防真菌感染)<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表32数据表明，在接受要求保护的药物制剂的组中，真菌感染出现的频率低于接受原型的组。实施例47.要求保护的药物制剂的预防性抗微生物活性(预防促炎过程)。以下颌骨折的病人为对象对要求保护的药物制剂相对于原型的预防性抗微生物活性进行检测，这些病人在疾病开始的后期(4-6天)寻求医疗帮助。病人已接受过复位术和夹板固定术的传统整形外科治疗。将病人随机分成两组。一个组入院后立即给与要求保护的药物制剂，给予另一组相同剂量的原型一次性静脉内给予8mg/kg体重(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)。病人没有接受过特异性抗微生物制剂。手术后化脓性并发症出现(包括龈炎和骨髓炎)频率。研究结果见表33。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>表33数据表明，在接受要求保护的药物制剂的病人组中，微生物感染出现的频率明显低于接受原型的组。实施例48.要求保护的药物制剂的医学和预防性抗寄生物活性(在蛲虫病中)。本试验包括使用M.C.Hall法通过利用玻璃纸片刮擦肛门周围显微检查患有蛲虫病的42名儿童(7-13岁)，其中显微评价玻璃纸片以检查和识别蛲虫卵。收集和检测材料三次，每次间隔一天。在感染的儿童中，在IO个病例中检查到如下临床症状肛门周围发氧(5人)、肛周线(perianalline)充血(l人)和厌食(l人)。在12名儿童中，所述侵染在不利背景(蛲虫病的顽固性阶段、不利的产科妇产科病历、中枢神经系统的产期感染、频发性急性呼吸道疾病)中继续。将取自44名具有单次侵染的病人随机分成两组。第一组(20人-11名男孩和9名女孩)服用要求保护的药物制剂肠溶性膜包被的片剂，剂量为0.15g(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)，早饭后一小时马上服用，直接吞咽所述片剂而不咀嚼。对于7-10岁的儿童，每日剂量(-单次剂量)为0.3g(=2片)，对于IO岁以上的儿童，每日剂量为0.6g^4片)(即，例如体重为10kg，单次剂量高达30mg/kg)。第二组(22人-10名男孩和12名女孩)服用原型肠溶性膜包被的片剂，剂量为0.15g(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)，早饭后一小时马上服用，直接吞咽所述片剂而不咀嚼。对于7-10岁的儿童，每日剂量(=单次剂量)为0.3g(=2片)，对于10岁以上的儿童，每日剂量为0.6g—4片)。在年龄、性别和折中的既往病历方面儿童分配没有区另，J。基于疗程后间隔l-2天在第8-14天(早期疗效)、16-21天(后期疗效)和50-57天(长期疗效)使用A.Davis法(DavisA.，肠蠕虫病的药物治疗，WHO，1973)对存在蠕虫卵的粪便的9个对照检测确定完成的疗效。基于再侵染频率(重复传染)评价治疗的流行病(预防)效果，其中以痊愈的儿童数中新感染的百分比确定再侵染频率。研究结果见表34。表34要求保护的药物制剂的医学和预防性抗寄生物活性(在蛲虫病中)<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表34数据表明，在寄生物侵染的治疗和寄生物再侵染的预防中，要求保护的药物制剂具有比原型更强的抗寄生物活性。实施例49.要求保护的药物制剂在预防化疗引起的血液和其它类型毒性中的临床效果。本试验包括64名(34名男性和28名女性)确诊为IIIb-IVb期(T2N1M0"T3N2M1)非小细胞肺癌的病人。将所有病人随机分成3组，第一组(21人)在综合化学疗法(PChT)过程中如前接受要求保护的药物制剂，第二组(21人)在综合化学疗法(PChT)过程中如前接受原型，第三组(20人)仅接受PChT。根据以下方案进行PChT疗程在所述疗程的第4天以80mg/n^剂量静脉给予顺铂，在第1-3天以100mg/m2剂量静脉给予依托泊苷，在所述疗程的第5天以300mg/n^剂量给予nitrulline。所有病人都接受3个疗程的PChT。下一PChT疗程开始前7天开始给予两种制剂(分别为要求保护的药物制剂和原型)；每两天通过静脉推注给予所述制剂，每天一次，每日剂量为10mg/kg体重，直至PChT疗程完成。基于分析各组中具有记录的PChT毒副作用的病人比例对要求保护的药物制剂在PChT引起的血液和其它类型毒性方面的预防作用进行比较评价。根据WHO的毒性标准建立毒性比(toxicityrate)。两个病人组在性别、年龄、病期、过程发病率、Kamofsky和ECOG指数方面类似。研究结果见表35。表35要求保护的药物制剂在预防化疗引起的血液和其它类型毒性中的临床效果<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>*组中的绝对数量(括号中是百分比)表35数据表明PChT引起的主要毒性是血液毒性。第一组中23.8%的病人患有嗜中性白血球减少症，第二组中47.6%的病人患有嗜中性白血球减少症，第三组中60%的病人患有嗜中性白血球减少症。第一组中毒性肾损害占4.8%，第二组中14.3%病人中毒性肾损害，第三组中毒性肾损害占25%。同样的规律出现在PChT神经毒性的预防中。要求保护的药物制剂更有效地防止了血液毒性的出现(较大程度地)，同时防止了其他类型毒性的出现(较小程度地)。原型预防这些毒副作用的能力明显更低。因此，在恶性肿瘤化疗引起的血液或其它类型毒性的预防中，要求保护的药物制剂的临床效果比原型明显更强。实施例50.要求保护的药物制剂在预防和治疗放疗并发症中的临床效果。要求保护的药物制剂在预防和治疗放疗并发症中的效果研究包括46名患有Ib-II期子宫体癌的女性病人。将所有病人分成相等的两组。手术前一周，一个组(治疗组)在第1、2、4、6天(手术前一周)开始肌肉接受要求保护的药物制剂，然后，在手术后第1、2、4、6天肌肉接受要求保护的药物制剂，剂量为250mg(以9-氧代吖咬-10-乙酸计)。另一组(对照组)以同样的给药途径，同样的方案和同样的剂量(以9-氧代吖啶-10-乙酸计傳受原型。在所有病人中，利用6MeV快速电子束术中辐射(单次剂量为12Gy)阴道残余物进行子宫和附件的彻底切除。利用膀胱和直肠防护进行该过程。术后期间，所有病人接受对宫旁组织区域的剂量分割标准方案Y》文射疗法单次病灶剂量为2.0Gy、每周5次，总病灶剂量为44-46Gy。考虑到12Gy的术中辐射和手术后的中断治疗时间，疗程总剂量为等效的62Gy。通过早期放射反应事件(如膀胱炎和直肠炎)的发生频率来评价要求保护的药物制剂的预防效果，通过这些并发症的緩解情况来估计医疗效果。两组在病期、年龄和病程方面的病人分配类似。在治疗组中，辐射性膀胱炎和直肠炎的患病率为13.0%和17.4%，相应地，在对照组中，其为43.5%和52.2°/。。在接受要求保护的药物制剂的病人组中，辐射性膀胱炎和直肠炎症状緩解(通常情况)的平均周期比对照组中的病人短1.5倍。因此，要求保护的药物制剂在治疗和预防由放疗引起的并发症中具有很好的效果，同时要求保护的药物制剂的这些性质比原型更明显。权利要求1.通式(I)的1-烷基氨基-1-脱氧多羟基化合物和9-氧代吖啶-10-乙酸的盐其中A+为(II)其中，R选自乙基、丙基和丁基。2.权利要求1的盐，所述盐具有选自以下的活性免疫调节、免疫修正、抗寄生物、抗硬化、抗病毒、抗细菌，包括抗衣原体、抗真菌、消炎、抗癌、防辐射和应激保护活性。3.权利要求l的盐，所述盐选自N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-丁基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-D-半乳糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-D-半乳糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐；N-(1-脱氧-D-半乳糖醇-1-基)-N-丁基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐；N-(1-脱氧-D-甘露糖醇-1-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-D-甘露糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-D-甘露糖醇-l-基)-N-丁基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-L-葡萄糖醇-l-基)-N曙乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-L-葡萄糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-L-葡萄糖醇-l-基)-N-丁基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-L-半乳糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-L-半乳糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-L-半乳糖醇-l-基)-N-丁基铵9-氧代吖吱-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-L-甘露糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐；N-(l-脱氧-L-甘露糖醇-l-基)-N-丙基铵9-氧代吖啶-10-乙酸盐；N-(1-脱氧-L-甘露糖醇-1-基)-N-丁基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐。4.一种药物制剂，所述制剂包含有效剂量的活性组分和药学可接受的赋形剂或稀释剂，其中所述活性组分包含一种或多种权利要求1式(I)的盐和/或所述式(I)的盐或通式(III)的9-氧代吖啶-10-乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>和一种或多种通式(n)的i-烷基氨基-i-脱氧多羟基化合物的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(II)其中，R选自乙基、丙基和丁基。5.权利要求4的药物制剂，所述药物制剂具有选自以下的活性免疫调节、免疫修正、抗寄生物、抗硬化、抗病毒、抗细菌，包括抗衣原体、抗真菌、消炎、抗癌、防辐射和应激保护活性。6.权利要求4的药物制剂，所述药物制剂通过混合式(III)的9-氧代吖啶-lO-乙酸和一种或多种通式(II)的l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物获得，混合物中9-氧代吖啶-10-乙酸和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的比例为1.2:1-1:1.1。7.权利要求4的药物制剂，所述药物制剂通过混合式(I)的盐和一种或多种通式(II)的l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物获得，混合物中式(I)的盐和l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的比例为220:1-1:1:1.1。8.权利要求4-7中任一项的药物制剂，所述药物制剂为适于注射使用的剂型。9.权利要求8的药物制剂，所述药物制剂包含9.0-28.0%重量式(I)的盐或者式(III)的9-氧代吖啶-10-乙酸或式(I)的盐和一种或多种通式(II)的l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物，余量为注射用水。10.权利要求8的药物制剂，所述药物制剂包舍9.0-28%重量组分重量比为1.2:1-1-1:1.1的9-氧代吖咬-10-乙酸和l-脱氧-l-N-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇的混合物，余量为注射用水。11.权利要求8的药物制剂，所述药物制剂包含9.0-28%重量相对重量比为220:1-5.5:1的N-(l-脱氧-D-葡萄糖醇-l-基)-N-乙基铵9-氧代吖咬-10-乙酸盐和l-脱氧-l-N-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇的混合物，余量为注射用水。12.权利要求4-7中任一项的药物制剂，所述药物制剂为适于口服使用的剂型。13.权利要求4-7中任一项的药物制剂，所述药物制剂为基于9-氧代吖啶-10-乙酸盐或其残基计算提供0.5-2.0mg所述药物制剂/kg体重的单剂量形式，优选3-10mg。14.权利要求4-7中任一项的药物制剂，所述药物制剂为适于局部应用的剂型。15.权利要求1式(I)的盐和/或权利要求4式(III)的9-氧代吖啶-IO-乙酸或通式(I)的盐和一种或多种通式(II)的l-烷基氨基-l-脱氧多羟基化合物的混合物，或其药学可接受的衍生物或前体，或包含其的药学制剂在治疗和预防人体疾病和病理状况中的用途。16.权利要求15的用途，用于预防或治疗免疫状况改变相关或伴随免疫状况改变的疾病和/或病症，例如包括但不限于HIV感染、包括脑膜炎和脑炎的神经感染、严重的肝炎A或B和/或C和/或D、疱渗和/或巨细胞病毒感染、传染性单核细胞增多症、包括与外伤、病毒和/或细菌和/或真菌感染和或寄生物侵染相关的继发性免疫缺陷的免疫缺陷、寄生物侵染、细菌感染(包括衣原体感染)、包括风湿性关节炎的全身性风湿和结締组织疾病、包括继发性和原发性骨关节炎的关节退行性炎症、前列腺炎、肿瘤病变、化疗和/或放疗引起的病理状况。17.—种预防或治疗免疫状况改变相关或伴随免疫状况改变的疾病和/或病症的方法，所述方法包括使用权利要求1-3中任一项的化合物和/或权利要求4-14中任一项的药物制剂。18.权利要求17的预防和治疗方法，其中所述病症选自但不限于fflV感染、包括脑膜炎和脑炎的神经感染、严重的肝炎A或B和/或C和/或D、疱疹和/或巨细胞病毒感染、传染性单核细胞增多症、包括与外伤、病毒和/或细菌和/或真菌感染和或寄生物侵入相关的继发性免疫缺陷的免疫缺陷、寄生物侵入、细菌感染(包括衣原体感染)、包括风湿性关节炎的全身性风湿和结締组织疾病、包括继发性和原发性骨关节炎的关节退行性炎症、前列腺炎、胂瘤病变、化疗和/或放疗引起的病理状况。19.权利要求17或18的方法，其中将权利要求1-3中任一项所述的化合物和/或权利要求4-14中任一项所述的药物制剂用于治疗或预防人体疾病和病理状况。20.权利要求19的人体疾病和/或病症的预防和治疗方法，其中所述药物制剂一天给药一次。21.^又利要求20的人体疾病和/或病症的预防和治疗方法，其中所述药物制剂的给药剂量以9-氧代吖啶-10-乙酸盐或其残基计为3-10mg/kg。22.权利要求19的人体疾病和/或病症的预防和治疗方法，其中作为一个治疗方案给予所述药物制剂。23.权利要求19的人体疾病和/或病症的预防和治疗方法，其中作为一个疗程注射给予所述药物制剂，所述疗程包括在第1、2、4、6、8、11、14、17、20、23、26和29天注射5-12次。24.权利要求22的人体疾病和/或病症的预防和治疗方法，其中重复所述疗程。25.权利要求24的人体疾病和/或病症的预防和治疗方法，其中间隔10-14天重复所述疗程。26.权利要求24的人体疾病和/或病症的预防和治疗方法，其中重复所述疗程不少于两次。27.权利要求19的人体疾病和/或病症的预防和治疗方法，其中所述药物制剂用作单药药物，同时也可用作综合和/或联合治疗的一个组成部分。全文摘要本发明涉及通式(I)的1-烷基氨基-1-脱氧多羟基化合物和9-氧代吖啶-10-乙酸的盐，(式(Ⅰ)、(Ⅱ))其中，R选自乙基、丙基和丁基。本发明还涉及药物制剂，所述制剂包含以下活性组分式(I)的盐和/或所述式(I)的盐或(Ⅲ)式9-氧代吖啶-10-乙酸，式(Ⅲ)和一种或多种通式(II)的1-烷基氨基-1-脱氧多羟基化合物的混合物(见(Ⅱ₁)式)，其中R选自乙基、丙基和丁基。文档编号C07D219/06GK101370783SQ200780002701公开日2009年2月18日申请日期2006年11月17日优先权日2005年11月21日发明者基里尔·吉纳迪尔维奇·苏尔科夫申请人:爱沙尼亚药业集团股份公司