取代的4-苯基哌啶的制作方法

专利名称：：取代的4-苯基哌啶的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型取代的4-苯基哌啶，其制备方法以及该化合物作为药物，特别是作为肾素抑制剂的用途。
背景技术：
：用作药物的哌啶衍生物例如在WO97/09311中公开。但是，特别是在肾素抑制剂方面，仍然需要高效力的活性成分。在这方面重点是改善药物动力学性能。与更好的生物利用率有关的这些性能为例如吸收、代谢稳定性、溶解性或亲油性。发明详述因此本发明首先涉及以下通式的取代的4-苯基哌啶其中(A)R1为由氧代或氧化物取代的杂环基，或者为以下(B)或(C)表示的杂环基，特别是氮杂环庚烷基(az印anyl)、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、4H-苯并[1,4F恶嗪基、苯并"恶唑基、4H-苯并[1,4]噻嗪基、喹啉基、苯并吡喃基、二氢-苯并[e][l,4]二氮杂环庚烯基(diazepinyl)、二氪苯并呋喃基、3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪基、二氢-3H-苯并[l,4r恶嗪基、二氢苯并[d][l,3]嗜嗪基、3,4-二氢國2H-苯并[1,4]噻嗪基、二氢-2H-R6-苯并[l,4]噻嗪基、二氢-lH-喹唑啉基、la,7b-二氢-lH-环丙[c]苯并吡喃基、二氢咪唑基、1,3-二氢吲哚基、2,3-二氢吲哚基、二氬-lH-吡啶并[2，3-b][l,4r恶嗪基、吲唑基、吲哚基、3H-异苯并呋喃基、[1,5]二氮杂萘基、w恶唑基、2,3-二氮杂萘基、哌啶基、吡唑基、lH-吡啶并[2,3-b][l,4]嗜嗪基、吡啶基、1H-吡咯烷基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯基、四氢苯并[e][l,4]二氮杂环庚烯基、3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶基、四氢-喹喔啉基、1,la,2，7b-四氬环丙[c]苯并吡喃基、四氢吡喃基或三。秦基；或者(B)R1为由以下基团取代的芳基l-4-乙脒基(acetamidinyl)-Ci-8烷基、酰基-d-8烷氧基-d-8烷基、(N-酰基)-d.8烷氧基-d.s烷基氨基、C卜8烷氧基、d-8烷氧基-Q-8烷氧基、d-8烷氧基-d-8烷氧基-d-8烷基、Cm烷氧基-d-8烷基、(N-d.8烷氧基)-d-8烷基氨基羰基-d-8烷氧基、(N-d-8烷氧基)-d-8烷基氨基羰基-Cu烷基、d-8烷氧基-d-8烷基-氨基甲酰基、d-8烷氧基-C"8烷基羰基、d-8烷氧基-d-8烷基羰基氨基、l-d-8烷氧基-d.g烷基咪唑-2-基、2-d-8烷氧基-C!.g烷基-4-氧代咪唑-1-基、l-d-8烷氧基-d-8-烷基四唑-5-基、5-d_8烷氧基-C1_8-烷基四唑-l-基、6-烷氧基-氨基羰基-d-8烷氧基、d.8烷氧基氨基羰基-d-8烷基、C^烷氧基羰基、d-8烷氧基羰基-d-8烷氧基、d_8烷氧基羰基-d-8烷基、d-8烷氧基羰基氨基-d-8烷氧基、C！.8烷氧基羰基氨基-d-8烷基、CL8烷基、(N-d.8烷基)-d.s烷氧基-d.8烷基氨基曱酰基、(N-d-8烷基)-C!-8烷氧基-d-8烷基羰基氨基、(N-d-8烷基)-C!-8烷氧基羰基氨基、(N-d-8烷基)-C。.8烷基羰基氨基-Cw烷氧基、(N-d_8烷基)-Co.8烷基羰基氨基-d-8烷基、(N-d-8烷基)-d-8烷基磺酰基氨基-d-8烷氧基、(N-d-8烷基)-C!.8烷基石黄酰基氨基-C!.8烷基、d.8烷基脒基(amidinyl)、d.g烷基氨基羰基-d-8烷氧基、二-d-8烷基氨基羰基-d-8烷氧基、C!-8烷基氨基羰基-CL8烷氧基-C!-8烷基、d-8烷基氨基羰基-d-8烷基、d-8烷基氨基羰基氨基-d-8烷氧基、d-8烷基氨基羰基氨基-CL8烷基、二-d.s烷基氨基羰基-Cu烷基、cl8烷基氨基-C2-8烷氧基、二-d-8烷基氨基-C2.8烷氧基、d-8烷基氨基-d-8烷基、二-CL8烷基氨基-CL8烷基、d.s烷基氨基曱酰基、二-Cw烷基氨基甲酰基、Co-8烷基羰基氨基-d—8烷氧基、Q)-8烷基羰基氨基、Co-8烷基羰基氨基-d-8烷基、d-8烷基羰氧基-C^烷氧基、d-8烷基羰氧基-C!-8烷基、d_8烷基磺酰基、d_8烷基磺酰基-d.s烷氧基、d-8烷基磺酰基-d-8烷基、d-8烷基磺酰基氨基-C!-8烷氧基、d-8烷基磺酰基氨基-C^-8烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-Cw烷氧基、氨基甲酰基-d-8烷基、羧基-d.s烷氧基、羧基-C^烷氧基-d-8烷基、羧基-d-8烷基、氰基、氰基-C!.s烷氧基、氰基-d.S烷基、C3-8环烷基-C!-8烷氧基、C3-8环烷基-d.s烷基、C3-8环烷基羰基氨基-C!-8烷氧基、C3-8环烷基羰基氨基-d-8烷基、0,N-二曱基羟基氨基-d-8烷基、卣素、羟基-C^烷氧基-d-8烷氧基、羟基-C!-8烷氧基-d-8烷基、羟基-d-8烷基、(N-羟基)-C!-8烷基氨基羰基-Q.8烷氧基、(N-羟基)-d-8烷基氨基羰基-CL8烷基、(N-羟基)氨基羰基-d.8烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-d.8烷基、2-氧代哺唑烷基-d-8烷氧基、2-氧代哺唑烷基-d-8烷基、O-甲基肟基(methyloximyl)-CL8烷基、多卣代-d—s烷氧基或多卣代-d-g烷基；或(C)R1为由以下基团取代的芳基3-乙酰胺基曱基吡咯烷基、3-d-s烷氧基-d-8烷基-p比咯烷基、3,4-二羟基吡咯烷基、2,6-二曱基吗啉基、3,5-二曱基吗啉基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、4,4-二氧代硫代吗啉基、二噻烷基、二硫戊环基、2-羟甲基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、3-羟基吡咯烷基、咪唑基-烷氧基、咪唑基烷基、2-曱基咪唑基烷氧基、2-曱基咪唑基烷基、3-曱基-[l,2,4K恶二唑-5-基烷氧基，5-甲基-[l,2,4K恶二唑-3-基烷氧基、3-曱基-[l,2,4]-哺二唑-5-基烷基、5-曱基-[1,2,4]-嗜二唑-3-基烷基、4-曱基哌嗪基、5-曱基四唑-l-基烷氧基、5-曱基四唑-l-基烷基、吗啉基、[1,2,4K恶二唑-5-基烷氧基、[1,2,4]-嗜二唑-5-基烷基、哺唑-4-基烷氧基、哺唑-4-基烷基、2-氧代-[l,3]-嗜嗪基、2-氧代嗜唑烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基、4-氧代-哌啶基、2-氧代吡咯烷基烷氧基、2-氧代吡咯烷基烷基、2-氧代四氢嘧啶基、4-氧代硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、[1,2,4]-三唑誦l画基國烷氧基、[1,2,4]-三唑-4-基烷氧基、[1,2,4]-三哇-1-基烷基、[1，2,4]-三唑_4-基烷基、四唑-l-基烷氧基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷氧基、四唑-l-基烷基、四唑-2-基烷基、四唑-5-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、噻唑-4-基烷基或硫代吗啉基；或(D)当X为-0-CHR6-CO-NR4-Ri或-0-CHR6-CO-NR4-Z,其中Z为Alk-R1,其中Alk为d-s亚烷基时，W为芳基；或(E)当X为-O-Z,其中Z为Alk-NR4-R1,或X为-Z,其中Z为画Alk-NR4國R1,其中Alk为d-s亚烷基时，W为芳基;R2a)当W为氰基时，不存在W;或b)当W是-O-或-S-时，R2为d-8烷基、(32-8烯基、C2-8炔基、d-8烷氧基-Cw烷基、d-8烷氧基-C3-8环烷基-d-8-烷基、d-8烷硫基-d-8烷基、CL8烷基磺酰基-d-8烷基；R3a)为卣素-和/或羟基-取代的C"8烷氧基、卤素-和/或羟基-取代的d-8烷氧基-d-8烷氧基、支化d-8烷氧基-d-8烷氧基、任选N-单或N,N-二-d-8-烷基化氨基-CL8烷氧基，任选N-C^烷基化d-8烷氧基-d-8烷基氨基-C^烷氧基、任选N-单或N,N-二-d-8烷基化氨基-Co-8-烷基羰基-d—8烷氧基，羟基-Q)-8-烷基羰基-C。-8烷氧基、d-8烷氧基-Q)-8烷基羰基-C。-8烷氧基、d-8-烷基羰基氨基-CL8烷氧基、氰基-C!-8烷氧基、取代的C3-8环烷基-Q)-8烷氧基、杂环基-C()-8烷氧基、任选N-d-8烷基化杂环基-C。.8烷基氨基-C()-8烷基羰基-C。-8烷氧基、d-s烷基-磺酰基-C!-8烷氧基、C2-8炔氧基、杂环基-C2-8炔氧基、任选N-单或N，N-二-d-8烷基化氨基-C2-8炔氧基、N-单或N,N-二-d-8烷基化氨基羰基-C2-8炔氧基、杂环基羰基-Q)-8烷氧基、任选N-单或N，N-二-d-8烷基化氨基-d-8烷基、任选N-d-8烷基化d-8烷氧基-d-8烷基氨基-d-8烷基、任选N-单或N,N-二-d-8烷基化和任选羟基取代的氨基-Q).8烷基-羰基-Q)-8烷基、任选N-d-8烷基化杂环基-C()-8烷基氨基-Q)-8烷基羰基-C。.8烷基、任选卣素或羟基取代的d-8烷氧基-d-8烷基、任选卣素或羟基取代的羟基-d-8烷基、任选N-d-8烷基化羟基-d-8烷基氨基-C^烷基、杂环基羰基-Q)-8烷基、杂环基羰基-C()-8烷基氨基-d-8烷基、杂环基-d-8烷基、d.S烷氧基羰基氨基-CL8烷基、任选卣素取代的杂环基-C()-8烷基羰基氨基-d.s烷基、任选卣素取代的CV8环烷基-Q)-8烷基羰基氨基-d-8烷基或任选卣素取代的d-8烷基羰基氨基-d-8烷基；或另夕卜b)如果-W-W不是d-8烷氧基，则W为羟基、未取代的d-8烷氧基、未取代的未支化的d-8烷氧基-d—8-烷氧基或未取代的C3-8环烷基-0)_8烷氧基；W为酰基、d.8烷氧基-d.s烷基、d.s烷基、芳基-d.s烷基、C3.8环烷基-C。.8烷基或氢；RS为d-8烷氧基羰基-C!-8烷基、CL8烷基、羧基-d-8烷基或氢；W为酰基、C2-8烯基、Q.s烷基、芳基-d-8烷基或氢；x为z、-o-z或-s-z，其中来源于氧或-琉原子的键产生基团z的饱和c原子，或为基团-chr6-z、-chor4-z、-o-co-z、-o-co-r1、-co-z、-c=nor5-z、-0-chr6-z、-ochr6-co-nr4-z、-o-chr6-co-nr4-r1,或-o-chr6-r、W为-O-、-S-或氰基；Z为d-s-Alk-R1、C2.8亚烯基-R1、羟基-取代的-Alk-R1、國O國R1、-S-R1、-O國Alk陽R1、國S誦Alk誦R1、-Alk國O隱R1、-Alk-S-R1或國Alk誦NR4画R1,其中Alk为C!.s亚烷基；和其中(a)如果Z为國O誦R1或國S國R1,则X为-CH-R6-Z(b)如果Z为-0-Alk-W或-S-Alk-R1,则X为-CH-R6-Z;和(c)如果X为Z，则Z为C2—8亚烯基-R1、隱Alk画O-R1、-Alk-S-R1或-Alk-NR4-R、和它们的盐，优选它们的可药用盐。烷基和烷氧基基团可以为线性或支化的。Cl8烷基和烷氧基基团的实例为曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。d-8亚烷基二氧基基团优选为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚丙基二氧基。Cu链烷酰基基团的实例为乙酰基、丙酰基和丁酰基。环烷基为具有3至12个碳原子的饱和环烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环庚基、环辛基、双环[2.2.2]辛基和金刚烷基。环烷基可以为未取代的或被单取代或多取代，例如由d-8链烷酰基、C2-8烯基、C2-8炔基、Cb8烷氧基、d-8烷氧基-Cl-8烷氧基、cl8烷氧基-d-8烷基、cl8烷氧基羰基氨基、d.s烷基、C。,8烷基羰基氨基、d.s烷基羰氧基、d.s亚烷基二氧基、任选N-单或N,N-二-C^烷基化氨基、芳基、任选N-单或N,N-二-d.s烷基化氨基甲酰基、任选酯化的羧基、氰基、(:3.8环烷氧基、卣素、杂芳基、杂环基、羟基、氧代、多卤代-C!-8烷氧基或多卤代-d-8烷基单取代或二取代。C!-8亚烷基基团可以为线性或支化的，并且为例如亚曱基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、2-曱基亚丁基、2-曱基-2-亚丙基、2-亚丁基、3-亚丁基、2-亚丙基、四-、五國和六-亚甲基；C2-8亚烯基基团为例如亚乙烯基和亚丙烯基；C2-8亚炔基基团为例如亚乙炔基；酰基为链烷酰基基团，优选d-8链烷酰基基团，或芳酰基基团，例如苯曱酰。芳基表示单或多核芳基，其可以被单取代或多取代，例如苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、四氢萘基或取代四氢萘基。这种芳基上的取代基的实例为d-8烷基、多卣代-d-8烷氧基、多卣代-d-8烷基、硝基氨基、Cls彿基、d.s烷氧基、d.s烷基羰氧基、羟基、卤素、氰基、氨基曱酰基、羧基和d-8亚烷基二氧基，以及任选闺素-、d.s烷基-、CL8烷氧基-或二羟基-CL8烷基氨基羰基-取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-d-8烷基或苯基-d-8烷氧基。芳基或杂环基基团上的取代基的进一步实例为C^烷氧基羰基苯基、羟基-d-8烷基苯基、苯曱氧基、吡啶基羰基氨基-d.s烷基、C2-8烯基氧基、CL8烷氧基-Ci8烷氧基、d-8烷氧基-d-8烷氧基-d-8烷基、甲氧基苯甲氧基、羟基苯曱氧基、苯乙基氧基、亚甲二氧基苯甲氧基、二氧戊环基-d-8烷氧基、环丙基-C^烷基、环丙基-d-8烷氧基、羟基-d.s烷氧基、氨基曱酰氧基-C—8烷氧基、吡啶基氨基曱酰氧基-d.8烷氧基、苯甲酰氧基-d-8烷氧基、d—8烷氧基羰基、Co.s烷基羰基氨基、C。.8烷基羰基氨基-d.8烷基、Q)-8烷基羰基氨基-d-8烷氧基、(N-d-8烷基)-Q).8烷基羰基氨基-d-8烷基、(N-d.8烷基)-C。-8烷基羰基氨基-d-8烷氧基、C3-8-环烷基羰基氨基-C!-8烷基、C3-8环烷基羰基氨基-CL8烷氧基、d-8烷氧基-d-8烷基、羟基-d-8烷基、羟基-d-8烷氧基-C^烷基、羟基-d-8烷氧基-d-8烷氧基、d.s烷氧基羰基氨基-d.S烷基、CL8烷氧基羰基氨基-d-8烷氧基、Cm烷基氨基羰基氨基-C!-8烷基、Q.8烷基氨基羰基氨基-d-8烷氧基、C^烷基氨基羰基-d-8烷基、d.s烷基氨基羰基-d-s烷氧基、Cw烷基氨基羰基-C^烷氧基-d-8烷基、二-C!-8烷基氨基羰基-d-8烷基、二-Cls烷基氨基羰基-C!-8烷氧基、d-8烷基羰氧基-d-8烷基、d-8烷基羰氧基-Cw烷氧基、氰基-d-8烷基、氰基-d-8烷氧基、2-氧代嗜唑烷基-d-8烷基、2-氧代嗜唑烷基-C^烷氧基、d-8烷氧基羰基-d-8烷基、d-8烷氧基羰基-CL8烷氧基、d-8烷基磺酰基氨基-C^烷基、d-8烷基磺酰基氨基-d-8烷氧基、(N-d-8烷基)-d-8烷基磺酰基氨基-d—8烷基、(N-d-8烷基)-C!-8烷基磺酰基氨基-C!-8烷氧基、d-8烷基氨基-C!-8烷基、d-8烷基氨基-Cw烷氧基、二-C!-8烷基氨基-d-8烷基、二-d-8烷基氨基-C2-8烷氧基、d-8烷基磺酰基-CL8烷基、烷基磺酰基-d.8烷氧基、羧基-Cb8烷基、羧基-d-8烷氧基、羧基-d-8烷氧基-d-8烷基、d-8烷氧基-d-8烷基羰基、酰基-d-8烷氧基-d-8烷基、(N-d-8烷基)-d-8烷氧基羰基氨基、(N-羟基)-d-8烷基氨基羰基-d-8烷基、(N-羟基)-d.s烷基氨基羰基-d-s烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C^烷基、(N-羟基)氨基羰基-C-8烷氧基、d.8烷氧基氨基羰基-d-8烷基、6-烷氧基氨基羰基-d.8烷氧基、(N-d-8烷氧基)-d-8烷基氨基羰基-d.s烷基、(N-d.8烷氧基)-C!-8烷基氨基羰基-C^烷氧基、(N-酰基)-d-8烷氧基-Cu烷基氨基、d.8烷氧基-d-8烷基氨基曱酰基、(N-d-8烷基)-d-8烷氧基-d-8烷基氨基曱酰基、Cm烷氧基-C!-8烷基羰基、d_8烷氧基-d-8烷基羰基氨基、(N-d_8烷基)-d-8烷氧基-CL8烷基羰基氨基、l-d_8烷氧基-d-8烷基咪唑-2-基、l國d-8烷氧基-C卜8烷基四唑-5-基、5-d-8烷氧基-CL8烷基四唑-l-基、2-d-8烷氧基-d-8烷基-4-氧代咪唑-l-基、氨基甲酰基-d-8烷基、氨基曱酰基-C^烷氧基、d-8烷基氨基甲酰基、二-d-8烷基氨基曱酰基、d-8烷基磺酰基、d-8烷基脒基、乙脒基-d-8烷基、0-甲基^t基-d-8烷基、O,N-二曱基羟基氨基-d.s烷基、C3-8环烷基-d—8链烷酰基、芳基-CL8链烷酰基、杂环基-d.8链烷酰基；和任选卣素-、d.s烷基-、d.s烷氧基-或二羟基-C^烷基氨基羰基-取代的吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-d-8烷基、吡啶基-d-8烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C!-8烷基、嘧啶基-C^烷氧基、噻吩基、噻吩基-C!-8烷基、噻吩基-d-8烷氧基、呋喃基、呋喃基-C^烷基、呋喃基-C!-8烷氧基。术语杂环基表示具有l至4个氮和/或l或2个硫或氧原子的单、双或多环饱和及不饱和杂环基，其可以被单取代或多取代，特别是单取代、二取代或三取代。术语杂环基进一步包括上述氧代-取代的基团。包括一个氮原子的杂环基基团可以经由N原子或经由C原子键合到分子的余部。不饱和杂环基基团的实例为苯并[1,3]二氧基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嘈唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、苯并吡喃基、二氢苯并呋喃基、1,3-二氢苯并咪唑基、3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪基、二氢-3H-苯并[l,4]嗜嗪基、1,4-二氬苯并[d][l,3r恶。秦基、二氬-2H-苯并[l，4]噻嗪基、3,4-二氬-lH-喹唑啉基、3,4-二氢-lH-喹啉基、2,3-二氢吲哚基、二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]"恶。秦基、1,l-二氧代二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[l,2-a]嘧啶基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、[1,5]二氮杂萘基、喷唑基、l-氧吡啶基、2-氧代苯并咪唑基、3-氧代-4H-苯并[l,4]嗜嗪基、2-氧代苯并嗜唑基、3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪基、2-氧代-lH-喹啉基、2-氧代-苯并吡喃基、2-氧代二氢苯并[e][l,4]二氮杂环庚烯基、2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑、2-氧代二氢苯并[d][l,3]喝溱基、2-氧代-3,4-二氢-lH-喹唑啉基、2-氧代-3,4-二氢-lH-喹啉基、4-氧代-二氬咪唑基、2-氧代-l,3-二氢吲哚基、l-氧代-3H-异苯并呋喃基、2-氧代-lH-吡啶并[2,3-b][l,4r恶嗪基、2-氧代-l,3,4,5-四氢苯并[b]氮杂环庚烯基、2-氧代四氢化苯并[e][l,4]二氮杂环庚烯基、4-氧代-311-噻吩并[2,3-(1]嘧啶基、5-氧代-4H-[l,2,4]三嗪基、d_8亚烷基二氧基取代苯基、2,3-二氮杂萘基、吡喃基、吡。秦基、吡唑基、吡咬基、嘧啶基、1H-p比咯烷基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[2,3-c]p比啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯基、1,3,4,5-四氪苯并[b]氮杂环庚烯基、四氢喹啉基、四氢喹喔啉基、四氢异喹啉基、噻唑基、噻吩基、三。秦基、三唑基、1,1,3-三氧代二氬-2H-lX6-苯并[l,4]噻嗪基、[1,2，3]三唑并[l，5-a]吡啶基或[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。术语饱和杂环基表示具有1至4个氮和/或1或2个硫或氧原子的3-16元单、双或多环饱和杂环基。优选3-8元，特别优选5或6元单环基团，其任选具有3-8元稠合的可以为碳环或杂环的环。进一步优选的杂环基为任选具有螺环或桥环的双或多环杂环。优选的杂环基在每个环中具有1个氮、氧或硫原子，1-2个氮原子和1-2个氧原子或1-2个氮原子和1_2个硫原子，其中在每个环中存在至少一个，优选l-7个碳原子。饱和杂环基基团的实例为氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烯基、3,4-二羟基吡咯烷基、2,6-二曱基吗啉基、3,5-二曱基吗啉基、二氧杂环己烷基、[1,4]二氧杂环庚烷基、二氧戊环基、4,4-二-氧代硫代吗啉基、二噻烷基、二硫戊环基、2-羟曱基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、3-羟基吡咯烷基、4-甲基哌溱基、1-曱基哌啶基、1-曱基吡咯烷基、吗啉基、氧硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代嗜唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氢嘧啶基、4-氧代硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吹喃基、四氢吡喃基、四氢苯硫基、四氬p塞喃基、硫杂环庚烷基或硫代吗啉基。双或多环杂环基基团的实例为2,5-二氧杂双环[4.1.0]庚基、2-氧杂-双环[2.2.1]庚基、2-氧杂二环[4.1.0]庚基、3-氧杂二环[4丄0]庚基、7-氧杂二环[2.2.1]庚基、2-氧杂二环[3丄0]己基、3-氧杂二环[3丄0]己基、1-氧杂螺[2.5]辛基、6-氧杂螺[2.5]辛基、3-氧杂二环[3.3.1]壬基、2-氧代-la,7b-二氢-lH-环丙[c]苯并吡喃基或1,la,2,7b-四氢环丙[c]苯并吡喃基。杂环基可以为未取代的或由以下基团单取代或多取代，例如单取代或二取代C!-8链烷酰基、C2-8烯基、C2-8炔基、C!.s烷氧基、Cb8烷氧基-d-8烷氧基、Ci8烷氧基-d-8烷基、d.g烷氧基羰基氨基、d-8烷基、Co.s烷基羰基氨基、d.s烷基羰氧基、d-8亚烷基二氧基、任选N-单或N,N-二-d-8烷基化氨基、芳基、任选N-单或N,N-二-d-8烷基化氨基甲酰基、任选酯化羧基、氰基、C3-8环烷氧基、卣素、杂芳基、杂环基、羟基、硝基、氧化物、氧代、多卣代C^烷氧基或多面代d-8烷基。在R1的情况下，芳基和杂环基基团也可以进一步由例如下列基团的杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基烷基或杂环基取代哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基(piperazino)烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1,2,4]-三唑-1-基烷基、[1,2,4]-三唑-l-基烷氧基、[1,2,4]-三唑-4-基-烷基、[1,2,4]-三唑-4-基烷氧基、[1,2,4]-"恶二唑-5-基烷基、[1,2,4K恶二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[l,2,4K恶二唑-5-基烷基、3-曱基-[l,2,4K恶二唑-5-基烷氧基、5-曱基-[l,2,4]-哺二唑-3-基烷基、5-甲基-[l,2,4]-嗜二唑-3-基烷氧基、四唑-l-基烷基、四唑-l-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-曱基-四唑-l-基烷基、5-甲基四唑-l-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、,唑-4-基烷基、嗜唑-4-基烷氧基、2-氧代吡咯烷基烷基、2-氧代吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-曱基咪唑基烷基、2-曱基咪唑基烷氧基、N-曱基哌。秦子基烷基、N-曱基哌。秦子基烷氧基、N-曱基哌嗪子基烷氧基烷基，以及烷基氨基烷基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基烷基、单和多羟基烷基、单和多羟基烷氧基、单和多羟基烷氧基烷基、单和多羟基烷氧基烷氧基、氨基曱酰基烷氧基、Cw烷氧基、氨基-d.s烷氧基、羟基-d-8烷氧基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基、二硫戊环基、二噻烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、吡咯基、4-甲基哌溱基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟曱基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3,4-二羟基吡咯烷基、3-乙酰胺基曱基吡咯烷基、3-d-8烷氧基-Ch8烷基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3,5-二曱基吗啉基、4,4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2,6-二曱基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代喁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[l,3r恶嗪基、2-氧代-四氢嘧啶基等或由基团-0-CH2CH(OH)CH2NRx取代，其中NRx为单或二-Cu烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌溱子基或N-曱基哌溱子基基团。卣素-和/或羟基-取代的d-8烷氧基可以为例如羟基-d-8烷氧基或多羟基-c^烷氧基。术语多羟基烷基表示可以由2-8个羟基取代的d-s烷基，例如甘油基、阿糖基(arabityl)、山梨糖基等。类似的叙述应用于由其衍生的基团，例如多羟基-d-8烷氧基。式(I)的化合物具有至少三个不对称碳原子，并因此可以以光学纯非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋物、非对映外消旋物混合物的形式或以内消旋化合物的形式存在。本发明包括所有这些形式。非对映体混合物、非对映外消旋物或非对映外消旋物混合物可以由常规方法分级，例如柱色谱分析法、薄色层分离法、HPLC等。具有成盐基团的化合物的盐特别为酸加成盐、与碱的盐，或如果存在多个成盐基团，则还任选混合盐或内盐。盐主要为式(I)的化合物的药物可接受的或无毒的盐。这种盐例如由具有例如羧基或磺基的酸基的式(I)的化合物形成，并且为例如它们与适合的碱的盐，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和llb族的金属的无毒金属盐，例如碱金属，特别是锂、钠或钾盐，碱土金属盐，例如镁或钓盐，以及锌盐或铵盐，还有与有机胺形成的盐，所述有机胺例如任选羟基-取代的单、二或三烷基胺，特别是单、二或三-低级烷基胺，或与季铵碱形成的盐，所述季铵碱例如曱胺、乙胺、二乙胺或三乙胺、单、二或三(2-羟基-低级烷基)胺，例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羟曱基)曱胺或2-羟基-叔丁胺，N，N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺，例如N,N-二曱基-N-(2-羟乙基)胺，或N-甲基-D-葡萄糖胺，或氢氧化季铵，例如氢氧化四丁馁。具有例如氨基的碱基的式I的化合物可以例如与适合的无才几酸形成酸加成盐，所述无才几酸例如氩卣酸，例如盐酸、氢溴酸、一个或两个质子被替代的石危酸、一个或多个质子被替代的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或一个或多个质子被替代的焦磷酸，或者与有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸形成酸加成盐，所述有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、曱基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯曱酸、2-乙酰氧基苯曱酸、双羟萘酸、烟酸、异烟酸，以及氨基酸，例如上述ot-氨基酸，和曱磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、1,2-乙二磺酸、笨磺酸、4-曱苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡糖-6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(形成环己磺酸盐)，或与其它酸性有机化合物，例如抗坏血酸形成酸加成盐。具有酸基和碱基的式(I)的化合物也可以形成内盐。药物不匹配盐也可以用于分离和提纯。优选的本发明化合物为通式(IA)的那些及其盐，优选其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(IA)其中R2、R3、W和X具有以上对于式(I)化合物所给出的含义。进一步优选的式(I)的化合物，以及特别优选的式(IA)的化合物及其盐，优选其可药用盐为这样的化合物，其中R1为由氧代或氧化物取代的杂环基或如以下(B)或(C)表示的杂环基，其中杂环基特别优选选自氮杂环庚烷基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、4H-苯并[1,4]嗜嗪基、苯并哺唑基、4H-苯并[1,4]噻嗪基、喹啉基、苯并吡喃基、二氢苯并[e][l,4]二氮杂环庚烯基、二氢苯并呋喃基、3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪基、二氢-3H-苯并[1,4]嗜嗪基、二氲苯并[d][l,3]嗜嗪基、3,4-二氬-2H-苯并[l,4]噻嗪基、二氢-2H-R6-苯并[l,4]噻。秦基、二氢-lH-喹唑啉基、la,7b-二氢-lH-环丙[c]苯并吡喃基、二氢咪唑基、1,3-二氢吲哚基、2,3-二氢吲哚基、二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l,4r恶嗪基、吲唑基、吲哚基、3H-异苯并呋喃基、[1,5]二氮杂萘基、噃、唑基、2,3-二氮杂萘基、哌啶基、吡唑基、lH-吡啶并[2,3-b][l,4r恶嗪基、吡咬基、1H-吡咯烷基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯基、四氢苯并[e][l,4]二氮杂环庚烯基、3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶基、四氢喹喔啉基、1,la,2,7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃基、四氬吡喃基或三。秦基。特别优选的基团W为氮杂环庚烷基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、4H-苯并[1,4]嗜嗪基、苯并w恶唑基、4H-苯并[1,4]噻嗪基、喹啉基、苯并吡喃基、二氢苯并[e][l,4]二氮杂环庚烯基、二氬苯并呋喃基、3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪基、二氢-3H-苯并[1,4]嗜嗪基、二氬苯并[d][l,3r恶嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪基、二氢-2H-R6-苯并[l,4]p塞。秦基、二氢-lH-喹唑啉基、la,7b-二氢-lH-环丙[c]苯并吡喃基、二氬咪唑基、1,3-二氢吲哚基、2,3-二氢吲哚基、二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l，4r恶。秦基、吲唑基、吲哚基、3H-异苯并呋喃基、[1,5]二氮杂萘基、w恶唑基、2,3-二氮杂萘基、哌啶基、吡唑基、1H-吡啶并[2,3-b][l,4]嗜。秦基、吡咬基、1H-吡咯烷基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯基、四氢苯并[e][l,4]二氮杂环庚烯基、3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶基、四氢喹喔啉基、1,la,2,7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃基、四氢吡喃基或由1-3个d-8链烷酰基、d.s烷氧基、CL8烷氧基-d-8烷氧基、d-8烷氧基-d-8烷氧基-C^烷基、d-8烷氧基-d-8烷基、(N-d-8烷氧基)-d-8烷基氨基羰基-d-8烷氧基、(N-d-8烷氧基)-d-8烷基氨基羰基-d-8烷基、d-8烷氧基-Cu烷基羰基、d-8烷氧基羰基氨基-d-8烷氧基、d-8烷氧基羰基氨基烷基、d.8烷基、(N-d-8烷基)-C。.8烷基羰基氨基-d-8烷氧基、(N-d-8烷基)-C。-8烷基羰基氨基-d-8烷基、C。-8烷基羰基氨基-d-8烷氧基、C0-8烷基羰基氨基-d-8烷基、卣素、氧化物、氧代、多卣代d-8烷氧基、多卣代d-s烷基、[1,2,4]三唑-1-基烷基、[1,2,4]三唑-4-基烷基、四唑-l-基烷基、四唑-2-基烷基、四唑-5-基烷基或噻唑-4-基烷基。Ri极特别优选为由l-3个d—8烷氧基、d-8烷氧基-d-8烷氧基、d-8烷氧基-C!-8烷氧基-d-8烷基、d-8烷氧基-d-8烷基、d-8烷氧基-d-8烷基羰基、C^烷氧基羰基氨基-d-8烷氧基、d-8烷氧基羰基氨基-d-8烷基、d-8烷基、(N-d_8烷基)-C。-8烷基羰基氨基-C!-8烷氧基、(N-d-8烷基)-Q).8烷基羰基氨基-d-8烷基、0).8烷基羰基氨基-d-8烷氧基、C()-8烷基羰基氨基-C^烷基、卣素、氧代、多卣代-C^烷氧基或多卣代-d-8烷基取代的苯并吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶嗪基、3,4-二氪-2H-苯并[1,4]噻溱基或1,3-二氬吲哚基。进一步优选的式(I)的化合物，或特别优选的式(IA)的化合物及其盐，优选其可药用盐为多种化合物，其中R1具有如(A)或(B)所表示的含义，特别优选具有如(A)表示的含义；R2具有如(a)或(b)表示的含义；R3具有如(a)或(b)表示的含义；114为d.s烷基或氢；R5为Ci.s烷基或氢；116为d.s烷基或氢；X为画CHR6-Alk-R1、-Alk-NR4-!^-Alk國O國R1、-Alk-S-R1、。2.8-亚烯基-R1、-CHCOR^-Alk-R1、-CHI^-Alk-R1、-CHW-O-R1、誦CHR6國0誦Alk醫R1、-CHR6-S-R1、画CHR6國S誦Alk画R1、-CO-Alk-R1、-C(二NOR5)國Alk國R1、-O-Alk-NR^R1、-O画Alk-R1、-O-Alk-O-R1、-O-CO-R1、-O-CO-Alk-R1、-O-CHI^-R1、-O-CHI^-Alk-R1、-0-(^服6-(^0-服4-111或-0-01116-(:0"^114-八化-111，其中Alk为d.g亚烷基；和w为-o-、-s-或氰基。进一步优选的式(I)的化合物，或特别优选的式(IA)的化合物及其盐，优选其可药用盐为这样的化合物，其中R1具有如(A)或(B)所表示的含义，特别优选具有如(A)表示的含义；W具有如(a)或(b)表示的含义；R3具有如(a)或(b)表示的含义；114为d.s烷基或氬；R5为d.s烷基或氢；116为d.s烷基或氢；X为國CHR6-Alk國R1、-CHCOR^-Alk-R1,-O-Alk-R1、-O-CHI^-R1或-O-CHRS-CO-NR^R1,其中Alk为d.s亚烷基；和W为画O画、-S-或氰基。此外优选式(I)和(IA)的化合物及其盐，优选其可药用盐，其中X优选为-CHR^Alk-R1、國CH(OR4)画Alk-R1、-O画Alk-R1、-O-CHl^-R1或-o國chr6-co-nr4-r1。此外优选式(I)和(IA)的化合物及其盐，优选其可药用盐，其中R3a)为卣素-和/或羟基-取代的d-8烷氧基、卣素-和/或羟基-取代的d-8烷氧基-d-8烷氧基、支化d-8烷氧基-d-8烷氧基、任选N-单或N,N-二-d-8烷基化氨基-d-8烷氧基、任选N-单或N,N-二-d-8烷基化氨基-Co-8烷基羰基-d-8烷氧基、取代的C3-8环烷基-Co-8烷氧基、任选d-8烷氧基或羟基-取代的杂环基-q)-8烷氧基、杂环基羰基-c().8烷氧基、杂环基羰基-q).8烷基、任选卣素取代的杂环基-q)-8烷基-羰基氨基-c^烷基、任选卣素取代的C3-8环烷基-Co.8烷基羰基-氨基-d-8烷基或任选卤素取代的C^烷基羰基氨基-d-8烷基；或另外b)如果-W-R2不是d-8烷氧基，则W为羟基、未取代的d-8烷氧基、未取代未支化的d-8烷氧基-d-8-烷氧基或未取代的C3-8环烷基-C()-8烷氧基。RS极特别优选为a)羟基-取代的d-8烷氧基、任选羟基-取代的d-8烷氧基-d-8烷氧基、支化d-8烷氧基-d-8烷氧基或CL8烷基羰基氨基-d-8烷基；或另外b)如果-W-f不是d-8烷氧基，则R为羟基、未取代的C!-8烷氧基或未取代未支化的d-8烷氧基-d，8烷氧基。此外优选式(I)和(IA)的化合物及其盐，优选其可药用盐，其中R2为d-8烷基、C2-8烯基、d-8烷氧基-d-8烷基、d-8烷氧基-C3-8环烷基-d-8烷基、C3-8环烷基-CQ-8烷氧基-CL8烷基、d-8烷硫基-d-8烷基、d-8烷基磺酰基-d-8烷基；W为羟基取代的d-8烷氧基、任选羟基取代的d-8烷氧基-d-8烷氧基、羟基或d-8烷基羰基氨基-C^烷基；和w-s画。此外优选式(I)和(IA)的化合物及其盐，优选其可药用盐，其中R为d-8烷基、C2-8烯基、d-8烷氧基-d-8烷基、d-8烷氧基-C3-8环烷基画d.8烷基、C3.8环烷基國C。.8烷氧基國d—8烷基、d.8烷碌u基國d-8火克基、d-8烷基磺酰基-d-8烷基；R3a)为羟基-取代的C!-8烷氧基、羟基-取代的d-8烷氧基-d-8烷氧基，支化C!—8烷氧基-d-8烷氧基或d-8烷基羰基氨基-d-8烷基；或另外b)如果W不是d-8烷基，则W为羟基、未取代的d-8烷氧基或未取代未支化的CL8烷氧基-d-s烷氧基；和W为國O國。当W为-O-或-S-时，特别优选的基团R为d-8烷基、C2-8烯基、CL8烷氧基-d-8烷基、C3-8环烷基-C()-8烷氧基-Ci8烷基、d-8烷硫基-d-8烷基或Cw烷基磺酰基-d-8烷基；极特别优选式(I)和(IA)的化合物及其盐，优选其可药用盐，其中R1为取代的苯并吡喃基或3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪基；R2为Cu烷基、C2-8烯基、d-8烷氧基-d-8烷基、d-8烷氧基-C3-8环烷基-d-8烷基、C3-8环烷基-Q)-8烷氧基-d-8烷基、Q-8烷硫基-C!-8烷基；R3a)为羟基-取代的d.s烷氧基、羟基-取代的CL8烷氧基-d-8烷氧基，支化d-8烷氧基-d-8烷氧基或d-8烷基羰基氨基-CL8烷基；或另外b)如果I^不是d-8烷基，则W为羟基、未取代的d—8烷氧基或未取代未支化的d-8烷氧基-C!-8烷氧基。116为d.s烷基或氢；X为-CHW-Alk-R1或-O-Alk-R1,其中Alk为(^8亚烷基；和W为-O-。上述化合物的基团并非认为是封闭的；相反，部分这些化合物的基团可以以一种相宜的方式由给出的定义或优选来互换或替代，或被省略，例如由更特殊的定义全面替代。所述定义和优选适用于一般化学原理的范围内，例如原子的通常化合价。式(I)的化合物可以以类似于文献中公开的制备方法的方式来制备。类似的制备方法记载在例如WO97/09311中。特殊的制备变化的细节可以在实施例中得到。式(I)的化合物也可以制备成旋光纯的形式。对映体的分离可以由本身已知的方法进行，优选在通过与光学活性酸，例如(+)-或(-)-扁桃酸形成盐和通过分级结晶分离非对映盐的合成早期进行，或优选在通过用手性辅助组分，例如(+)-或(-)-樟脑酰氯衍生化，和由层析法和/或结晶以及后续的将手性助剂的键解离分离非对映产物的较后期进行。为测定所含哌啶的绝对构型，纯非对映盐和衍生物可以用常规的光谱法分析，其中基于单晶的x射线光谱法是特别适合的方法。式(I)和(IA)的化合物还包括其中一个或多个原子被它们的稳定的非放射性的同位素替代的化合物；例如氢原子被氘取代。在此所述的化合物的前体药物衍生物为当在体内使用时由于化学或生理过程释放初始化合物的其衍生物。当达到生理pH时或者由于酶转化，前体药物可以例如转化成初始化合物。前体药物衍生物的合适实例为可自由得到的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和O-酰基衍生物，酰^初始羧酸的药物可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苯曱基酯、单或二取代的低级烷基酯，例如低级co-(氨基、单或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯或例如低级a-(烷酰氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；通常原样使用新戊酰氧基曱酯和类似的酯。因为游离化合物、前体药物衍生物和盐化合物之间的紧密关系，本发明中的特殊化合物还包括其前体药物衍生物和盐形式，其中这一点是合适的和适当的。所述定义适用于一般化学原理的范围内，例如原子的通常化合价。式(I)或(IA)的化合物及其可药用盐对天然酶肾素具有抑制作用。后者通过肾进入血液，并在那里引起血管紧张肽原解离形成十肽血管紧张素i,其然后在肺、肾和其它器官中分解为八肽血管紧张素II。血管紧张素II通过动脉收缩直接使血压升高，并且通过从肾上腺释放激素醛甾酮间接使血压升高，所述激素醛甾酮保有与细胞外液容积升高有关的钠离子。这种升高可归因于血管紧张素II自身的影响或者从其中作为解离产物形成的七肽血管紧张素III的影响。肾素酶活性的抑制剂引起血管紧张素I形成减少，并且因此引起少量血管紧张素II形成的减少。这种活性肽激素浓度的减少是肾素抑制剂降血压作用的直接原因。特别在实验上通过体外测试检验肾素抑制剂的作用，其中在各种体系(人血浆、提纯的人肾素连同合成或天然的肾素底物)中测量血管紧张素I形成的减少。特别使用Nussberger等人(1987),J.CardiovascularPharmacol.,9巻，39-44页的以下体外测试。该测试测量人血浆中血管紧张素I的形成。形成的血管紧张素I的量在后续的放射免疫分析中测定。通过添加各种浓度的这些物质，在该体系中测试抑制剂对血管繁张素I形成的影响。IC5o定义为使血管紧张素I的形成减少50%的特殊抑制剂的浓度。本发明的化合物在约10—6至约10-1Qmol/1的最小浓度下在体外体系中显示出抑制作用。根据本发明的说明，实施例1、2、5、8、61、68、70、71、73、74、87和91的化合物抑制血管紧张素I的形成，ICso值为约3.8-814*10-9mol/l。研究在显示人类血管紧张肽原^人肾素并因此发展为高血^的5至6周雄性双转基因大鼠(dTGR)中进行。通过使两个品种杂交产生这种双转基因大鼠品种，对于人类血管紧张肽原利用内原性促进剂进行第一种转基因，以及对于人肾素利用内原性促进剂进行笫二种转基因。两种转基因品种先前都没有高血压。该双转基因大鼠，不论雄性或雌性，发展为严重高血压(平均心脏收缩动脉血压为大约200mmHg),并且存活55天中间值。可以在大鼠中研究人肾素的事实是这一模型的特点。适龄Sprague-Dawley大鼠用作非高血压对照动物。动物净皮分成治疗组并且每天接收活性化合物、对比物质或赋形剂(对照)几个星期。用于口服的剂量可以为0.5至100mg/kg体重。整个研究期间，动物接收标准祠料和无限制的饮用水。通过在腹主动脉中植入传感器，遥测(measuredtelemetrically)心脏收缩和舒张血压以及心率，动物能够自由地和无限制地活动。在此所述化合物对肾损害(蛋白尿)的作用可以通过以下规程在体内测试研究在如上所述的4周雄性双转基因大鼠(dTGR)中进行。动物被分成治疗组并接收活性化合物、对比物质或赋形剂(对照)7周。用于口服的剂量可以为0.5至100mg/kg体重。整个研究期间，动物接收标准饲料和无限制的饮用水。将动物周期性地放置在代谢笼中，以便测定尿中的24小时清蛋白排泄物、利尿、尿钠排泄和尿渗克分子浓度。在研究末尾，杀死该动物并可取出肾和心脏用于重量测量和免疫组织学研究(纤维化、巨噬细胞/T细胞侵入等)。肾素抑制剂引起消耗盐的动物血压下降。人肾素不同于其它种类的肾素。使用灵长类动物(狨，普通狨(Camthrixjacchus))测试人肾素的抑制剂，因为人肾素和灵长类动物肾素在酶催活性区域方面是基本上同源的。特别使用以下体内测试对体重为约350g的两种性别的正常血压狨测试该测试化合物，所述狨是清醒的、不受限制的和在它们的普通的笼中。利用下行主动脉中的导管测量血压和心率并进行放射性记录。通过将低盐饮食与腹安酸(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基曱基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)的单一肌肉注射组合1周，刺激肾素的内原性释放。注射腹安酸16小时之后，通过皮下注射针头将测试物质直接给药进入股动脉，或者将测试物质以悬浮体或溶液形式通过填喂法给药进入胃部，评价它们对血压和心率的影响。本发明的化合物在所述体内测试中具有降压作用，体内计量为约0.003至约0.3mg/kg，以及口腔计量为约0.3至约30mg/kg。在此所述化合物的药物动力学性能可以通过以下规程在体内测试研究在能够在整个规程期间无限制地活动的预先插入导管(颈动脉)的雄大鼠(300g土20M)中进行。将化合物以静脉和口服(填喂法)方式给予单独的动物。用于口服的剂量可以为0.5至50mg/kg体重；用于静脉给药的剂量可以为0.5至20mg/kg体重。在给予化合物之前和后续的24小时期间借助于AccuSampler(DiLabEurope,Lund,瑞典)自动地经由导管提取血样。然后使用有效的LC-MS分析法测量化合物的血浆水平。随后，在各个时间点测量平均浓度之后，根据血浆浓度-时间曲线进行药物动力学分析。分析包括以下参数最大浓度(C狄)、达到最大浓度的时间(t最大)、0小时至最后可计量浓度的时间的曲线下的面积(AUCo-t)、0小时至无穷大时间的曲线下的面积(AUQ^w)、消除常数(K)、终点半衰期(t》、绝对口腔生物利用率(F)、公隙(CL)和末期过程中的分配体积(Vd)。式(I)和优选式(IA)的化合物及其可药用盐可以例如以药物产品的形式用作药物。药物产品可以例如以片剂、包膜片剂(lacqueredtablet)、糖衣片、硬质和软质明胶胶嚢、溶液、乳液或悬浮液的形式内服给药，例如口服，例如以鼻喷雾的形式鼻腔给药，例如以栓剂的形式直肠给药，或例如以药膏或贴片的形式透皮给药。但是，同样适用胃肠外给药，例如以注射溶液的形式例如肌内或静脉内给药。片剂、包膜片剂、糖衣片和硬质明胶胶嚢可以通过将式(I),或优选式(IA)的化合物及其可药用盐与药物惰性无机或有机赋形剂一起加工来生产。可以用于例如片剂、糖衣片和硬质明胶胶嚢的这些类型的赋形剂为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。适用于软质明胶胶嚢的赋形剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固态和液态多元醇等。适用于生产溶液和糖浆的赋形剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。适用于注射溶液的赋形剂为例如水、醇、多元醇、丙三醇、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。适用于栓剂的赋形剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇等。药物产品可以另外包括防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、色料、香料、改变渗透压的盐、緩沖剂、包覆剂或抗氧剂。它们还可以包括其它有治疗价值的物质。本发明进一步提供式(I),或优选式(IA)的化合物及其可药用盐在治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄(restenoses)和中风中的用途。式(I)和优选式(IA)的化合物及其可药用盐还可以与具有心血管活性的一种或多种药剂结合给药，所述药剂例如a-和p-阻断剂，例如酚妥拉明、苯氧千胺(phenoxybenzamine)、哌唑漆、特拉唑漆、2-曱基吩溱(tolazine)、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张剂，例如肼屈。秦、米诺地尔、二氮溱嗪、硝普盐(nitroprusside)、氟司查南等；钓拮抗剂，例如氨力农、下环庚烷(bencyclan)、地尔硫卓、芬地林、氟桂利溱、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、维拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制剂，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等；钾活化剂，例如吡哪地尔；抗血清素能剂(antiserotoninergics),例如S同色体(ketanserine);血栓素合成酶抑制剂；中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；和利尿剂，例如氢氯噻。秦、氯噻。秦、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、节噻。桊、依他尼酸、腹安酸(furosemide)、茚达立酮、美托拉宗、螺内酯、氨苯喋啶、氯噻酮等；交感神经阻滞剂，例如甲基多巴、可乐定(clonidine)、胍那千、利舍平；和其它适用于治疗与例如人类和动物中的急性或慢性肾衰竭的糖尿病或肾病有关的高血压、心力衰竭或血管病症的药剂。这种组合可以独立地使用或者以包括多个组分的产品的形式使用。可以与式(I)、(IA)的化合物及其可药用盐结合使用的其它物质为WO02/40007第1页中分类(i)至(ix)的化合物(和其中进一步详述的优选和实例)和WO03/027091第20和21页中所述的物质。因此本发明进一步提供产品形式的药物组合或者由单独组分组成的试剂盒形式的药物组合，所述单独组分由a)根据权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物或其可药用盐，和b)作为具有心血管作用的活性成分的至少一种药物形式构成。剂量可以大幅度变化，并且必须毫无疑问地适合于每个单独情况中的单独情形。通常，适合于口服的日剂量应当为约3mg至约3g，优选为约10mg至约1g,例如每个成年人(70kg)大约300mg,分成优选1-3个单独计量，所述单独计量可以为例如相等量，但是如果表明要验证这一点，那么也可以超过所述上限，并且幼儿通常接收适合于其年龄和体重的减少剂量。实施例以下实施例举例说明本发明。所有温度以摄氏温度表示，压力以毫巴表示。除非另外提及，反应在室温下进行。缩写"Rf-xx(A)"表示例如在溶剂体系A中发现Rfxx。溶剂量相互的比率始终以体积比例表示。最终产品和中间体的化学名称借助于AutoNom2000(AutomaticNomenclature)程序生成。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>用于薄层色谱法的流动相体系:A二氯曱烷-曱醇-25%浓氨水=200:20:1B二氯曱烷-甲醇-25%浓氨水=200:20:0.5C二氯甲烷-甲醇-25%浓氨水=200:10:1D二氯曱烷-甲醇-25%浓氨水=90:10:1E二氯曱烷-曱醇-25%浓氨水=60:10:1F二氯曱烷-曱醇-25%浓氨水=200:30:1G二氯曱烷-曱醇=9:1H二氯曱烷-甲醇-25%浓氨水=200:40:1I二氯曱烷-甲醇-25%浓氨水=100:10:1J二氯曱烷-曱醇=20:1K二氯甲烷-曱醇-25%浓氨水=40:10:1HypersilBDSC誦18(5pm)上的HPLC梯度；柱4x125mm(I)90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈*5分钟+2.5分钟(1.5ml/min)(II)95%水*/5%乙腈*至0%水*/100%乙腈*40分钟(0.8ml/min)ZorbaxSB-C18(3.5nm)上的HPLC梯度；柱2.1x30mm(III)97.5%水*/2.5%乙腈*至5%水*/95%乙腈*5.5分钟+2.4分钟(0.5ml/min)*含有0.1%三氟乙酸使用以下缩写Rf薄层色谱法中物质迁移的距离对溶剂前沿与起点距离的比率Rt物质在HPLC中的停留时间(4要分钟计)M.p.熔点(温度)一般方法A:(N-BOC脱保护)将15ml曱醇和2.5ml2NHC1连续加入到5ml氯仿中的1mmol"N-BOC衍生物，，溶液中，并在60。C将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，倒入到1M石友酸氬钠水溶液(40ml)中并用7k丁基甲基醚(2x60ml)萃取。用盐水洗涤有机相(lx60ml),用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法B:(氢化)在100-200mg的10。/。Pd/C存在下，在15-20。C将15ml的1:1四氬呋喃/曱醇中的1mmol"底物"溶液氢化2-20小时。通过过滤净化反应混合物并蒸发滤液。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法C:(9-BBN还原)使3ml四氢吹喃中的1mmol"内酰胺"溶液与3.2-6.4mmol的9-BBN(四氢呋喃中0.5M)混合并回流搅拌1-2小时(由HPLC检验转化率)。将反应混合物冷却至室温并在添加3.2-6.4mmol乙醇胺之后进行蒸发。在0。C下1:1的乙酸乙S旨/庚烷(30ml)中搅拌残余物过夜并过滤净化，以及蒸发滤液。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法D:(O-烷基化)在-10。C伴随搅拌将1.1mmol氢化钠(油中的60%分散体)力。入到1mmol的"醇",2.0ml的N，N隱二甲基甲酰胺中的1.0-2.0mmol的"千基卤"中。在-10。C搅拌反应混合物1小时以及在室温下搅拌反应混合物18小时。将混合物倒入到1M碳酸氢钠水溶液(50ml)中并用叔丁基甲基醚(2x50ml)萃取。用水(lx50ml)和盐水(lx60ml)连续洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法E:(氯化)将6.40ml吡咬和100ml二氯曱烷中的40mmol"苯曱醇"溶液緩慢滴加到预先冷却至0-5。C的20ml二氯曱烷中的7.65ml亚石危酰氯溶液中。在0。C然后在室温下各搅拌反应混合物1小时，然后将其倒入200ml水-水中。用二氯甲烷(2x200ml)萃取该混合物。用1M石友酸氢钠水溶液(2x200ml)和盐水连续洗涤有机相，用石危酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法F:(苯酚烷基化I)将60ml的N,N-二曱基甲酰胺中的20mmol"苯酚"与4.15g碳酸钾和30mmol"卣化物"或"甲苯磺酸盐"在IO(TC搅拌24小时。然后蒸发反应混合物。4吏残余物与1M碳酸氢钠水溶液(40ml)混合，并用乙酸乙酯(2x60ml)萃取。用盐水洗涤有机相(lx60ml),用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法G:(苯酚烷基化II)在90。C搅拌1mmol"甲苯磺酸盐"、2mmol"苯酚"、2mmol碳酸钾和20ml乙腈的悬浮体24小时。然后蒸发反应混合物。使残余物与饱和碳酸氢钠水溶液混合，并用乙酸乙酯(2x)萃取。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法H:(曱苯磺酰化)在0。C将15ml二氯甲烷中的12mmol对曱苯石黄酰氯溶液滴加到90ml二氯曱烷中的10mmol"醇"、15mmol三乙胺、lmmol的4-二甲基氨基吡啶的溶液中。反应混合物在室温下被搅拌2-18小时。用二氯曱烷稀释反应混合物然后用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法I:(苯酚烷基化ni)在80。C搅拌1mmol"苯酚"、1.0-1.5mmol"曱苯磺酸盐，，或"溴化物"、1.5mmol碳酸铯和2ml乙腈的悬浮体2小时。冷却反应混合物，将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取(2x)。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(SiO260F)由残余物得到标题化合物。一般方法J(醇脱曱硅烷基化)使5ml四氬呋喃中的1mmol"曱硅烷基醚，，溶液与1.5-2.0mmol氟化四丁铵(四氢呋喃中的lM溶液)混合，并将溶液在室温下搅拌1-2小时。然后用水稀释反应溶液并用叔丁基曱基醚萃取2遍。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法K(硼烷还原)使3ml四氢吹喃中的1mmol"内酰胺，，溶液与3.0-6.0mmol的硼烷誦四氢^^喃络合物(四氢呋喃中1M)混合并在室温下搅拌1-3小时(由HPLC或TLC检验转化率)。将反应混合物冷却至室温，与3.0-6.0mmol曱醇混合并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法L(N-Tos脱保护I)将0.44mmol磷酸二氢钠和0.90mmol钠汞齐(10%Na)在室温下连续加入到10ml甲醇中的0.09mmol"曱苯磺酰胺"溶液中。将反应混合物搅拌2-18小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机相并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。一般方法M(O-烷基化II)在室温下将1mmol溴化甲基镁(乙醚中的35%溶液)加入到5ml四氢呋喃中的1mmol"仲醇"溶液中。将反应溶液加热至回流5分钟，然后添加1mlTHF中的2.2mmol"环氧乙烷"溶液。将反应混合物加热至回流l-5小时，将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用叔丁基甲基醚萃取混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(SiO260F)由残余物得到标题化合物。一般方法N(N-Tos脱保护II)在-60。C将0.5ml蓝绿色萘基钠储液(来自5ml二甲氧基乙烷中的0.04g钠和0.22g萘)力。入到2ml二曱氧基乙烷中的0.1mmol"曱苯磺酰胺"溶液中。3-6小时之后，用水稀释反应混合物并用二氯曱烷萃取(2x)。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。实施例1K3S,4R,5RV4-(4-甲氣基苯基V5-「4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并ri,4F恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氧基)乙腈由0.185§的[(33,411,511)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]哺嗪-6-基甲氧基]-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]乙腈，以类似于方法L制备标题化合物。原材料如下制备a)[(3S,4R,5RV4-(4-甲氧基苯基V5-[4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-211-苯并『1,41哺嗪-6-基曱氧基1-1-(甲苯4-磺酰基)哌啶-3-基氧基1乙腈将0.164g氢化钠(油中的60%分散体)力口入到4ml乙腈中的0.50g(3S,4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]喁嗪-6-基曱氧基]-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇搅拌溶液中。在室温下搅拌反应混合物l小时。在-20。C添加0.762g溴乙腈，并在-20。C搅拌该混合物48小时。将反应混合物倒入到1M碳酸氢钠水溶液(30ml)中并用叔丁基甲基醚(2x100ml)萃取。用硫酸钠干燥有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.30(EtOAc國庚烷1:1);Rt=5.13(梯度1)。b)(3S.4S,5RV4-(4-甲氧基苯基V5-r4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-211-苯并「1,41哺嗪-6-基甲氧基1-1-(曱苯4-磺酰基)哌啶-3-醇在室温下将14.74g氟化四丁铵三水合物加入到500ml四氢呋喃中的23.2g的6-[(3R,4R,5S)-4-(4-曱氧基苯基)-l-(曱苯-4-磺酰基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-3-基氧基曱基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]喷。秦溶液中。1小时之后将10ml水加入到反应混合物中，并蒸干混合物。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0.06(EtOAc-庚烷1:2);Rt=4.73(梯度1)。c)6-「(3R,4R,5SV4-(4-曱氧基苯基Vl-(曱苯-4-磺酰基V5-三异丙基硅烷氧基哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氬-2H-笨并n,41嗜叠以类似于方法C使24.99g的6-[(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-l-(甲苯-4-磺酰基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[l,4r恶。秦-3-酮反应。得到无色树脂形式的标题化合物。Rf二0.10(EtOAc誦庚烷1:2)。d)6-『(3R.4R.5SV4-(4-甲氧基苯基Vl-(曱苯-4-磺酰基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氧基丙基V4H-苯并『Ml嗜嗪-3-酮以类似于方法D使19.0g的(3R,4R,5S)画4漏(4國甲氧基苯基)國1画(甲苯画4國磺酰基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-3-醇和11.52g的6-氯甲基-4-(3-曱氧基丙基)-4H-苯并[l,4r恶。秦-3-酮反应。得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.18(EtOAc画庚烷1:2);Rt=6.67(梯度1)。e)(3R,4R,5SV4-(4-曱氧基苯基M-(甲苯-4-磺酰基V5-三异丙基硅烷氧基派咬-3-醇在80。C将55.64g(3R,4R,5S)-4-(4-羟苯基)-l-(曱苯-4-磺酰基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-3-醇、15.0g硫酸二甲酯、20.92g碳酸钾和750ml丙酮的悬浮体搅拌24小时。通过过滤净化反应混合物并蒸发。用1.751叔丁基曱基醚稀释残余物，并添加11水。再次用1l叔丁基曱基醚萃取水相。用750ml盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并蒸发。由残余物得到白色泡沫形式的粗标题化合物。Rt=6.27(梯度1)。f)(3R,4R,5SV4-(4-羟苯基M-(甲苯-4-磺酰基V5-三异丙基硅烷氧基哌啶-3-醇在0。C将26.08g甲苯磺酰氯加入到11乙酸乙酯和112N碳酸钠溶液中的50g(3R,4R,5S)-4-(4-羟苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-3-醇的混合物中。在0。C4小时之后，在室温下搅拌反应混合物另外16小时。分离各相，用200ml乙酸乙酯萃取水相。用200ml盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。得到白色晶体形式的标题化合物。Rf=0.31(EtOAc-庚烷1:1.5);Rt=5.77(梯度1)。g)(3R,4R,5S)-4-(4-羟苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-3-醇以类似于方法B使5.210g的(3R,4R,5S)-4-(4-苯曱氧基苯基)-l-((R)-l-苯基乙基)-5-三异丙基硅烷氧基-哌啶-3-醇反应。得到无色固体形式的标题化合物。Rf=0.19(二氯甲烷-甲醇-25%浓氨水=200:20:1);Rt=3,80(梯度1)。h)(3R,4R,5SV4-(4-苯甲氧基苯基Vl-(TRM-苯基乙基V5-三异丙基硅烷氧基哌啶-3-醇在0。C将150ml硼烷-四氢呋喃络合物(四氢呋喃中的1M)滴加进280ml的1,2-二曱氧基乙烷中的20.00g(S)-4-(4-苯甲氧基苯基)-l-((R)-l-苯基乙基)-3-三异丙基硅烷氧基-l,2,3,4-四氢吡啶溶液中。然后在30。C搅拌该反应溶液3小时。将溶液冷却至室温并用70ml水骤冷。搅拌5分钟之后，添加56.00g过碳酸钠，并在50。C搅拌悬浮体1小时。将反应混合物倒入600ml水中并用乙酸乙酯萃取(2x)。各用400ml水和盐水洗涤合并的有机相，并蒸发。通过闪蒸层析法(SiO260F)由残余物得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0.23(EtOAc-庚烷1:2);Rt=5.75(梯度I)。i)(sV4-(4-苯甲氧基苯基Vl-(TRVl-苯基乙基V3-三异丙基硅烷氧基-l,2,3,6-四氢哌啶将6.80ml的2,6-二甲基吡啶加入到250ml二氯曱烷中的14.70g的4-(4-苯曱氧基苯基)-l-(l(R)-苯基乙基)-l,2,3,6-四氢吡啶-3(S)-醇[257928-45-3]悬浮体中。滴加12.60ml三异丙基曱硅烷基三氟甲烷磺酸盐，并在0。C搅拌反应混合物1小时。将反应溶液倒入400ml水中并分离各相。用200ml二氯曱烷对水相进行反萃取，并用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(SiCb60F)由残余物得到黄棕色油形式的标题化合物。Rf=0,66(EtOAc-庚烷1:2);Rt=5.83(梯度1)。j)6-氯曱基-4-(3-曱氧基丙基V4H-苯并H,41哺嗪-3-酮以类似于方法E使0.37g的6-羟甲基-4-(3-曱氧基丙基)-4H-苯并嗜嗪-3-酮、2.20ml的l-氯-3-曱氧基丙烷、氧化铝上的10g氟化钾和150ml乙腈中的0.033g碘化钾的悬浮体回流搅拌72小时。冷却反应混合物并通过过滤净化，以及蒸干滤液。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.60(二氯曱烷-甲醇9:1);Rt=2.74(梯度1)。m)6-羟甲基-4H-苯并『l,4F恶。泰-3-酮将6.9g的3-氧代-3,4-二氢-211-苯并[1,4]喁。秦-6-曱酸甲酯[202195-67-3]和230ml四氢呋喃的混合物冷却至-40。C。经30分钟在-40。C滴加88.9ml二异丁基氪化铝(曱苯中1.5M)。将反应混合物在-40。C至-20。C搅拌1.5小时,然后小心倒入150ml的2NHCl(冷)中。分离有机相，并用四氢呋喃萃取水相(5x100ml)。用盐水洗涤有才几相(1x100ml),经由棉絮过滤并蒸发。通过(从乙醇)结晶由残余物得到米色晶体形式的标题化合物。Rf=0.16(EtOAc-庚烷2:1);Rt=2.23(梯度I);m.p.:186-187°C。实施例2曱氣基-34(35,4!1.510-4-"-甲氯基苯基V5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,41嗜嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氧基l丙烷-2-醇以类似于方法L由0.282g的(R)-l-曱氧基-3-[(3S,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]哺嗪-6-基曱氧基]小(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]-丙烷-2-醇制备标题化合物。原材料如下制备a)OlVl-甲氣基-34(38,411,510-4-(4-甲氣基苯基)-5-『4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并rMr恶嗪-6-基曱氧基l-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基l丙烷-2-醇以类似于方法M使0.30g的(3S,4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]w恶嗪-6-基甲氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇(实施例lb)和0.098g的S-(+)-缩水甘油基曱基醚[64491-68-5]反应。得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.19(EtOAc-庚烷2:1);Rt=4.81(梯度1)。以类似于实施例2中所述方法的方式制备以下^:合物实施例3(SV1-甲氣基-34(35.411,510-4-(4-曱氧基苯基V5-『4-(3-曱氣基丙基)-3氢-2H-苯并『1、4F恶嗪-6-基曱氣基1哌啶-3-基氧基}丙烷-2-醇使用R-(-)-缩水甘油基甲基醚[64491-70-9]实施例56-『(3IUR，5SV4-(4-曱氧基苯基V5-丙-2-炔基氧基哌啶-3-基氣基曱基l-4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氢-2H-笨并rMl嗜嗪将0.236g石舞酸二氢钠和0.743g的钠汞齐(sodiumamalgan)(10%Na)在0。C连续加入到20ml四氢呋喃中的0.209g的6-[(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-5-丙-2-炔基氧基-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基曱基]-4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4;r恶嗪溶液中。在0。C搅拌反应混合物1小时然后在室温下搅拌反应混合物20小时。倾析出该混合物并经由Hyflo过滤净化。蒸发滤液。通过闪蒸层析法(SiO260F)由残余物得到标题化合物。原材料如下制备a)6-『(3R,4R,5SV4-"-曱氣基苯基V5-丙-2-炔基氣基-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氣基曱基l-4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,41嗜嗪将0.263g氢化钠(油中的60%分散体)加入到25ml四氢呋喃中的1.50g的(33,43,511)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-21^苯并[l,4]哺嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇(实施例lb)和1.099g的3-溴丙炔溶液中。搅拌22小时之后，使反应混合物与40ml饱和碳酸氢钠溶液混合并用叔丁基曱基醚萃取(3x50ml)。用40ml盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.18(EtOAc-庚烷1:2);R^5.26(梯度I)。实施例66-『(3R,4R,5SV4-(4-曱氧基苯基V5-(4-吗啉-4-基-丁-2-炔基氧基)哌啶-3-基氧曱基1-4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1，4F恶嗪将0.194g磷酸二氪钠和0.612g的钠汞齐(sodiumamalgan)(10%Na)在0。C连续加入到20ml四氢呋喃中的0.199g的6-[(3R,4R,5S)-4-(4-曱氧基苯基)-5-(4-吗啉-4-基丁-2-炔基氧基)-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪溶液中。在(TC搅拌反应混合物1小时然后在室温下搅拌反应混合物24小时。倾析出该混合物并经由Hyflo过滤净化。蒸发滤液。通过闪蒸层析法(SiO260F)由残余物得到标题化合物。原材料如下制备a)6-『(3R,4R.5SV4-"-曱氣基苯基V5-(4-吗啉-4-基-丁-2-炔基氣基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧曱基1-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-211-苯并『l,4r恶溱加热4ml二哺烷中的0.038g仲曱醛和0.032g吗啉的悬浮体，直到溶液透明，然后在室温下搅拌20分钟。将1ml二嘈、烷中的0.21g的6-[(3R,4R，5S)-4-(4-甲氧基苯基)-5-丙-2-炔基氧基-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4]嗜溱(实施例5a)和0.068g乙酸铜(II)的溶液加入到该溶液中。在90。C下18小时后，反应混合物用叔丁基曱基醚稀释，用水和盐水连续洗涤。用硫酸钠干燥有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.19(EtOAc-庚烷2:1);Rt=4.55(梯度1)。以类似于实施例6中所述方法的方式制备以下化合物实施例7(4-{(3S,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4p8恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基氧基卜丁-2-炔基)二曱胺实施例86-「(3R,4R,5SV5-(2-曱氧基-2-曱基丙氣基)-4-(4-甲氣基苯基)哌啶-3-基氧曱基l-4-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并fMl喷嗪以类似于方法L由0.20g的6國[(3R,4R,5S)國5画(2-甲氧基國2國曱基丙氧基)_4_(4_曱氧基苯基)-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪制备标题化合物。原材料如下制备-.a)6-『(3R,4R,5SV5-(2-曱氧基-2-甲基丙氧基、4-(4-甲氣基苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧甲基1-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2&苯并n、4i嗜溱将0.03g氢化钠(油中的60%分散体)加入到1.5ml的N,N-二甲基甲酰胺中的0.20g的l-[(3S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]-2-曱基丙-2-醇的搅拌溶液中。在室温下45分钟之后，将0.129g甲基碘加入到混合物中。在室温下3小时之后，用叔丁基曱基醚稀释反应混合物。用碳酸氢钠水溶液、水和盐水连续洗涤溶液，用石危酸镁干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色油形式的标题化合物。Rt-5.56(梯度I)。b)1-[(38,411.50-4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3.4-二氢-211-苯并".41嗜嗪-6-基甲氣基1-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基1-2-曱基丙-2-醇将0.558ml溴化甲基镁的溶液(乙醚中的3N)力。入到1.5ml四氬呋喃中的0.23g的[(3S,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶。秦-6-基甲氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]乙酸曱酯的溶液中。50。C下15分钟之后，将反应混合物冷却至室温并用50ml叔丁基曱基醚稀释。用20ml碳酸氢钠饱和水溶液和10ml盐水连续洗涤该溶液。用50ml叔丁基甲基醚萃取合并的水相。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。由残余物得到白色树脂形式的标题化合物。Rt=5,16(梯度1)。c)『(3S.4R.5RV4-(4-甲氧基苯基V5-「4-(3-甲氡基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基曱氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基l乙酸曱伴随搅拌将0.085g氢化钠(油中的60%分散体)加入到8ml四氬呋喃中的0.513g的(3S，4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4國二氢-2H-苯并[1，4r恶。秦-6-基曱氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇(实施例lb)溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后在-20。C添加0.40g溴乙酸曱酯。在-20。C下1小时和在室温下3小时之后，用100ml叔丁基甲基醚稀释反应混合物并用碳酸氬钠饱和水溶液(30ml)洗涤。用叔丁基曱基醚萃取水相(2x50ml)。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf-0.14(EtOAc-庚烷1:2);Rt=5.21(梯度1)。实施例914(35.411.510-4-(4-甲氣基苯基)-5-『4-(3-曱氣基丙基)-3.4-二氢-2&苯并H、4F恶嗪-6-基甲氧基1哌啶-3-基氣基卜2-甲基丙-2-醇以类似于方法L由0.125g的l-[(3S,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]喁嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]-2-曱基丙-2-醇(实施例8b)制备标题化合物。以类似于实施例9中所述方法的方式制备以下^tt:合物实施例103-a3S,4R,5RV4-(4-曱氣基苯基V5-『4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并『l,41嗜嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氣曱基l戊-3-醇实施例11OT)-l-甲氯基-3-r(3S.4R.5RV5-r4-(3-甲氯基丙基V3.4-二氢-2H-苯并n、4r恶唤-6-基曱氣基l-4-(4-丙氣基苯基)哌啶-3-基氣基l丙-2-醇以类似于方法B由0.303g的(3S,4R,5R)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-((R)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]哺。秦-6-基甲氧基]哌啶-1-曱酸苯曱酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4R,5R)-4-(4-烯丙氧基苯基、3-(00-2-羟基-3-曱氧基丙氧基>5_「4_(3_甲氧基丙基)-3,4-二氢-2!1-苯并[1.41哺嗪-6-基甲氧基1哌啶-1-曱酸苯曱酯以类似于方法M由1.400g的(3S,4S,5R)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-羟基一5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯曱酯和0.460gS-(+)-缩水甘油基曱基醚[64491-68-5]得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.34(EtOAc-庚烷3:1);Rt=5.06(梯度1)。b)(3S、4S.5RV4-(4-烯丙氧基苯基V3-羟基-5-『4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「1，4F恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-1-甲酸苯甲酯以类似于方法J由1.860g的(3R,4R,5S)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯甲酯得到无色树脂形式的标题化合物。Rf=0.18(EtOAc-庚烷1:1);Rt=4.97(梯度1)。c)(3R,4R,5SV4-(4-烯丙氧基苯基)-3-『4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-211-苯并『1,41^嗪-6-基曱氧基1-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯在室温下将0.820g碳酸钾和0.300ml烯丙基溴加入到5ml的N,N-二曱基甲酰胺中的2.090g的(3R,4R,5S)-4-(4-羟苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嗜嗪-6-基甲氧基-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-曱酸苯甲酯溶液中。将反应混合物在40-60。C搅拌5小时，将其倒入碳酸氬钠饱和水溶液中，并用叔丁基甲基醚萃取。用盐水洗涤混合的有机萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.42(EtOAc-庚烷1:1)。d)(3R,4R,5SV4"4-羟苯基V3-「4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并『l、41哺嗪-6-基甲氣基l-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯甲酯以类似于方法K由5.010g的(3R,4R,5S)-4-(4-羟苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4f恶嗪-6-基曱氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯曱酯得到浅红色树脂形式的标题化合物。Rf=0.32(EtOAc-庚烷1:1);Rt=29.32(梯度11)。e)(3R,4R,5SV4-(4-羟苯基V3-「4-(3-甲氣基丙基V3-氣代-3,4-二氢-2H-苯并『1,4r恶嗪-6-基甲氧基l-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯曱酯将1.620g四三苯膦钇(0)和7.300g碳酸钾加入到100ml曱醇中的13.88g的(3R,4R,5S)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜溱-6-基甲氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-曱酸苯曱酯溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。滤掉固体并蒸发滤液。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.23(EtOAc-庚烷1:1);Rt=6,37(梯度1)。f)(3R,4R,5SV4-(4-烯丙氣基苯基V3-『4-(3-曱氣基丙基V3-氧代-3,4-二氢-211-苯并「1.41嗜嗪-6-基曱氧基1-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-曱酸苯曱酯以类似于方法D由16.50g的(3R,4R,5S)-4-(4-歸丙氧基苯基)-3-羟基-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯曱酯得到黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.18(EtOAc-庚烷1:2);Rt=7.07(梯度1)。g)(3R,4R,5SV4-(4-烯丙氧基苯基V3-羟基-5-三异丙基硅烷氧基哌咬-l-甲酸苯甲酯以类似于方法llc使16.66g的(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-羟基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯甲酯反应。得到淡棕色树脂形式的标题化合物。Rf=0.42(EtOAc國庚烷1:1);Rt=6.54(梯度1)。h)(3R,4R,5SV3-羟基-4-(4-羟苯基V5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯甲酯在0。C将20.07ml氯甲酸千基酯緩慢加入到1000ml碳酸氢钠饱和溶液和1000ml乙酸乙酯中的50g的(3R,4R,5S)-4-(4-羟苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-3-醇(实施例lg)的二相混合物中。在0。C下3小时和在室温下15小时之后，分离水相并用200ml乙酸乙酯萃取。用200ml盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.31(EtOAc-庚烷1:1.5);R^5.77(梯度I)。实施例1201)-1-34(35.411.510-4-(4-烯丙氣基苯基)-5-『4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1,4F恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氣基V3-甲氧基丙-2-醇将5ml的氬氧化钾40y。水溶液加入到10ml的1:1曱醇-二"恶烷中的0.375g的(3S，4R,5R)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-((R)-2-羟基-3-曱氧基丙氧基)_5-[4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氢-2&苯并[1,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-曱酸苯甲酯(实施例lla)。在80。C在密闭烧瓶中将混合物加热5小时。将反应溶液倒入水中并用叔丁基曱基醚萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。实施例1301)-1-『(38,411.510-4-(4-乙氣苯基)-5-『4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2^苯并『1,4F恶嗪-6-基甲氧基1哌啶-3-基氧基1-3-甲氣基丙-2-醇以类似于方法B由0.600g的(3S,4R,5R)-4-(4-乙氧苯基)-3-((R)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4](恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-曱酸苯甲酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4R,5RV4-(4-乙氣苯基V3-(TRV2-羟基-3-曱氧基丙氣基)_5-『4-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氢-21^苯并『1、41嶠嗪-6-基甲氣基1哌啶-1-曱酸苯甲酯以类似于方法M由0.800g的(3S,4S,5R)-4-(4-乙氧苯基)-3-羟基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酯和0.268g的S-(+)-缩水甘油基曱醚得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.24(EtOAc-庚烷3:1);Rt=4.98(梯度1)。b)(3S,4S,5RV4-(4-乙氣苯基)-3-羟基-5-『4-(3-甲氯基丙基V3.4-二氢-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-甲酸苯曱酯以类似于方法J由2.100g的(3R,4R,5S)-4-(4-乙氧苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[l,4]喷嗪-6-基曱氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯曱酯得到黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.27(EtOAc-庚烷2:1);Rt二4.88(梯度I)。c)(3R.4R,5SV4-(4-乙氣苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l、4r恶嗪-6-基甲氧基l-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯曱酯将0.185g氢化钠(油中的60%分散体)在0。C加入到35ml的N，N-二曱基曱酰胺中的2.500g的(3R,4R,5S)-4-(4-羟苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2&苯并[1,4]嗜溱-6-基曱氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-曱酸苯曱酯(实施例11d)和0.56ml乙基碘溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，倒入碳酸氬钠饱和水溶液中并用叔丁基甲基醚萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.23(EtOAc-庚烷1:2)。实施例144-K3S,4S,5RV4-(4-曱氧基苯基V5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并^,4^恶嗪-6-基曱氣基l哌啶-3-基氧基一2-甲基丁-2-醇以类似于方法L由0.044g的4-[(3S,4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]"恶嗪-6-基曱氧基]-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]-2-曱基丁-2-醇制备标题化合物。原材料如下制备a)4-r(3S,4S,5RV4-(4-甲氣基苯基V5-f4-G-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1,4r恶嗪-6-基甲氧基l-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基1-2-曱基丁-2-醇以类似于实施例8b使0.046g的3-[(3S,4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)_5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嘈嗪-6-基曱氧基]-1-(曱苯_4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]丙酸曱酯和0.109ml的溴化曱基镁溶液(乙醚中的3N)反应。得到无色树脂形式的标题化合物。Rt=5.11(梯度1)。b)3-「(3S,4S,5RV4-"-甲氣基苯基)-5-『4-(3-曱氯基丙基V3.4-二氢-2H-苯并H,4F恶嗪-6-基甲氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氣基l丙酸曱将0.043g丙烯酸甲酯加入到0.5ml乙腈中的0.10g的(3S,4S,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇(实施例lb)和0.013g的2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[l,2-a]氮杂环庚烯(DBU)的溶液中。在45。C下18小时之后，再次将0.043g丙烯酸曱酯加入到反应溶液中。24小时之后，蒸发反应混合物。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0.47(EtOAc-庚烷2:1);Rt-5.23(梯度I)。实施例163-K3S.4S,5RV4-(4-甲氣基苯基V5-『4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并H,41嗜嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氧基}丙烷-1-醇以类似于方法L由0.088g的3-[(3S,4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基]-丙烷-1-醇制备标题化合物。原材料如下制备a)3-『(3S,4S,5RV4-(4-曱氣基苯基)-5-『4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1,4T恶嗪-6-基甲氣基l-1-(甲苯-4-磺酰基V底啶-3-基氧基l丙烷-1-簦以类似于方法J使0.389g的6-[(3R,4S,5S)-4-(4-曱氧基苯基)-l-(甲苯-4-磺酰基)-5-(3-三异丙基硅烷氧基丙氧基)哌啶-3-基氧基曱基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪反应。得到无色树脂形式的标题化合物。Rf=0.36(EtOAc-庚烷4:1);Rt=4.80(梯度1)。b)6-IY3R,4S.5SV4"4-曱氣基苯基Vl-(曱苯-4-磺酰基V5-(3-三异丙基硅烷氣基丙氣基)哌啶-3-基氣基甲基1-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-211-苯并『l,4r恶。秦将0.043g氢化钠(油中的60%分散体)加入到8ml四氢呋喃中的0.50g的(3S,4S,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇(实施例lb)、0.268g的(3-溴丙氧基)三异丙基硅烷[2"6S0-24-l]和0.009g碘化四丁铵溶液中。50。C下15小时之后，用200ml叔丁基甲基醚在室温下稀释反应混合物。用30ml碳酸氢钠水溶液、30ml水和20ml盐水连续洗涤溶液，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.31(EtOAc-庚烷1:2)。实施例176國r(3R,4S,5SV4-(4-甲氣基苯基V5-(3-n.2,41三唑-l-基-丙氣基)哌啶-3-基氧基甲基l-4一3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,41哺嗪以类似于方法L由0.150g的6-[(3R,4S,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-l-(曱苯-4-磺酰基)-5-(3-[l,2,4]三唑-l-基-丙氧基)哌啶-3-基氧基曱基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]哺嗪制备标题化合物。原材料如下制备a)6-r(3R,4S,5SV4-"-甲氯基苯基Vl-(曱苯-4-磺酰基V5-(3-n义41三唑小基-丙氧基)哌啶-3-基氧基甲基H(3—甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1.4F恶嗪在0。C将0.115g的1,2,4-三唑钠盐[41253-21-8]加入到2ml的N,N-二曱基曱酰胺中的0.184g的3-[(3S,4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]丙基曱苯-4-磺酸酯溶液中。在室温下15小时之后，用100ml乙酸乙酯稀释反应混合物并用15ml碳酸氢钠饱和水溶液和15ml盐水连续洗涤。用硫酸钠干燥有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.10(EtOAc-庚烷4:1);Rt-4.72(梯度I)。b)3-「(3S.4S,5RV4-(4-曱氣基苯基V5-『4"3-甲氣基丙基V3.4-二氢-2^苯并『1,4卩恶嗪-6-基甲氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基〗哌啶-3-基氧基l丙基甲苯_4"黄酸酯以类似于方法H由0.195g的3-[(3S,4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)_5_[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,化恶嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基]-丙烷-1-醇(实施例16a)得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.22(EtOAc-庚烷1:1);Rt=5.68(梯度1)。实施例18fRVl-曱氧基-3-{(38,4!1.511)-4-『4-(2-甲氧基乙氧基)苯基1-5-「4-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氢-211-苯并「1,41哺嗪-6-基甲氧基1哌啶-3-基氧基}丙-2-醇以类似于方法B由0.200g的(3S,4R,5R)-3-((R)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)_4-[4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜溱-6-基曱氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(38,411,511)-3-(01)-2-羟基-3-曱氧基丙氧基)-4-『4"2-曱氧基乙氣基)苯基1-5-『4"3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1、4F恶嗪-6-基甲氣基l哌啶-l-曱酸苯甲酯以类似于方法M由0.580g的(3S,4S，5R)-3-羟基-4-[4-(2-曱氧基乙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-曱酸苯甲酯和0.185g的S-(+)-缩水甘油基曱基醚[64491-68-5]得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.15(EtOAc-庚烷2:1);Rt-4.70(梯度1)。b)(35.45、511)-3-羟基-4-「4-(2-甲氣基乙氧基)苯基1-5-『4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并f1,41喁嗪-6-基甲氧基l哌啶-1-曱酸苯曱酯以类似于方法I由0.584g的(3R,4R,5R)-4-(4-羟苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基曱氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶國l画甲酸苯曱酯(实施例lld)和0.334g的2國曱氧基乙基甲苯-4画磺酸酯[17178-10-8]得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.20(EtOAc-庚烷2:1);Rt-4.62(梯度I)。以类似于实施例18中所述方法的方式制备以下化合物实施例14201V1-曱氧基-34(35.411,510-4-『4-(0-4-甲氣基-3-甲基-丁氣64基)-苯基1-5-『4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-21^苯并「1,41喝嗪-6-基曱氣基1-哌啶-3-基氧基}-丙-2-醇由(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-((S)-4-曱氧基-3-甲基-丁氧基)-苯基卜5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]-哌啶國l國甲酸苯甲基酯(实施例140a)开始。143(SV1-曱氣基-3-{(33,411,511)-4-「4-(0-4-甲氧基-3-甲基-丁氣基)-苯基1-5-「4-(3-甲氧基-丙基V3，4-二氢-2H-苯并「1,41嗜，溱-6-基甲氣基l-哌啶-3-基氧基卜丙-2-醇使用R-(-)-缩水甘油基曱基醚[64491-70-9]由(3S,4S,5R)-3-羟基一4-[4-((S)-4-甲氧基-3-曱基-丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嗜。秦-6-基曱氧基]-哌啶-1-甲酸苯甲基酯(实施例140a)开始147〖RVl-曱氣基-3-{(33,411,510-4-『4-(00-4-甲氣基-戊氣基V苯基l-5-r4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并「l,41嗜嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基氧基卜丙-2-醇由(38,48,511)-3-羟基-4-[4-((11)-4-曱氧基-戊氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基甲氧基]-哌啶-l-甲酸苯曱基酯(实施例145a)开始148(SVl-曱氧基-34(3S,4R,5RV4-r4-miV4-甲氣基-戊氯基V苯基l-5-『4-(3-曱氧基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并『Mr恶。秦-6-基甲氧基l-哌咬-3-基氧基卜丙-2-醇使用R-(-)-缩水甘油基曱基醚[64491-70-9]由(3S,4S,5R)-3-羟基—4-[4-((R)-4-甲氧基-戊氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]哺嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-曱酸苯曱基酯(实施例145a)开始实施例19(RV34(3S,4R.5RV4-「4-(2-曱氣基乙氣基)苯基1-5-「4-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并fMF恶嗪-6-基甲氣基l哌啶-3-基氧基)丙-l,2-二醇以类似于方法B由0.225g的(3S,4R,5R)-3-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)_4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]哌啶小曱酸苯甲酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(3S.4R,5RV3-(TR)-2,3-二羟基丙氧基V4-(4-甲氣基苯基)_5-『4-〖3-曱氣基丙基)-3,4-二氢-211-苯并『1.41嗜嗪-6-基甲氣基1哌啶-1-曱酸苯曱酯以类似于方法J由4.600g的(3S,4R,5R)-3-[(S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-羟基丙氧基]-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1，4r恶。秦-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯甲酯得到黄色油形式的标题化合物。Rf-0.11(EtOAc-庚烷3:1);Rt=4.38(梯度1)。b)(3S,4R,5RV3-「(SV3-(叔丁基二甲基硅烷氣基V2-羟基丙氧基1_4_(4-曱氧基苯基)-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3.4-二氢-2^苯并「"卩恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-1-曱酸苯曱酯以类似于方法M由2.210g的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)_5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氪-211-苯并[1,4]11恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯和1.86ml的叔丁基二曱基((S)-l-环氧乙烷基曱氧基)硅烷[123237-62-7]得到浅褐色油形式的标题化合物。Rt=6.14(梯度I)。c)(3S,4S,5RV3-羟基-4-(4-甲氣基苯基V5-r4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1、4F恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-1-甲酸苯甲酯以类似于方法D和实施例lb-c中所述的方法由26.59g的(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯甲酯得到淡黄色油形式的标题化合物。Rf=0.25(EtOAc-庚烷3:1);Rt=4.69(梯度I)。d)(3R，4R,5SV3-羟基-4-(4-曱氧基苯基V5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯甲酯以类似于实施例le由25g的(3R，4R,5S)-3-羟基-4-(4-羟苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-甲酸苯曱酯得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rt=6.35(梯度1)。实施例20OQ-l-甲氯基-3-W3S.4R,5RV4-r4-(3-甲氣基丙氯基V苯基l-5-『4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,41嗜嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氣基卜丙-2-簦以类似于方法B由0.260g的(3S,4R,5R)-3-((R)-2-羟基-3-曱氧基丙氧基)_4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]-恶。秦-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯甲酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(38.411.510-3-(01)-2-羟基-3-曱氣基丙氣基)-4-「4-(3-甲氣基丙氣基)苯基l-5-『4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「Mr恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-甲酸苯曱酯以类似于方法M由0.580g的(3S，4R,5R)-3-羟基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氪-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-曱酸苯曱酯得到淡黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.15(EtOAc-庚烷3:1);Rt-4.92(梯度I)。b)(3S.4S.5RV3-羟基-4-r4-(3-曱氣基丙氣基)苯基l-5-『4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并『MF恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-曱酸苯甲酯以类似于方法J由39.10g的(3R,4R，5S)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氪-2H-苯并[l,4]喝嗪-6-基甲氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-曱酸苯甲酯得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.17(EtOAc画庚烷4:1);Rt=4.80(梯度1)。c)(3R,4R,5SV4-『4-(3-曱氧基丙氧基)苯基1-3-[4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基曱氣基l-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯曱酯以类似于方法K由40.75g的(3R,4R,5S)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯甲酯得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0.51(EtOAc-庚烷1:1)。d)(3R,4R,5SV4-f4-(3-甲氧基丙氧基)苯基1-344-(3-甲氧基丙基V3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并『l,41哺嗪-6-基曱氧基l-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯甲酯以类似于方法D由33.45g的(3R,4R,5S)-3-羟基-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯曱酯得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0,40(EtOAc-庚烷1:1);Rt=7.05(梯度1)。e)(3R、4R,5SV3-轻基-4-『4-(3-甲氧基丙氧基)苯基l-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯曱酯以类似于方法F由32.00g的(3R,4R，5S)-3-羟基-4-[4-羟苯基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.28(EtOAc-庚烷1:2);Rt=6.48(梯度1)。实施例211-甲氯基-3-"35.411.510-4-"-曱氣基苯基)-5-『4-(3-曱氣基丙基V3.4-二氬-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氣基l丙-2-酉同以类似于方法B由0.123g的(3S,4R,5R)-3-(3-甲氧基-2-氧代-丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]哺嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4R,5R)-3-(3-曱氧基-2-氧代丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2!1-苯并『1,41哺嗪-6-基曱氧基1哌啶-1-甲酸苯曱酯在0-5。C将1.00ml的三乙胺滴加进12ml的5:1二氯甲烷-二甲基亚砜中的0.820g的(3S,4R,5R)-3-((R)-(2-羟基-3-曱氧基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯甲酯溶液中。添加0.981g的三氧化石危-吡，定络合物，并在室温下4觉拌反应溶液16小时。将反应溶液倒入水-水中，用lM碌u酸氢钾水溶液调节到pH2-3，并用乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到淡黄色油形式的标题化合物。Rf=0.26(EtOAc-庚烷2:1);Rt-4.97(梯度1)。b)(33,411,510-3-(00-(2-羟基-3-曱氧基丙氣基)-4-(4-甲氧基苯基V5-『4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n.4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-曱酸苯甲酯以类似于方法M由1.570g的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-(4-曱氧基苯基)_5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-21-苯并[1,4]喷嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-曱酸苯甲酯(实施例19c)和0.181的S-(+)-缩水甘油基曱基醚[64491-68-5〗得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.19(EtOAc-庚烷2:1);Rt=4.77(梯度1)。实施例226-r(3R.4R.5SV5-(2-曱烷磺酰基乙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)哌啶-3-基氧基曱基1-4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1，4F恶嗪以类似于方法L由0.48g的6-[(3R，4R,5S)-5-(2-甲烷磺酰基乙氧基)_4_(4-甲氧基苯基)-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基曱基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪制备标题化合物。原材料如下制备a)6-r(3R,4R,5SV5-(2-曱烷磺酰基乙氣基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(曱苯-4-磺酰基V哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并以类似于实施例14b使0.472g的(3S,4S,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇(实施例lb)和0.834g的曱基乙烯基砜[3680-02-2]反应。得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0.35(EtOAc-庚烷2:1);Rt=4.91(梯度1)。实施例2344(3S,4R,5RV4-(4-甲氣基苯基V5-r4-(3-甲氣基丙基V3、4-二氢-2H-苯并n,4F恶。泰-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基曱基l四氬吡喃-4-醇以类似于方法L由0.270g的4-[(3S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)_5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1，4f恶嗪-6-基甲氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基曱基]四氢吡喃-4-醇制备标题化合物。原材料如下制备a)4-「(3S.4R.5RV4-(4-曱氣基苯基)-5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-211-苯并『1,41喁嗪-6-基曱氧基1-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氣基甲基1四氬p比喃-4-醇将0.04g氢化钠(油中的60%分散体)力。入到6ml的1,3-二曱基-3,4,5,6-四氬-2(111)-嘧啶酮(0，1;)中的0.40g的(3S,4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-l-(甲苯_4-磺酰基)艰"定-3-醇(实施例lb)溶液中。在60。C搅拌混合物IO分钟，然后添加2ml的DMPU中的0.174g的1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷[185-72-8]溶液。在60。C下1小时之后，在室温下冷却反应混合物并用200ml^又丁基曱基醚稀释。用20ml的lNHCl、30ml碳酸氢钠不饱和水溶液和20ml盐水连续洗涂该溶液。用石充酸钠干燥有才几相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.23(EtOAc-庚烷2:l);Rt=4.87(梯度1)。以类似于实施例23中所述方法的方式制备以下化合物实施例1376-「(3R,4R,5SV5-『l-(2-甲氧基-乙氧基)-环戊基甲氧基1-4-(4-曱氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-曱氧基-丙基V3、4-二氢-2H-苯并ri,4i嗜嗪使用l-殃曱基-l-(2-甲氧基-乙氧基)-环戊烷原材料如下制备a)1-碘曱基-1-(2-曱氧基-乙氧基V环戊烷向干燥丙烯腈(actetinitile)中的25.98mmol的2-甲氧基乙醇[109-86-4]和23.62mmol的亚甲基环戊烷[1528-30-9]的溶液中一次性添加25.98mmol的N-碘代琥珀酰亚胺。在隔绝光线、室温下搅拌反应混合物20小时。将反应混合物倒入盐水中，用乙醚萃取(2x)并蒸发至浓缩液。通过闪蒸层析法(SiCb60F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.42(EtOAc-庚烷1:4)。实施例2424(3S,4R,5RV4-(4-曱氧基苯基)-5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氪-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氣基l哌啶-3-基氣基VN,N-二曱基乙酰胺以类似于方法L由0.140g的2-[(3S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基》5_[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基甲氧基]-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺制备标题化合物。原材料如下制备a)2-『(3S,4R,5RV4-"-甲氣基苯基V5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l-1"曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基1-凡^二曱基乙酰胺在50。C搅拌5ml二曱基酰胺(乙醇中33%)中的0.145g的[(3S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4r恶嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]乙酸甲酯(实施例8c)的溶液24小时，然后蒸干。由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rt-4.82(梯度I)。实施例25fR.SVl-甲氧基-3-"35.411.510-4-(4-甲氣基苯基-5-『4-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氢-211-苯并『1,41嗜嗪-6-基曱氧基1哌啶-3-基氧基-2-曱基丙-2-壟以类似于方法B由0.381g的(3S，4R，5R)-3-((R,S)-2-羟基-3-甲氧基誦2-曱基丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嶠。秦-6-基甲氧基]哌啶-l-曱酸苯曱酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(38.411,510-3-(01.8)-2-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙氣基V4-"-甲氣基苯基V5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-曱酸苯甲酯在室温下将0.30ml溴化甲基镁溶液(乙醚中35%)力。入到5ml干燥四氬呋喃中的0.542g的(3S,4R,5R)-3-(3-曱氧基-2-氧代丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酯(实施例21a)溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。将反应混合物倒入1M石危酸氪钾水溶液中并用叔丁基曱基醚萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到淡黄色油形式的标题化合物。Rf=0.15(EtOAc國庚烷2:l);Rt=5,03(梯度1)。实施例26(RV2-氟-3^35.411,510-4-(4-甲氧基苯基V5-『4-(3-曱氯基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1,4F恶嗪-6-基曱氣基1哌啶-3-基氧基}丙-1-醇将0.10ml的2MHC1水溶液加入到6ml的1:1四氢呋喃-甲醇中的0.135g的(3S，4R,5R)-3((R)-3-节氧基-2-氟丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)_5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嗜嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-曱酸苯曱酯溶液中，并在2(TC、60mg的10%Pd/C存在下进行氢化6小时。经由通过Hyflo过滤净化反应混合物并蒸发滤液。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4R,5RV3(aO-3-苄氧基-2-氟丙氧基V4-(4-甲氣基苯基>544-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并『1.41嗜嗪-6-基曱氧基1哌啶-1-甲酸苯曱酯将5ml干燥二氯曱烷中的0.081ml三氟化二乙基氨基石充溶液冷却至-78。C。在该温度下滴力o5ml二氯曱烷中的0.418g的(3S,4R,5R)-3((S)-3-卡氧基-2-羟基-丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯曱酯溶液。在-78。C搅拌反应溶液l小时，然后经过3-4小时加热至室温。将反应混合物倒入水和碳酸氬钠饱和水溶液的混合物中，然后用二氯甲烷萃取。用水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到淡黄色油形式的标题化合物。Rf=0.29(EtOAc-庚烷1:1);Rt=5.70(梯度1)。b)(3S,4R,5RV3(TSV3-苄氧基-2-羟基丙氧基V4-(4-曱氣基苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氬-211-苯并「1,4卩恶嗪-6-基甲氣基1哌啶-1-甲酸苯曱酯以类似于方法M由0.406g的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2^苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]哌啶-1-曱酸苯曱酯(实施例19c)和0.257的(R)-2-苯甲氧基曱基环氧丙烷[14618-80-5]得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.38(EtOAc-庚烷3:1);Rt-5.33(梯度I)。以类似于实施例26中所述方法的方式制备以下化合物实施例27(SV2-氟-34(35.411.511)-4-"-甲氯基笨基V5-『4-f3-曱氯基丙基V3.4-二氢-2H-苯并『1.4F恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氯基l丙-1-醇实施例2824f3S,4R,5RV4-(4-甲氯基苯基V5-『4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氪-2H-苯并『1.4F恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基卜l-吡咯烷-l-基-乙酮以类似于方法L由0.29g的2-[(38,411,511)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l，4r恶嗪-6-基曱氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮制备标题化合物。原材料如下制备a)2-IY3S.4R,5RV4-(4-曱氣基苯基)-5-「4"3-甲氯基丙基V3.4-二氢-211-苯并『1、41哺嗪-6-基甲氧基1-1-(曱苯-4-磺酰基〗哌啶-3-基氣基1-1-吡咯烷-l曙基-乙酮在75。C将0.37g的[(3S，4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]哺嗪-6-基曱氧基]-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]乙酸曱酯和0.39g的吡咯烷的溶液加热2小时。在真空中蒸发溶剂，通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到白色晶体形式的标题化合物。Rf=0.22(EtOAc画庚烷3:1);Rt=4.94(梯度1)。b)34(3S.4R、5RV4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-211-苯并门,4卩恶嗪-6-基甲氧基1-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基1乙酸酯曱酯将0.53g氬化钠(油中的60%分散体)力。入到40ml四氢呋喃中的3.2g的((3S,4S,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]喁。秦-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇(实施例lb)溶液中，并在室温下搅拌该混合物1小时。然后将其冷却至-5。C,并经l小时滴加2.49g溴乙酸曱酯。在-5。C搅拌反应混合物3小时然后加热至室温。然后用叔丁基曱基醚稀释并倒入到0.5MHC1水溶液中。用叔丁基甲基醚萃取所得混合物三遍。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf-0.5(EtOAc-庚烷2:l);Rt=5.14(梯度1)。以类似于实施例28中所述方法的方式制备以下化合物实施例322-"3S,4R、5RV4-(4-曱氣基苯基V5-r4-(3-甲氯基丙基V3.4-二氢-2!^-苯并[1,4卩恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氣基VN-(四氢吡喃-4-基)乙酰趁3424(3S.4R.5RV4-(4-曱氧基苯基)-544-(3-甲氯基丙基V3.4-二氢-211-苯并『1,41^嗪-6-基曱氣基1哌啶-3-基氧基卜1-吗啉-4-基-乙酮实施例29fSV1-甲氣基-3-{(38.4!1.510-4-「4-(3-甲氣基丙氧基)-苯基1-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-211-苯并「1,41嗜嗪-6-基曱氧基1-哌啶-3-基氧基卜丙-2-簦以类似于方法B由0.495g的(3S,4R,5R)-3-((S)-2-羟基-3-曱氧基丙氧基)_4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]哺。秦-6-基曱氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(33,411,510-3-(02-羟基-3-甲氣基丙氧基)-4-『4-(3-曱氧基丙氧基)苯基1-5-[4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1,41哺嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-甲酸苯甲酯以类似于方法M使0.635g的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯曱酯(实施例20b)和0.202g的R-(-)-缩水甘油基曱基醚[64491-70-9]反应。得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.06(EtOAc-庚烷1:1);Rt=4.91(梯度I)。实施例306-『(3R,4S,5SV4-(4-甲氧基苯基〗-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基V底啶-3-基氣基曱基1-4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1,4F恶嗪以类似于方法L由0.26g的6-[(3R,4S,5S)-4-(4-曱氧基苯基)-5-(3-吗啉_4-基-丙氧基)-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基曱基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪制备标题化合物。原材料如下制备a)6-「(3R.4S.5SV4"4-甲氣基苯基)-5-(3-吗啉-4-基-丙氯基Vl-(曱苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并将0.034ml乙酸、0.054ml吗啉和0.181g三乙酰氧基硼氢化钠连续加入到3.5ml四氢呋喃中的0.35g的3-[(3S,4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)咪吱-3-基氧基]丙醛溶液中。在室温下l小时之后，将反应混合物倒入到30ml水-水中并用叔丁基曱基醚萃取(2x30ml)。用30ml水和30ml盐水连续洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色树脂形式的标题化合物。Rf-0.33(二氯甲烷-甲醇-25%浓氨水=200:10:1);Rt=4.46(梯度1)。b)3-r(3S.4S.5RV4-"-曱氣基苯基V5-r4-(3-甲氯基丙基V3.4-二氢-2H-苯并n.41嗜嗪-6-基曱氣基l-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基l丙醛在0。C将0.328g吡咬-三氧化硫络合物加入到6ml的1:5二甲基亚砜-二氯曱烷中的0.405g的3-[(3S，4S,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]-丙-1-醇(实施例16a)和0.433ml三乙胺的溶液中。在0。C下3小时之后，在室温下搅拌反应混合物。1小时之后，进一步添加0.1g吡啶-三氧化硫络合物。另外1小时之后，将反应混合物倒入10ml水-水中，用0.5ml的lN硫酸氢钾溶液调节到pH2.5,并用乙醚萃取(3x20ml)。用20ml水和20ml的5%碳酸氩钠水溶液连续洗涂合并的有才几相，用硫酸钠干燥并蒸发。由残余物得到浅黄色树脂形式的粗标题化合物。Rf=0.09(EtOAc-庚烷1:2);Rt=5.04(梯度1)。实施例316-『(3R,4R,5SV4-(4-甲氧基苯基V5-(2-吗啉-4-基乙氧基)哌啶-3-基氧基曱基1-4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯并『1,4F恶嗪以类似于方法L由0.11g的6-[(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基曱基]-4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜溱制备标题化合物。原材料如下制备a)6-r(3R.4R,5SV4-f4-曱氣基苯基)-5-(2-吗啉-4-基-乙氣基Vl-(甲苯-4-磺酰基V哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氯基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶。泰以类似于实施例30a使0.122g的[(3S，4R，5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]乙醛和0.0154g的吗啉反应。得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.38(二氯曱烷-曱醇-25%浓氨水=200:10:1);Rt=4.45(梯度1)。b)r(3S.4R.5RV4-(4-曱氧基苯基V5-f4-(3-曱氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并f1、4r恶嗪-6-基曱氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基l乙醛以类似于实施例30b使0.135g的2醫[(3S，4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l，4r恶嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]乙醇反应。得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.05(EtOAc-庚烷1:2);Rt=4.67(梯度1)。c)2-「(3S.4R.5RV4-(4-甲氧基苯基)-5-『4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,41嗜嗪-6-基曱氧基l-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基l乙醇以类似于实施例lb使0.19g的6-[(3R，4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)_1_(曱苯-4-磺酰基)-5-(2-三异丙基硅烷氧基乙氧基)哌啶-3-基氧基甲基]_4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪反应。得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.31(EtOAc-庚烷1:2);Rt=4.77(梯度1)。d)6-『(3R.4R,5SV4-(4-甲氣基笨基VW曱苯-4-磺酰基V5"2-三异丙基硅烷氧基乙氧基)哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-甲氧基丙基V3.4-二氢-211-苯并「1,41嗜嗪在室温下伴随搅拌将0.044g氢化钠(油中的60%分散体)力。入到5pil四氢呋喃中的0.50g的(3S,4S,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氪-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-醇(实施例lb)和0.303g的(2-碘乙氧基)三异丙基硅烷[93550-77-7]溶液中。50。C下4小时之后，将0.303g的(2-碘乙氧基)三异丙基硅烷和0.044g的氬化钠(油中的60%分散体)再次加入到混合物中。50°C下15小时之后，用叔丁基甲基醚在室温下稀释反应混合物。用碳酸氢钠水溶液、水和盐水连续洗涤溶液，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.25(EtOAc-庚烷1:2)。实施例336-U3R,4S,5S)-5-(3-曱氧基丙氧基)-4-『4-(3-甲氧基丙氧基)苯基l哌啶-3-基氧基甲基"4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-2^苯并「1,41嗜嗪以类似于方法B由0.218g的(3S,4S,5R)-3-(-3-曱氧基丙氧基)_4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]哺。秦-6-基曱氧基]哌啶-1-曱酸苯曱酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4S,5R)-3-(3-甲氧基丙氧基V4-「4-(3-甲氧基丙氣基)苯基1-5-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并『1、化恶嗪-6-基甲氧基1哌啶-1-甲酸苯甲酯在0。C伴随搅拌将0.090g氢化钠(油中的60%分散体)加入到7.0ml的N,N-二曱基曱酰胺中的0.955g的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯并[1,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-曱酸苯曱酯(实施例20b)溶液中。在(TC搅拌反应混合物1小时。将0.258g的l-溴-3-曱氧基丙烷和0.023g的碘化钠连续加入到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后倒入到50ml水中，并用，权丁基曱基醚萃取(3x50ml)。用水(2x50ml)和盐水(50ml)连续洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.23(EtOAc-庚烷3:1);Rt-5.45(梯度1)。实施例3534(3S,4S,5RV4-「4-(3-甲氧基丙氣基V苯基1-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基氧基卜丙-l-醇以类似于方法B由0.300g的(3S,4S,5R)-3-(-3-羟基丙氧基)-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4^恶。秦-6-基曱氧基]哌啶-1-曱酸苯曱酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4S,5RV3-(3-羟基丙氣基V4-[4-(3-曱氯基丙氧基)苯基1_5_『4-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氢-211-苯并『1,41哺嗪-6-基甲氣基1哌啶-1-甲酸苯甲酯以类似于方法J使2.95g的(3R,4S,5S)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]j-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-5-(3-三异丙基硅烷氧基丙氧基)哌啶-1-曱酸苯曱酯反应。得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.11(EtOAc-庚烷2:l);Rt=4.83(梯度1)。b)(3R,4S,5SV4-「4-(3-曱氧基丙氧基)苯基1-3-『4"3-甲氧基丙基V3.4-二氢-2H-苯并H.41嗜嗪-6-基甲氧基l-5-(3-三异丙基硅烷氧基丙氧基)哌啶-l-甲酸苯甲酯以类似于实施例31d使4.0g的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-曱酸苯甲S旨(实施例20b)和2.07g的(3-溴丙氧基)三异丙基硅烷反应。得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.56(EtOAc-庚烷2:1)。实施例36(R)-l-{(3S,4R,5RV4-r4-(3-甲氧基丙氣基)-苯基1-5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「1，4F恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基卜丙-2-醇以类似于方法B由0.340g的(3R,4R,5S)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基甲氧基]-5-((R)-l-环氧乙烷基甲氧基)哌啶-l-甲酸苯曱酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3R,4R,5SV4-r4-(3-甲氧基丙氣基)苯基1-3-「4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「1、4F恶嗪-6-基曱氣基l-5-((RV1-环氧乙烷基甲氧基)哌啶-l-曱酸苯曱酯将0.065g氢化钠(油中的60%分散体)加入到5ml的四氢呋喃中的0.860g的(3S,4S,5R)-羟基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酉旨(实施例20b)溶液中。在40。C下搅拌混合物45分钟。添加3ml四氢吹喃中的0.625g的(R)-l-环氧乙烷基曱基曱苯-4-磺酸酯[113826-06-5]溶液，并在50。C加热反应混合物3小时。将反应混合物倒入到碳酸氬钠饱和水溶液中，并用叔丁基甲基醚萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.25(EtOAc-庚烷2:1);Rt=5.26(梯度I)。以类似于实施例36中所述方法的方式制备以下化合物实施例44(SVl-K3S.4R,5RV4-r4-(3-曱氯基丙氯基)-苯基1-5-『4"3-曱氣基丙基V3,4-二氪-2H-苯并「l,41嗜嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基卜丙-2-醇从(3S,4S,SR)-羟基-4-[4-0曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氪-2H-苯并[l,4;r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯曱S旨(实施例20b)和0.622g的(S)-l-环氧乙烷基曱基曱苯-4-磺酸酯[70987-78-9]开始。140OlVl-"3S,4R,5RV4-r4-(TSV4-甲氯基-3-甲基-丁氣基)-苯基1_5_『4_(3_曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并H,4F恶嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基氧基V丙-2-醇由(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-((S)-4-甲氧基-3-曱基-丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]-哌啶-l-曱酸苯甲酯开始。原材料如下制备a)(3S.4S.5RV3-羟基-4-『4-((SV4-甲氣基-3-甲基-丁氣基V苯基]-5-『4-(^曱氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯并『1.4F恶嗪-6-基曱氧基l-哌啶-1-曱酸苯曱酯使用曱苯-4-磺酸(S)-4-曱氧基-3-曱基丁基酯(实施例144a),以类似于实施例20b、c、d、e所述方法由(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-羟苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯甲酯(实施例llh)得到标题化合物。通过闪蒸层析法(SiO260F),以Rf为基础由残余物确定标题化合物。141(SVl-K3S.4R,5RV4-『4-(TSV4-甲氣基-3-曱基-丁氣基V苯基L5-『4-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并『1，4F恶嗪-6-基曱氧基1-哌啶-3-基氧基卜丙-2-醇使用(S)-l-环氧乙烷基曱酯[70987-78-9]，从(3S，4S,5R)-3-羟基一4-[4-((S)-4-甲氧基-3-曱基-丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-甲酸苯甲酯(实施例140a)开始。14500-14(38,411.511)-4-「4-(00-4-曱氧基-戊氯基)-苯基1-5-『4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基V丙-2-醇由(33,43,511)-3-羟基-4-[4-((11)-4-甲氧基-戊氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基甲氧基]-哌啶-l-甲酸苯甲酯开始。原材料如下制备a)〖3S,4S,5RV3-羟基-4-『4-((RV4-甲氣基-戊氧基)-苯基1-5-『4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氩-2H-苯并『1，41嗜嗪-6-基甲氧基l-哌啶-1-甲酸苯曱酯使用曱苯-4-磺酸(R)-4-甲氧基-戊基酯(实施例149a)，以类似于实施例20b、c、d、e所述方法由(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-羟苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯甲酯(实施例llh)得到标题化合物。通过闪蒸层析法(SiO260F)，以Rf为基础由残余物确定标题化合物。146(SVl-"3S,4R.5RV4-r4-(0O-4-甲氣基-3-甲基-丁氧基V苯基1_5_『4_(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2^苯并『1、41嗜嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基氧基卜丙-2-醇使用(S)-l-环氧乙烷基曱酯[70987-78-9],从(3S,4S,5R)-3-羟基一4-[4-((R)-4-曱氧基-戊氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4f恶溱-6-基甲氧基]-哌啶-l-甲酸苯甲酯(实施例145a)开始。实施例37(3-K3S,4S、5RV4-『4-(3-甲氣基丙氣基V苯基l-5-W-(3-曱氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基卜丙基)二曱鳖以类似于方法B由0.190g的(3S,4S,5R)-3-(3-二曱基氨基-丙氧基)-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并恶。秦-6-基甲氧基]哌啶-1-曱酸苯甲酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4S,5R)-3-(3-二甲基氨基丙氣基)-4-『4-(3-甲氣基丙氣基)苯基]-5-『4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4T恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-甲酸苯曱酯在室温下将0.048ml乙酸、0.08g二曱胺(0.5ml四氬呋喃中)和0.181g三乙酰氧基硼氬化钠连续加入到5.3ml乙酸乙酯中的0.530g的(3R,4S,5S)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]喝。秦-6-基曱氧基]-5-(3-氧代丙氧基)哌啶-1-甲酸苯曱酯溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入1M碳酸氢钠溶液(30ml)中，并用叔丁基曱基醚萃取(2x30ml)。用水(30ml)和盐水(30ml)连续洗涤有机相，用疏酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.22(二氯甲烷-曱醇-25%浓氨水=200:20:1);Rt=4.50(梯度1)。b)(3R,4S,5SV4-『4-(3-甲氧基丙氧基)苯基1-3-『4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并rMr恶嗪-6-基甲氣基l-5一3-氧丙氧基)哌啶-l-甲酸苯曱酯在0。C将0.46g吡啶-三氧化硫部分加入到9ml的1:5二曱基亚砜画二氯甲烷中的0.600g的(3S,4S,5R)-3-(3-羟基丙氧基)-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1，4F恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-曱酸苯曱S旨(实施例35a)溶液中。在0。C搅拌反应混合物30分钟然后倒入到水-水(10ml)中。将1M亚疏酸氢钾溶液(0.5ml)加入到混合物中，然后用乙醚萃取(3x20ml)。用水(30ml)和0.5M碳酸氩钠溶液(20ml)连续洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。得到浅黄色油形式的粗标题化合物。Rt:5,14(梯度I)。实施例386-r(3R,4S.5SV4-r4-(3-甲氣基丙氧基)苯基l-5-(3-『1.2.41三唑-l-基丙氧基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,41喁嗪以类似于方法B由0.390g的(3R,4S,5S)-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧200780002622.6说明书第74/117页基]-5-(3-[l,2,4]三唑-l-基丙氧基)哌啶-l-曱酸苯曱酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3R,4S、5SV4-『4-(3-曱氧基丙氧基)苯基1-3-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「l、4r恶嗪-6-基曱氣基l-5-(3-n,2,41三唑-l-基-丙氧基)哌啶-l-曱酸苯曱酯在0。C将0.305g的1,2,4-三唑钠盐[41253-21-8]加入到6mlN,N-二甲基甲酰胺中的0.510g的(3R,4S,5S)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]画3國[4陽(3画曱氧基丙基)-3,4-二氢國2H國苯并[1,4]哺嗪-6-基甲氧基]-5-[3-(甲苯-4-磺酰氧基)丙氧基]哌啶-l-曱酸苯曱酯溶液中，并在室温下搅拌该混合物3小时。将反应混合物倒入水-水中并用叔丁基甲基醚萃取。用水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.63(二氯曱烷_曱醇_25%浓氨水=200:20:1);Rt=4.80(梯度1)。b)r3R,4S,5Sl-4-r4-「3-曱氣基丙氧基1苯基1-3-『4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并『l,4r恶。秦-6-基曱氧基l-5-『3-(曱苯-4-磺酰氧基)丙氣基l哌啶-l-曱酸苯曱酯以类似于方法H使0.500g的(33,43,511)-3-(3-羟基丙氧基)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜溱-6-基甲氧基]哌啶-l-曱酸苯甲酯(实施例35a)反应。得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0.16(EtOAc-庚烷1:1)。Rt=5.78(梯度1)。实施例39N,N-二乙基-2-"38.4!1.511)-4-「4-(3-曱氣基丙氣基V苯基l-5-r4-r3-曱氧基丙基V3.4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基曱氧基l-哌咬-3-基氣基"乙酰趁以类似于方法B由0.44g的(3S,4R,5R)-3-二乙基氨基甲酰基曱氧基一4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]哺。秦-6-基曱氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4R,5RV3-二乙基氨基曱酰基甲氧基-4-『4-(3-甲氣基丙氣基)苯基l-5-「4-(3-甲氧基丙基V3、4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-曱酸苯曱酯在0。C将0,53ml丙烷膦酸酐[689"-94-8，T3P](乙酸乙酯中50%)加入到8ml二氯曱烷中的0.517g的(3S,4R,5R)-3-羧基甲氧基-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-曱酸苯甲酯、0.066g二乙胺和0.52ml三乙胺的溶液中，并在室温下搅拌该混合物16小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并添加0.1M的HC1水溶液。分离各相，用二氯曱烷萃取水相超过两次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.2(EtOAc-庚烷5:l);Rt=5.20(梯度1)。b)(3S,4R,5RV3-羧基甲氧基-4-「4-(3-曱氣基丙氡基)笨基1-5-『4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-曱酸苯甲将8ml的1.5M氢氧化锂水溶液加入到6ml四氢呋喃中的1.6g的(3S,4R,5R)-3-曱氧基羰基曱氧基-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,化恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯的溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。用2MHC1将反应混合物调节到pH2。每次用150ml乙酸乙酯萃取所得混合物两次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。得到无色油形式的标题化合物并在没有进一步提纯的基础上用于下一个步骤。Rt=4.78(梯度1)。c)(3S,4R,5RV3-甲氧基羰基曱氧基-4-「4-(3-甲氧基丙氧基)苯基L5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『Mr恶嗪-6-基曱氧基l哌啶小甲酸苯曱酯将0.29g氢化钠(油中的60%分散体)加入到3.5g的(3S,4S,5R)-3-羟基_4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]喝嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-曱酸苯甲酯(实施例20b)溶液中并在室温下搅拌该混合物l小时。然后将其冷却至-5。C,并经1小时滴加1.30g溴乙酸甲酯。在-5。C搅拌反应混合物3小时然后加热至室温。然后用叔丁基甲基醚稀释并倒入到0.5MHC1中。用叔丁基甲基醚萃取所得混合物3遍。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.22(EtOAc-庚烷2:l);Rt=5.26(梯度1)。以类似于实施例39中所述方法的方式制备以下化合物实施例40N-乙基-24(35,411.510-4-「4-(3-甲氯基丙氣基)-苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氣基l-哌啶-3-基氣基卜N-曱基乙酰胺412-W3S.4R.5RV4-『4-(3-甲氧基丙氯基)-苯基1-5-「4"3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-211-苯并『1,4卩恶嗪-6-基曱氧基1-哌啶-3-基氧基卜^[-曱基~^-丙基乙酰胺462-"3S,4R.5RV4-『4-(3-甲氣基丙氧基)-苯基1-5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,41嗜嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基卜N-丙基乙酰趁472-"3S,4R,5RV4-「4-(3-曱氣基丙氧基)-苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并『1,41喷嗪-6-基曱氧基1-哌啶-3-基氧基卜1-吡咯烷-1-基乙酮110>1-乙基-24(33.411.510-4-「4-(4-甲氣基丁氣基)-苯基1-5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4T恶嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基氧基卜N-甲基乙酰胺从(33,48,511)-3-羟基-4-[4-(4-甲氧基丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l，4r恶嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-甲酸苯曱酉旨(实施例78a)开始。111N.N-二乙基-2-{(3S,4R,5RV4-[4-(4-甲氣基丁氧基V苯基1_5-『4-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氢-211-苯并「1,41哺嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基氧基l乙酰胺从(38,48,511)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-甲酸苯甲酉旨(实施例78a)开始。1122-a3S,4R,5RV4-「4-f4-甲氣基丁氣基)-苯基1-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3.4-二氢-2&苯并『1,41嗜嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基氧基卜1-吡咯烷-1-基乙酮从(33,43,511)-3-羟基-4-[4-(4-甲氧基丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]哺嗪-6-基甲氧基]-哌啶-l-甲酸苯曱酯(实施例78a)开始。实施例426-「GR,4R.5SV4-『4-(3-甲氣基丙氣基)苯基1-5"3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氣基V哌啶-3-基氡基甲基1-4-(3-甲氡基丙基V3,4-二氢-2H-苯并[1.4F恶金以类似于方法B由0.199g的(3R,4R,5S)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)-苯基]—3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基曱氧基)哌啶-l-曱酸苯曱酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3R，4R,5SV4-『4-(3-甲氧基丙氣基)苯基1-3-『4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并ri.4F恶嗪-6-基甲氣基l-5-(3-甲基-3H-三唑-4-基甲氧基)哌咬-l-甲酸苯曱酯在0。C将0.123g氢化钠(油中的60%分散体)力。入到5ml的N，N-二甲基甲酰胺中的0.778g的(3S,4S,5R)-羟基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]_5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嗜嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-曱酸苯甲酯(实施例20b)和0.269g的5-氯曱基-l-甲基-lH-咪唑氢氯化物[90773-41-4]的溶液中。添加0.046g碘化四丁铵，并在室温下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物倒入碳酸氬钠饱和水溶液中并用叔丁基曱基醚萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0.20(二氯甲烷-曱醇95:5);Rt=4.51(梯度I)。实施例436-「(311.411.58、4-「4-(3-曱氧基丙氧基)苯基1-5-(2-『1.2.41三唑+基-乙氣基)哌啶-3-基氣基曱基l-4-(3-曱氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并『MF恶嗪以类似于实施例38中所述方法由1.210g的(3R,4R,5S)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]嗜嗪-6-基甲氧基]-5-(2-三异丙基硅烷氧基乙氧基)哌啶-l-甲酸苯甲酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4R,5RV3-(2-羟基乙氧基V4-『4-(3-甲氧基丙氧基)苯基1_5_「4_(3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-211-苯并「1、41哺嗪-6-基甲氣基1哌啶-1-曱酸苯甲酯以类似于方法J由(3R,4R,5S)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯并[1,4]喁嗪-6-基曱氧基]-5-(2-三异丙基硅烷氧基乙氧基)哌啶-l-曱酸苯甲酯得到淡黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.14(EtOAc國庚烷3:1);Rt=4.87(梯度I)。b)(3R,4R,5SV4-『4-(3-曱氧基丙氧基)苯基1-3-「4-(3-甲氧基丙基V3.4-二氢-2H-苯并『1,41哺嗪-6-基曱氧基l-5-(2-三异丙基硅烷氧基乙氧基)哌吱-l-曱酸苯甲酯将0.164g氢化钠(油中的60%分散体)力口入到15ml的干燥N,N-二甲基甲酰胺中的2.000g的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-曱酸苯曱酯(实施例20b)溶液中。在室温下搅拌反应混合物IO分钟，并添加2.276g的(2-碘乙氧基)三异丙基硅烷[93550-77-7]。将反应混合物在室温下搅拌18小时，倒入碳酸氢钠饱和水溶液中并用叔丁基甲基醚萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到橙色油形式的标题化合物。Rf=0.61(EtOAc-庚烷2:1)。实施例454-(24(3S,4S.5RV4-"-曱氧基苯基V5-「4-(3-曱氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基曱氣基l-哌啶-3-基氧基l乙基)四氬吡喃-4-醇将0.0594g氬化铝锂加入到28ml乙醚中的0.288g的6國[(3R,4R,5S)-5-(l,6-二氧杂螺[2.5]辛-2-基甲氧基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基氧基曱基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嶠嗪溶液中。在室温下45分钟之后，用100ml叔丁基甲基醚稀释反应混合物，并用30ml的0.5NNaOH小心骤冷。再次用100ml叔丁基曱基醚萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。原材料如下制备a)6-「(3R,4R,5SV5-n.6-二氣杂螺r2.51辛-2-基甲氣基V4-(4-甲氣基苯基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,41哺嗪以类似于方法B使0.387g的(38,411，510-3-(1,6-二氧杂螺[2.5]辛-2-基曱氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]哺溱-6-基曱氧基]哌啶-1-曱酸苯曱酯反应。得到棕色油形式的标题化合物。Rt-3.48(梯度I)。b)(3S.4R,5RV3-n.6-二氣杂螺f2.51辛-2-基甲氯基V4-"-甲氣基苯基V5-『4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n.41哺嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-甲酸苯曱酯以类似于方法K使0.548g的(33,411,511)-3-(1,6-二氧杂螺[2.5]辛-2-基甲氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]喷溱-6-基甲氧基]哌啶-1-曱酸苯曱酯反应。得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0.33(EtOAc-庚烷2:1);Rt=5.11(梯度1)。c)(3S.4R,5RV3-n.6-二氣杂螺r2.51辛-2-基甲氣基V4-(4-曱氣基苯基V544-(3-甲氧基丙基V3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氣基l哌啶-l-曱酸苯甲酯将0.236g的3-氯过氧苯曱酸(70%的mCPBA)力。入到5ml二氯曱烷中的0.61g的(3R,4S,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代一3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶溱-6-基甲氧基]-5-[2-(四氢吡喃-4-亚基)乙氧基]哌啶-l-曱酸苯甲酯溶液中。在室温下90分钟之后，用200ml叔丁基甲基醚稀释反应混合物。用15ml碳酸钠饱和水溶液、15ml碳酸氬钠饱和水溶液、30ml水和20ml盐水连续洗涤该混合物。用碌b酸钠干燥有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.18(EtOAc-庚烷2:1);Rt=4.78(梯度1)。d)(3R.4S.5SV4-"-甲氣基苯基)-3-『4-(3-甲氣基丙基V3-氣代-3.4-二氢-2H-苯并n,4r恶溱-6-基甲氧基l-5-『2-(四氬吡喃-4-亚基)乙氧基l哌啶-l-甲酸苯甲酯将0.057g氢化钠(油中的60%分散体)加入到5ml四氢呋喃中的0.56g的(33,43,511)-3-羟基-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]哺嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酯和0.546g的4-(2-溴亚乙基)四氬吡喃[21378-20-l]的搅拌溶液中。在室温下2.5小时之后，用200ml叔丁基甲基醚稀释反应混合物并用15ml碳酸氢钠饱和水溶液、10ml水和10ml盐水连续洗涤。用碌u酸钠干燥有才几相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.20(EtOAc-庚烷2:1);Rt=5.10(梯度1)。e)(38.45.510-3-羟基-4-(4-曱氣基苯基)-5-『4-(3-甲氣基丙基V3-氣代-3,4-二氢-2H-苯并『1,41嗜嗪-6-基曱氧基l哌啶-1-曱酸苯曱酯以类似于实施例lb使l.O§的(311,411,58)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯甲酯反应。得到无色树脂形式的标题化合物。Rf=0.29(EtOAc画庚烷2:1);Rt=4.36(梯度1)。二氢-2H-苯并『Mr恶嗪-6-基甲氧基l-5-三异丙基硅烷氣基哌啶-l-甲酸苯甲酯以类似于方法D使26.59g的(311,411,53)-3-羟基-4-(4-曱氧基苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯甲酯(实施例19d)和17.09g的6-氯曱基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[l,4r恶嗪-3-酮反应。得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf-0.18(EtOAc-庚烷1:2);Rt=6.67(梯度1)。实施例48(2-f(3S.4R,5RV4-「4-(3-曱氣基丙氣基V苯基1-5-『4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氣基"乙基)-2-二曱胺将0.100g的4A分子筛加入到1.5ml四氢呋喃中的0.129g的(3R,4R,5S)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2&苯并[1,4]喝嗪-6-基甲氧基]-5-(2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯溶液中。滴加1ml四氢呋喃中的0.030g二曱胺溶液，并在20。C搅拌反应混合物1小时。经由Hyflo滤掉固体并用四氢呋喃洗涤滤饼。用氩气脱气滤液15分钟，添加0.025g的10。/oPd/C之后，在20。C大气压下氢化5小时。滤掉催化剂并使滤液与另外的0.025g的Pd/C和0.155ml的2MHC1混合，并在2(TC大气压下氢化12小时。经由Hyflo滤掉催化剂并蒸发滤液。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到棕色树脂形式的标题化合物。原材料如下制备a)(3R,4R,5SV4-「4-(3-曱氧基丙氧基)苯基1-3-「4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4T恶嗪-6-基甲氧基l-5-(2-氧代乙氧基)哌啶-l-曱酸苯甲酯以类似于实施例37a-b中所述方法由1.121g的(3R,4R,5S)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)-苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-5-(2-三异丙基硅烷氧基乙氧基)哌啶-l-曱酸苯曱酯(实施例43a)制备标题化合物。通过闪蒸层析法(SK)260F)由残余物得到棕色树脂形式的标题化合物。Rf=0.18(EtOAc-庚烷3:1);Rt=4.74(梯度1)。实施例496-((3R,4S,5S)-4-(4-曱氧基苯基V5-『2-(4-曱氧基四氢吡喃-4-基)乙氧基l哌啶-3-基氧基甲基V4-(3-甲氧基丙基V3、4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪以类似于方法B由0.169g的(3R,4S,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-5-[2-(4-曱氧基四氢吡喃-4-基)乙氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(3R,4S,5SV4-(4-曱氧基苯基V3-「4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基曱氧基1-5-『2-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)乙氣基l哌啶-l-甲酸苯甲酯将0.014g氬化钠(油中的60%分散体)力。入到2.5ml的4:1四氢呋喃-N,N-二甲基曱酰胺中的0.166g的(3S，4S,5R)-3-[2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)乙氧基]_4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]喝嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-曱酸苯甲酯和0.074ml曱基橫溶液中。在室温下3小时之后，进一步添加0.014g氢化钠(油中的60%分散体)和0.074ml曱基碘。在室温下14小时之后，用叔丁基甲基醚稀释反应混合物并用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。用叔丁基曱基醚萃取水相。用水和盐水洗涂合并的有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。由残余物得到不透明油形式的粗标题化合物。Rf=0.75(EtOAc);Rt=5.31(梯度1)。b)(3S,4S,5R)-3-『2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)乙氣基l-4-(4-甲氧基苯基)_5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-211-苯并「1,41哺嗪-6-基甲氣基1哌啶-1-曱酸苯曱酯以类似于实施例llh使0.135g的4國(2-((3S,4S,5R)-4-(4-曱氧基苯基)_5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-211-苯并[1,4]11恶嗪-6-基甲氧基]-哌啶画3-基氧基}乙基)四氢吡喃-4-醇(实施例45)反应。得到棕色油形式的标题化合物。Rf=0.43(EtOAc);Rt=4.87(梯度1)。实施例506-『(3R,4R,5SV4-『4-(3-曱氧基丙氧基)苯基l-5-(2-吗啉-4-基乙氧基Vp底咬-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,41嗜嗪以类似于方法B由0.191g的(3R,4R，5S)-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪-4-基曱氧基]-5-(2-吗啉_4-基-乙氧基)哌啶-l-甲酸苯曱酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3R,4R,5SV4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基1-3-[4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)哌啶-l-甲酸苯甲酯以类似于方法K使0.279g的(3R,4R,5S)-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-4-基曱氧基]-5-(2-吗啉_4-基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸苯曱酯反应。在65。C用7ml甲醇进行甲醇醇解24小时。得到无色油形式的标题化合物。Rt=4.46(梯度1)。b)(3R、4R.5SV4-『4-(3-曱氧基丙氣基)苯基l-3-f4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯并『l,4r恶。泰-6-基甲氧基l-5-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)哌啶-l-曱酸苯甲酯以类似于实施例39a使0.276g的(3S,4R,5R)-3-羧基曱氧基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1，4r恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-甲酸苯甲酯(实施例39b)和0.045ml吗啉反应。得到浅黄色油形式的标题化合物。Rt-4.87(梯度I)。以类似于实施例50中所述方法的方式制备以下化合物实施例546-r(3R,4R,5SV4-『4-(3-曱氧基丙氧基)苯基l-5-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-曱氧基丙基V3.4-二氢-2H-苯并fMl嗜嗪实施例51(3S,4S,5RV4-「4-(3-甲氣基丙氣基)笨基1-5-「4-(3-甲氧基丙基V3.4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-醇以类似于方法B由0.360g的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯甲酯(实施例20b)得到标题化合物。实施例526-K3R,4S,5SV4-r4-(3-曱氧基丙氣基)苯基1-5-丙氧基哌咬-3-基氧基曱基卜4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n.4r恶嗪以类似于方法B由0.255g的(3S,4S,5R)-3-烯丙氧基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶。秦-6-基曱氧基]哌啶-1-甲酸苯曱酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3S、4S,5RV3-烯丙氣基-4-「4"3-甲氣基丙氣基)苯基1-5-「4"3-甲氧基丙基V3.4-二氢-2H-苯并『Mr恶嗪-6-基曱氣基l哌啶-l-曱酸苯曱酯以类似于方法D由0,400g的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]哌曱酸苯曱酯(实施例20b)和0.11ml烯丙基溴得到黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.13(EtOAc-庚烷1:1);Rt=5.64(梯度1)。实施例532-W3S.4R.5RV4-『4-(3-甲氣基丙氣基V苯基1-5-「4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4卩恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基卜N,N-二曱基乙酰胺以类似于方法B由0.262g的(3S，4R,5R)-3-二曱基氨基甲酰基曱氧基_4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4"恶。秦-6-基曱氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4R，5R)-3-二甲基氨基曱酰基曱氧基-4-「4-(3-曱氧基丙氧基)苯基L5-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-笨并n,41嗜嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-甲酸苯甲酯在60。C搅拌14ml二甲胺(乙醇中33°/。)中的0.266g的(3S,4R,5R)誦3-曱氧基羰基甲氧基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]-哌啶-l-曱酸苯曱酯(实施例39c)溶液24小时。蒸发反应混合物。由残余物得到黄色油形式的粗标题化合物。Rt-4.88(梯度I)。实施例5524(3S,4R,5RV4-(4-曱氧基苯基V5-r4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基Vl-((SV3-曱基吗啉-4-基)乙酮以类似于方法L由0.065g的2-[(3S，4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基]-1-((3)-3-曱基吗啉-4-基)乙酮制备标题化合物。原材料如下制备a)2-IT3S,4R.5RV4-(4-甲氣基苯基V5-「4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-211-苯并『1,41^溱-6-基曱氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基)味咬-3-基氧基l-1-((SV3-曱基吗啉-4-基〗乙酮在0。C将0.389ml丙烷膦酸酐[68957-94-8,T3P](乙酸乙酯中50%)加入到8ml二氯曱烷中的0.40g的(3S,4R,5R)-4-[4-(3-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4國磺酰基)哌啶-3-基氧基]乙酸、0.0671g的(S)-3-曱基吗啉[350595-57-2]和0.385ml三乙胺的溶液中，并在室温下搅拌该混合物3小时。用二氯曱烷稀释反应混合物，并添加0.2M的HC1。分离各相，用二氯曱烷萃取水相超过两次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.53(EtOAc);Rt=4.93(梯度1)。b)IY3S.4R.5RV4-"-甲氣基苯基V5-「4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并n,41喝嗪-6-基曱氧基l-1-(甲苯-4-磺酰基〗哌啶-3-基氧基l乙酸将5ml的1.5M氢氧化锂水溶液加入到5ml四氢呋喃中的0.75g的[(3S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氪-2H-苯并[1,4]嗜溱-6-基曱氧基]-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]乙酸曱酯(实施例28b)溶液中，并在室温下搅拌该混合物30分钟。用1MHC1将反应混合物调节到pH2。每次用80ml乙酸乙酯萃取所得混合物两次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。得到黄色油形式的标题化合物并在没有进一步提纯的基础上用于下一个步骤。Rf=0.15(EtOAc);Rt-4.70(梯度I)。以类似于实施例55中所述方法的方式制备以下化合物实施例562-仃35.411.510-4-(4-曱氣基苯基、5-『4-(3-曱氣基丙基)-3.4-二氢-2^苯并「1,41嗜嗪-6-基曱氧基1哌啶-2-基氧基卜1-((5)-2-曱基哌啶-1-基)乙酮57l-(T3S、5SV3,5-二甲基吗啉-4-基V2-"3S.4R,5RV4-"-甲氣基苯基)-5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并ri,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基l乙酮582-"3S.4R,5RV4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-211-苯并『1,41哺嗪-6-基曱氧基1哌啶-3-基氧基一1-(01)-3-甲基吗啉-4-基)乙酮61l-(Y3S.5RV3,5-二甲基吗啉-4-基V2-K3S,4R,5RV4-(4-甲氣基苯基)_5-『4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-21^苯并『1.4卩恶嗪-6-基曱氣基1哌啶-3-基氧基l乙酮75l-(Y2S.6RV2,6-二曱基哌啶-l-基V2-"3S.4R,5RV4-(4-甲氣基苯基V5-r4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯并n.4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基l乙酮792-"35.4!1.510-4-(4-曱氣基苯基)-5-[4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-211-苯并「1,41嗜嗪-6-基曱氧基1哌啶-3-基氧基1-1-(01>2-曱基哌啶-1-基)乙酮992-"3S.4R.5RV4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-曱氣基丙基V3.4-二氪-211-苯并『1,41哺嗪-6-基曱氧基1哌啶-3-基氣基}-1-"11)-2-曱基吡咯烷-1-基)乙酮100N.N-二异丙基-2"(35.411.510-4-"-甲氣基苯基)-5-『4-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基)乙酰胺1012-{(35.4!1.510-4-(4-曱氣基苯基)-5-『4-(3-甲氣基丙基)-3.4-二氢-2H-苯并「1,41嗜嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氧基}-1-哌啶-1-基-乙酮实施例596-{(3R,4R.5SV4-(4-甲氣基苯基)-5-「2-")-3-甲基吗啉-4-基)乙氣基l哌啶-3-基氧基曱基M-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,41哺嗪以类似于方法L由0.439g的6-[(3R,4R,5S)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[2-((S)-3-甲基吗啉-4-基)乙氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪制备标题化合物。原材料如下制备a)6-r(3R,4R.5S)-4-(4-甲氯基苯基V5-f2-(YSV3-甲基吗啉-4-基)乙氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氧基丙基V3.4-二氢-2&苯并「1,41嗜嗪将2ml硼烷-四氢呋喃络合物溶液(四氢呋喃中的1M)力口入到20ml四氢呋喃中的0.493g的2-[(3S，4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]-l-((S)-3-曱基吗啉-4-基)乙酮溶液中，并在55。C搅拌该混合物16小时。然后使反应混合物与10ml曱醇混合，并在65。C加热2小时。在真空中蒸发溶液，通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.07(EtOAc);Rt=4.52(梯度1)。b)2-「(3S,4R,5RV4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-曱氯基丙基V3,4-二氢-211-苯并『1,41哺嗪-6-基曱氧基l-l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基1_1-(TSV3-甲基吗啉-4-基)乙酮在0。C将0.389ml丙烷膦酸酐[68957-94-8,T3P](乙酸乙酯中50%)加入到8ml二氯曱烷中的0.40g的(38,411,511)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]乙酸、0.0671g的(3S)-3-甲基吗啉[350595-57-2]和0.385ml三乙胺的溶液中，并在室温下搅拌该混合物3小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并添加0.2M的HC1。分离各相，用二氯甲烷萃取水相超过两次。用盐水洗涤合并的有机相，用石危酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.53(EtOAc);Rt=4.93(梯度1)。c)『(3S,4R,5RV4-(4-甲氣基苯基V5-『4-(3-曱氯基丙基V3.4-二氢-21^-苯并『1,41嗜嗪-6-基甲氧基1-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基1乙酸将5ml的1.5M氢氧化锂水溶液加入到5ml四氬吹喃中的0.75g的[(3S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]喁溱-6-基曱氧基]-1-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧基]乙酸曱酯(实施例28b)溶液中，并在室温下搅拌该混合物30分钟。用1MHC1将反应混合物调节到pH2。每次用80ml乙酸乙酯萃取所得混合物两次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。得到黄色油形式的标题化合物并在没有进一步提纯的基础上用于下一个步骤。Rf=0.15(EtOAc);Rt-4.70(梯度I)。以类似于实施例59中所述方法的方式制备以下化合物实施例606-K3R.4R,5SV4-(4-甲氣基苯基V5-r2"RV3-甲基吗啉-4-基)乙氧基l哌啶-3-基氧基甲基卜4-f3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪626-{(311.411,58)-4-"-曱氣基苯基)-5-「2-(15)-2-甲基哌啶-1-基)乙氧基l哌啶-3-基氧基曱基V4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,41嗜嗪636-|"(311.411,55)-5-『2-((38,55)-3.5-二甲基吗啉-4-基)乙氣基1-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯并n,4i喝嗪686國f(3R.4R,5SV5-『2-(T3R,5SV3.5-二甲基吗啉-4-基)乙氣基l-4"4國曱氧基苯基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并ri,4r恶嗪766-r〖3R,4R,5SV5-r2-(T2S,6R)-2,6-二曱基哌啶-l-基)乙氣基l-4-(4國曱氧基苯基)哌啶-3-基氧基曱基1-4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶。秦实施例64aRV2-K3S,4R.5RV4-「4-(3-甲氣基丙氣基)苯基1-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并『l,4T恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氧基"l-曱基乙基)二曱胺以类似于方法B由0.118g的(3S，4R，5R)-3-((R)-2-二曱基氨基丙氧基)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]喁。秦-6-基曱氧基]哌啶-1-曱酸苯曱酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4R,5R)-3-((RV2-二甲基氨基丙氧基)-4-「4-(3-甲氧基丙氧基)苯基1-5-[4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1,41嶠嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-甲酸苯曱酯在50°C搅拌5ml二曱胺(乙醇中33%)中的0.177g的(3S,4R,5R)-3-((S)-2-曱烷磺酰氧基丙氧基)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]_5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2^苯并[1,4]11恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-1-曱酸苯曱酯溶液20小时，然后蒸发。用100ml叔丁基曱基醚稀释残余物，并用20ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。然后用100ml叔丁基甲基醚萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。由残余物得到黄色油形式的粗标题化合物。Rt-4,70(梯度I)。b)(3S,4R,5RV3-"SV2-甲烷磺酰氧基丙氧基)-4-『4-(3-甲氧基丙氧基)苯基l-5-『4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-曱酸苯曱酯在0。C将0.034ml甲磺酰氯加入到5ml二氯甲烷中的0.27g的(3S,4R,5R)-3-((S)-2-羟基丙氧基)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基'甲氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酯和0.066ml三乙胺的溶液中。在0。C1小时之后，将另外的0.005ml甲磺酰氯和0.012ml三乙胺加入到反应溶液中。在室温下6小时之后，用200ml叔丁基甲基醚稀释反应混合物并用20ml的0.1NHC1、30ml碳酸氢钠饱和水溶液、20ml水和10ml盐水连续洗涤。用石危酸钠干燥有机相并蒸发。由残余物得到黄色油形式的粗标题化合物。Rf=0.30(EtOAc-庚烷2:l);Rt=5.27(梯度1)。c)(3S,4R,5R)-3-((SV2-羟基丙氧基)-4-「4-(3-甲氧基丙氧基)苯基1-5-『4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氢-211-苯并「1,41哺嗪-6-基曱氧基1哌啶-1-曱酸苯甲酯以类似于实施例llh使0.347g的(S)-l-((3S,4R,5R)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯并[l,4;r恶嗪-6-基甲氧基]-哌啶-3-基氧基}-丙-2-醇(实施例44)反应。得到无色树脂形式的标题化合物。Rf=0.21(EtOAc-庚烷2:1);Rt=5.03(梯度1)。以类似于实施例64中所述方法的方式制备以下化合物实施例65((SV2-R3S,4R,5RV444-(3-曱氧基丙氧基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯并U、4r恶嗪-6-基甲氣基l哌啶-3-基氣基l-l-甲基乙基)二曱胺实施例66(RVl-K3S.4R.5RV4-f4"3-甲氣基丙氣基)苯基1-544-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n，4r恶嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基氧基V丁-2-醇以类似于方法B由0.280g的(3R,4R，5S)-3-((R)-2-羟基丁氧基)_4_[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜。桊-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯甲酯得到标题化合物。原材料如下制备a)GR,4R,5SV3-(TRV2-羟基丁氧基)-4-「4-(3-曱氧基丁氧基)苯基1_3-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并〖1,41哺嗪-6-基甲氧基1哌啶-1-甲酸苯甲酯在热干燥Schlenk管中在氩气下在5ml干燥四氢呋喃中溶解0.010g氰化铜(I)。将悬浮体冷却至-78。C，并滴加0.30ml溴化甲基镁溶液(乙醚中35%)。添加4ml干燥四氢呋喃中的0.475g的(3R,4R,5S)-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]喷嗪-6-基甲氧基]-5-((R)-环氧乙烷基甲氧基)哌啶-l-甲酸苯甲酯(实施例36a)溶液，并且在-78。C将反应混合物搅拌30分钟，然后经16小时緩和至20°C。将反应混合物倒入氯化铵饱和水溶液中并用25%氢氧化铵水溶液调节到pH10。用乙醚萃取混合物，并且用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.15(EtOAc-庚烷2:1);Rt=5.22(梯度1)。以类似于实施例66中所述方法的方式制备以下化合物实施例67(RV14(3S,4R,5RV4-『4-(3-甲氧基丙氣基V苯基l-5-『4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并[l,4F恶嗪-6-基甲氧基卜哌啶-3-基氧基V丁-2-醇使用甲苯-4-磺酸(S》1-环氧乙烷基曱酯[70987-78-9]106(SVl-K3S,4R,5RV4-f4-(4-曱氣基丁氣基)苯基1-5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l、4r恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基卩丁-2-醇使用曱苯-4-磺酸(S)-l-环氧乙烷基甲酯[70987-78-9],从(33,48,511)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基甲氧基]-哌啶-l-甲酸苯甲酉旨(实施例78a)开始。108aiVl-W3S.4R.5RV4-r4-(4-曱氣基丁氯基)苯基1-5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「l,4r恶嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基氣基l丁-2-醇从(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-甲酸苯曱酉旨(实施例78a)开始。113〔SVl-K3S.4R,5RV4-r4-(4-甲氣基丁氣基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「Ml嗜嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基！戊-2-醇使用溴化乙基镁溶液(四氢呋喃中1M)，使用曱苯-4-磺酸(S)-l-环氧乙烷基曱酯[70987-78-9],从(33,43，511)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氪-2H-苯并[l,4]喷嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯曱酯(实施例78a)开始。114(RVl"(3S.4R,5RV4-f4-(4-曱氣基丁氣基)苯基l-544-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并IX4r恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基l戊-2-醇使用溴化乙基镁溶液(四氢呋喃中1M),从(3S,4S,5R)-3-羟基_4-[4-(4-甲氧基丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2^苯并[1,4]哺。泰-6-基曱氧基]-哌啶-1-曱酸苯曱酉旨(实施例78a)开始。125(SVl-K3S.4R,5RV4-「4-(3-曱氯基-丙氣基)-苯基1-5-「4-(3-甲氣基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基卜戊-2-藍使用曱苯-4-磺酸(S)-l-环氧乙烷基甲酯[70987-78-9]和溴化乙基镁溶液(四氬呋喃中1M),从(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]_5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-哌啶-1-曱酸苯曱酯(实施例20b)开始。126OlVl-"3S,4R,5R)-4-r4-(3-曱氣基-丙氧基)-苯基1-5-「4-(3-甲氣基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基氧基卜戊-2-藍使用溴化乙基镁溶液(四氢呋喃中1M),从(3S,4S,5R)-3-羟基_4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜。秦-6-基曱氧基]-哌啶-1-曱酸苯甲酉旨(实施例20b)开始。实施例6901)-1-甲氣基-3-『(38.411.510-5-[4-(3-曱氣基丙基)-3.4-二氢-211-苯并『1,41喝。泰-6-基甲氣基1-4-(4-甲基硫基苯基V底啶-3-基氡基l丙-2-醇将3ml的40%氬氧化钾水溶液加入到3ml甲醇和1ml二嗜烷中的0.047g的(3S,4R,5R)-3-((R)-2-羟基-3-曱氧基丙氧基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1，4r恶嗪-6-基甲氧基]-4-(4-甲基硫基苯基)哌啶-1-曱酸苯甲酯溶液中。将反应混合物回流加热3小时。然后用40ml水稀释，并每次用40ml乙酸乙酯萃取三遍。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并在真空中蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。原材料如下制备a)(35.4仗.50-3-(00-2-羟基-3-甲氣基丙氡基V5-[4-(3-甲氡基丙基)-3.4-二氬-211-苯并「1,41"恶嗪-6-基曱氣基1-4-(4-曱基硫基苯基〗哌啶-1-曱酸苯甲酯以类似于方法M使0.068g的(3S，4S,5R)-3-羟基-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-21^-苯并[1,4]1!恶嗪-6-基曱氧基]-4-(4-曱基硫基苯基)哌啶-1-曱酸苯甲酯和0.023g的S-(+)-缩水甘油基曱基醚[64491-68-5]反应。得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.20(EtOAc-庚烷2:1);Rt-5.04(梯度I)。b)GS.4S.5RV3-羟基-5-[4-(3-曱氡基丙基V3,4-二氢-2H-笨并ri,4r恶嗪-6-基曱氧基1-4-(4-曱基硫基苯基w哌啶-1-甲酸苯甲酯以类似于方法J使0.095g的(3R,4R,5S)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜溱-6-基曱氧基]-4-(4-曱基硫基苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯曱酯反应。得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.13(EtOAc-庚烷1:1);Rt=4.95(梯度1)。c)(311,411,55)-3-『4-(3-甲氯基丙基)-3.4-二氢-211-苯并『1.41哺嗪-6-基曱氧基1-4-(4-甲基硫基苯基V5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯曱酯在氩气下将0.477g氟化铯加入到15mlDMF中的0.718g的(3R,4R,5S)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l，4]喷嗪-6-基曱氧基]-5-三异丙基硅烷氧基-4-(4-三异丙基硅烷硫基苯基)哌啶-l-甲酸苯曱酯的脱气溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。然后将混合物冷却至-12。C,并且在添加0.060ml曱基碘之后，在这一温度下搅拌3小时。用叔丁基曱基醚稀释该反应混合物并倒入到水中。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.56(EtOAc-庚烷1:1)。d)(3!1.411,55)-3-「4-(3-甲氣基丙基)-3.4-二氢-2&苯并『1,41嗜嗪-6-基曱氧基l-5-三异丙基硅烷氧基-4-(4-三异丙基硅烷硫基苯基)哌啶-l-甲酸苯甲酯在0。C将0.323g叔丁醇钠加入到Schlenk管中的7ml曱苯中的0.73ml三异丙基硅烷硫醇中，并在室温下搅拌该混合物45分钟。在第二个烧瓶中，在氩气下将2.0g的(3R,4R,5S)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-4-(4-三氟曱烷磺酰氧基苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯甲S旨(实施例72c)溶于7ml曱苯，添加0.415g四三苯膦钯(O)。将该悬浮体加入到已经预热至90。C的上述"硫醇盐"溶:液中，并在90。C氩气下搅拌过夜。用^k丁基曱基醚稀释该反应混合物并倒入到水中。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到棕色油形式的标题化合物。Rf=0.39(EtOAc-庚烷1:2)。以类似于实施例69中所述方法的方式制备以下化合物实施例70OIV1-曱氧基-3-{(3S,4R,5RV4-r4-(2-甲氧基乙基硫基)苯基l-5-r4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基}丙-2-醇7100-1-曱氣基-3"(38.411,510-5-『4-(3-甲氯基丙基)-3.4-二氢-211-1笨并l,41噃秦-6-基甲氣基l-4-『4-(3-曱氧基丙基硫基)苯基1哌啶-3-基氧基}丙-2-醇103甲氣基-3"f3S,4R,5RV4-『4-"-甲氯基丁氣基V苯基1_5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并『1,4T恶嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基氧基}丙-2-醇从(33,43，511)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-曱酸苯甲酉旨(实施例78a)开始。104(SV1-甲氣基-3"f3S,4R.5RV4-『4-f4-曱氣基丁氣基V苯基1_5-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并『1,41嘈、嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基氣基l丙-2-醇使用R-(-)-缩水甘油基甲基醚[64491-70-9]，从(3S，4S,5R)-3-羟基_4_[4-(4-曱氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-哌啶-1-曱酸苯曱酉旨(实施例78a)开始。实施例724-a3S,4S,5RV3-羟基-5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4T恶嗪-6-基曱氧基1哌啶-4-基}苄腈以类似于方法B由0.0538g的(3S,4S,5R)-4-(氰基苯基)-3-羟基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4S.5RV4-(4-氰基苯基V3-羟基-5-f4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氬-2H-苯并H,4F恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-曱酸苯甲酯在12(TC将11ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中的1.290g的(3S,4S,5R)-3-羟基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l，4r恶。秦-6-基曱氧基]-4-(三氟曱烷磺酰氧基苯基)哌啶-l-曱酸苯曱酯、0.440g氰化锌(II)和0.193g四三苯膦把(0)加热16小时。将反应混合物倒入到碳酸氬钠饱和水溶液中，然后用叔丁基曱基醚萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机相，干燥和蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色树脂形式的标题化合物。Rf-0.11(EtOAc-庚烷3:2);Rt=4.61(梯度1)。b)(3S.4S.5RV3-羟基-5-「4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并『1,4F恶嗪-6-基曱氧基l-4-(三氟甲烷磺酰氧基苯基B哌啶-l-甲酸苯曱酯以类似于方法J由2.340g的(3S,4R，5R)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]-4-(三氟甲烷磺酰氧基苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯曱酯得到淡黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.37(EtOAc-庚烷2:1);Rt=5.20(梯度1)。c)(38.411,510-3-『4-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氢-211-苯并「1.41哺嗪-6-基曱氧基l-4-(4-三氟甲烷磺酰氧基苯基V5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯曱酯将0.544ml三乙胺加入到20ml干燥二氯曱烷中的2.590g的(3R,4R,5S)-4-(4-羟苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基甲氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯甲S旨(实施例1ld)和1.353g的N-苯基-二(三氟曱烷磺酰胺)的溶液中。将反应溶液在室温下静置3小时然后蒸干。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅红色油形式的标题化合物。Rf-0.56(EtOAc-庚烷1:1)。实施例734-{(38,411,510-3-(00-2-羟基-3-甲氣基丙氣基)-5-「4"3-甲氧基丙基V3,4-二氲-2H-苯并『Ml嗜嗪-6-基甲氧基l哌啶-4-基l苄腈以类似于方法B由0.065g的(3S,4S,5R)-4-(4-氰基苯基)-3-((R)-2-羟基-3-曱氧基丙氧基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]^嗪-6-基曱氧基]哌啶-1-曱酸苯曱酯得到标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4S、5RV4-(4-氰基苯基V3-((RV2-羟基-3-曱氣基丙氣基)-5-『4-(3-甲氧基丙基>3,4-二氢-211-苯并「1,41哺嗪-6-基甲氧基1哌啶-1-曱酸苯曱酯以类似于方法M由0.100g的(3S,4S,5R)-4-(4-氰基苯基)-3-羟基一5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-曱200780002622.6酸苯甲酯(实施例72a)和0.061的S-(+)-缩水甘树脂基甲基醚[64491-68-5]得到无色树脂形式的标题化合物。Rf-0.16(EtOAc-庚烷2:l);Rt=4.68(梯度1)。以类似于实施例73中所述方法的方式制备以下化合物实施例744-K3S.4R.5RV3-(YSV2jS|-3-甲氣基丙氣基)-5-『4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「l、4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-4-基l苄腈实施例7774(311,45,58)-5-羟基-4-『4-(3-曱氧基丙氣基)苯基l哌啶-3-基氧基甲基}-3,3-二甲基-1.3-二氢吲哚-2-酮以类似于方法B由0.350g的(311,43,55)-3-(3,3-二曱基-2-氧代-2,3-二氬-lH-吲哚-7-基曱氧基)-5-羟基-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]哌啶-l-甲酸苯曱酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(3R,4S.5SV3-a3-二甲基-2-氣代-2.3-二氢-lH-吲哚-7-基甲氧基>5_羟基_4_[4"3-甲氧基丙氧基)苯基l哌啶-1-甲酸苯甲酯将40ml氟化四丁基铵(四氢p夫喃中的1M溶液)力。入到18ml四氢呋喃中的1.78g的(3R,4R,5S)-3-[3,3-二曱基-2-氧代-l-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-2,3-二氢-lH-吲哚-7-基甲氧基]-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯曱酯溶液中，并在回流温度搅拌该混合物4天。将反应混合物倒入水-水中并用叔丁基甲基醚萃取。用水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到白色泡沫形式的标题化合物。Rf=0.20(EtOAc-庚烷1:1);Rt=4.54(梯度1)。b)(3R,4R,5SV3-「3,3-二甲基-2-氧代-l-(2-三曱基硅烷基乙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-巧l哚-7-基甲氧基1-4-『4-(3-甲氣基丙氧基)苯基l-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-甲酸苯曱酯以类似于方法D使2.0g的(3R,411,58)-3-羟基-4-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯甲酯(实施例20e)和1.60g的7-溴甲基-3,3-二曱基-l-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-l,3-二氢吲哚-2-酮[985278-97-8]反应。得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.22(EtOAc-庚烷1:4)。实施例78(3S,4S.5RV4-l"4-(4-甲氣基丁氧基)苯基1-5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1.41喝嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-醇以类似于方法B由0.264g的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1，4r恶嗪-6-基甲氧基]哌甲酸苯曱酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(35、48,511)-3-羟基-4-「4-(4-曱氣基丁氣基)-苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并f1,41嘈嗪-6-基曱氣基l-哌啶-1-甲酸苯甲酯以类似于实施例lb使1.11g的(3R，4R,;5S)-4-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]哺嗪-6-基曱氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯甲酯反应。得到不透明白色油形式的标题化合物。Rf=0.60(EtOAc);Rt=4.94(梯度1)。b)(3R,4R,5S)-4-『4-(4-曱氧基丁氧基)-苯基1-3-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2^苯并[1,41喝嗪-6-基甲氣基1-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯以类似于实施例20c-e中所述方法由1.15g的(3R,4R,5S)-3-羟基一4-(4-羟苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯甲酯(实施例llh)和0.461g的l-溴-3-甲氧基丙烷[4457-67-4]制备标题化合物。Rf=0.19(EtOAc-庚烷1:1)。实施例80(3S,4S,5RV5-『4-(3-甲氧基丙基V3.4-二氢-2H-苯并『l,4F恶嗪-6-基曱氣基1-4-「4-(3-甲基硫基丙氧基)苯基l哌啶-3-醇将5ml的40%氢氧化钾水溶液加入到5ml的甲醇和2ml二嗜烷中的0.38g的(3S,4S,5R)-3-羟基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[i,4]嶠嗪-6-基曱氧基]-4-[4-(3-曱基硫基丙氧基)苯基]哌啶-1-曱酸苯甲酯溶液中。将反应混合物回流加热3小时。然后用40ml水稀释，并每次用40ml乙酸乙酯萃取三遍。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并在真空中蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。原材料如下制备a)(3S.4S、5RV3-羟基-5-『4-(3-曱氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并ri,41嗜。秦-6-基曱氧基1-4-「4-(3-曱基硫基丙氧基)苯基l哌啶-l-曱酸苯曱酯以类似于方法J使1.2g的(3R,4R,5S)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-4-[4-(3-甲基硫基丙氧基)苯基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯甲酯反应。得到无色树脂形式的标题化合物。Rf=0.18(EtOAc-庚烷4:1);Rt=5.15(梯度1)。b)〖311.411.55)-3-[4-(3-甲氣基丙基、3.4-二氢-211-苯并『1,41喷、嗪-6-基曱氧基l-4-『4-(3-曱基疏基丙氧基)苯基l-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯曱酯以类似于方法G使3.0g的(3R,4R,5S)-4-(4-羟苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基甲氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶画1國甲酸苯甲S旨(实施例lld)和1.49g的3-曱基硫基丙基甲苯-4國磺酸酯[187722-18-5]反应。得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.18(EtOAc-庚烷1:2)。实施例81(3S,4S,5R)-4-「4-(4-甲氧基丁基硫基)苯基1-5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n，4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-醇在90。C将5ml二哺烷、6ml的40%氩氧化钾水溶液和6ml甲醇中的0.33g的(3R,4R,5S)-4-[4-(4-曱氧基丁基硫基)苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嘈。秦-6-基甲氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-曱酸苯曱酯溶液搅拌4天。在室温下用50ml叔丁基曱基醚稀释反应混合物并与20ml水混合。然后用2x50ml叔丁基曱基醚萃取水相。用20ml盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。原材料如下制备a)(3R,4R,5S)-4-「4-(4-曱氧基丁基硫基)-苯基l-3-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2^苯并「1、41^嗪-6-基曱氧基1-5-三异丙基硅烷氣基哌啶-1-曱酸苯曱酯以类似于方法K(温度45。C)由(3R,4R,5S)-4-[4-(4-曱氧基丁基硫基)苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯甲酯得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.40(EtOAc-庚烷1:1)。b)(311.411.55)-4-「4-(4-甲氧基丁基硫基)苯基1-3-「4-(3-曱氧基丙基V3-氣代-3,4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氣基l-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯曱酯以类似于实施例16b由(3R,4R,5S)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基丁基硫基)苯基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯曱酯得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.45(EtOAc-庚烷1:1);Rt=7.38(梯度1)。c)(3R,4R,5SV3-羟基-4-「4-(4-曱氧基丁基硫基)苯基l-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯曱酯以类似于实施例69c由(3R,4R,5S)-3-羟基-5-三异丙基硅烷氧基一4-(4-三异丙基硅烷基硫基苯基)哌啶-l-甲酸苯曱酯和l-溴-3-曱氧基丙烷[4457-67-4]得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.40(EtOAc-庚烷1:1);Rt-6.76(梯度I)。d)(3R,4R,5SV3-羟基-5-三异丙基硅烷氧基-4-(4-三异丙基硅烷基硫基苯基)哌啶-1-曱酸苯曱酯以类似于实施例69d由(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-三氟曱烷磺酰氧基苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯曱酯得到红色油形式的标题化合物。Rf=0.07(EtOAc-庚烷1:4)。e)(3R,4R,5SV3-羟基-4-(4-三氟曱烷磺酰氣基苯基V5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-甲酸苯曱酯以类似于实施例72c由(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-羟苯基)-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-l-曱酸苯甲酯(实施例19d)得到浅黄色树脂形式的标题化合物。Rf=0.58(EtOAc-庚烷1:1);Rt=6.61(梯度1)。以类似于实施例81中所述方法的方式制备以下化合物实施例82(3S.4S.5RV5-r4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并[1.4T恶嗪-6-基甲氣基H「4-(3-甲氧基丙基硫基)苯基l哌啶-3-醇实施例83(3S.4S.5RV4-r4-((RV4-曱氧基-3-甲基丁基硫基V苯基l-5-r4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并『MT恶嗪-6-基甲氣基l哌啶-3-醇在90。C将1ml二w恶烷、0.7ml的40%KOH水溶液和1.2ml甲醇中的0.44g的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-((R)-4-甲氧基-3-甲基丁基硫基)苯基]_5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-哌啶-1-曱酸曱酯溶液搅拌l小时。在室温下用叔丁基甲基醚稀释反应混合物并与水混合。用叔丁基曱基醚萃取水相(2x)。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(SiCb60F)由残余物得到标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4S,5R)-3-羟基-4-「4-(TRV4-甲氣基-3-曱基丁基硫基)苯基1_5-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并『1,41哺嗪-6-基曱氧基1哌啶-1-甲酸曱酯以类似于实施例lb使0.31g的(3R,4R,5S)-4-[4-((R)-4-甲氧基-3-甲基丁基硫基)苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]嶠嗪-6-基甲氧基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-甲酸曱酯反应。得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.15(EtOAc-庚烷2:1);Rt=4.73(梯度1)。b)(3R,4R,5SV4-「4-(TRV4-甲氧基-3-曱基丁基硫基)苯基1-3-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l-5-三异丙基硅烷氡基哌咬-l-甲酸甲酯以类似于实施例81a-b中所述的方法由0.5g的(3R,4R,5S)-3-羟基-4-[4-((11)-4-甲氧基-3-甲基丁基硫基)苯基]-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-甲酸甲酯得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.53(EtOAc-庚烷1:1)。c)(3R,4R,5SV3-羟基-4-『4-(YRV4-甲氣基-3-甲基丁基硫基)苯基l-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-曱酸曱酯将10.9g甲醇钠加入到11ml曱醇和15ml四氳^^喃中的2.09g的(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-[(R)-3-曱基-4-(甲苯-4-磺酰氧基)丁基硫基]苯基}-5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-曱酸苯甲酯溶液中。在50。C搅拌反应混合物直到转化完全，然后在室温下用150ml叔丁基甲基醚稀释。用40ml碳酸钠饱和水溶液、100ml水和30ml盐水洗涤该混合物。用石危酸钠干燥有机相并蒸发。由残余物得到浅黄色油形式的粗标题化合物。Rf=0.50(EtOAc-庚烷1:1);Rt=6.53(梯度1)。d)(311.411.55)-3-羟基-444-(01)-3-曱基-4-(甲苯-4-磺酰氣基)丁基硫基l-苯基V5-三异丙基硅烷氧基哌啶-1-甲酸苯曱酯以类似于实施例81c使1.5g的(3R,4R，5S)-3-羟基-5-三异丙基硅烷氧基_4-(4-三异丙基硅烷基硫基苯基)哌啶-1-曱酸苯甲酯(实施例81d)和1.5g的(R)-2-曱基丁-1,4-二醇二甲苯磺酸酯[281214-26-4]反应。得到黄色油形式的标题化合物。Rf=1.6(EtOAc-庚烷1:2)。实施例87异丙基"(3S,4R,5RV4-(4-曱氧基苯基)-5-『4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2^苯并『1、41喝嗪-6-基甲氧基1哌啶-3-基甲基}胺以类似于方法B由(3R,4R,5R)-3-(异丙基氨基甲基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]喝嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酯开始制备标题化合物。原材料如下制备a)(3R,4R,5R)-3"异丙基氨基甲基V4-(4-甲氧基苯基V5-『4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1,41嗜嗪-6-基甲氣基l哌啶-1-甲酸苯曱酯在85。C将4ml的l-曱基吡咯烷-2-酮(NMP)中的0.50mmol的(3R,4R,5S)-4-(4-曱氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗝嗪-6-基甲氧基]-5-(曱苯-4-磺酰氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯曱酯和1.0mmol异丙胺的溶液搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用二氯曱烷萃取(3x)。用盐水洗涤合并的有机相，用疏酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.29(二氯曱烷-甲醇-25%浓氨水=200:10:1);Rt=4.45(梯度1)。b)(3R、4R,5SV4-(4-甲氧基苯基V3-『4-(3-曱氣基丙基V3、4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基曱氧基l-5-(甲苯-4-磺酰氧基曱基)哌啶-l-甲酸苯甲酯以类似于方法H由(3S,4R,5R)-3-羟曱基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-甲酸苯曱酯开始得到黄色油形式的标题化合物。粗标题化合物用于下一个步骤。Rf=0.39(EtOAc-庚烷-2:1)。c)(3S,4R,5R)-3-羟甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基V3，4-二氢-2H-苯并「1,41喝嗪-6-基甲氧基l哌啶-1-曱酸苯甲酯以类似于实施例1ld所述方法由(3S,4R,5R)-3-羟甲基-4-(4-曱氧基苯基)_5-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]喁嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-甲酸苯曱酯开始得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.18(EtOAc-庚烷二2:l);Rt=4.79(梯度1)。d)(3S.4R,5RV3-羟曱基-4-(4-甲氣基苯基V5-『4-(3-甲氧基丙基V3-氧代_3,4-二氳-2H-苯并「1，4F恶嗪-6-基甲氣基l哌啶-1-甲酸苯曱酯使20ml曱醇和4ml四氪呋喃中的1.87g的(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代-3，4-二氬-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-5-三苯甲基氧基曱基哌啶-l-甲酸苯甲酯溶液与1.53g对甲苯磺酸一水合物混合并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入碳酸氬钠饱和水溶液中并用二氯曱烷萃取(3x)。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。粗标题化合物用于下一个步骤。e)(3R、4R,5SV4-(4-甲氡基苯基V3-[4-(3-甲氣基丙基V3-氧代-H二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l-5-三苯甲基氧基甲基哌啶-l-曱酸苯甲酯以类似于方法D由(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-曱氧基苯基)-5-三苯甲基氧基甲基哌啶-l-曱酸苯甲酯得到无色蜡形式的标题化合物。Rf=0.26(EtOAc-庚烷-1:1);Rt=6.25(梯度1)。f)(3R,4R,5S)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基V5-三苯曱基氣基甲基哌啶-l-曱酸苯曱酯以类似于方法B(3:1曱醇-四氢呋喃用作溶剂)和实施例llh中所述方法由(3R，4R,5S)-l-苯甲基-4-(4-曱氧基苯基)-5-三苯曱基氧基曱基哌啶-3-醇(L)-(+)-扁桃酸酯[303043-54-1]开始得到黄色油形式的标题化合物。粗标题化合物用于下一个步骤。Rf=0.25(EtOAc-庚烷1:1)。以类似于实施例87中所述方法的方式制备以下化合物实施例88叔丁基-U3S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基V5-『4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,41嶠嗪-6-基曱氣基l哌啶-3-基曱基l胺89〖2-甲氧基乙基)-{(311,411,510-4-(4-甲氧基苯基V5-「4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4F恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基曱基l胺906-『(3R,4R,5SV4-(4-曱氧基苯基V5-吗啉-4-基曱基哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氧基丙基V3、4-二氪-2H-苯并n.4r恶嗪实施例91N-a3S,4R,5RV4-(4-甲氣基苯基V5-r4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「1,41喝嗪-6-基甲氧基1哌啶-3-基甲基}乙酰胺以类似于方法B由(3R,4R,5R)-3-(乙酰基氨基曱基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l，4r恶嗪-6-基甲氧基]哌啶小甲酸苯甲酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(3R,4R,5R)-3-(乙酰基氨基甲基)-4-(4-甲氧基苯基V5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶n秦-6-基曱氧基l哌p定-l-甲酸苯甲酯在0。C将3mmol三乙胺加入到20ml二氯曱烷中的1mmol的(3R,4R,5R)-3-氨基曱基-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嗜溱-6-基甲氧基]哌啶-1-曱酸苯甲酯和1.1mmol乙酰氯的溶液中。1.5小时之后，将反应混合物倒入到1M碳酸氢钠溶液中并用叔丁基甲基醚萃取(3x)，用盐水洗涤合并的有机相、用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0.29(二氯曱烷-曱醇-25%浓氨水=200:20:1);Rt=4.58(梯度1)。b)(3R、4R、5RV3-氨基甲基-4-(4-曱氣基苯基V5-4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1，4F恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-1-曱酸苯曱酯在室温下将0.9ml曱醇中的0.195ml的25%浓氨水溶液加入到0.95ml四氪呋喃和0.23ml水中的200mg的(3S,4R,5R)-3-叠氮甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-甲酸苯甲酯溶液中。添加128mg三苯基膦之后，在室温下搅拌反应混合物16小时。用乙酸乙酯稀释该混合物并用碳酸氢钠半饱和水溶液洗涤(2x),用石危酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.31(二氯曱烷-甲醇-25%浓氨水=200:20:1);Rt=4.24(梯度1)。c)(3S,4R,5RV3-叠氮甲基-4-(4-甲氧基苯基V5-『4-(3-甲氧基丙基V3，4-二氪-2H-苯并『1,41哺嗪-6-基甲氣基l哌啶-1-曱酸苯曱酯在80。C将5ml的DMPU中的0.50mmol的(3R,4R,5S)-4-(4-曱氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-5-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)哌啶-l-曱酸苯曱酯(实施例87b)和2mmol叠氮化钠的溶液搅拌4小时。用水稀释反应混合物并用叔丁基甲基醚萃取(3x)。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0.33(EtOAc-庚烷-1:1);Rt=5.61(梯度1)。以类似于实施例91中所述方法的方式制备以下化合物实施例92N-K3S,4R,5RV4-f4-曱氣基苯基)-5-「4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氳-2H-苯并H,41嗜嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基甲基}丙酰胺115吗啉-4-曱酸f(3S,4R,5RV4-(4-甲氧基苯基V5-f4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l，41嗜嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基甲基l酰胺使用吗啉-4-甲酰氯[15159-40-7]116戊酸a3S,4R,5RV4-(4-甲氣基苯基V5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「l,4F恶嗪-6-基甲氣基l哌啶-3-基甲基l酰胺123l-"3S,4R,5RV4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并「1,4T恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基曱基卜3-丙基脲使用丙基氨基甲酰氯[41891-16-1]1241-环戊基-34(38,411,510-4-"-甲氣基苯基)-5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,41哺嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基曱基l脲使用环戊基氨基曱酰氯[80413-7]127环戊烷曱酸K3S,4R,5RV4-(4-甲氣基-苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并『1、4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基甲基}酰胺使用环戊烷曱酰氯[4524-93-0]128N-K3S,4R,5RV4-(4-曱氧基-苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「1,41嗜。秦-6-基曱氧基l-哌啶-3-基曱基V2,2-二曱基-丙酰胺使用新戊酰氯[3282-30-2]129K3S,4R、5RV4-(4-甲氣基-苯基V5-[4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1.4F恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基甲基}-氨基甲酸甲酯使用氯甲酸曱酯[79-22-l]133l-W3S,4R,5RV4-(4-曱氧基-苯基V5-r4"3-甲氧基丙基V3,4-二氪-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基甲基卜3-甲基-脲使用N-琥珀酰亚胺基N-曱基氨基甲酸酯[l8342-66-0]1343-K3S、4R,5RV4-"-曱氣基-苯基V544-(3-甲氣基丙基V3,4-二氪-211-苯并『1,41喁嗪-6-基甲氧基1哌啶-3-基甲基卜1.1-二甲基-脲使用N,N-二曱基氨基甲酰氯[79-44-7]130N-K3S.4R,5RV4-(4-甲氣基-苯基)-5-『4-(3-甲氯基丙基V3.4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基曱基V丁酰胺使用丁酰氯[141-75-3]131N-(TRV2"(3S,4R.5RV4-f4-曱氧基-苯基V5-『4-(3-甲氣基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4卩恶嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基氡基卩l-甲基-乙基)-异丁酰胺使用异丁酰氯[79-30-l]，由(3S,4R,5R)-3-((S)-2-曱烷磺酰氧基-丙氧基)_4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苯甲酯开始。原材料如下制备a)(3S,4R,5RV3-(YSV2-甲烷磺酰氧基-丙氣基V4-(4-曱氧基苯基)-5-『4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『1、41嗜嗪-6-基曱氧基l哌啶-1-曱酸苯曱酯以类似于实施例64b中使用的方法由(3S,4R,5R)-3-((S)-2-羟基-丙氧基)-4-(4-曱氧基-苯基)-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-曱酸苯甲酯得到棕色油形式的标题化合物。Rt=5.24(梯度1)。b)(33.411,510-3-(0-2-羟基-丙氧基)-4-(4-甲氣基苯基V5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯并『1,4F恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-1-曱酸苯甲酯用20.36mmol硼氢化钠处理70ml乙醇中的6.78mmol的(3R,4R，5S)-4-(4-曱氧基-苯基)-3-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-5-((S)-l-环氧乙基曱氧基)-哌啶-l-曱酸苯甲酯溶液。在45。C搅拌该溶液过夜，冷却至室温，用^k丁基曱基醚稀释并用氯化铵饱和溶液、水和盐水连续洗涤。用二氯甲烷萃取水相(3x)。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.20(EtOAc-庚烷2:1);Rt-4.96(梯度I)。c)(3R,4R,5SV4-(4-甲氧基苯基V3-「4-(3-甲氯基丙基V3.4-二氬-211-苯并「1，41嗜嗪-6-基曱氣基1-5-"5〗-1-环氣乙烷基甲氣基)-哌啶-1-甲酸苯曱酯使用甲苯-4-磺酸(S)-l-环氧乙基曱酯[70987-78-9]，以类似于实施例36a中使用的方法由(38,43,511)-3-羟基-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]哺嗪-6-基甲氧基]-哌啶-l-曱酸苯甲酯(实施例19c)得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.18(EtOAc-庚烷1:1);Rt=5.12(梯度1)。132N-((RV2-a3S.4R.5RV4-(4-曱氣基-苯基V5_r4-(3-曱氣基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基Vl-甲基-乙基V丙酰胺使用丙酰氯[79-03-8],由(3S,4R,5R)-3-((S)-2-曱烷磺酰氧基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苯甲酉旨(实施例131a)开始。135N-乙基->^-(00-2-{(38,411,50-4-(4-甲氣基-苯基)-5-「4-(3-曱氧基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并『Mr恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氣基卩l-甲基-乙基V乙醜胺由(3S,4R,5R)-3-((R)-2-乙氨基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]喝嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯甲酯开始原材料如下制备a)GS,4R,5RV3-(01V2-乙氨基丙氯基V4-(4-甲氯基苯基)-5-『4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「1，4F恶嗪-6-基甲氣基l哌啶-1-甲酸苯甲酯用100.32mmol乙胺处理25ml乙醇中的1.82mmol的(3S,4R,5R)-3-((S)-2-曱烷磺酰氧基-丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]喁嗪-6-基曱氧基]-哌啶-1-曱酸苯曱酯(实施例131a)溶液。在50。C搅拌该溶液4天，冷却至室温，蒸发并溶于叔丁基曱基醚。用水和盐水连续洗涤有机相。用叔丁基曱基醚萃取水相(3x)。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.16(EtOAc-三乙胺100:1);Rt=4.61(梯度1)。136N-(YR)-2-W3S,4R.5RV4-(4-甲氣基-苯基V5-「4-(3-曱氧基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4T恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基Vl-甲基-乙基VN-丙基-乙酰胺由(3R,4R,5S)-4-(4-曱氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基甲氧基]-5-((R)-2-丙基氨基-丙氧基)-哌啶-l-甲酸苯甲酯开始。原材料如下制备a)(3R,4R,5SV4-(4-曱氧基苯基V3-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-211-苯并「1,41嗜嗪-6-基曱氧基1-5-"10-2-丙基氨基-丙氧基)-哌啶-1-甲酸苯曱酯4吏用丙胺，以类似于实施例135a中4吏用的方法由(3S,4R,5R)-3-((S)-2-曱烷磺酰氧基丙氧基)-4-(4-曱氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-曱酸苯曱酯(实施例131a)得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.19(EtOAc-三乙胺100:1);Rt=4.75(梯度I)。实施例93(RVl-W3S,4R.5RV4-r4-aRV4-甲氧基-3-甲基丁基硫基V苯基1_5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并『1,4F恶嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基氣基卜丙-2-醇使4ml乙醇和1ml四氬p夫喃中的0.4mmol的(3R,4R,5S)-4-[4-((R)-4-曱氧基-3-曱基丁基硫基)-苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嘈、嗪-6-基曱氧基]-5-((11)-1-环氧乙基甲氧基)哌啶國l-甲酸甲酯与12mmol硼氬化钠混合。在50。C搅拌反应溶液15小时，然后与3ml二嗜烷、3.6ml的40%氢氧化钾水溶液和1ml甲醇混合。在90。C搅拌反应混合物1小时，然后在室温下倒入到水中并用叔丁基甲基醚稀释。用叔丁基曱基醚萃取水相(2x)。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到标题化合物。原材料如下制备a)(311.411.58)-4-[4-(00-4-曱氣基-3-甲基丁基硫基)苯基1-3-「4-(3-曱氧基丙基V3.4-二氢-2H-苯并「1,4r恶嗪-6-基甲氧基l-5-(YRV1-环氧乙基曱氧基)哌啶-l-曱酸曱酯以类似于实施例36a使0.5mmol的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-((R)-4-甲氧基-3-甲基丁基硫基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗜溱-6-基曱氧基]哌啶-1-曱酸曱酯(实施例83a)和1mmol的(R)-l-环氧乙基曱基甲苯-4-磺酸酯[113826-06-5]反应。根据Rf确定标题化合物。以类似于实施例93中所述方法的方式制备以下化合物实施例94(RV14(3S,4R,5RV5-f4-(3-甲氯基丙基V3.4-二氢-2H-笨并『1,4r恶。秦-6-基曱氣基l-4-f4-(3-曱氧基丙基硫基)苯基l哌啶-3-基氧基l丙-2國醇95OQ-l-W3S.4R,5RV4-f4-(4-甲氣基丁基硫基V苯基l-5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4F恶嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基l丙-2-醇102(RVl-K3S,4R,5RV5-『4-(3-甲氯基丙基V3.4-二氢-2H-笨并『1，41,嗪-6-基甲氧基1-4-「4-(3-甲基硫基丙氣基〗苯基1哌啶-3-基氧基}丙-2-醇由(3S,4S,5R)-3-羟基-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]梦恶嗪_6-基曱氧基]-4-[4-(3-曱基硫基丙氧基)苯基]哌啶-l-甲酸苯甲酯(实施例80a)开始。实施例96(SV4-U3S.4S.5RV4-『4-(3-甲氣基丙氣基)苯基1-5-『4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基l丁-2-醇以类似于方法B由0.63g的(3S，4S,5R)-3-((S)-3-羟基丁氧基)-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[l,4^恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯曱酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(3S,4S,5RV3-((SV3-羟基丁氧基)-4-『4-(3-甲氣基丙氧基)苯基1_5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-21^苯并『1,41哺嗪-6-基曱氣基1哌啶-1-曱酸苯甲酯以类似于方法J由0.807g的(3S,4S,5R)-3-[(S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁氧基]-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]嗜。泰-6-基曱氧基]哌啶-1-甲酸苯曱酯得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0,12(EtOAc-庚烷2:1);Rt=5.08(梯度1)。b)(3S,4S,5RV3-「(SV3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁氧基l-4-「4-(3-甲氣基丙氧基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2^苯并「1,41喁嗪-6-基甲氧基l哌啶-1-曱酸苯甲酯在(TC将0.15g氬化钠(油中的60%分散体)加入到10ml的DMF中的1.68g的(3S,4S,5R)-3-羟基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯曱酯(实施例20b)溶液中，并搅拌混合物l小时。然后冷却至-5。C,并经l小时滴加1.25g的叔丁基((S)-3-碘-l-曱基丙氧基)二甲基硅烷[134510-70-6]。在-5。C搅拌反应混合物3小时然后加热至室温。然后用叔丁基甲基醚稀释并倒入到水-水中。用叔丁基曱基醚萃取所得混合物三遍。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.45(EtOAc-庚烷2:l)。以类似于实施例96中所述方法的方式制备以下化合物实施例97qO-4-{(3S,4S.5RV4-[4-(3-曱氣基丙基)苯基1-5-「4-(3-曱氣基丙基)《4-二氢-2H-苯并n.4r恶嗪-6-基曱氣基l哌啶-3-基氧基l丁-2-醇107〖SV44(3S.4S.5RV4-r4-(3-甲氣基丁氣基)苯基1-5-[4-(3-甲氡基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n.4F恶嗪-6-基曱氣基l哌啶-3-基氧基l丁-2-醇从(33，48,511)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-曱酸苯甲酯(实施例78a)开始。109Ol)-4"(3S.4S.5RV4-『4-(3-甲氣基丁氣基)苯基1-544-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『MF恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氣基l丁-2-醇从(33,43,511)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-甲酸苯甲酯(实施例78a)开始。实施例98OlV1^3S.4R.5RV4-r4-"-甲氣基丁氯基)苯基1-5-『4"3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「Ml哺嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基V丙烷-2-醇以类似于方法B由0.282g的(3R,4R,5S)-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)-苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]哺嗪-6-基甲氧基]_5-((11)-1-环氧乙烷基甲氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯制备标题化合物。原材料如下制备a)GR.4R,5SV4-「4-(4-曱氧基丁氧基)苯基1-3-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「1,41哺嗪-6-基甲氧基l-5-(TRV1-环氧乙烷基甲氧基)哌啶-l-曱酸苯甲酯以类似于实施例36a使0.32g的(33,43,511)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l國曱酸苯曱酉旨(实施例78a)和0.227的(R)-l-环氧乙烷基曱基甲苯画4國磺酸酯[113826-06-5]反应。得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0.35(EtOAc-庚烷2:l);Rt=5.36(梯度1)。以类似于实施例98中所述方法的方式制备以下化合物实施例105(SM-K3S,4R.5RV4-r4-(4-甲氣基丁氣基)苯基1-5-『4-(3-曱氣基丙基V3、4-二氢-2H-苯并f1,41哺。秦-6-基曱氧基l-哌啶-3-基氧基l-丙-2-醇使用(S)-1-环氧乙烷基曱基曱苯-4-磺酸酯[70987-78-9]实施例117四氢吡喃-4-甲酸K3S,4R,5RV4-(4-曱氣基苯基)-5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基甲基！酰胺以类似于方法B由(3R,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l，4r恶嗪-6-基曱氧基]-5-([(四氢吡喃-4-羰基)氨基]曱基}哌啶-1-曱酸苯曱酯制备标题化合物。原材料如下制备a)(3R,4R,5RV4-(4-甲氣基苯基V344-(3-曱氡基丙基V3.4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基i-5-m四氢吡喃-4-羰基)氨基i-甲基i哌啶-l-曱酸苯曱酯在室温下将5mmol三乙胺和1mmol丙烷膦酸酐[68957-94-8,T3P](乙酸乙酯中50%)连续加入到20ml二氯曱烷中的1mmol的(3R,4R，5R)-3-氨基甲基-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-211-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]哌啶-1-曱酸苯曱酯(实施例91b)和1.1mmol的四氪吡喃-4-曱酸[5337-03-l]溶液中。12小时之后，用二氯曱烷稀释反应混合物并用1N的HC1和盐水连续洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.13(EtOAc);Rt=4.63(梯度1)。以类似于实施例117中所述方法的方式制备以下4匕合物实施例1182-环戊基~^"(33.4!1,510-4-(4-甲氧基苯基)-544"3-甲氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「MT恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基甲基l乙酰胺使用环戊基乙酸[l123-00-8]119(meso-lS,5R,6RV3-氣杂二环『3.1.01己-6-曱酸((3S,4R,5RV4画(4画甲氧基苯基V5-「4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『Mr恶嗪-6-基甲氧基1哌啶-3-基甲基}酰胺使用(meso-lS,5R,6R)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-甲酸[55780-88-6]。120N-K3S,4R,5RV4-"-曱氣基苯基V5-r4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-211-苯并「1.41嗜嗪-6-基曱氧基1哌啶-3-基甲基1-2-(1^80-111.58,65)-3-氣杂二环『3丄01己-6-基乙酰胺使用(meso-lR,5S,6S)-(3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酸原材料如下制备a)(meso-lR,5S.6SV(3-氣杂二环[3.1.01己-6-基、乙在-15。C将3mmol三乙胺和0.5mmol三氟乙酸银加入到70ml的10:1四氢呋喃-水中的1mmol的l-重氮基-3-(meso-lR,5S,6S)-3-氧杂二环[3丄0]己-6-基丙-2-酮溶液中。将反应混合物加热到室温并在室温下搅拌2小时。用叔丁基甲基醚稀释，用1M的HC1和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)，以Rf为基础由残余物确定标题化合物。b)l-重氮基-3-(meso-lR,5S,6SV3-氣杂二环r3丄01己-6-基丙-2-酮在-15。C将1.2mmol三乙胺和1mmol氯甲酸乙酯加入到60ml的四氢呋喃中的1mmol的(meso-lS,5R,6R)-3-氧杂二环[3丄0]己-6-曱酸[55780-88-6]溶液中。将反应混合物加热至-5。C并在这一温度下搅拌1小时。冷却至-30。C,并添加在乙醚中的2.5mmol重氮甲烷溶液，并将混合物搅拌过夜。用叔丁基曱基醚稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)，以Rf为基础由残余物确定标题化合物。1214-曱氧基环己烷曱酸"35,411,510-4-(4-甲氧基苯基)-5-『4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氢-2H-笨并『l,41w恶嗪-6-基曱氣基l哌啶-3-基甲基卜酰胺使用4-曱氧基环己烷曱酸[99183-14-9]122N-K3S,4R,5RV4-(4-曱氧基苯基V5-「4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,41嗜嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基曱基一2-(四氬吡喃-4-基)乙酰胺使用(四氬吡喃-4-基)乙酸[85064-61-5]实施例138N4(3S.4R,5RV4-[4-(4-曱氧基-丁氣基)-苯基1-5-「4-(3-曱氣基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,41嗜嗪-6-基甲氣基l-哌啶-3-基甲基卜乙酰胺以类似于方法L由N-[(3R,4R,5R)-4-[4-(4-甲氧基-丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯_4-磺酰基)-哌啶-3-基曱基]-乙酰胺得到标题化合物。原材料如下制备a)N-r(3R,4R.5RV4-「4-(4-甲氣基-丁氣基)-苯基1-5-「4-(3-甲氯基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并『Mr恶嗪-6-基曱氣基l-l-(甲苯-4-磺酰基V哌啶-3-基甲基1-乙酰胺以类似于实施例91a、b和c中所述方法由曱苯-4-磺酸(3S,4R,5R)-4-[4-(4-曱氧基-丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-211-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]-1-(曱苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基甲基酯得到白色泡沫形式的标题化合物。Rf=0.72(二氯曱烷-曱醇-25%浓氨水=200:20:1);Rt=4.86(梯度1)。b)曱苯-4-磺酸(35,411.511)-4-「4-(4-甲氣基丁氣基)-苯基1-5-『4-(3-曱氧基丙基V3、4-二氢-2H-苯并n,4r恶溱-6-基甲氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基V哌啶-3-基甲基酯以类似于方法H由[(3S,4R,5R)-4-[4-(4-甲氧基-丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基]-曱醇得到浅黄色油形式的标题化合物。Rf=0.46(EtOAc-庚烷-2:1);Rt=5.76(梯度1)。c)『(3S.4R,5RV4-『4-(4-甲氧基-丁氣基>苯基1-5-[4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氬-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基l曱醇以类似于方法F由4-[(3S,4R,5R)-3-羟基曱基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2&苯并[1,4]喝嗪-6-基曱氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-苯酚和l-溴-3-甲氧基-丙烷[4457-67-4]得到黄色油形式的标题化合物。Rf=0.28(EtOAc國庚烷二2:1);Rt=5,07(梯度1)。d)4-「(35,411.510-3-羟曱基-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氢-211-苯并『1,4r恶嗪-6-基甲氧基l-l-(甲苯-4-磺酰基V哌啶-4-基l-苯酚使5ml的N,N-二曱基甲酰胺中的1mmol的[(3S,4R，5R)-4-(4-曱氧基-苯基)-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]哂嗪-6-基甲氧基]_1_(甲苯_4-磺酰基)-哌啶-3-基]-曱醇溶液与5mmol乙烷硫醇钠混合，并在130。C将所得悬浮体加热过夜。用1N的HC1稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到黄色泡沫形式的标题化合物。Rf=0.13(EtOAc-庚烷二2:1);Rt二4.35(梯度I)。e)r(3S,4R,5RV4"4-甲氣基-苯基V5-「4-(3-甲氯基-丙基V3.4-二氢-2H-苯并『1,41喷嗪-6-基曱氧基.-l-l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-3-基1-曱醇以类似于实施例lf中所述方法由((3S,4R,5R)-4-(4-甲氧基-苯基)_5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2^苯并[1,4]嗜嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-基卜甲醇得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.25(EtOAc-庚烷-2:1);Rt=4.83(梯度1)。f)a3S,4R,5RV4-(4-甲氧基-苯基)-5-『4-(3-甲氣基丙基V3.4-二氢-2H-苯并『1.4F恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基卜曱醇以类似于方法B由(3S，4R,5R)-3-羟甲基-4-(4-曱氧基-苯基)-5-[4-(3國曱氧基丙基)-3,4-二氢-2b-苯并[l,4;r恶嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-曱酸苯甲酯(实施例87c)得到黄色油形式的标题化合物。Rt-3.34(梯度I)。以类似于实施例138中所述方法的方式制备以下化合物实施例144N-{(3S,4R.5RV4-『4-(YSV4-甲氣基-3-曱基-丁氣基V苯基l-5-『4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并rMT恶嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基甲基卜乙酰胺使用曱苯-4-磺酸(S)-4-曱氧基-3-曱基-丁基酯原材料如下制备a)甲苯-4-磺酸(SV4-甲氣基-3-甲基-丁基酯以类似于方法H由(S)-4-曱氧基-3-甲基-丁-l-醇制备标题化合物，并通过闪蒸层析法(Si0260F)根据Rf由残余物加以确定。b)(SV4-甲氧基-3-甲基-丁-l-醇在80。C将10ml甲醇和10ml的2M氢氧化钠水溶液中的1mmol的(S)-4-甲氧基-3-曱基-丁腈溶液搅拌16小时。将大部分甲醇蒸发，用2M的HC1溶液将残留水相酸化至pH2,并用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发。通过闪蒸层析法(SiO260F),以Rf为基础由残余物确定标题化合物。c)〖SV4-甲氧基-3-甲基-丁腈在60。C将5ml二曱基亚砜中的1mmol曱磺酸(R)-3-曱氧基-2-甲基-丙酯和5mmol氰化钠的混合物搅拌16小时，然后冷却至室温并添加10ml水。用叔丁基曱基醚萃取反应混合物(3x50ml),用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F),以Rf为基础由残余物确定标题化合物。d)甲烷磺酸00-3-曱氧基-2-曱基-丙酯在0。C向10ml二氯甲烷中的1mmol的(S)-3-甲氧基-2-曱基-丙-l-醇[913969-31-0]和5mmol三乙胺的溶液中滴加2mmol曱石黄酰氯。在0°C搅拌反应混合物3小时，然后用水和1M棕檬酸水溶液洗涤该混合物，用硫酸钠干燥并蒸发。通过闪蒸层析法(Si0260F)由残余物得到无色油形式的标题化合物并未加工地用于下一步。Rf=0J7(乙醚)。149N-W3S,4R,5RV4-『4-(giV4-甲氣基-戊氣基V苯基l-5-『4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4r恶噢-6-基甲氧基l-哌啶-3-基甲基卜乙酰趁使用曱苯-4-磺酸(R)-4-曱氧基-戊基酯原材料如下制备a)甲苯-4-磺酸(RV4-甲氧基-戊基酯以类似于实施例144a、b、c和d中所述方法由(R)-3-甲氧基-丁國l画醇[119784-98-4]得到标题化合物，并通过闪蒸层析法(Si0260F)根据Rf由残余物加以确定。实施例13934(3S.4S.5RV4-『4-(4-甲氣基-丁氣基V苯基1-5-『4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,41嗜嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基氧基V丙-l-醇以类似于方法B由(3S,4S,5R)-3-(3-羟基-丙氧基)-4-[4-(4-曱氧基-丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]嗜嗪-6-基曱氧基]哌啶-1-曱酸苯甲酯制备标题化合物。a)(3S,4S,5RV3-(3-羟基-丙氧基V4-「4-(4-曱氧基-丁氧基V苯基l-5-f4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并『l,4r恶嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-曱酸苯甲酯以类似于方法J由(3R,4S,5S)-4-[4-(4-曱氧基-丁氧基)-苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]喝嗪-6-基甲氧基]-5-(3-三异丙基硅烷氧基-丙氧基)-哌啶-1-甲酸苯曱酯得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.06(EtOAc-庚烷2:1);Rt=5.01(梯度1)。b)(3R,4S,5SV4-「4-(4-甲氧基-丁氣基)-苯基1-3-「4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氢-2H-苯并n,4r恶嗪-6-基甲氧基l-5-(3-三异丙基硅烷氧基-丙氧基)-哌啶-l-曱酸苯甲酯以类似实施例33a所述方法由(3S，4S,5R)-3-羟基-4-[4-(4-曱氧基-丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[1,4]哺嗪-6-基曱氧基]哌啶-卜甲酸苯曱酯(实施例78a)得到无色油形式的标题化合物。Rf=0.25(EtOAc誦庚烷1:1);Rt=8.04(梯度III)。权利要求1.以下通式的化合物，及其盐，优选其可药用盐，其中(A)R1为由氧代或氧化物取代的杂环基，或者为以下(B)或(C)表示的杂环基，特别是氮杂环庚烷基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、4H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并噁唑基、4H-苯并[1，4]噻嗪基、喹啉基、苯并吡喃基、二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚烯基、二氢苯并呋喃基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基、二氢苯并[d][1，3]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、二氢-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、二氢-1H-喹唑啉基、1a，7b-二氢-1H-环丙[c]苯并吡喃基、二氢咪唑基、1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基、吲唑基、吲哚基、3H-异苯并呋喃基、[1，5]二氮杂萘基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、哌啶基、吡唑基、1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基、吡啶基、1H-吡咯烷基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯基、四氢苯并[e][1，4]二氮杂环庚烯基、3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、四氢-喹喔啉基、1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃基、四氢吡喃基或三嗪基；或(B)R1为由以下基团取代的芳基1-4-乙脒基-C1-8烷基、酰基-C1-8烷氧基-C1-8烷基、(N-酰基)-C1-8烷氧基-C1-8烷基氨基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、(N-C1-8烷氧基)-C1-8烷基氨基羰基-C1-8烷氧基、(N-C1-8烷氧基)-C1-8烷基氨基羰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基甲酰基、C1-8烷氧基-C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基-C1-8烷基羰基氨基、1-C1-8烷氧基-C1-8烷基咪唑-2-基、2-C1-8烷氧基-C1-8烷基-4-氧代咪唑-1-基、1-C1-8烷氧基-C1-8-烷基四唑-5-基、5-C1-8烷氧基-C1-8-烷基四唑-1-基、6-烷氧基-氨基羰基-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基氨基羰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷氧基羰基-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基氨基-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基氨基-C1-8烷基、C1-8烷基、(N-C1-8烷基)-C1-8烷氧基-C1-8烷基氨基甲酰基、(N-C1-8烷基)-C1-8烷氧基-C1-8烷基羰基氨基、(N-C1-8烷基)-C1-8烷氧基羰基氨基、(N-C1-8烷基)-C0-8烷基羰基氨基-C1-8烷氧基、(N-C1-8烷基)-C0-8烷基羰基氨基-C1-8烷基、(N-C1-8烷基)-C1-8烷基磺酰基氨基-C1-8烷氧基、(N-C1-8烷基)-C1-8烷基磺酰基氨基-C1-8烷基、C1-8烷基脒基、C1-8烷基氨基羰基-C1-8烷氧基、二-C1-8烷基氨基羰基-C1-8烷氧基、C1-8烷基氨基羰基-C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷基氨基羰基-C1-8烷基、C1-8烷基氨基羰基氨基-C1-8烷氧基、C1-8烷基氨基羰基氨基-C1-8烷基、二-C1-8烷基氨基羰基-C1-8烷基、C1-8烷基氨基-C2-8烷氧基、二-C1-8烷基氨基-C2-8烷氧基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二-C1-8烷基氨基-C1-8烷基、C1-8烷基氨基甲酰基、二-C1-8烷基氨基甲酰基、C0-8烷基羰基氨基-C1-8烷氧基、C0-8烷基羰基氨基、C0-8烷基羰基氨基-C1-8烷基、C1-8烷基羰氧基-C1-8烷氧基、C1-8烷基羰氧基-C1-8烷基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺酰基-C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基-C1-8烷基、C1-8烷基磺酰基氨基-C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基氨基-C1-8烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1-8烷氧基、氨基甲酰基-C1-8烷基、羧基-C1-8烷氧基、羧基-C1-8烷氧基-C1-8烷基、羧基-C1-8烷基、氰基、氰基-C1-8烷氧基、氰基-C1-8烷基、C3-8环烷基-C1-8烷氧基、C3-8环烷基-C1-8烷基、C3-8环烷基羰基氨基-C1-8烷氧基、C3-8环烷基羰基氨基-C1-8烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C1-8烷基、卤素、羟基-C1-8烷氧基-C1-8烷氧基、羟基-C1-8烷氧基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、(N-羟基)-C1-8烷基氨基羰基-C1-8烷氧基、(N-羟基)-C1-8烷基氨基羰基-C1-8烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-8烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-8烷基、2-氧代噁唑烷基-C1-8烷氧基、2-氧代噁唑烷基-C1-8烷基、O-甲基肟基-C1-8烷基、多卤代-C1-8烷氧基或多卤代-C1-8烷基；或(C)R1为由以下基团取代的芳基3-乙酰胺基甲基吡咯烷基、3-C1-8烷氧基-C1-8烷基-吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、2，6-二甲基吗啉基、3，5-二甲基吗啉基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、4，4-二氧代硫代吗啉基、二噻烷基、二硫戊环基、2-羟甲基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、3-羟基吡咯烷基、咪唑基-烷氧基、咪唑基烷基、2-甲基咪唑基烷氧基、2-甲基咪唑基烷基、3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基烷氧基，5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基烷基、4-甲基哌嗪基、5-甲基四唑-1-基烷氧基、5-甲基四唑-1-基烷基、吗啉基、[1，2，4]-噁二唑-5-基烷氧基、[1，2，4]-噁二唑-5-基烷基、噁唑-4-基烷氧基、噁唑-4-基烷基、2-氧代-[1，3]-噁嗪基、2-氧代噁唑烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基、4-氧代-哌啶基、2-氧代吡咯烷基烷氧基、2-氧代吡咯烷基烷基、2-氧代四氢嘧啶基、4-氧代硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、[1，2，4]-三唑-1-基-烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-2-基烷基、四唑-5-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、噻唑-4-基烷基或硫代吗啉基；或(D)当X为-O-CHR6-CO-NR4-R1或-O-CHR6-CO-NR4-Z，其中Z为Alk-R1，其中Alk为C1-8亚烷基时，R1为芳基；或(E)当X为-O-Z，其中Z为Alk-NR4-R1，或X为-Z，其中Z为-Alk-NR4-R1，其中Alk为C1-8亚烷基时，R1为芳基；R2a)当W为氰基时，不存在R2；或b)当W是-O-或-S-时，R2为C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C3-8环烷基-C1-8-烷基、C1-8烷硫基-C1-8烷基、C1-8烷基磺酰基-C1-8烷基；R3a)为卤素-和/或羟基-取代的C1-8烷氧基、卤素-和/或羟基-取代的C1-8烷氧基-C1-8烷氧基、支化C1-8烷氧基-C1-8烷氧基、任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C1-8烷氧基，任选N-C1-8烷基化C1-8烷氧基-C1-8烷基氨基-C1-8烷氧基、任选N-单或N，N-二-C1-8烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-C1-8烷氧基，羟基-C0-8-烷基羰基-C0-8烷氧基、C1-8烷氧基-C0-8烷基羰基-C0-8烷氧基、C1-8-烷基羰基氨基-C1-8烷氧基、氰基-C1-8烷氧基、取代的C3-8环烷基-C0-8烷氧基、杂环基-C0-8烷氧基、任选N-C1-8烷基化杂环基-C0-8烷基氨基-C0-8烷基羰基-C0-8烷氧基、C1-8烷基-磺酰基-C1-8烷氧基、C2-8炔氧基、杂环基-C2-8炔氧基、任选N-单或N，N-二-C1-8烷基化氨基-C2-8炔氧基、N-单或N，N-二-C1-8烷基化氨基羰基-C2-8炔氧基、杂环基羰基-C0-8烷氧基、任选N-单或N，N-二-C1-8烷基化氨基-C1-8烷基、任选N-C1-8烷基化C1-8烷氧基-C1-8烷基氨基-C1-8烷基、任选N-单或N，N-二-C1-8烷基化和任选羟基取代的氨基-C0-8烷基-羰基-C0-8烷基、任选N-C1-8烷基化杂环基-C0-8烷基氨基-C0-8烷基羰基-C0-8烷基、任选卤素或羟基取代的C1-8烷氧基-C1-8烷基、任选卤素或羟基取代的羟基-C1-8烷基、任选N-C1-8烷基化羟基-C1-8烷基氨基-C1-8烷基、杂环基羰基-C0-8烷基、杂环基羰基-C0-8烷基氨基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基氨基-C1-8烷基、任选卤素取代的杂环基-C0-8烷基羰基氨基-C1-8烷基、任选卤素取代的C3-8环烷基-C0-8烷基羰基氨基-C1-8烷基或任选卤素取代的C1-8烷基羰基氨基-C1-8烷基；或另外b)如果-W-R2不是C1-8烷氧基，则R3为羟基、未取代的C1-8烷氧基、未取代的未支化的C1-8烷氧基-C1-8-烷氧基或未取代的C3-8环烷基-C0-8烷氧基；R4为酰基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷基、芳基-C1-8烷基、C3-8环烷基-C0-8烷基或氢；R5为C1-8烷氧基羰基-C1-8烷基、C1-8烷基、羧基-C1-8烷基或氢；R6为酰基、C2-8烯基、C1-8烷基、芳基-C1-8烷基或氢；X为Z、-O-Z或-S-Z，其中来源于氧或硫原子的键产生基团Z的饱和C原子，或为基团-CHR6-Z、-CHOR4-Z、-O-CO-Z、-O-CO-R1、-CO-Z、-C＝NOR5-Z、-O-CHR6-Z、-O-CHR6-CO-NR4-Z、-O-CHR6-CO-NR4-R1，或-O-CHR6-R1；W为-O-、-S-或氰基；Z为C1-8-Alk-R1、C2-8亚烯基-R1、羟基-取代的-Alk-R1、-O-R1、-S-R1、-O-Alk-R1、-S-Alk-R1、-Alk-O-R1、-Alk-S-R1或-Alk-NR4-R1，其中Alk为C1-8亚烷基；和其中(a)如果Z为-O-R1或-S-R1，则X为-CH-R6-Z；(b)如果Z为-O-Alk-R1或-S-Alk-R1，则X为-CH-R6-Z；和(c)如果X为Z，则Z为C2-8亚烯基-R1、-Alk-O-R1、-Alk-S-R1或-Alk-NR4-R1。2.根据权利要求l的化合物，其对应于通式(IA)(IA)及其盐，优选其可药用盐，其中取代基R2、R3、W和X的含义与根据权利要求1的式(I)的化合物的含义相同。3.根据权利要求1或2的化合物，其中X为-CHR6画Alk-R1、國Alk國NR4-R1、-Alk國O國R1、-Alk画S画R1、。2.8-亚烯基-R1、隱CH(OR4)-Alk-R1、画CHR6國Alk-R1、-CHI^-O-R^-CHI^-O-Alk-R1、陽CHR6-S-R1、-CHI^-S-Alk-R1、隱CO國Alk-R1、-C^NOR^-Alk-R1、國0國Alk-NR4國R1、-O國Alk國R1、-O國Alk醫O-R1、-O醫CO國R1、-O-CO-Alk-R1、画0國CHR6-R1、-O-CHRS-Alk-R1、-O-CHR^CO-Nl^-R1或-O-CHR^CO-NI^-Alk-R1,其中Alk为d_8亚烷基。4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中R3a)为卣素-和/或羟基-取代的d-s烷氧基、卣素-和/或羟基-取代的d-8烷氧基-d-8烷氧基、支化d-8烷氧基-d-8烷氧基、任选N-单或N,N-二-CL8烷基化氨基-d-8烷氧基、任选N-单或N,N-二-d.8烷基化氨基-C。-8烷基羰基-C^8烷氧基、取代的C3-8环烷基-C()-8烷氧基、任选C!-8烷氧基或羟基-取代的杂环基-C()-8烷氧基、杂环基羰基-C()-8烷氧基、杂环基羰基-Q)-S烷基、任选面素取代的杂环基-C。-8烷基-羰基氨基-d-8烷基、任选卣素取代的C3-8环烷基-Q)-8烷基羰基-氨基-d-8烷基或任选卣素取代的CL8烷基羰基氨基-CL8烷基；或另外b)如果-W-f不是d-8烷氧基，则R为羟基、未取代的C!-8烷氧基、未取代未支化的Cl-8烷氧基-d-8-烷氧基或未取代的C3-8环烷基-Q)-8烷氧基。5.根据权利要求1至4任一项的化合物，其中R2为d-8烷基、C2-8烯基、d-8烷氧基-d-8烷基、d-8烷氧基-C3-8环坑基-Ci-8坑基、C3-8环坑基-C。-8坑氧基-Ci陽8坑基、Ci-8坑石危基-Ci-8坑基、CL8烷基磺酰基-d-8烷基；R3a)为羟基-取代的d-8烷氧基、羟基-取代的d-8烷氧基-d-8烷氧基，支化d-8烷氧基-d-8烷氧基或d-8烷基羰基氨基-d-8烷基；或另外b)如果R不是CL8烷基，则R为羟基、未取代的d-s烷氧基或未取代未支化的d-8烷氧基-d-8烷氧基；和w为画o-。6.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R1为取代的苯并吡喃基或3,4-二氢-2H-苯并[l,4]喁嗪基；R2为d-8烷基、C2-8烯基、d-8烷氧基-d-8烷基、d-8烷氧基-C3-8环烷基-d.s烷基、C3-8环烷基-C。-8烷氧基-d-8烷基、d-8烷碌u基-Cu烷基；R3a)为羟基-取代的d-8烷氧基、羟基-取代的d-8烷氧基-d-8烷氧基，支化d-8烷氧基-d-8烷氧基或C!-8烷基羰基氨基-d-8烷基；或另外b)如果I^不是d-8烷基，则W为羟基、未取代的d.s烷氧基或未取代未支化的CL8烷氧基-d-8烷氧基；116为d.s烷基或氢；X为-CHR6-Alk-R1或-O-Alk-R1，其中Alk为d-8亚烷基；和W为画O誦。7.根据权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物或其可药用盐用于生产药物的用途。8.根据权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物或其可药用盐用于生产预防、延緩高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的发展或者用于治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的人类药物的用途。9.一种用于预防、延緩高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的发展或者用于治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的方法，其中使用治疗有效量的根据权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物或其可药用盐。10.—种药剂，包括根据权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物或其可药用盐，和常规赋形剂。11.一种由独立组分组成的产品或试剂盒形式的药物组合，所述独立组分由a)根据权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物或其可药用盐，和b)具有心血管作用的作为活性成分的至少一种药物形式组成。全文摘要本发明涉及取代的4-苯基哌啶。本申请涉及以下通式的取代的4-苯基哌啶及其盐，优选其可药用盐，其中R²、R³、W和X具有说明书中所述含义，它们的制备方法，和这些化合物作为药物，特别是作为肾素抑制剂的用途。文档编号C07D413/14GK101370806SQ200780002622公开日2009年2月18日申请日期2007年1月18日优先权日2006年1月19日发明者A·斯托贾诺维克,D·贝恩克,M·奎尔姆巴克,N·乔特兰德,P·赫罗尔德,R·马,S·斯图茨,S·杰拉科维克,V·欣克申请人:斯皮德尔实验股份公司