专利名称：芳酰基哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的下式N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-苄基-4-(氮杂萘甲酰基氨基)哌啶及其盐 式中，X和Y相互独立地是N和/或CH，环A是未取代的或者是被选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基和三氟甲基的取代基一或多取代的，本发明还涉及其用途、其制备方法以及包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
式I化合物可以盐的形式特别是药学上可接受的盐的形式存在。可以与哌啶的碱性中心形成酸加成盐。适宜用作酸成分的有例如强无机酸例如无机酸，例如硫酸；磷酸例如正磷酸；氢卤酸，例如盐酸；或强有机羧酸，例如未取代的或取代的例如卤代的低级烷羧酸，例如乙酸或三氟乙酸，或者取代的或未取代的二元羧酸例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，或者羟基羧酸例如抗坏血酸、乙二醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，氨基酸例如精氨酸或谷氨酸，或苯甲酸，或有机磺酸如未取代的或取代的例如卤代的低级烷磺酸，例如甲磺酸，或者未取代的或取代的例如低级烷基取代的芳基磺酸，例如对甲苯磺酸。还包括不适用于治疗用途的盐；后一种盐可用于游离的式I化合物或其药学上可接受的盐的分离和纯化。仅仅药学上可接受的无毒盐被用于治疗并因此是优选的。
因为本发明化合物具有至少两个可选的旋光碳原子，所以它们可以立体异构体的形式、立体异构体混合物的形式和(基本上)纯的非对映异构体的形式存在。本发明也涉及相应的立体异构体。
优选环A是取代的式I化合物。
除非另有定义，上文所用的和将在下文中使用的通用术语具有下面给出的意义术语“低级”是指如此定义的基团和化合物各自具有1-7个、优选1-4个碳原子。
低级烷基是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或对应的戊基、己基或庚基基团。优选C1-C4烷基。
低级烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或相应的戊氧基、己氧基或庚氧基基团。优选C1-C4烷氧基。
囟素特别指原子序数不超过35的卤素，即氟、氯或溴，也包括碘。优选氯。
P物质是天然的速激肽族系的十一肽。它产生于哺乳动物中药理学上起神经肽的作用。P物质在各种疾病中起重要作用。所述疾病的例子有疼痛病症，偏头疼和某些中枢神经系统疾病，如焦虑症、呕吐、语言杂乱和抑郁症，和某些运动原疾病，如帕金森氏症，还有炎症，如风湿性关节炎、虹膜炎和结膜炎，呼吸器官疾病如气喘和慢性支气管炎，胃肠系统疾病如溃疡性结肠炎和Chrohn氏症，和高血压。
目前正在进行大量的工作以推进P物质拮抗剂领域的发展，并例如寻找适宜的具有广谱作用的、表现出杰出的体内活性和增加的生物活性的以及提高的化学稳定性的P物质拮抗剂。
广泛的药理学研究表明，本发明化合物及其盐能够以特别优选的程度拮抗P物质并因此抑制由P物质引起的症状。
如下所述，使用本领域的技术人员已知的试验方法可证明P物质拮抗效应。这样的效应在体内和体外均可观察到。例如，式I和式IA化合物及其药学上可接受的盐能够在体外拮抗P物质引起的磷酸肌醇在人体内生成星形细胞瘤细胞。发现IC50值约为1nmol，探测该抑制的适宜的试验模型是例如Lee，C.M.等人的方法(J.Neurochem.59，406-414(1992))。
此外，3H-P物质向牛视网膜上的结合在按照H.Bittiger，CibaFoundation Symposium91，196-199(1982)所述的放射感受器评定中受到抑制，IC50值约为1nmol.例如，对于实施例3，4和5的目标化合物得到了下述体外值7nmol-6nmol-6.9nmol。
通过i.c.v.给予P物质甲酯对于沙土鼠的行为产生变化。在经口给予式I和IA化合物及其盐后，该效应在体内受到抑制。所用的方法是A.Vassout等人的方法(″Substance P and Related PiptidesCellular and Molecular PhysiologyCongress in Worchester，Mass.，in 1990.)。在该方法中，得到大约0.1mg/kg p.o.的ED50值，说明它们在中枢神经系统疾病的治疗中是有用的。
在体内采用Lundberg等人的实验方法(Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80，1120-1124)，剂量为大约1.0mg/kg i.v.的式I和IA化合物及其盐能够抑制豚鼠的迷走神经诱发的支气管痉挛，这表明它们适宜用于气喘的治疗。
与公开号为532456A1的欧洲专利申请相比，本发明化合物不仅具有明显较优的体内活性，而且也表现出大得多的化学稳定性(例如对于氧的稳定性)和增强的口服生物活性。
按照本发明的式I和IA化合物的P物质拮抗剂及其药学上可接受的盐因而也非常适宜用来治疗上文列出的病理学病症。
本发明还涉及通过给予治疗有效量的式I或IA化合物或其药学上可接受的盐来治疗由P物质诱发的疾病。
本发明还涉及式I或IA化合物或其药学上可接受的盐在制备可治疗由P物质诱发的疾病的药物中的应用。
本发明还涉及式I或IA化合物或其盐作为生物化学工具的应用，例如用来鉴定和描述进一步可能潜在的P物质拮抗剂。
本发明尤其涉及式IA化合物及其盐 其中，X是CH或N，Y是N，Z是氢、卤素或硝基。
本发明涉及上述所有的式中X是N或CH且Y是N、Z是卤素如氯的式IA化合物及其盐。
本发明尤其涉及在实施例中提及的式I化合物及其盐。
本发明还涉及本发明化合物的制备方法。这些方法包括
a)使式(IIa)化合物与式(IIb)化合物或其盐反应，式(IIa)和式(IIb)如下 式中，X和Y定义如上，环A是如所示为未取代的或取代的；Q1是游离的或醚化的羟基如羟基、低级烷氧基或未取代的或取代的苯氧基，或者是活性的酯化的羟基如卤素、尤其是氯，或者是基团
b)使式(IIIa)化合物与式(IIIb)化合物或其盐反应，式(IIIa)和式(IIIb)如下 式中，环A是如所示为未取代的或取代的；X和Y定义如上，Qf是游离的或醚化的羟基如羟基、低级烷氧基或未取代的或取代的苯氧基，或者是活性的酯化的羟基如卤素、尤其是氯，或者是基团 必要时，分离用该方法得到的异构体混合物，分出所需的异构体和/或将用该方法得到的游离的式I或IA化合物转变成盐或者将用该方法得到的式I或IA化合物的盐转变成游离化合物I或IA或不同的盐。
具有至少一个碱性中心的原料的盐，例如式IIa或式IIIa的盐，是相应的酸加成盐，而具有酸性基团的的原料的盐，例如式IIb或IIIb的盐，是与碱形成的盐的形式，上述两种情况均就式I和IA作了描述。
本发明上下文在变异方法中所述的反应以本身已知的方式进行，例如在没有或通常在有适宜的溶剂或稀释剂或其混合物的存在下，根据需要将反应在冷却、室温或加热条件下进行，例如在大约-80℃到反应介质的沸点的温度范围，优选大约-10℃到大约+200℃的温度范围，必要时，在封闭的容器内、在压力下、在惰性气氛和/或在无水条件下进行。
变异方法a)和b)形成酰胺键的缩合作用可以本身已知的方法进行，例如在下列的标准工作中有述Houben-Weyl，″Methoden der organi-schen Chemie″，4th edition，Volume 15/ll，Georg Thieme Vedag，Stuttgart 1974，″ThePeptides″(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Volumes 1 and 2，Academic Press，Londonand New York，1979/1980，or M.Bodanszky，″Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，Berlin 1984.
缩合作用可在一种常规的缩合剂的存在下进行。常规的缩合剂是例如碳化二亚胺，例如二乙基、二丙基和N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺或尤其是二环己基碳化二亚胺，适宜的缩合剂还有例如羰基二咪唑、1，2-恶唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-恶唑鎓-3′-磺酸酯和高氯酸2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓，或适宜的酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，还有活化的磷酸衍生物，例如叠氮化二苯基磷酰、氰化二乙基磷酰、氯化苯基-N-苯基磷酰氨基、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯或六氟磷酸1-苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)鏻。
必要时，可加入有机碱，例如加入具有笨重基团的三低级烷基胺，例如乙基二异丙基胺，或杂环碱，例如吡啶、4-二甲氨基吡啶或优选的N-甲基吗啉。
羧酸酰卤例如与相应的胺的缩合也可在适宜的碱的存在下进行，不必加入适宜的偶合剂。
缩合优选在惰性、极性、质子惰性、优选无水的溶剂或溶剂混合物中进行。例如在羧酰胺如甲酰胺或二甲基甲酰胺，卤代烃如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯，酮如丙酮，环醚如四氢呋喃，酯如乙酸乙酯，或腈如乙腈，或其混合物中，适当时在降低或升高的温度下，例如在大约-40℃到大约+100℃的温度范围，优选大约-10℃到大约+50℃的范围，必要时在惰性气氛如氮气氛中进行。
活性酸衍生物也可就地生成。
式(IIb)和(IIIb)原料是已知的或者是可按本身已知的方法制备的。
式(IIIa)化合物可以用本身已知的方法制备，例如以式(IIIc)化合物为原料，例如在碱的存在下，通过与低级烷氧基-卤代甲烷如乙氧基氯甲烷反应而将其N-烷基化，将得到的式(IIId)化合物在强酸如氯磺酸的存在下用腈如乙腈处理，通过用强酸如氢溴酸处理所得的式(IIIe)化合物除去-C(＝O)O-Q3基团。。式(IIIc)、(IIId)和(IIIe)如下 式中，Q3是例如低级烷基或苯基低级烷基；Q4是例如低级烷基。
就对映体纯的化合物的制备而言，在可直接获得的式(IIIf)化合物中，用旋光化合物将仲氨基酰基化，如相应的O-酰基化的α-羟基羧酸或其活性衍生物，例如O-乙酰基-(+)-扁桃酰氯将仲氨基酰基化，并将如此获得的非对映异构体混合物用本身已知的方法分离，例如用色谱法分离。当例如通过用酸如盐酸水解除去两个酰基之后，则得到式(IIIg)化合物 式(IIIg)化合物的4-氨基可用本身已知的方法临时保护起来，例如通过与苯甲醛反应保护起来。然后，例如按照变异方法a)所述，通过与式(IIb)化合物偶合而引入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基，并例如通过用酸如盐酸处理而除去4-氨基的保护基团，从而得到式(IIIa)对应的化合物。
式(IIa)化合物可通过本身已知的方法制备。例如，使用式(IIIg)化合物作为原料，使其例如按照就变异方法a)所述那样与式(IIIb)化合物在偶合剂的存在下偶合，从而引入了对应的(氮杂)萘甲酰基。从而得到式(IIa)对应的化合物。
本发明特别通过实施例得到说明，并且还涉及实施例中提及的新化合物并涉及其制备方法。
所得的盐可用本身已知的方法转变为游离化合物。例如通过用下述化合物处理的方法转变为游离化合物碱如碱金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐，或氨，或本文开始时提及的成盐碱，酸如无机酸例如盐酸或本文开始时提及的其它成盐酸。
所得盐可通过本身已知的方法转变为不同的盐通过用适宜的不同酸的金属盐如钠盐、钡盐或银盐在可溶解生成的无机盐并从而将其从反应平衡中消去的适宜溶剂中处理可得到酸加成盐；通过使游离酸游离并再次转变为盐可得到碱性盐。
所得的式I和IA化合物(包括它们的盐)也可以是水合物形式的或者包含用来结晶的溶剂。
由于游离形式的新化合物与其盐形式之间关系密切，因此在本文中对游离化合物及其盐的任何提及在适当时都应理解为也分别包括相应的盐和游离化合物。
所得非对映异构体混合物和外消旋体的混合物可用已知的方法例如色谱法和/或分步结晶法，基于各成分间的物理化学差异分离成纯非对映异构体或外消旋体。
所得外消旋体也可用已知的方法分离成旋光对映体。例如借助于微生物通过用旋光活性溶剂重结晶或者通过所得非对映异构体混合物或外消旋体与旋光活性助剂化合物的反应，例如根据存在于式I和IA化合物中的酸性、碱性或官能可改变基团与旋光活性酸、碱或旋光活性醇反应，制成非对映异构体盐或官能衍生物如酯的混合物，将其分离成非对映异构体，用适当的常规方法可从中分游离出所需的对映体。适宜的碱、酸和醇的实例是旋光活性生物碱，如马钱子碱、辛可宁或二甲氧基马钱子碱，或D-或L-(1-苯基)乙胺、3-甲基吡啶、表氯醇、安非它命和类似的合成得到的碱，旋光活性羧酸或磺酸如奎尼酸或D-或L-酒石酸、D-或L-二邻甲苯基酒石酸、D-或L-苹果酸、D-或L-扁桃酸或D-或L-樟脑磺酸，或旋光活性醇如冰片或D-或L-(1-苯基)乙醇。
本发明还涉及这样形式的方法其中将在该方法的任何一个步骤中获得的中间体化合物作为原料进行剩下的步骤，或者其中原料以盐的形式使用，或者尤其是在反应条件下生成。
本发明还特别涉及为本发明化合物的制备而开发的新的原料，尤其是生产本文开始所述的优选的式I或IA化合物的原料，涉及其制备方法和其作为中间体的用途，包括化合物(2R*，4S*)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基苄基)哌啶-4-基]乙酰胺。
新的式I和IA化合物可以例如药用组合物的形式使用。所述药用组合物包含治疗有效量的活性成分，还可选地包含适用于肠道例如口服或非肠道给药的、药学上可接受的无机或有机、固体或液体载体。它们被用作例如包含活性成分以及稀释剂和/或润滑剂和/或聚乙二醇的片剂或明胶胶囊剂。所述稀释剂的例子有乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素；润滑剂的例子有硅石、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙。片剂也可包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉如玉米淀粉、小麦、大米淀粉或木薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮，并且若需要，还可包含崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠和/或泡腾混合物或吸收剂、着色剂、调味剂和增甜剂。新的式I和IA化合物也可以非肠道给药组合物的形式使用，或者以灌注溶液的形式使用。这样的溶液最好是等渗水溶液或悬浮液，例如对于包含活性成分的本身以及载体例如甘露糖醇的冻干组合物可在使用前制备。所述药用组合物可以经灭菌处理和/或可以包含赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲液。需要是可进一步包含药理学活性物质的所述药用组合物可用本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、造粒、成型、溶解或冻干方法制备，并包含大约0.1-100％、尤其是大约1-50％的活性化合物，对于冻干可包含高达100％的活性成分。
本发明还涉及式I和IA化合物、优选是药用组合物形式的式I和IA化合物的用途。剂量可根据多种因素如给药方式、物种、年龄和/或个体情况而变化。对于口服，日剂量为大约0.25-10mg/kg，对于体重为大约70kg的温血动物，优选的剂量是大约20-500mg。
下述实施例用来说明本发明，温度的单位是℃，压力的单位是毫巴。
实施例1(2R，2S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基-2-苄基-哌啶-4-基]喹啉-4-甲酰胺将2.95g(11.6mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯于0℃加到4.16g(9.67mmol)(2R，4S)-2-苄基-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-4-哌啶胺[EP 532 456 A1，Example 38f)]、1.84g(10.6mmol)喹啉-4-甲酸和3ml(21.3mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷中的溶液中，10分钟后移去冰浴。将反应混合物于室温搅拌4小时，然后用二氯甲烷稀释。有机相用10％柠檬酸和1N碳酸钾溶液提取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩至干。粗产物经硅胶色谱，以二氯甲烷/丙酮(7∶3)冼脱。将标题化合物以白色晶体的形式从二氯甲烷/乙醚/己烷中结晶。M.p.187℃；TLC二氯甲烷/丙酮(7∶3)Rf＝0.48，FD-MSM+＝585；[alpha]D＝+9.9(c＝1，二氯甲烷)；原素分析理论C＝63.59％，H＝4.30％，N＝7.18％，F＝19.47％，实测C＝63.50％，H＝4.40％，N＝7.16％，F＝19.45％. 实施例2(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]喹唑啉-4-甲酰胺类似于实施例1，将1252mg(1.45mmol)(2R，4S)-2-苄基-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-4-哌啶胺在5ml二氯甲烷中的溶液与368mg(1.45mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、440mg(4.35mmol)三乙胺和566mg(1.32mmol)喹唑啉-4-甲酸反应。得白色晶体状标题化合物。M.p.92-172℃；TLC己烷/乙酸乙酯(1∶1)Rf＝0.37，FD-MSM+＝586；[alpha]D＝+1.3(c＝0.98，二氯甲烷). 实施例3(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺将1.70g(3.65mmol)(2R，4S)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)哌啶-4-胺和1.5ml(10.96mmol)三乙胺在3ml二氯甲烷中的溶液在0℃滴加到0.915g(4.01mmol)喹啉-4-甲酰氯盐酸盐[Nicolal E，Güngr T，Goyard J，Cure G，Fouquet A，Teulo JM，Delchambre C，Cloarec A，Eur.J.Med.Chem.，1992，27，977]在10ml二氯甲烷中的溶液中。15小时后，再加入228mg(1.0mmol)喹啉-4-甲酰氯盐酸盐和0.1ml(1.0mmol)三乙胺，将混合物搅拌3小时。向混合物中加入1N盐酸，然后用乙酸乙酯提取。有机相用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。使残余物从甲苯中结晶析出，得到标题化合物，为白色晶体。 M.p.204-207℃(相变135-140℃)；TLC乙酸乙酯Rf＝0.48，FD-MSM+＝619(621).
原料例如可按下述方法制备a)N-[1-(4-氯苄基)丁-3-烯基]-N-乙氧基甲基-氨基甲酸甲酯将10.0g氢化钠(80％的矿物油分散体，333mmol)在无水四氢呋喃[THF]中的悬浮液在氩气氛中加热回流。向其中滴加60.5g(238mmol)[1-(4-氯苄基)丁-3-烯基]氨基甲酸甲酯[McCarty FJ，Rosenstock PD，Paolini JP，Micucci DD，Ashton L，Bennetts WW，J.Med.Chem，1968，11(3)534]在50ml无水四氢呋喃中的溶液，1小时加完。然后，将混合物沸腾回流2小时直至气体停止逸出。将混合物冷却至0℃，以不使反应温度超过5℃的方式滴加氯甲基乙基醚。然后，将混合物缓慢加热至25℃并搅拌12小时以使反应完全。用1ml水仔细地将过量的氢化钠破坏，然后再加入更多的水。进行相分离，用叔丁基甲基醚再次提取水相。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。将粗产物在0.1毫巴下蒸馏，其沸程为120-125℃。TLC乙酸乙酯/己烷(1∶6)Rf＝0.34，FD-MSM+＝311(313).
b)(2R*，4S*)-4-乙酰氨基-2-(4-氯苄基)-哌啶-1-甲酸甲酯在-40℃下，将20.6ml(308mmol)氯磺酸加到500ml乙腈中。以不使反应温度超过-10℃的方式滴加48.0g(154mmol)N-[1-(4-氯苄基)-丁-3-烯基]-N-乙氧基甲基-氨基甲酸甲酯在50ml乙腈中的溶液。然后，将混合物于-15℃搅拌20分钟，然后向反应混合物中加入370ml2N氢氧化钠溶液和100ml 10％碳酸氢钠水溶液。进行相分离，然后用甲苯提取水相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，将粗产物在甲苯中结晶，得白色晶体形式的标题化合物。Mp.169-170℃，TLC二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)Rf＝0.42，FD-MSM+＝325.
c)(2R*，4S*)-N-[2-(4-氯苄基)-哌啶-4-基]乙酰胺将51.8ml 33％溴化氢的乙酸溶液加入(2R*，4S*)-4-乙酰氨基-2-(4-氯苄基)-哌啶-1-甲酸甲酯(30.0g，92.3mmol)中。16小时后，向混合物中加入200水，然后用甲苯洗涤两次。使水相呈碱性，用乙酸乙酯提取两次。用碳酸钾干燥有机相并用旋转蒸发器蒸发浓缩。使标题化合物以盐酸盐的形式从乙醇/乙酸乙酯中结晶析出。M.p.288-289℃，TLC二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)Rf＝0.17，FD-MSM+＝267.
d)(2′S，2R，4S)-乙酸2-[4-乙酰氨基-2-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙酯将外消旋N-[2-(4-氯苄基)-哌啶-4-基]-乙酰胺盐酸盐(20.5g，67.6mmol)在剧烈搅拌下于0℃加到34ml 2N氢氧化钠溶液中。加入150ml 10％碳酸氢钠水溶液和50ml二氯甲烷。用1小时时间向其中滴加S(+)-O-乙酰基扁桃酰氯[Pracejus G，Ann.，1959，622，10](14.9g，70mmol)。然后将混合物于4℃搅拌1小时，进行相分离，用硫酸钠干燥有机相并用旋转蒸发器蒸发浓缩。从二氯甲烷/叔丁基甲基醚中结晶两次，得纯非对映异构体形式的标题化合物。M.p.209-211℃.TLC二氯甲烷/异丙醇(9∶1)Rf＝0.65，FD-MSM+＝443.[alpha]D＝+77.5°(c＝1，二氯甲烷母液主要包含非结晶性非对映异构体(2′S，2S，4R)-N-[2-(4-氯苄基)-1-(乙酰氧基-苯基-乙酰基)哌啶-4-基]-乙酰胺。TLC二氯甲烷/异丙醇(9∶1)Rf＝0.70.
e)(2R，4S)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-胺将(2′S，2R，4S)-乙酸2-[4-乙酰氨基-2-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙酯(37.4g，84.5mmol)在370ml 6N盐酸中沸腾回流2天。冷却后，用固体氢氧化钠将混合物碱化，用二氯甲烷提取。将合并的有机相用旋转蒸发器蒸发浓缩。将8.5ml(84.5mmol)苯甲醛加到残余物中，所述残余物几乎是纯的(2R，4S)-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-胺(19.0g，84.5mmol，100％).将混合物用旋转蒸发器用150ml甲苯浓缩两次。将油状残余物溶解在180ml二氯甲烷和15.3ml(110mmol)三乙胺中，冷却至10℃。用15分钟时间滴加二(三氟甲基)苯甲酰氯(25.7g，92.9mmol)，然后将混合物在25℃搅拌1小时以完成反应。将250ml 1N盐酸加入反应混合物中，用旋转蒸发器减压除去二氯甲烷。加入己烷和乙醇直到生产两个均匀的相，分出有机相，用己烷洗涤至除去全部苯甲醛。将混合物用固体氢氧化钠碱化，用二氯甲烷反复洗涤。有机相用硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩。从叔丁基甲基醚中结晶得白色晶体形式的标题化合物。M.p.79-81℃.TLC二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)Rf＝0.21，FD-MS(M＋1)+＝465.[alpha]D＝-12.7。(c＝1，二氯甲烷).
实施例4(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺将喹唑啉-4-甲酸的铵盐(0.238g，12.5mmol，[5])溶解在甲醇中，加入1ml三乙胺。用旋转蒸发器将溶液浓缩。将该过程重复两次，得到油状喹唑啉-4-甲酸的三乙基铵盐。将其与0.465g(1.0mmol)(2R，4S)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-胺和0.175ml三乙胺一起溶解在10ml二氯申烷中。然后在0℃加入0.316g(1.25mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯，10分钟后，移去冰浴。将反应混合物于室温搅拌4小时，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。将粗产物用乙酸乙酯/己烷(1∶2)色谱。从乙酸乙酯/己烷中结晶得白色晶体形式的标题化合物。
M.p.118-120℃；TLC乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.42；FD-MSM+＝620；[alpha]D＝-15.7(c＝1，二氯甲烷)原素分析理论C＝58.03％，H＝3.73％，N＝9.05％，实测C＝57.9％，H＝3.7％，N＝8.9％
实施例5(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶基]-异喹啉-1-甲酰胺类似于实施例1，将0.30g(0.64mmol)(2R，4S)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-胺在8ml二氯甲烷中的溶液与0.18g(0.71mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、0.18mg(1.30mmol)三乙胺和0.112g(0.64mmol)异喹啉-1-甲酸反应。将粗产物用乙酸乙酯/己烷(1∶3)色谱。从乙酸乙酯/己烷中结晶得白色晶体状标题化合物。M.p.112-113℃；TLC己烷/乙酸乙酯(1∶2)Rf＝0.30；FD-MSM+＝619(621)；[alpha]D＝-11.3(c＝1，EtOH)；原素分析理论C＝60.06％，H＝3.90％，N＝6.78％，实测C＝61.0％，H＝4.5％，N＝6.4％. 实施例6(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基苄基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺类似于实施例4，将0.14g(0.29mmol)(2R*，4S*)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基苄基)-哌啶-4-胺在5ml二氯甲烷中的溶液与0.083g(0.32mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、0.11mg(0.75mmol)三乙胺和0.058g(0.30mmol)喹唑啉-4-甲酸的氨盐[Armarego WLF和Smith JIC，J.Chem.Soc.(B)，1967，449]反应。将粗产物用乙酸乙酯/己烷(1∶3)色谱。从乙酸乙酯/己烷中结晶得白色晶体状标题化合物。M.p.112-113℃；TLC己烷/乙酸乙酯(19∶1)Rf＝0.55；FD-MSM+＝631. 原料可以例如按下述方法制备a)[1-(4-硝基苄基)-丁-3-烯基]氨基甲酸苄酯在三乙胺(5.6ml，40.0mmol)和苄醇(5.18g，48.0mmol)的存在下，在甲苯中，将11.55g(42.0ml)磷酸二苯酯叠氮于50℃加到2-(4-硝基苄基)戊-4-烯酸[2-(4-(硝基苄基)戊-4-烯酸的制备类似于2-(4-(氯苄基)戊-4-烯酸，参见J.Med.Chem，1968，11(3)，534](9.3g，40.0mmol)。20分钟后，缓慢升温，然后将混合物在回流下保持3小时。冷却有，将反应混合物用1N氢氧化钠溶液冼两次，用1N盐酸冼两次，用盐水冼两次，用硫酸镁干燥，用旋转蒸发器蒸发浓缩。使粗产物从甲苯/己烷中结晶后，得到白色晶体形式的标题化合物。M.p.94.95℃.TCL乙酸乙酯/己烷(1∶3)Rf＝0.22。
b)N-[1-(4-硝基苄基)-丁-3-烯基]-N-乙氧基甲基-氨基甲酸苄酯将10ml 50％氢氧化钠水溶液、25ml二氯甲烷和130mg(0.4mmol)氯化苄基三丁基铵于5-10℃剧烈搅拌。加入1-(4-硝基苄基)丁-3-烯基]-氨基甲酸苄酯(6.8g，20.0mmol)后，用2小时滴加2.64g(28mmol)氯甲基乙基醚。然后将混合物在室温下搅拌1小时，用冰和水稀释并用二氯甲烷提取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发至干。用己烷/乙酸乙酯(10∶1)进行硅胶色谱。得到无色油状标题化合物。TLC乙酸乙酯/己烷(1∶3)Rf＝0.41.FD-MSM+398.
c)(2R*，4S*)-4-乙酰氨基-2-(4-硝基苄基)-哌啶-1-甲酸苄酯类似于实施例3b，将5.0g(12.6mmol)N-[1-(4-硝基苄基)-丁-3-烯基]-N-乙氧基甲基-氨基甲酸苄酯与1.77g(25.2mmol)氯磺酸在乙腈中反应。硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇(95∶5))得无色树脂状标题化合物。TLC乙酸乙酯/己烷(9∶1)Rf＝0.40.FD-MS(M+H)+412.
d)(2R*，4S*)-N-[2-(4-硝基苄基)-哌啶-4-基]乙酰胺将浓盐酸加到(2R*，4S*)-4-乙酰氨基-2-(4-硝基苄基)-哌啶-1-甲酸苄酯(2.65g，6.45mmol)中，将混合物在55℃加热2小时，有气体逸出。将反应混合物用己烷洗涤两次，用旋转蒸发器减压蒸发浓缩。所得标题化合物是含有3分子结晶水的盐酸盐，为白色晶体。M.p.＞250℃.TLC 二氯甲烷/甲醇/浓氨水 (90∶9∶1)Rf＝0.29.1H-NMR(200 MHz，D2O)δ 8.26(d，2H)，7.59(d，2H)，4.26-4.17(m，1H)，3.90-3.72(m，1H)，3.40-3.02(m，4H)，1.99(s，3H)，2.06-175(m，4H).
e)(2R*，4S*)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基苄基)-哌啶-4-基]-乙酰胺将2.94g(9.0mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯在0-5℃用1小时加到搅拌着的2.50g(9.0mmol)(2R*，4S*)-N-[-2-(4-硝基苄基)-哌啶-4-基]乙酰胺在20ml二氯甲烷和20ml 10％碳酸氢钠水溶液中的悬浮液中。将有机相用硫酸钠干燥、蒸发浓缩至干。用二氯甲烷/甲醇进行硅胶色谱。所得标题化合物是浅黄色树脂。
TLC二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶0.5)R1＝0.45.1H-NMR(200 MHz，D2O)旋光异构体混合物.δ8.28-7.08(m，7H)，5.41(br d，NH)，5.36-5.20(m，0.5H)，4.87-4.73(m，0.5H)，4.51-4.30(m，1H)，4.00-3.82(m，0.5H)，3.60-2.85(m，3.5H)，1.98(s，3H)，2.30-1.92(m，2H)，1.62-1.22(m，2H).
f)(2R*，4S*)-N-乙酰基-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯将5.32g(24.0mmol)二碳酸二叔丁酯分批加到在50℃搅拌着的6.9g(13.34mmol)(2R*，4S*)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基苄基)-哌啶-4-基]-乙酰胺、16.2g(13.34mmol)4-N，N-二乙氨基吡啶和2.02g(20.0mmol)三乙胺在25ml甲苯中的溶液中。然后将反应混合物在50℃搅拌18小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用稀盐酸洗涤至pH3，然后用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥、蒸发浓缩至干。用己烷/乙酸乙酯(2∶1)进行硅胶色谱。所得标题化合物是黄色固体。
TLC乙酸乙酯/己烷(1∶2)Rf＝0.40.FD-MSM+617.
g)(2R*，4S*)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基苄基)-哌啶-4-胺将200mg(0.32mmol)(2R*，4S*)-N-乙酰基-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-硝基苄基)-哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯在5ml甲醇中的溶液加入在惰性气氛下搅拌着的0.04ml(0.06mmol)正丁基锂的己烷溶液(1.6M)中。1小时后，加入5mg(0.08mmol)乙酸，将混合物蒸发浓缩至干。将残余物溶解在2ml二氯甲烷和1.2ml三氟乙酸中，将混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用2N氢氧化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤、浓缩至干。得到米色泡沫状标题化合物。TLC二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶0.5)[R1＝0.38.1H-NMR(200 MHz，D2O)旋光异构体混合物；δ8.28-8.08(m，2H)，7.94-7.79(m，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.21-7.02(m，2H)，5.40-5.22(m，0.5H)，4.85-4.68(m，0.5H)，4.00-3.86(m，0.5H)，3.56-3.00(m，3H)，2.82-2.70(m，0.5H)，2.20-1.86(m，2H)，1.6-1.2(m，2H).
实施例7每片包含50mg(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺或其盐例如盐酸盐的片剂可如下制备组成(10000片)活性成分 500.0g乳糖 500.0g马铃薯淀粉352.0g明胶 8.0g滑60.0g硬脂酸镁 10.0g二氧化硅(高度分散)20.0g乙醇 适量将活性成分与乳糖和292g马铃薯淀粉混合，将混合物用明胶的乙醇溶液弄湿，过筛造粒。干燥后，将剩下的马铃薯淀粉、硬脂酸镁、滑石和二氧化硅混入其中，将混合物压成每片重145.0mg、包含50.0mg活性成分的片剂，该片剂可在必要时可带有断裂刻痕以适应更细的剂量。
实施例8每片包含100mg(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺或其盐例如盐酸盐的膜包衣片剂可如下制备组成(1000个膜包衣片)活性成分 100.0g乳糖 100.0g玉米淀粉 70.0g滑石 8.5g硬脂酸钙 1.5g羟丙基甲基纤维素 2.36g紫胶 0.64g水 适量二氯甲烷 适量将活性成分与乳糖和40g玉米淀粉混合，将混合物用由15g淀粉和水(加热)制得的糊弄湿，造粒。将颗粒干燥后，将剩下的玉米淀粉、滑石和硬脂酸钙混入其中，将混合物压成每片重280mg的片子，然后用羟丙基甲基纤维素和紫胶的二氯甲烷溶液进行膜包衣；膜包衣片剂的最终重量为283mg。
实施例9每粒包含100mg活性成分例如(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺或其盐例如盐酸盐的硬明胶胶囊剂可如下制备组成(1000粒胶囊)活性成分100.0g乳糖250.0g微晶纤维素 30.0g月桂基硫酸钠2.0g硬脂酸镁8.0g通过0.2mm筛将月桂基硫酸钠加入冻干的活性成分中。将两成分紧密混合。然后，先通过0.6mm目筛加入乳糖，再通过0.9mm目筛加入微晶纤维素。将混合物再次紧密混合10分钟。最后通过0.8mm目筛加入硬脂酸镁。再混合3分钟后，将所得制剂装入0号硬明胶胶囊中，每粒装390mg。
实施例10按照类似于上述实施例7-9所述的方法，根据上述制备实施例的一种方法，也可以制得包含不同的式I或IA化合物或其盐的药用组合物。
权利要求
1.下式化合物及其盐 式中，X和Y相互独立地是N和/或CH，环A是未取代的或者是被选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基和三氟甲基的取代基一或多取代的。
2.根据权利要求1的式IA化合物或其盐 式中，X是CH或N，Y是N，Z是氢、卤素或硝基。
3.根据权利要求1的式IA化合物或其盐，式中，X是N或CH，Y是N，Z是卤素。
4.一种化合物，它选自下列化合物或其盐(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-喹唑啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶基]-异喹啉-1-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺。
5.权利要求1-4中任何一种化合物或其药学上可接受的盐在人或动物体的治疗方法中的用途.
6.一种药用组合物，它包含权利要求1-4中任何一种化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-4中任何一种化合物在用来治疗由P物质引起的疾病的药用组合物的制备中的用途。
8.制备权利要求1-4中任何一种化合物的方法，它包括a)使式(IIa)化合物与式(IIb)化合物或其盐反应，式(IIa)和式(IIb)如下 式中，X和Y定义如上，环A是如所示为未取代的或取代的；Qf是游离的或醚化的羟基，或者是活性的酯化的羟基，或者是基团 b)使式(IIIa)化合物与式(IIIb)化合物或其盐反应，式(IIIa)和式(IIIb)如下 式中，环A是如所示为未取代的或取代的；X和Y定义如上，Q1是游离的或醚化的羟基，或者是活性的酯化的羟基，或者是基团 必要时，分离用该方法得到的异构体混合物，分出所需的异构体和/或将用该方法得到的游离的式I或IA化合物转变成盐或者将用该方法得到的式I或IA化合物的盐转变成游离化合物I或IA或不同的盐。
全文摘要
本发明涉及新的下式N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-苄基)-4-(氮杂萘甲酰基氨基)哌啶及其盐，式中，X和Y相互独立地是N和/或CH，环A是未取代的或者是被选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基和三氟甲基的取代基-或多取代的，本发明还涉及其用途、其制备方法以及包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
文档编号A61P25/04GK1133839SQ9511677
公开日1996年10月23日 申请日期1995年10月13日 优先权日1994年10月14日
发明者S·奥夫纳, S·J·温斯特拉, W·希林 申请人:西巴-盖尔基股份公司