专利名称：杂芳基取代的哌啶的制作方法
杂芳基取代的脈啶本发明涉及新型杂芳基取代哌啶，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾 病的用途和涉及它们用于制备治疗和/或预防疾病(尤其心血管疾病和肿瘤疾病)的药物 的用途。血小板是在生理止血中和在血栓栓塞病中的主要因素。尤其在动脉系统中，血小 板在血液组分和血管壁之间的复杂相互作用中具有中心地位的重要性。不希望有的血小板 活化可以通过富含血小板的血栓的形成导致危急生命状态的血栓栓塞病症和血栓性的并 发症。最有效的血小板活化剂中的一种是血液凝固蛋白酶凝血酶，它是在受伤的血管 壁上形成的并且除了纤维蛋白形成之外还导致血小板、内皮细胞和间充质细胞的激活(Vu TKH,Hung DT,Wheaton VLCoughlin SRjCell 1991，64，1057-1068)。在活体外的血小板中 和在动物模型中，凝血酶抑制剂抑制血小板凝聚和富含血小板的血栓的形成。在人体中，动 脉血栓形成能够用血小板功能的抑制剂和凝血酶抑制剂来成功地防止或治疗(Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003，2，15-28)。因此，很可能凝血酶对于血小板的作用 拮抗剂会减少血栓的形成和临床后遗症如心肌梗塞和中风的发生。凝血酶例如对于血管的 内皮细胞和光滑肌细胞、对于白细胞和对于成纤维细胞的其它细胞作用可能引起炎症和增 殖病。凝血酶的细胞作用至少有时是经由G蛋白偶合受体(蛋白酶活化受体，PAR)的家 族来媒介的，这些受体的原型是PAR-I受体。PAR-I是通过凝血酶的结合和它的位于细胞外 的N-末端的蛋白水解分裂来活化的。该蛋白水解暴露出具有氨基酸序列SFLLRN...的新 N-末端，它作为激动剂(“连接配体”)导致分子内受体激活和细胞内信号的传递。从连接 配体序列衍生的肽能够用作受体的激动剂，并作用于血小板，导致激活和凝聚。其它蛋白酶 类同样地能够活化PAR-1，这些蛋白酶类包括，例如血纤维蛋白溶酶，VIIa因子，Xa因子，胰 蛋白酶，活化蛋白质C(aPC)，类胰蛋白酶，组织蛋白酶G，蛋白酶3，粒酶A，弹性蛋白酶和基 质金属蛋白酶I(MMP-I)。与凝血酶的蛋白酶活性被直接凝血酶抑制剂的抑制相反，PAR-I的阻断将导致血 小板活化的抑制，但未降低血液凝固性(抗凝)。抗体和其它选择性PAR-I拮抗剂会在低至中等凝血酶浓度下活体外抑制血小板 的凝血酶诱导凝聚(Kahn ML, Nakanishi-Matsui Μ, ShapiroMJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999，103，879-887)。对于血栓形成过程的病理生理学有可能的重要性的 另一凝血酶受体，即PAR-4，已经在人和动物血小板上鉴定。在具有与人类似的PAR表达图 案的动物中的实验血栓形成中，PAR-I拮抗剂减少富含血小板的血栓的形成(Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D' Andrea MR, NedeImanM, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，304，855-861)。近年来，针对许多物质考察了它们的血小板功能抑制作用；然而，在实践中，只证 实了少数的血小板功能抑制剂。因此，仍然需求能特定地抑制增加的血小板反应，但没有显 著增加出血风险，因此减少血栓栓塞并发症风险的药物。
经由受体PAR-I媒介的凝血酶作用在冠状动脉旁路移植术(CABG)和其它外科手 术和尤其有体外循环(例如心肺机)的外科手术的过程中和之后会影响疾病的进展。在外 科手术的过程中，可能有出血并发症，这归因于使用凝聚抑制物质和/或血小板抑制物质 进行的预先药物治疗或外科手术进行时给予的药物治疗。因此之故，例如，使用氯吡格雷的 药物治疗必须在CABG之前中断几天。此外，正如早已提到的(例如由于在使用体外循环或 输血的过程中在血液和人工表面之间的扩大接触)，会产生弥漫性血管内凝血病或消耗性 凝血病(DIC)，其随后能够导致出血并发症。随着病症进展，常常发生由于血栓形成所引起 的搭接静脉或动脉旁通管的再狭窄(它甚至可以导致堵塞)，内膜纤维化，动脉硬化，心绞 痛，心肌梗塞，心力衰竭，心律不齐，临时性局部缺血发作(TIA)和/或中风。在人体中，受体PAR-I也可在其它细胞中表达，这些细胞包括例如内皮细胞，平滑 肌细胞和肿瘤细胞。恶性肿瘤病(癌症)具有高发病率并且一般与高死亡率相关。目前的 治疗仅仅在一小部分的患者中实现了充分的症状缓解并且典型地与严重的副作用相关。因 此，对于更高效和更安全的治疗方法有高需求。该PAR-I受体有助于癌症产生，生长，侵入 和转移。此外，在内皮细胞上表达的PAR-I发出导致血管生长(“血管生成”)的信号，这是 对于可使肿瘤生长到大于约Imm3以上的极关键的过程。血管生成也会促使其它病症的产 生或恶化，这些病症包括例如血液癌症，导致失明的黄斑变性，和糖尿病性视网膜病，炎症 病症如类风湿性关节炎和结肠炎。脓毒病(或败血病)是具有高死亡率的频发病症。脓毒病的最初症状典型地是非 特定的(例如发烧，一般健康状况下降)；然而，在进一步的进展中，可能有凝固体系的一般 活化(“弥漫性血管内凝血”或“消耗性凝血病”(DIC))且有在各种器官中微血栓的形成和 二级出血并发症。DIC也可与脓毒病独立地发生，例如在外科手术中或在肿瘤病症时。脓毒病的治疗一方面在于传染性病因的随即消除，例如通过手术消除病灶和通过 抗生作用。另一方面，它在于受影响的器官系统的暂时深入的医疗支持。该疾病的各阶段的 治疗已经描述在例如下列出版物中(Dellinger等人，Crit. Care Med. 2004，32，858-873)。 对于DIC还没有证明有效的治疗手段。因此，本发明的目的是提供新型PAR-I拮抗剂，它用于病症例如心血管病和血栓 栓塞病，以及在人和动物中肿瘤病的治疗。WO 2006/012226， WO 2006/020598， WO 2007/038138， W02007/130898, WO 2007/101270和US 2006/0004049描述了作为11-β HSDl抑制剂的在结构上类似的哌啶，它 用于尤其糖尿病、血栓栓塞病症和中风的治疗。本发明提供以下通式的化合物 其中A表示下式的基团
式中#是连接到哌啶环上的连结点，和*是连接到R2上的连接点，R1表示苯基，其中苯基可以被1-3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自单氟甲基，二氟甲 基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基(sulfanyl)，二氟甲硫基， 三氟甲硫基，甲基磺酰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基羰基和C3-C6-环烷 基，其中C2-C4-烷氧基可以被选自甲氧基和乙氧基中的取代基所取代，和当环烷基可以被1-3个彼此独立地选自卤素和C1-C4-烷基中的取代基所取代，R2表示氢，三氟甲基，氨基甲基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C1-C4-烷氧基羰基， C3-C6-环烷基，环戊烯基，4-6元杂环基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，5-或6-元杂芳 基或吡啶基氨基羰基，其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个取代基取代，该取代基彼此独立 地选自商素，氰基，氨基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲 氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨 基，C1-C4-烷氧基羰基氨基，C3-C6-环烷基，4至6-元杂环基，苯基和5-或6-元杂芳基，其中烷基氨基可以被选自C1-C4-烷氧基和C1-C6-烷基氨基中的取代基所取代，和其中C1-C4-烷基可以被选自下列这些中的取代基所取代卤素，羟基，氨基，氨基 羰基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷基羰 氧基，C1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷氧基羰基氨基，C3-C6-环烷基， C3-C6-环烷基氨基，4至6-元杂环基，苯基，苯氧基，5-或6-元杂芳基和5-或6-元杂芳基 硫基，其中环烷基，杂环基，苯基，苯氧基，杂芳基和杂芳基硫基可以被1-3个独立选 自下列这些中的取代基取代卤素，氰基，羟甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1-C4-烷基， C1-C4-烷氧基，C3-C6-环烷基，4至6-元杂环基，苯基和5-或6-元杂芳基，R3表示C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C3-C7-环烷基，4至6_元杂环 基，苯基或5-或6-元杂芳基，其中烷基，C2-C6-烷氧基和烷基氨基可以被选自羟基，氨基，氰基和C1-C4-烷氧基 中的取代基取代，和其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个取代基取代，该取代基彼此独立 地选自商素，氰基，硝基，氧代，羟基，氨基，氨基甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟 甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，羟基羰基，氨基羰 基,C1-C4-烧基,C1-C4-烧氧基,C1-C6-烧基氨基，C1-C4-烧氧基羰基禾口 C1-C4-烧基氨基羰基，和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。根据本发明的化合物是通式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和该盐的溶剂化 物，下述通式的、由通式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂化物和该盐的溶剂化物，以及 下面作为实例提及的由通式⑴包括的化合物和它们的盐、溶剂化物和该盐的溶剂化物， 只要下面提及的由通式(I)包括的化合物不已经是盐、溶剂化物和该盐的溶剂化物。取决于它们的结构，根据本发明的化合物能够以立体异构体形式(对映异构体， 非对映异构体)存在。因此，本发明包括对映异构体或非对映异构体和它们的各自混合物。 从对映异构体和/或非对映异构体的此类混合物中有可能按照已知方法分离出立体异构 均一的成分。如果根据本发明的化合物能够以互变异构体形式存在，则本发明包括全部互变异 构体形式。在本发明的范围中，盐优选是根据本发明的化合物的生理上可接受的盐。本发明 也包括一些盐，它们不适合于药物应用本身，但是它们能够例如用于分离或提纯根据本发 明的化合物。根据本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐， 例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三 氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。根据本发明的化合物的生理上可接受的盐也包括常规碱的盐，举例来说和优选碱 金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及从氨或具有1到16个碳 原子的有机胺衍生的铵盐，该有机胺举例来说和优选的是乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，乙 基二异丙基胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡因，二 苄胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺，N-甲基哌啶和胆碱。在本发明的范围中，MMM是根据本发明的化合物的那些形式，它们在固体或 液态下通过与溶剂分子络合形成配合物。水合物是其中络合用水所实现的溶剂化物的特定 形式。此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前体药物。该术语“前体药物”包括这 样的化合物，它们本身可以是生物学活性的或非活性的，但是在体内经历的时间中它们转 化成根据本发明的化合物(例如通过代谢或水解)。
在本发明的范围中，除非另外说明，否则所述取代基具有下列意义縣絲■驢某，縣_，■；S，縣職'掠氧某職'掠氧厕擁 某，織■■，織··，織薩某織細酉媒Φ阶‘織，，表元‘有1-6个碳 原子的直链或支链烷基，举例来说和优选的是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基， 正戊基和正己基。链烯某表示具有2-6个碳原子的直链或支化的链烯基。优选的是具有2-4个，特别 优选2或3个碳原子的直链或支化的链烯基。下面的基团可以举例和作为优选项来提及 乙烯基，烯丙基，正丙-1-烯-1-基和正丁 -2-烯-1-基。举例和作为优诜项，烷氧基表示甲氧基,乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基， 叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。烷基氨基表示具有一个或两个(彼此独立地选择)烷基取代基的烷基氨基，举例 来说和优选的是甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，叔丁基氨基，N，N- 二甲基氨 基，N，N- 二乙基氨基，N-乙基-正甲基氨基，N-甲基-N-正丙基氨基，N-异丙基-N-正丙 基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。C1-C4-烷基氨基表示，举例来说，具有1-4个碳原子的 单烷基氨基或表示在各情况下每个烷基取代基具有1-4个碳原子的二烷基氨基。举例来说和优诜的是,烷硫基表示甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁基硫 基，叔丁基硫基，正戊基硫基和正己基硫基。举例来说和优诜的是,烷基羰基表示甲基羰基,乙基羰基，正丙基羰基，异丙基羰 基，正丁基羰基和叔丁基羰基。举例来说和优诜的是,烷氧基羰基表示甲氧基羰基,乙氧基羰基，正丙氧基羰基， 异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，正戊氧基羰基和正己氧基羰基。举例来说和优诜的是,烷氧基羰基氨基表示甲氧基羰基氨基,乙氧基羰基氨基，正 丙氧基羰基氨基，异丙氧基羰基氨基，正丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。烷基氨基羰基表示具有一个或两个(彼此独立地选择)烷基取代基的烷基氨基羰 基，举例来说和优选的是甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基， 叔丁基氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基， N-甲基-N-正丙基氨基羰基，N-异丙基-N-正丙基氨基羰基和N-叔丁基-N-甲基氨基羰 基。C1-C4-烷基氨基羰基表示，举例来说，具有1-4个碳原子的单烷基氨基羰基或表示在各 情况下每个烷基取代基具有1-4个碳原子的二烷基氨基羰基。举例来说和优诜的是,烷基羰基氨基表示甲基羰基氨基,乙基羰基氨基，正丙基羰 基氨基，异丙基羰基氨基，正丁基羰基氨基和叔丁基羰基氨基。举例来说和优诜的是,烷基羰氧基表示甲基羰基氧基,乙基羰基氧基，正丙基羰基 氧基，异丙基羰基氧基，正丁基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。举例来说和优选的是，烷基磺酰基表示甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基， 异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，正戊基磺酰基和正己基磺酰基。环烷基表示一般具有3-7个，优选5或6个碳原子的单环环烷基；举例和作为优选 项可以提到的环烷基是环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。环烷基氨基表示一般具有3-6个，优选3或4个碳原子的单环环烷基氨基；举例和 作为优选项可以提到的环烷基氨基是环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基和环己基氨基。
杂环基表示具有5或6个的环原子以及至多3个,优诜至多2个诜自N、0、S、SO、 SO2中的杂原子和/或杂基团的单环杂环基，其中氮原子也可形成N-氧化物。该杂环基基团 能够是饱和的或部分不饱和的。优选的是具有选自0、N和S中的至多两个杂原子的5-或 6-元单环饱和杂环基，举例来说和优选的是吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吡咯啉基，四氢呋 喃基，四氢噻吩基，吡喃基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，1，2，5，6-四氢 吡啶-3-基，1，2，5，6-四氢吡啶-4-基，硫代吡喃基，吗啉-1-基，吗啉-2-基，吗啉-3-基， 哌嗪-1-基，哌嗪-2-基。杂芳基表示一般具有5或6个的环原子和诜自S、0和N中的至多4个杂原子的 芳族单环基团，其中氮原子也可形成N-氧化物，举例来说和优选的是噻吩基，呋喃基，吡咯 基，噻唑基，P恶唑基，异P恶唑基，P恶二唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基。杂芳基硫基表示一般具有5或6个的环原子和选自S、0和N中的至多4个杂原 子的芳族单环杂芳基硫基，其中氮原子也可形成N-氧化物，举例来说和优选的是噻吩基硫 基，呋喃基硫基，吡咯基硫基，噻唑基硫基，P恶唑基硫基，异P恶唑基硫基，P恶二唑基硫基，吡 唑基硫基，咪唑基硫基，吡啶基硫基，嘧啶基硫基，哒嗪基硫基，吡嗪基硫基。卤素表示氟，氯，溴和碘,优诜氟和氯。在表示A的基团的通式中，由#或*标记的线的端点不表示碳原子或CH2-基团， 而是连接到其中A也连接到的那一个原子上的键的一部分。优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团 其中#是连接到哌啶环上的连结点，和*是连接到R2上的连接点，R1表示苯基，其中苯基被1-3个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基，甲基磺酰基，C1-C4-烷 基和C1-C4-烷氧基中的取代基取代，
R2表示氢，三氟甲基，氨基甲基，C1-C6-烷基，C3-C6-链烯基，甲氧基羰基，乙氧基 羰基，C3-C6-环烷基，环戊烯基，4至6-元杂环基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，5-或 6-元杂芳基或吡啶基氨基羰基，其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，氨 基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙基氨基，叔丁氧基羰基氨基和4 至6-元杂环基中的取代基所取代，其中乙基氨基可以被选自甲氧基和二甲基氨基中的取代基所取代，和其中甲基和乙基可以被选自卤素，羟基，氨基，氨基羰基，C1-C4-烷氧基， C1-C4-烷基氨基，C1-C4-烷硫基，甲基羰基，乙基羰基，甲基羰基氧基，乙基羰基氧基， C1-C4-烷基磺酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基氨基，环丙基，环丙基氨基，4 至6-元杂环基，苯基，苯氧基，5-或6-元杂芳基和5-或6-元杂芳基硫基中的取代基所取 代，其中杂环基，苯基，苯氧基，杂芳基和杂芳基硫基可以被1-3个彼此独立地选自卤 素，氰基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基取代，R3表示C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氨基，C3-C7-环烷基，4至6_元杂环基，苯基或5_或 6-元杂芳基，其中烷基和烷基氨基可以被选自羟基，氨基，甲氧基和乙氧基中的取代基取代，和其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，氧 代，羟基，氨基，氨基甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和二甲基氨基 中的取代基取代，和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。也优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团 其中#是连接到哌啶环上的连结点，和*是连接到R2上的连接点，R1表示苯基，
其中苯基被1个或2个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，异丙基 和甲氧基中的取代基取代，R2表示甲基，乙基，异丙基，正丙基，叔丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，环丙基，环 丁基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡啶基，苯基，1,3-苯并间二氧杂环戊 烯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，异喝唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪 基，其中氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡啶基，苯基，噻吩基，呋喃基， 吡咯基，噻唑基，异Pf、唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基可以被1-2个彼此独 立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和乙基氨基中的取代基 取代，其中乙基氨基可以被选自甲氧基和二甲基氨基中的取代基所取代，和 其中甲基和乙基可以被选自羟基，氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二烷基氨基， 甲基磺酰基，环丙基氨基，吗啉基，苯基和苯氧基中的取代基取代， 其中苯基可以被1个或2个彼此独立地选自卤素，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基， 甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基取代，R3表示叔丁基，N-甲基-N-乙基氨基，甲氧基烷基氨基，环丙基，环戊基，氮杂环 丁烷基，3，3-二氟氮杂环丁烷基，3-羟基氮杂环丁烷基，3-甲基氮杂环丁烷基，3-甲氧基 氮杂环丁烷基，3- 二甲基氨基氮杂环丁烷基，吡咯烷基，3，3- 二氟吡咯烷-1-基，3-羟基吡 咯烷-1-基，3-氨基吡咯烷-1-基，4，4- 二氟哌啶-1-基，4-羟基哌啶-1-基，4-氨基哌 啶-1-基，4-氰基哌啶-1-基，3-甲氧基哌啶-1-基，噻唑烷基，吗啉-4-基，2，2- 二甲基吗 啉-4-基，2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基，和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。也优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团
O-N其中#是连接到哌啶环上的连结点，禾口*是连接到R2上的连接点，R1表示苯基，其中苯基被1个或2个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基，甲基和乙基中的取 代基取代，R2表示甲基，乙基或异丙基，其中甲基和乙基可以被取代基甲氧基取代，
15
R3表示3-羟基氮杂环丁烷基，3-羟基吡咯烷-1-基，4-羟基哌啶基，4_氰基 哌啶-1-基或吗啉-4-基，和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。也优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团 其中#是连接到哌啶环上的连结点，和*是连接到R2上的连接点，R1表示苯基，其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟 甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1-C4-烷基， C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基羰基和C3-C6-环烷基中的取代基所取代，其中C2-C4-烷氧基可以被选自甲氧基和乙氧基中的取代基所取代，和其中环烷基可以被1-3个彼此独立地选自卤素和C1-C4-烷基中的取代基所取代，R2表示氢，氨基甲基，C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基羰基，C3-C6-环烷基，4至6-元杂 环基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基或5-或6-元杂芳基，其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，单 氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫 基，三氟甲硫基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C3-C6-环烷基，4至6-元 杂环基，苯基和5-或6-元杂芳基中的取代基所取代，其中烷基氨基可以被选自C1-C4-烷氧基和C1-C6-烷基氨基中的取代基所取代，和其中C1-C2-烷基可以被选自C1-C4-烷基磺酰基，C1_C4_烷氧基羰基氨基， C3-C6-环烷基，4至6-元杂环基，苯基，苯氧基和5-或6-元杂芳基中的取代基所取代，其中环烷基，杂环基，苯基，苯氧基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素， 氰基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基， 二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-环烷基，4至6-元杂环基， 苯基和5-或6-元杂芳基中的取代基所取代，R3表示C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C3-C7-环烷基，4至6_元杂环 基，苯基或5-或6-元杂芳基，其中烷基，C2-C6-烷氧基和烷基氨基可以被选自羟基，氰基和C1-C4-烷氧基中的取 代基取代，和
其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，硝 基，氧代，羟基，氨基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧 基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基， C1-C6-烷基氨基，C1-C4-烷氧基羰基和C1-C4-烷基氨基羰基中的取代基所取代，和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。也优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团 其中#是连接到哌啶环上的连结点，和*是连接到R2上的连接点，R1表示苯基，其中苯基被1-3个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C4-烷基和 C1-C4-烷氧基中的取代基所取代，R2表示氢，氨基甲基，C1-C4-烷基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，4至6_元杂环基，苯 基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基或5-或6-元杂芳基，其中杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，三氟甲基， 三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙基氨基和4至6-元杂环基中的取代基取代，
其中乙基氨基可以被选自甲氧基和二甲基氨基中的取代基所取代，和其中甲基可以被选自甲基磺酰基，乙基磺酰基，叔丁氧基羰基氨基，4至6-元杂环 基，苯基，苯氧基和5-或6-元杂芳基中的取代基取代，其中杂环基，苯基，苯氧基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，三 氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基所取代，R3表示C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氨基，C3-C7-环烷基，4至6_元杂环基，苯基或5_或 6-元杂芳基，其中烷基氨基可以被选自羟基，甲氧基和乙氧基中的取代基取代，禾口其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，氧 代，羟基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基取代，和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。也优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团 其中#是连接到哌啶环上的连结点，和*是连接到R2上的连接点，R1表示苯基，其中苯基被选自三氟甲基，三氟甲氧基，乙基，异丙基和甲氧基中的取代基取代，R2表示氢，氨基甲基，甲基，正丙基，叔丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，四氢吡啶 基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，噻唑基，异P恶唑基，吡啶基或吡嗪基，其中四氢吡啶基，苯基，噻唑基，异Pf、唑基，吡啶基和吡嗪基可以被1-3个彼此独 立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙基氨基和吗啉基中的 取代基所取代， 其中乙基氨基可以被选自甲氧基和二甲基氨基中的取代基所取代，和其中甲基可以被选自甲基磺酰基，叔丁氧基羰基氨基，吗啉基，苯基和苯氧基中的 取代基所取代，其中吗啉基，苯基和苯氧基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲 氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基所取代，R3表示叔丁基，N-甲基-N-乙基氨基，甲氧基烷基氨基，环戊基，吡咯烷基，4-羟基 哌啶-1-基，4-氰基哌啶-1-基或吗啉基，和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。也优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团 其中#是连接到哌啶环上的连结点，和*是连接到R2上的连接点，R1表示苯基，其中苯基被选自三氟甲基，三氟甲氧基，乙基，异丙基和甲氧基中的取代基取代，R2表示氢，氨基甲基，甲基，正丙基，叔丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，四氢吡啶 基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，噻唑基，异P恶唑基，吡啶基或吡嗪基，
其中四氢吡啶基，苯基，噻唑基，异曰恶唑基，吡啶基和吡嗪基可以被1-3个彼此独 立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙基氨基和吗啉基中的 取代基所取代，其中乙基氨基可以被选自甲氧基和二甲基氨基中的取代基所取代，禾口其中甲基可以被选自甲基磺酰基，叔丁氧基羰基氨基，吗啉基，苯基和苯氧基中的 取代基所取代， 其中吗啉基，苯基和苯氧基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲 氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基所取代，R3表示叔丁基，N-甲基-N-乙基氨基，甲氧基烷基氨基，环戊基或吗啉基，和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。也优选的是其中取代基-R1和-A-R2彼此处于顺位的通式(I)化合物。也优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团 其中#是连接到哌啶环上的连结点，和*是连接到R2上的连接点。也优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团 其中#是连接到哌啶环上的连结点，禾口*是连接到R2上的连接点。也优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团 其中#是连接到哌啶环上的连结点，和 *是连接到R2上的连接点。也优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团 其中#是连接到哌啶环上的连结点，和*是连接到R2上的连接点。也优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团其中#是连接到哌啶环上的连结点，和*是连接到R2上的连接点。也优选的是通式(I)的化合物，其中A表示下式的基团
N-O其中#是连接到哌啶环上的连结点，和*是连接到R2上的连接点。也优选的是其中R1表示苯基的通式(I)化合物，其中苯基是在连接到哌啶环的连 接点的对位被选自三氟甲基、三氟甲氧基和乙基中的取代基所取代。也优选的是其中R2表示甲基、乙基或异丙基的通式(I)化合物，其中甲基和乙基 可以被甲氧基取代基取代。也优选的是其中R2表示甲基、乙基或异丙基的通式(I)化合物。也优选的是其中R2表示2-甲氧基乙-1-基的通式⑴化合物。
20
也优选的是其中R3表示3-羟基氮杂环丁烷基，3-羟基吡咯烷-1-基，4-羟基哌 啶-1-基，4-氰基哌啶-1-基或吗啉-4-基的通式(I)化合物。也优选的是其中R3表示吗啉-4-基的通式⑴化合物。也优选的是其中R3表示4-羟基哌啶-1-基的通式⑴化合物。在这些基团的各自组合或优选组合中单独规定基团定义与所给出的基团的各自 组合无关地也可被其它组合的基团定义任意替代。非常特别优选的是两个或更多个的上述优选范围的结合。本发明进一步提供制备通式(I)化合物，或它们的盐，它们的溶剂化物或它们的 盐的溶剂化物的方法，其中[A]下式的化合物 式中R1和R3具有以上给出的意义， 与下式的化合物进行反应 式中R2具有以上给出的意义 或[B]下式的化合物 式中R1和R3具有以上给出的意义， 与下式的化合物进行反应
(XI),式中R2具有以上给出的意义，和X1表示溴或氯，或[C]通式(II)的化合物与下式的化合物在磷酰氯或亚硫酰氯存在下进行反应
(XVI)，其中 R2具有以上给出的意义，或[D]通式(II)的化合物在第一步中与下式的化合物在磷酰氯或亚硫酰氯存在下 进行反应R2COCH2NH2(XVII),式中R2具有以上给出的意义，和，在第二个步骤中，与拉韦松(Lawesson)试剂进行反应或[E]通式(II)化合物与通式(XVII)化合物在磷酰氯或亚硫酰氯存在下进行反应或[F]通式(II)化合物在第一个步骤中与通式(XVI)化合物在磷酰氯或亚硫酰氯存 在下进行反应，然后，在第二个步骤中，与拉韦松试剂进行反应或[G]以下通式的化合物式中R1和R3具有以上给出的意义，和R4表示甲基或乙基，与下式的化合物在丁基锂的存在下进行反应
22 式中
R’具有以上给出的意义，
或
[H]以下通式的化合物
式中
R’和R’具有以上给出的意义，
与下式的化合物进行反应
式中
矿具有以上给出的意义，
或
[丁]以下通式的化合物
式中
A、R’和矿具有以上给出的意义，
在第一个步骤中与氯甲酸4一硝基苯酯进行反应，和在第二个步骤中，与下式的化合物进行反应
R3_H(XXI工)，
式中
矿具有以上给出的意义。
根据方法[A]的反应一般是在惰性溶剂中，在脱水剂的存在下，如果合适的话在碱存在下，优选在大气压力下在室温到溶剂的回流温度之间的温度范围中来进行。
惰性溶剂例如是卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷或l，2一二氯乙烷，醚类，如二嘿烷，四氢呋喃或1，2_ 二甲氧基乙烷，或其它溶剂，如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺， 2-丁酮或乙腈。还有可能使用溶剂的混合物。优选的是二甲基甲酰胺或二P恶烷和二甲基 甲酰胺的混合物。在这里合适的脱水剂是，例如碳二亚胺类，如N，N’ - 二乙基_，N，N’ - 二丙基_，N， N’ - 二异丙基_，N，N’ - 二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N’ -乙基碳二亚胺 盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N'-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或羰基 化合物类，如羰二咪唑，或1，2- 唑鐵化合物类，如2-乙基-5-苯基-1，2- P恶唑像3-硫 酸盐或2-叔丁基-5-甲基异P恶唑锡高氯酸盐，或酰基氨基化合物类，如2-乙氧基-1-乙 氧基羰基-1，2- 二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双_ (2-氧代-3- P恶唑烷基) 磷酰氯或苯并三唑基氧基_三(二甲基氨基)憐六氟磷酸盐，或0-(苯并三唑-1-基)-N， N，N'，N，-四甲基脲鎩六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-I- (2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲 基脲徽四氟硼酸盐(TPTU)或0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N，-四甲基脲徽六 氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBT)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)憐 六氟磷酸盐(BOP)，或N-羟基琥珀酰亚胺，或这些与碱类的混合物。碱例如是碱金属碳酸盐类，如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属碳酸氢盐，或有机碱类， 如三烷基胺类，如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺； 优选的是二异丙基乙胺。优选缩合反应是在二异丙基乙胺的存在下用HATU来进行的或作为备选仅用羰二 咪唑来进行的。通式(III)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。根据方法[B]的反应一般是在惰性溶剂中，优选在大气压力下在50°C到溶剂的回 流温度之间的温度范围内进行。惰性溶剂是，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，2-丁酮或乙腈。优选的是二甲基 甲酰胺。通式(XI)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。根据方法[C]的反应一般是在作为溶剂的磷酰氯中进行的或在惰性溶剂中与亚 硫酰氯之间进行的，优选在大气压力下在从室温到溶剂的回流温度之间的温度范围内进 行。惰性溶剂是，例如卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷；优选的是二氯 甲烷。通式(XVI)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。根据方法[D]的第一步的反应一般是在惰性溶剂中进行的，其中与磷酰氯的反应 也能够在作为溶剂的磷酰氯中进行，优选在大气压力下在从室温到溶剂的回流温度之间的 温度范围内。惰性溶剂是，例如卤代烃，如二氯甲烧，三氯甲烷或1，2-二氯乙烧，或二if烷；优 选的是二氯甲烷。根据方法[D]的第二个步骤的反应是按照对于通式(XII)化合物转化成通式(X)
24化合物所描述的方法来进行的。通式(XVII)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。根据方法[E]的反应是按照对于方法[D]的第一个步骤所描述的方法来进行的。根据方法[F]的第一步的反应一般是在惰性溶剂中进行的，其中与磷酰氯的反应 也能够在作为溶剂的磷酰氯中进行，优选在大气压力下在从室温到溶剂的回流温度之间的 温度范围内。惰性溶剂是，例如卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷，或二 P恶烷；优 选的是二喝烷。根据方法[F]的第二个步骤的反应是按照对于通式(XII)化合物转化成通式(X) 化合物所描述的方法来进行的。根据方法[G]的反应一般是在惰性溶剂中，优选在大气压力下在-10°C到室温之 间的温度范围内进行。惰性溶剂是，例如醚类，如四氢呋喃；优选的是四氢呋喃。所使用的丁基锂能够是正丁基锂，仲丁基锂或叔丁基锂；优选的是正丁基锂。通式(XVIII)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。根据方法[H]的反应是按照对于方法[A]所述来进行的。通式(XX)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。根据方法[J]的第一步的反应一般是在惰性溶剂中在碱存在下进行的，优选在大 气压力下在从0 °C到50 0C之间的温度范围内。惰性溶剂是，例如卤代烃类，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳或1，2_ 二氯乙烷； 优选的是二氯甲烷。碱是例如有机碱类，如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4- 二甲 基氨基吡啶或二异丙基乙胺；优选的是三乙胺。根据方法[J]的第二步的反应一般是在惰性溶剂中在碱存在下进行的，如果合适 的话在微波炉中进行，优选在大气压力至5巴的压力下在从50°C到200°C之间的温度范围 内。惰性溶剂例如是二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；优选的是二甲基 甲酰胺。碱例如是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾；优选的是碳酸钾。通式(XXI)的化合物是已知或能够通过通用方法[A]_[H]来制备，其中在反应过 程中自由氨基被所属技术领域的专业人员已知的保护基所保护。优选的是叔丁氧基羰基保护基。通式(XXII)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。通式(II)的化合物是已知的或能够通过下式的化合物 式中R1和R3具有以上给出的意义，和R4表示甲基或乙基，与碱进行反应来制备。该反应一般在惰性溶剂中，在碱存在下进行，优选在大气压力下在从室温到溶剂 的回流温度之间的温度范围内。惰性溶剂例如是卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳或1，2_ 二氯乙烷，醚 类，如二乙醚，甲基叔丁基醚，1,2- 二甲氧基乙烷，二或四氢呋喃，或其它溶剂，如二甲 基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂与水的混合物；优选的是四 氢呋喃和水的混合物。碱例如是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐， 如碳酸铯，碳酸钠或碳酸钾；优选的是氢氧化锂。通式(IV)的化合物是已知的或能够通过下式的化合物 式中R1和R4具有以上给出的意义， 与下式的化合物进行反应来制备 式中R3具有以上给出的意义，和X2表示卤素，优选溴或氯，或羟基。如果X2表示卤素，则反应一般在惰性溶剂中，如果合适的话在碱存在下进行，优选 在大气压力下在_30°C到50°C的温度范围内。惰性溶剂例如是四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，二烧或二甲基甲酰胺；优选的是二 氯甲烷。碱例如是三乙胺，二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；优选的是三乙胺或二异丙基乙胺。如果X2表示羟基，则反应一般在惰性溶剂中在脱水剂存在下，如果合适的话在碱 存在下进行，优选在大气压力下在-30°C到50°C的温度范围内。惰性溶剂例如是卤代烃，如二氯甲烷或三氯甲烷，烃类，如苯，硝基甲烷，二Pg烷， 二甲基甲酰胺或乙腈。还有可能使用溶剂的混合物。特别优选的是二氯甲烷或二甲基甲酰 胺。在这里合适的脱水剂例如是碳二亚胺类，如N，N’ - 二乙基_，N, N’ - 二丙基-，N， N’ - 二异丙基_，N，N’ - 二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N’ -乙基碳二亚胺 盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N'-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或羰 基化合物类，如羰二咪唑，或1，2-P恶唑镜化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-i唑織-3-硫 酸盐或2-叔丁基-5-甲基异P恶唑餘高氯酸盐，或酰基氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧 基羰基-1，2- 二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双_ (2-氧代-3- P恶唑烷基)磷 酰氯或苯并三唑基氧基_三(二甲基氨基)憐六氟磷酸盐，或0-(苯并三唑-1-基)-N，N， N'，N，-四甲基尿鐵六氟磷酸盐(HBTU)，2- (2-氧代+ (2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基 脲错四氟硼酸盐(TPTU)或0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N，-四甲基脲错六氟 磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)禱六 氟磷酸盐(BOP)，或N-羟基琥珀酰亚胺，或这些与碱的混合物。碱例如是碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属碳酸氢盐，或有机碱，如三 烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺。优选缩合反应是用HATU来进行的或在HOBt的存在下用EDC来进行的。通式(VI)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。在备选的方法中，通式(IV)的化合物能够通过结构式(V)的化合物在第一步骤中 与氯甲酸4-硝基苯酯进行反应和在第二个步骤中与通式(XXII)的化合物进行反应来制 备。第一步骤和第二步骤的反应都是按照在方法[J]中所述来进行的。 通式(V)的化合物是已知的或能够通过将下式的化合物氢化来制备 其中R1和R4具有以上给出的意义。该氢化一般是在惰性溶剂中通过使用还原剂，如果合适的话添加酸类如无机酸和 羧酸(优选乙酸)来进行，优选在从室温到溶剂的回流温度之间的温度范围内和在大气压 力到100巴，优选在50-80巴的压力范围内。
优选的还原剂是氢气与钯/活性炭、与铑/活性炭、与钌/活性炭或它们的混合催 化剂，或氢气与钯/氧化铝或与铑/氧化铝；优选的是氢气与钯/活性炭或与铑/活性炭。惰性溶剂例如是醇类，如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇；优选的是 甲醇或乙醇。通式(VII)的化合物是已知的或能够通过下式的化合物 式中R4具有以上给出的意义， 与下式的化合物进行反应来制备 式中R1具有以上给出的意义。反应一般在惰性溶剂中在催化剂存在下，如果合适的在添加剂的存在下来进行， 优选在大气压力下在从室温到溶剂的回流温度之间的温度范围内。惰性溶剂例如是醚类，如二喝烧，四氢呋喃或1，2- 二甲氧基乙烷，烃类，如苯，二 甲苯或甲苯，或其它溶剂，如硝基苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基 吡咯烷酮，如果合适的话，一些水被添加到这些溶剂中。优选的是甲苯与水或是1，2_ 二甲 氧基乙烷、二甲基甲酰胺和水的混合物。催化剂例如是对于Suzuki反应条件常规的钯催化剂；优选的是诸如二氯 双(三 苯膦)合钯，四(三苯基膦)钯(0)，乙酸钯(II)或氯 双(二苯基膦二茂铁基)合钯(II)。添加剂例如是乙酸钾，碳酸铯，碳酸钾或碳酸钠，氢氧化钡，叔丁醇钾，氟化铯，氟 化钾或磷酸钾；优选的是氟化钾或碳酸钠。通式(VIII)和(IX)的化合物是已知或能够通过已知方法从合适的起始原料合 成。通式⑴的化合物是已知的或能够通过下式的化合物 式中
R1和R3具有以上给出的意义与拉韦松(Lawesson)试剂(2，4-双[4-甲氧基苯基]1，3_ 二硫杂_2，4_ 二磷杂 环丁烷2，4- 二硫化物)进行反应来制备。该反应一般在惰性溶剂中，优选在大气压力下在从室温到溶剂的回流温度之间的 温度范围内进行。惰性溶剂例如是醚类，如二喝烧，四氢呋喃或1，2- 二甲氧基乙烷，烃类，如苯，二 甲苯或甲苯，或卤代烃，如二氯甲烧，三氯甲烧，四氯化碳或1，2_ 二氯乙烷。优选的是二喷焼。通式(XII)的化合物是已知的或能够通过下式的化合物 式中R1具有以上给出的意义，与通式(VI)的化合物进行反应来制备。该反应是在对于通式(V)化合物与通式(VI)化合物的反应所给出的反应条件下
进行的。
通式(XIII)的化合物是已知的或能够通过将下式的化合物氢化来制备 其中R1具有以上给出的意义。该氢化是在对于通式(VII)化合物的氢化所给出的反应条件下进行的。 通式(XIV)的化合物是已知的或能够通过下式的化合物 与通式(IX)的化合物进行反应来制备。该反应是在对于通式(VIII)化合物与通式(IX)化合物的反应所给出的反应条件
下进行的。通式(XV)的化合物是已知或能够通过已知方法从合适的起始原料合成。
通式(XIX)的化合物是已知的或能够按照在实施例83A和实施例84A中所述方 法，从通式(XII)的化合物来制备。通式(I)的化合物的制备能够通过下面的合成路线来说明。反应路线1
根据本发明的化合物具有预料不到的有用的药理学和药物动力学活性谱。它们是 PAR-I受体的选择性拮抗剂，尤其用作血小板聚集抑制剂，用作内皮增殖的抑制剂和用作肿 瘤生长的抑制剂。 因此，它们适合用作在人和动物中疾病的治疗和/或预防用的药物。本发明此外提供了根据本发明的化合物用于病症(优选血栓栓塞病症和/或血栓 栓塞并发症)的治疗和/或预防的用途。在本发明的背景中的“血栓栓塞病症”尤其包括如下病症，如伴有ST-片段升高的 心肌梗塞(STEMI)和无ST-片段升高的心肌梗塞(non-STEMI)，稳定的心绞痛，不稳定的心 绞痛，在冠状动脉介入如血管成形术、移植片固定模植入或主动脉冠状动脉旁通手术之后 的再闭塞和再狭窄，周围动脉阻塞疾病，肺栓塞，深静脉血栓形成和肾静脉血栓形成，临时 性局部缺血发作以及血栓形成性和血栓栓塞性中风。因此，该物质也适合在患有急性、间歇性或持续性的心脏心律不齐例如心房纤维 性颤动的患者中，和经历心脏复律的患者中，此外在患有心脏瓣膜病症或有脉管内物体例 如人造心脏瓣膜、导管、主动脉内气囊反搏和起搏器探针的患者中用于心原性血栓栓塞病 的防止和治疗，例如脑局部缺血、中风和系统性血栓栓塞和局部缺血。此外在微血管病的溶血性贫血，体外循环如血液透析，血液过滤，心室辅助医疗装 置和人工心脏，以及人工心脏瓣膜情况下也会遇到血栓栓塞并发症。此外，根据本发明的化合物也用于影响伤口愈合；用于动脉粥样硬化型血管病症和炎症性疾病如运动系统的风湿病，冠状动脉性心脏病，心力衰竭，高血压，炎症性病症如 哮喘，C0PD，炎症性肺部病症，肾小球肾炎和炎症性肠疾病的预防和/或治疗；和另外还用 于阿尔茨海默氏疾病，自身免疫病症，克劳恩氏疾病和溃疡性结肠炎的预防和/或治疗。此外，根据本发明的化合物能够用于抑制肿瘤生长和次生肿瘤形成，用于微血管 病，年龄相关的黄斑变性，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病和其它微血管病症，以及用于 血栓栓塞并发症如静脉血栓栓塞的防止和治疗，用于肿瘤患者，尤其经历较大的外科手术 或化学或放射线疗法的患者。根据本发明的化合物此外适合于癌症的治疗。癌症尤其包括癌瘤(包括乳腺癌， 肝细胞癌，肺癌，结肠直肠癌症，结肠癌和黑素瘤)，淋巴瘤(例如非霍金氏(Hodgkin)淋巴 瘤和蕈样肉芽肿病)，白血病，肉瘤，间皮瘤，脑癌(例如神经胶质瘤)，生殖细胞瘤(例如睾 丸癌和卵巢癌)，绒毛膜癌，肾癌，胰脏癌，甲状腺癌，头和颈癌症，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱 癌，胃癌和多发性骨髓瘤。此外，在内皮细胞上表达的PAR-I媒介导致血管生长(“血管生成”)的信号，这对 于肿瘤生长到大于约Imm3是极关键的过程。血管生成的诱导也与其它病症相关；这些包括 风湿病型的病症(例如类风湿性关节炎)，肺部病(例如肺纤维化，肺性高血压症，尤其肺动 脉高压，以肺部堵塞为特征的病症)，动脉硬化，动脉粥样斑破裂，糖尿病性视网膜病和湿黄 斑变性。另外，根据本发明的化合物适合于脓毒病的治疗。脓毒病(或败血病)是具有高死 亡率的频发病症。脓毒病的最初症状典型地是非特定的(例如发烧，一般健康状况下降)； 然而，在进一步的进展中，可能有凝固体系的一般活化(“弥漫性血管内凝血”或“消耗性凝 血病”，下面称作“DIC”)且有在各种器官中微血栓的形成和二级出血并发症。此外，可能有 内皮损伤，兼有血管的增大渗透性以及流体和蛋白质扩散到血管外空间中。随着病症恶化， 可能有器官功能紊乱或器官衰竭(例如肾衰竭，肝功能衰竭，呼吸衰竭，中枢神经系统的短 缺和心脏/循环衰竭)直至多器官衰竭。原则上，这可以影响任何器官；最常常遇到的器官 功能紊乱和器官衰竭发生在肺，肾，心血管系统，凝固体系，中枢神经系统，内分泌腺和肝。 脓毒病可与“急性呼吸困难综合征”(下面称作ARDS)有关。ARDS也可能与脓毒病无关地 发生。“脓毒性休克”是指发生需要治疗的血压过低，它进一步促进器官损伤且与预后的恶 化有关。病原体可以是细菌(格兰氏阴性和格兰氏阳性)，真菌，病毒和/或真核生物。入 口或初次感染可以例如是肺炎，尿路感染或腹膜炎。该感染可以但不一定与菌血症有关。脓毒病被定义为存在感染和“系统性炎症响应综合症”(在下文称为“SIRS” )。 SIRS是在感染期间发生，但也会在其它状态如创伤，烧伤，休克，外科手术，局部缺血，胰 腺炎，复苏(Reanimation)或肿瘤时发生。1992 年 ACCP/SCCM Consensus Conference Committee (Crit. Care Med. 1992，20，864-874)的定义描述了诊断 “SIRS” 所需的症状和测 量参数(尤其在体温上的变化，提高的心率，呼吸困难和在血象上的变化)。后来的(2001) SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International S印sis DefinitionsConference 基本上保持 该标准，但是微调了细节(Levy 等人，Crit. CareMed. 2003，31，1250-1256)。DIC和SIRS可在脓毒病过程中发生，但也可能是外科手术，肿瘤疾病、烧伤或其它 创伤所引起。对于DIC而言，会在受伤内皮细胞的表面上，外来物体的表面上或受损血管外
32组织上出现凝固体系的显著活化。因此，会在各种器官的小血管中发生凝聚，兼有组织缺氧 和后续的器官功能紊乱。副效应是凝血因子(例如凝血因子X，凝血酶原，纤维蛋白原)和 血小板的消耗，这减少血液的凝固性并导致严重出血。另外，根据本发明的化合物还可以用于防止在活体外的血凝固，例如用于保存血 液和血浆产品，用于清洗/预处理导管和其它医用辅助设备辅助设备和仪器，其中包括体 外循环设备，用于涂覆在体内或在活体外使用的医用辅助设备和仪器的人工表面或用于含 血小板的生物样品。本发明此外提供根据本发明的化合物用于涂覆诊疗器械和植入物例如导管、修补 物、支架(stents)或人造心脏瓣膜的用途。这里，根据本发明的化合物能够稳固地附着于 该表面上，或为了局部作用，在一定的时间中从载体涂层中释放到最接近的环境中。本发明此外提供了根据本发明的化合物用于疾病，尤其上述疾病的治疗和/或预 防的用途。本发明此外提供了根据本发明的化合物用于制备药物的用途，该药物用于疾病， 尤其上述疾病的治疗和/或预防。本发明此外提供治疗和/或预防病症、尤其上述病症的方法，它包括使用治疗有 效量的根据本发明的化合物。本发明此外提供包括根据本发明的化合物和一种或多种其它活性物质的药物，其 尤其用于上述病症的治疗和/或预防。合适的联合活性物质是，举例和作为优选项钙通道阻断剂，例如氨氯地平苯磺酸盐(例如Norvasc )，非洛地平，地尔硫卓， 异搏定，硝苯吡啶，尼卡地平，尼索地平和苄普地尔；洛美利嗪；斯他汀类，例如阿托伐他汀，氟伐他丁，洛伐他丁，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他 汀和辛伐他汀；胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布和AZD4121 ；胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂，例如托彻普；低分子量肝素，例如达肝素钠，阿地肝素，舍托肝素，依诺肝素，帕肝素，亭扎肝素， 瑞肝素和那屈肝素；其它抗凝血剂，例如丙酮苄羟香豆素，类双香豆素，磺达肝素；抗心律不齐药，例如多非利特，依布利特，美托洛尔，美托洛尔酒石酸盐，心得安， 氨酰心安，阿吗灵，达舒平，普拉马林，普鲁卡因酰胺，奎尼丁，鹰爪豆碱，安搏律定，利多卡 因，慢心律，妥克律，眼用恩卡胺，氟卡同胺，洛哌丁胺，乙吗噻嗪，丙胺苯丙酮，醋丁洛尔，心 得静，乙胺碘呋酮，溴下胺甲苯磺酸盐，丁萘酰胺，甲磺胺心定，腺苷，颠茄碱和地高辛；α -肾上腺素能激动剂，例如甲磺酸多杀唑嗪，特拉唑嗪和哌唑嗪；β -肾上腺素能阻断剂，例如卡维地洛，心得安，噻吗洛尔，萘羟心安，氨酰心安，美 托洛尔，比索洛尔，奈必洛尔，倍他索洛尔，醋丁洛尔和比索洛尔；醛留酮拮抗剂，例如依普利酮和螺留内酯；血管紧张素转化酶抑制剂(“ACE抑制剂”)，例如莫昔普利，盐酸喹那普利，雷米普 利，赖诺普利，盐酸苯那普利，依拉普利，甲巯丙脯酸，螺普利，培哚普利，福辛普利和群多普 利；
血管紧张素II受体阻断剂(“ARB”)，例如奥美沙坦酯，坎地沙坦，维沙坦，替米沙 坦，厄贝沙坦，氯沙坦和依普罗沙坦；内皮缩血管肽拮抗剂，例如替唑生坦，波生坦和塞塔生坦钠盐；中性肽链内切酶抑制剂，例如坎沙曲和依卡曲尔；磷酸二酯酶抑制剂，例如甲氰吡酮，3- 二甲基黄嘌呤，长春西汀，EHNA (赤9_ (2_羟 基-3-壬基)腺嘌呤)，西地那非，伐地那非和他达拉非；溶血纤剂，例如瑞替普酶，阿替普酶和替特普酶；GP Ilb/IIIa拮抗剂，例如依替巴肽，阿昔单抗和替罗非班；直接凝血酶抑制剂，例如AZD0837，阿加曲班，比伐卢定和达比加群酯；间接凝血酶抑制剂，例如β _右旋-木糖苷；直接和间接因子Xa抑制剂，例如磺达肝癸钠，阿哌沙班，雷扎沙班，利伐沙班 (BAY 59-7939)，KFA-1982，DX_9065a，AVE3247,奥米沙班(XRP0673)，AVE6324, SAR377142, idraparinux, SSR126517, DB_772d，DT_831j，YM-150，813893，LY517717 和 DU-1766。直接和间接因子Xa/IIa抑制剂，例如依诺肝素钠，AVE5026, SSR128428， SSR128429 和 BIBT-986(Tanogitran)；脂蛋白缔合的磷脂酶A2 ( “LpPLA2” )调节剂；利尿剂，例如氯噻酮，利尿酸，呋喃苯胺酸，氨氯吡脒，氯噻嗪，双氢氯噻嗪，甲氯噻 嗪和苄噻嗪；硝酸酯类，例如异山梨醇5-单硝酸酯；凝血P恶烷拮抗剂，例如塞曲司特，毗考他胺和雷马曲班；血小板聚集抑制剂，例如氯吡格雷，tiklopidin,西洛他唑，阿斯匹林，阿昔单抗， 利马前列素，埃替非巴肽和CT-50547 ；环加氧酶抑制剂，例如美洛昔康，罗非昔布和塞来昔布；B型钠尿肽，例如奈西立肽和乌拉立肽；NVlFGF 调节剂，例如 XRP0038 ；HT1B/5-HT2A 拮抗剂，例如 SL65. 0472 ；鸟苷酸环化酶活化剂，例如阿他兹特(HMR1766)和HMR1069 ；e-NOS 转录增强剂，例如 AVE9488 和 AVE3085 ；抗动脉粥样硬化药物，例如AGI-1067 CPU 抑制剂，例如 AZD9684 ；血管紧张肽原酶抑制剂，例如阿利克仑和VNP489 ；腺苷二磷酸诱导的血小板凝聚抑制剂，例如氯吡格雷，tiklopidin，普拉格雷和 AZD6140 ；NHE-I 抑制剂，例如 AVE4454 和 AVE4890。抗生素疗法各种抗生素或抗真菌药物结合是合适的，或者按照计算的疗法(在 微生物检验进行之前)或者按照特定的疗法；流体治疗，例如晶体状或胶态流体；血管加 压药，例如去甲肾上腺素，多巴胺或抗利尿激素；影响肌肉收缩力的疗法，例如多巴酚丁胺； 皮质留类，例如氢化可的松，或氟氢可的松；重组人活化蛋白质C，Xigris;血液制品，例如 红血球浓缩物，血小板浓缩物，红细胞生成素或新鲜冰冻血浆；在脓毒病诱导的急性肺损伤(ALI)或急性呼吸困难综合征(ARDS)中的机助通气，例如许可的高碳酸血，低潮流气量；镇 静疗法例如安定，氯羟去甲安定，咪达唑仑或丙扑佛(propofol)。鸦片样物质例如芬太 尼，氢化吗啡酮，吗啡，派替啶或瑞芬太尼。NSAID 例如酮咯酸，异丁苯丙酸或对乙酰氨基 酚。神经肌肉阻断例如泮库溴铵；葡萄糖控制，例如胰岛素，葡萄糖；肾置换治疗，例如连 续静脉_静脉血液过滤或间歇式血液透析。用于肾保护目的的低剂量多巴胺；抗凝血剂，例 如用于血栓形成预防或用于肾置换治疗，例如未分级的肝素，低分子量肝素，类肝素，水蛭 素，比伐卢定或阿加曲班；碳酸氢盐治疗；应激性溃疡预防，例如H2受体抑制剂，抗酸药。增殖病症的药物尿嘧啶，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮 芥，双溴丙基哌嗪，三乙撑蜜胺，乙胺硫磷(triethylenethiophosphoramine)，白消安，亚 硝脲氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，氮烯唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟脱氧尿苷，阿糖 胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，氟达拉宾磷酸盐，喷司他丁，长春花碱，长春新碱，去乙 酰长春酰胺，博来霉素，放线菌素，道诺红菌素，亚德利亚霉素，表柔比星，依达比星，紫杉 醇，光神霉素，脱氧柯福霉素，丝裂霉素-C，L-天冬酰胺酶，干扰素，表鬼白毒素吡喃葡糖 苷，表鬼白毒噻吩糖苷，17. α -乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，强的松，氟烃甲基睾丸素，丙 酸2-甲氢睾酮，睾内酯，甲地孕酮，三苯氧胺，甲基强的松龙，甲基睾留酮，强的松龙，氟羟 脱氢皮醇，氯三芳乙烯，羟孕酮，氨基导眠能，雌二醇氮芥(estranrustine)，醋酸甲羟孕 酮，利普安，氟他胺，托瑞米芬，性激素素阻滞药，顺氯氨钼，顺二氨环丁烷羧酸钼，羟基脲， 安沙可林，普鲁苄胼，米托坦，米托蒽醌，左旋四咪唑，温诺平，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨， reloxafine, droloxafine，六甲蜜胺，奥沙利钼(Eloxatin )，易瑞沙(gefmitib，Zdl839)， XELODA (卡培他滨)，Tarceva (厄洛替尼)，阿扎胞苷(5-氮胞苷；5-AzaC)，替莫 唑胺(Temodar ),吉西他滨(例如GEMZAR (盐酸吉西他滨))，vasostatin或以上 两种或多种的结合物。本发明此外提供一种尤其在含有血小板的库血或生物样品中防止活体外血凝固 的方法，该方法的特征在于添加抗凝有效量的根据本发明的化合物。根据本发明的化合物能够系统和/或局部地起作用。为此目的，它们能够以合适 的方式给药，例如经由口服，胃肠外途径，经由肺部，鼻内，舌下，舌，面颊，直肠，经由皮肤， 透皮，结膜，耳途径或作为植入物或支架。根据本发明的化合物能够以适合于这些给药途径的给药形式来给药。适合于口服的是根据现有技术起作用并且快速地和/或以改进方式分配根据本 发明的化合物的以及含有结晶和/或无定形化和/或溶解形式的本发明化合物的给药形 式，例如片剂(无包衣层或有包衣层的片剂，例如具有胃液不溶性或延迟溶解性或不溶性 并控制本发明化合物的释放包衣层)，在嘴中快速崩解的片剂，或膜/圆片，膜/冻干物，胶 囊剂(例如硬或软胶囊)，糖衣片，微粒剂，粗粒剂，粉末剂，乳液剂，悬浮液剂，气溶胶或溶 液剂。可进行肠胃外给药且同时避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或腰 内)或进行肠胃外给药且同时包括吸收步骤(例如肌内，皮下，皮内，经皮或腹膜内)。适合 于肠胃外给药的给药形式尤其是呈现溶液，悬浮液，乳液，冻干物或无菌粉末形式的注射和 灌注用的制剂。口服是优选的。
适合于其它给药途径的是，例如，吸入药物形式(尤其粉末吸入剂，喷雾剂)，滴鼻 剂、溶液或喷雾剂；舌、舌下或面颊给药的片剂，膜/圆片或胶囊剂，栓剂，耳或眼睛给药的 制剂，阴道胶囊剂，水悬浮液(洗液，振荡混合物)，亲油性悬浮液，药膏，乳油，经皮治疗系 统(例如贴剂)，乳剂，浆料，泡沫剂，扑粉，植入物或支架。根据本发明的化合物能够转化成所述的给药形式。这能够按照本身已知的方法， 通过与惰性、无毒、药物学上合适的助剂混合来进行。这些助剂尤其包括载体材料(例如微 晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如 十二烷基硫酸钠，聚氧脱水山梨糖醇油酸酯(polyoxysorbitan oleate))，粘结剂(例如聚 乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如清蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂如，如抗坏血 酸)，色料(例如无机颜料，如铁氧化物)和矫味剂和/或矫味剂。本发明进一步提供包含至少一种根据本发明的化合物，优选与一种或多种惰性无 毒的药物学上合适的助剂一起的药物，以及这些药物用于上述目的的用途。一般证明有利的是按照约5_250mg/24小时的肠胃外给药量来给药以获得有效结 果。在口服时，该量是约5-100mg/24小时。尽管如此，合适时有必要偏离所述用量，尤其与体重，给药途径，对活性成分的个 体响应，制剂的性质以及给药进行的时间或间隔相关联。除非另外指明，否则在下面试验和实施例中的百分比数据是重量百分数；份数是 重量份。溶剂比率，稀释比率和液体/液体溶液的浓度数据在各情况下是基于体积。“w/v” 指“重量/体积”。因此，例如，“10% w/v”指100mL的溶液或悬浮液包含IOg的物质。A)实施例缩写ca.CDIdDCDCIddDMAPDMFDMSOd. Theq.ESIhHATUHPLCLC-MSLDA
36
大约
羰二咪唑 天，双重线(在NMR中) 薄层色谱法
直接化学电离(在MS中) 双二重峰(在NMR中) 4_ 二甲基氨基吡啶 N，N-二甲基甲酰胺 二甲基亚砜 理论值的(用于产量) 当量
电喷射离子化(在MS中) 小时
0- (7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N, N，N，-四甲基脲徽六氟磷 酸盐
高压、高效液相色谱 液相色谱法_质谱法联用 二异丙基胺化锂
m多重线态(在NMR中)
min分钟
MS质谱分析
匪R核磁共振谱法
PYBOP苯并三唑-ι-基氧基-三(吡咯烷酮)麟六氟磷酸盐
RP反相(在HPLC中)
RT室温
Rt停留时间(在HPLC中)
S单线态(在NMR中)
THF四氢呋喃
HPLC方法
方法IA 仪器带有DAD检测的HP1100 ；柱Kromasil 100RP-18,60mmX2. lmm,
3.5μπι;移动相A:5ml的高氯酸(70%强度)/1的水，移动相B 乙腈；梯度0分钟2 % B — 0. 5 分钟 2% B — 4. 5 分钟 90% B — 6. 5 分钟 90% B — 6. 7 分钟 2% B — 7. 5 分钟 2% B ；流动速率0. 75ml/min ；柱温:30°C ；UV 检测:210nm。方法2A 仪器带有 DAD 检测的 HP 1100 ；柱Kromasil 100 RP-18,60mmX 2. lmm, 3.5μπι;移动相A:5ml的高氯酸(70%强度)/1的水，移动相B 乙腈；梯度0分钟2 % B — 0. 5 分钟 2% B — 4. 5 分钟 90% B — 9 分钟 0% B — 9. 2 分钟 2% B — 10 分钟 2% B ； 流动速率0. 75ml/min ；柱温:30°C ；UV 检测:210nm。方法3A 仪器带有 DAD 检测的 HP 1100 ；柱Kromasil 100RP-18,60mmX 2. lmm, 3.5μπι;移动相A:5ml的高氯酸(70%强度)/1的水，移动相B 乙腈；梯度0分钟2 % B — 0. 5 分钟 2% B — 4. 5 分钟 90% B — 15 分钟 90% B — 15. 2 分钟 2% B — 16 分钟 2% B ；流动速率0. 75ml/min ；柱温:30°C ；UV 检测:210nm。方法4A 相Kromasil 100，C18，5 μ m，250mmX 4mm ；移动相水 / 乙腈 50 50 ；流 动速率:lml/min ；T :40°C ；UV :210nm。LC-MS 方法方法IB =MS 仪器类型Micromass ZQ ；HPLC 仪器类型HP 1100 系列；UV DAD ；柱 Phenomenex Gemini 3 μ，30mmX3. Omm ；移动相 A 11 的水+0. 5ml 的 50%强度甲酸，移动相 B 11的乙腈+0. 5ml的50%强度甲酸；梯度0. 0分钟90% A — 2. 5分钟30% A — 3. 0分 钟5% A — 4. 5分钟5% A ；流动速率0. 0分钟lml/min，2. 5分钟/3. 0分钟/4. 5分钟2ml/ min ；烘箱:50°C ；UV 检测210nm。方法 2B ft W Waters UPLC Acquity 白勺 MicromassQuattroPremier ； ft Thermo Hypersil GOLD 1. 9 μ，50mmX Imm ；移动相 A 11 的水+0. 5ml 的 50%强度甲酸，移动 相B :11的乙腈+0. 5ml的50%强度甲酸；梯度0. 0分钟90% A — 0. 1分钟90% A — 1. 5 分钟 10% A- 2. 2 分钟 10% A ；烘箱:50°C ；流动速率0. 33ml/min ；UV 检测:210nm。方法3B =MS 仪器类型Micromass ZQ ；HPLC 仪器类型WatersAlIiance 2795 ；柱 Phenomenex Synergi 2. 5 μ MAX-RP IOOAMercury, 20mmX 4mm ；移动相 A 11 的水 +0. 5ml 的 50%强度甲酸，移动相B 11的乙腈+0. 5ml的50%强度甲酸；梯度0. 0分钟90% A — 0. 1 分钟 90% A — 3. 0 分钟 5% A — 4. 0 分钟 5% A — 4. 01 分钟 90% A ；流动速率2ml/min ；烘箱:50°C ；UV 检测:210nm。方法4B :MS 仪器类型Waters ZQ ;HPLC 仪器类型WatersAlIiance 2795 ；柱 Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mmX3mm ；移动相 A :11 的水+0. 5ml 的 50 % 强度 甲酸，移动相B 11的乙腈+0. 5ml的50%强度甲酸；梯度0. 0分钟90% A — 2分钟65% A — 4. 5 分钟 5% A - 6 分钟 5% A ；流动速率:2ml/min ；烘箱:40°C ；UV 检测210nm。方法5B 仪器带有 HPLC Agilent Serie 1100 的 Micromass QuattroMicro MS; 柱Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20mmX 4mm ；移动相 A 11 的水+0. 5ml 的 50%强度甲酸，移 动相B 11的乙腈+0. 5ml的50 %强度甲酸；梯度0. O分钟100 % A — 3. O分钟10 % A — 4. 0 分钟 10% A ^ 4. 01 分钟 100% A^ 5. 00 分钟 100% A ；烘箱:50°C;流动速率:2ml/min ；UV 检测210nm。方法6B 仪器带有 HPLC Agilent Serie 1100 的 Micromass QuattroLCZ ；柱 Phenomenex Synergi 2. 5 μ MAX-RP 100Α Mercury 20mmX 4mm ；移动相 A 11 的水+0. 5ml 的50 %强度甲酸，移动相B :11的乙腈+0. 5ml的50 %强度甲酸；梯度0. 0分钟90 % A — 0. 1 分钟 90% A — 3. 0 分钟 5% A — 4. 0 分钟 5% A — 4. 1 分钟 90% A ；流动速率2ml/ min ；烘箱:50°C ；UV 检测208_400nm。方法7B 仪器带有 HPLC Agilent Serie 1100 的 Micromass QuattroLCZ ；柱 Phenomenex Onyx Monolithic Q8, IOOmmX3mm ；移动相 A 11 的水 +0. 5ml 的 50%强度甲 酸，移动相B 11的乙腈+0. 5ml的50 %强度甲酸；梯度0. 0分钟90 % A — 2分钟65% A — 4. 5 分钟 5% A — 6 分钟 5% A ；流动速率:2ml/min ；烘箱:40°C ；UV 检测:208_400nm。方法8B 仪器带有 HPLC Agilent Serie 1100 的 MicromassPlatform LCZ ；柱 Thermo HyPURITY Aquastar 3 μ 50mmX2. Imm ；移动相 A 11 的水 +0. 5ml 的 50%强度甲 酸，移动相B 11的乙腈+0. 5ml的50%强度甲酸；梯度0. 0分钟100% A-0.2分钟100% A — 2. 9 分钟 30% A — 3. 1 分钟 10% A — 5. 5 分钟 10% A ；烘箱50°C ；流动速率0. 8ml/ min ；UV 检测:210nm。方法9B 仪器=Waters ACQUITY SQD UPLC System ；柱WatersAcquity UPLC HSS T3 1. 8μ 50mmXlmm;移动相A:ll的水+0.25ml的99%强度甲酸，移动相B:ll的乙腈 +0. 25ml的99%强度甲酸；梯度0. 0分钟90% A — 1. 2分钟5% A — 2. 0分钟5% A ；烘 箱50°C ；流动速率0. 40ml/min ；UV 检测210_400nm。方法10B :MS 仪器Waters ZQ 2000 ；HPLC 仪器Agilent 1100，2_ 柱系统，自动取 样器=HTC PAL ；柱=YMC-ODS-AQ, 50mmX 4. 6mm，3. 0 μ m ；移动相 A 水+0. 甲酸，移动相 B 乙腈+0. 甲酸；梯度0. 0分钟100% A — 0. 2分钟95% A — 1. 8分钟25% A — 1. 9分 钟 10% A — 2. 0 分钟 5% A — 3. 2 分钟 5% A — 3. 21 分钟 100% A — 3. 35 分钟 100% A ； 烘箱:40°C ；流动速率3. 0ml/min ；UV 检测:210nm。非对映异构体的制备性分离方法IC 相Kromasil 100 C18,5ym 250mmX20mm，移动相0. 2%强度三氟乙酸 水溶液/乙腈47 53 ；流动速率:25ml/min，温度:23°C ；UV检测:210nm。方法2C 相Xbrdge C18,5ym OBD 19讓X 150讓，移动相乙腈/0. 2%强度三氟 乙酸50 50 ；流动速率:25ml/min，温度室温；UV检测:210nm。方法3C 相Kromasil 100 C18,5ym 250mm X 20mm，移动相乙腈/0. 2% 强度三
38氟乙酸50 50 ；流动速率25ml/min，温度室温；UV检测:210nm。方法4C 相Kromasil 100 C18,5ym 250mm X 20mm，移动相乙腈/0. 2% 强度三 氟乙酸57 43 ；流动速率:25ml/min，温度室温；UV检测:210nm。方法5C 相Kromasil 100 C18,5ym 250mmX 20mm，移动相水乙腈 25 75 流动速率:25ml/min，温度:35°C ；UV 检测:220nm。方法6C 相Kromasil 100 C18,5ym 250mm X 20mm，移动相乙腈 流动速率:25ml/min，温度:30°C ；UV 检测:210nm。方法7C 相Sunfire C18，5 μ m 150mmX 19mm,移动相水 / 乙腈 50 率:25ml/min，温度:24°C ；UV 检测225nm。方法8C 相Kromasil 100 C18,5ym 250mm X 20mm，移动相水 流动速率:25ml/min，温度:40°C ；UV 检测:210nm。方法9C 相Kromasil 100 C18,5ym 250mm X 20mm，移动相水 流动速率:25ml/min，温度:30°C ；UV 检测:210nm。方法IOC 相Sunfire C18，5 μ m 150mmX30mm,移动相水 / 乙腈 50 速率:56ml/min，温度:30°C ；UV 检测:210nm。方法IlC 相:Xbrdge C18,5ym OBD 19mmX 150mm，移动相乙腈 55 45 ；流动速率25ml/min，温度:28°C ；UV 检测210nm。方法12C 相:Sunfire C18，5 μ m OBD 19mmX 150mm，移动相乙腈 流动速率:25ml/min，温度:45°C ；UV 检测:210nm。方法13C 相:Sunfire C18, 5 μ m OBD 19mmX 150mm，移动相乙腈 流动速率:25ml/min，温度:40°C ；UV 检测:210nm。方法14C 相:Sunfire C18,5ym OBD 19mmX 150mm，移动相水 / 乙腈 52 流动速率:25ml/min，温度:40°C ；UV 检测:210nm。方法15C 相Sunfire C18，5 μ m OBD 19mmX 150mm,移动相水 / 乙腈 95 动速率:25ml/min，温度:40°C ；UV 检测:210nm。对映异构体的制备性分离方法ID 相Daicel Chiralcel 0D-H，5 μ m 250mmX 20mm，移动相异丙醇 烯 40 60 ；流动速率:15ml/min，温度:24°C ；UV 检测:230nm。方法2D 相Daicel Chiralpak AD-H，5 μ m 250mmX 20mm ；移动相异丙醇 烯 20 80 ；流动速率:20ml/min ；温度:25°C ；UV 检测:260nm。方法3D 相=Daicel Chiralcel 0D-H，5 μ m 250mmX 20mm，移动相乙醇 / 异己烯 30 70 ；流动速率:15ml/min，温度:25°C ；UV 检测:230nm。方法4D 相=Daicel Chiralcel 0D-H，5 μ m 250mmX 20mm，移动相异丙醇 / 异己 烯 40 60 ；流动速率18ml/min，温度25°C ;UV 检测230nm。方法5D 相:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μ m 250mmX 20mm ；移动相异丙醇 / 异己 烯 50 50 ；流动速率:20ml/min ；温度:24°C ；UV 检测:260nm。方法6D 相:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μ m 250mmX 20mm ；移动相异丙醇 / 异己 烯 50 50 ；流动速率:18ml/min ；T :24°C ；UV 检测230nm。方法7D 相=Daicel Chiralcel 0D-H，5 μ m 250mmX 20mm，移动相异丙醇 / 异己
水 35 65 ； 50 ；流动速 乙腈50 50 ； 乙腈35 65 ； 50 ；流动 0. 氨溶液 ζ 水 42 58 ； ζ 水 38 62 ； 48 ； 5 ；流
/异己 /异己烯 30 70 ；流动速率:18ml/min，温度:24°C ；UV 检测:230nm。方法8D 相Daicel Chiralpak AD-H，5 μ m 250mmX 20mm，移动相异己烯 / 乙醇 25 75 ；流动速率:15ml/min，温度:40°C ；UV 检测:220nm。方法9D 相:Daicel Chiralpak AD-H，5 μ m 250mmX 20mm，移动相乙醇 100%;流 动速率:12ml/min，温度:40°C ；UV 检测:220nm。方法IOD -M :Daicel Chiralpak AD-H, 5 μ m 250mmX 20mm，移动相异己烯/异丙 醇 40 60 ；流动速率:15ml/min，温度:40°C ；UV 检测:220nm。方法UD 相:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μ m 250mmX 20mm，移动相乙醇 100% ； 流动速率:15ml/min，温度:40°C ；UV 检测:220nm。方法 12D 相:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μ m 250mmX 20mm ；移动相 醇 30 70 ；流动速率:15ml/min ；温度:40°C ；UV 检测:220nm。方法 13D 相:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μ m 250mmX 20mm，移动相 30 70 ；流动速率:15ml/min，温度:40°C ；UV 检测:220nm。方法14D 相:Daicel Chiralpak AS-H，5 μ m 250mmX 20mm，移动相 50 50 ；流动速率:15ml/min，温度:40°C ；UV 检测:220nm。方法15D 相:Daicel Chiralpak AS-H，5 μ m 250mmX 20mm，移动相 70 30 ；流动速率:15ml/min，温度:40°C ；UV 检测:220nm。方法 16D 相:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μ m 250mmX 20mm，移动相 醇 50 50 ；流动速率:15ml/min，温度:40°C ；UV 检测:220nm。方法17D 相:Daicel Chiralpak 0D-H，5 μ m 250mmX 20mm，移动相 醇 40 60 ；流动速率:15ml/min，温度:24°C ；UV 检测:230nm。方法18D 相:Daicel Chiralpak 0J-H, 5 μ m 250mmX 20mm，移动相 60 40 ；流动速率:20ml/min，温度:28°C ；UV 检测:230nm。方法19D 相:Daicel Chiralpak AS-H，5 μ m 250mmX 20mm，移动相 醇 50 50 ；流动速率:20ml/min，温度:24°C ；UV 检测:230nm。方法20D 相Daicel Chiralpak AD-H, 5 μ m 250mmX 20mm，移动相乙醇 / 庚烷 50 50 ；流动速率:25ml/min，温度:40°C ；UV 检测:220nm。方法2二硫化物)(0. 6当量)添加到由合适的酸的(1. 0当量)在二P恶烷(5. 6ml/mmol)中形 成的溶液中。反应混合物在60°C下加热30分钟。在饱和碳酸氢钠水溶液的添加和二烷 的除去后，该残留物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁 干燥，过滤和在减压下浓缩。一般方法 IlA 碳酰胼形成(J. Med. Chem. 1996，39，2753-2763)在室温下，将草酰氯(2.0当量)添加到合适的酸(1.0当量)在二氯甲烷 (lml/0. 24mmol)中形成的溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。为了后处理，该二氯甲烷 在减压下被除去，再一次将残留物添加到二氯甲烷中，然后进行浓缩。该残留物最初被加入 到二氯甲烷中，然后添加合适的酰胼。在室温下20分钟后，添加饱和氢氧化铵水溶液，然后 反应混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过 滤和在减压下浓缩。一般方法12A 使用流动氢化装置进行吡啶的氢化吡啶在浓乙酸(约35ml/mmol)中的溶液在流动氢化装置(匈牙利布达佩斯的 ThalesNano公司的“H-Cube”)中氢化(条件10% Pd/C催化剂，“控制”模式，60巴，0. 5ml/ min，85°C )。在旋转蒸发器上除去溶剂后得到相应的粗产物，如果合适的话，它用制备性 HPLC提纯。实施例IA5-(4-乙基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
43 32g(148mmol)的5_溴烟酸甲酯和27g(178mm0l，1. 2当量)的4-乙基苯基硼酸根 据一般方法IA来进行反应。产量24g(理论值的64%)LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 03min ；MS (ESIpos) :m/z = 242 [M+H] +。实施例2A5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺式/反式异构体混合物] 24g(94mmol)的5_(4_乙基苯基)吡啶_3_甲酸甲酯根据一般方法2A来氢化。产 量20g (理论值的77% )LC-MS (方法 5B) :Rt = 1. 43min ；MS (ESIpos) :m/z = 248 [M+H]+。实施例3A5-(4-乙基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯 29g(126mmol)的5_溴烟酸乙酯和23g(152mm0l，1. 2当量)的4-乙基苯基硼酸根 据一般方法IA进行反应。产量32g(理论值的82%)LC-MS (方法 4B) :Rt = 3. 80min ；MS (ESIpos) :m/z = 256 [M+H]+。实施例4A5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺式/反式异构体混合物] 24g(71mmol)的5_(4_乙基苯基)吡啶_3_甲酸乙酯根据一般方法2A来氢化。产 量15g (理论值的81% )
LC-MS (方法 5B) :Rt = 1. 78min 和 1. 91min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 262[M+H]+。实施例5A1_(环戊基羰基)-5-(4_乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺式/反式异构 体混合物] 5. 2g(14. Ommo 1)的 5_(4_ 乙基苯基)哌啶 _3_ 甲酸乙酯和 2. Ig(2. Immol，1. 2 当 量)的环戊烷甲酰氯根据一般方法3A进行反应。产量4.8g(理论值的96%)LC-MS (方法 4B) :Rt = 4. 04min 和 4. 14min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 358[M+H]+。实施例6A1-(环戊基羰基)-5- (4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺/反异构体混合物] 13. 8g(38. 6mmol)的1-(环戊基羰基)_5_ (4_乙基苯基)哌啶_3_甲酸乙酯根据 一般方法4A来水解。产量11. 5g (理论值的87% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 50min 和 2. 57min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 330[M+H]+。11. 5g的该顺/反异构体混合物根据方法IC的非对映异构体分离可获得4. Ig的 标题化合物7A(顺式异构体)和4. Ig的反式异构体。实施例7A1_(环戊基羰基)-5-(4_乙基苯基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
45 LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 57min ；MS (ESIpos) :m/z = 330 [M+H] +。实施例8A5-[4-(l-甲基乙基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯 将4.68g(20. 32mmol)的 5_溴烟酸乙酯，5. 00g(30. 49mmol)的 4_(1_ 甲基乙基)苯 基硼酸，0. 12g(0. 1 Ommol)的四(三苯膦)钯(0)和4. 31g (40. 65mmol)的碳酸钠溶于37ml 的1，2_ 二甲氧基乙烷，10. 5ml的水和84ml的二甲基甲酰胺的混合物中，然后在85°C下搅 拌18小时。为了后处理，一部分二甲基甲酰胺在减压下被除去，反应混合物用水稀释，然后 用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和粗产物用制备性HPLC提纯。产量2.42g(理论 值的44% )LC-MS (方法 6B) :Rt = 2. 56min ；MS (ESIpos) :m/z = 270 [M+H]+。实施例9A5-[4-(l-甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物] 将2. 4g(8. 9mmol)的5-[4_(1_甲基乙基)苯基]吡啶_3_甲酸乙酯溶于60ml的 乙醇中，添加1. 33g Pd/C(10% )，混合物在高压釜中在50巴的氢气压力下于60°C下氢化一 夜。反应混合物经由硅胶过滤。所得溶液在减压下浓缩。将水添加到残留物中，溶液用IN 氢氧化钠水溶液调节到PH 8。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，然后浓 缩。产量2. Ig(理论值的81%)LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 57min 和 2. 59min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z =
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NH 实施例IOA1_(环戊基羰基)-5-[4-(1_甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反
异构体混合物] 将1. 5g(5. 3mmol)的5-[4_(1_甲基乙基)苯基]哌啶_3_甲酸乙酯溶于18ml的 二氯甲烷中，然后在0°C下添加0.81g(7.9mmol)的三乙胺。然后滴加1. 43g(10. 5mmol)的 环戊烷甲酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时。为了后处理，混合物用水洗涤两次。有 机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量2. Og(理论值的100% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 56min 和 2. 63min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 372[M+H]+。实施例IlA 1-(环戊基羰基)-5- [4- (1-甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺/反异构 体混合物]
将50ml的二卩恶:烷，25ml的水和0. 63g(25. 8mmol)的氢氧化锂添加到 2. 40g(6. 46mmol)的1_(环戊基羰基)_5-[4-(1_甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯中。 混合物在室温下搅拌一夜。为了后处理，该二Pf烷在减压下被除去，将水添加到反应混合 物中，所得混合物通过使用IN盐酸水溶液来酸化(pH 1)。混合物然后用二氯甲烷萃取。有 机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量1. 65g(理论值的98% )。1. 65g的该顺/反异构体混合物根据方法2C的非对映异构体分离可获得553mg的 标题化合物12A (顺式异构体)和638mg的反式异构体。
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实施例12A1_(环戊基羰基)-5-[4-(1_甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构 体] 将6. 74g(29. 3mmol)的5_溴烟酸乙酯，8. 35g(43. 9mmol)的4-三氟甲基苯基硼 酸，0. 17g(0. 15mmol)的四(三苯膦)钯(0)和6. 21g (58. 6mmol)的碳酸钠溶于75ml的1， 2-二甲氧基乙烷，15ml的水和184ml的二甲基甲酰胺的混合物中，然后在85°C下搅拌18 小时。为了后处理，一部分二甲基甲酰胺在减压下被除去，反应混合物用水稀释，然后用二 氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和粗产物由快速色层分离法提纯提纯(二氯甲烷/乙腈 100 2 — 100 5)。产量6.22g(理论值的 72%)LC-MS (方法 4B) :Rt = 3. 71min ；MS (ESIpos) :m/z = 296 [M+H] +。实施例14A5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物] LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 72min ；MS (ESIpos) :m/z = 344 [M+H]+。实施例13A5-[4_(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯 将5.9g(20.0mmol)的5_[4_(三氟甲基)苯基]吡啶_3_甲酸乙酯溶于140ml的 乙醇中，添加2. 98g Pd/C(10% )和混合物在高压釜中在60°C下在50巴的氢气压力下氢化 一夜。反应混合物经由硅胶过滤。所得溶液在减压下浓缩。将水添加到该残留物中，溶液 用IN氢氧化钠水溶液调节到pH 8。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，然 后浓缩。产量4.2g(理论值的67%)LC-MS (方法 4B) :Rt = 1. 95min 和 2. 03min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 302[M+H]+。实施例15A1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异 构体混合物]将4. 2g(13. 5mmol)的5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸乙酯溶于33ml的 二氯甲烷中，然后在0°C下添加2.04g(20. 2mmol)的三乙胺。然后滴加2. 37g(17. 5mmol)的 环戊烷甲酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时。为了后处理，混合物用水洗涤两次。有 机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量5. 9g(理论值的100% )LC-MS (方法 7B) :Rt = 4. 08min 和 4. 15min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 398[M+H]+。实施例16A1-(环戊基羰基)-5- [4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺/反异构体 混合物] 将99ml的二 P恶烷，50ml的水和1. 37g(57. Ommol)的氢氧化锂添力口到 5. 9g(14. 3mmol)的1_(环戊基羰基)_5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯中。混 合物在室温下搅拌一夜。为了后处理，该二烷在减压下被除去，将水添加到反应混合物 中，所得混合物通过使用1N盐酸水溶液来酸化。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫 酸钠干燥和在减压下浓缩。产量5. 3g(理论值的95% )5. 3g的该顺/反异构体混合物根据方法3C的非对映异构体分离可获得1. 53g的 标题化合物17A(顺式异构体)和1. 949g的反式异构体。实施例17A1-(环戊基羰基)-5- [4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体] 23g(105mmol)的5_溴烟酸甲酯和26g(126mmol，1. 2当量)的4-三氟甲氧基苯基 硼酸根据一般方法1A来进行反应。产量14g (理论值的41% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 44min ；MS (ESIpos) :m/z = 298[M+H] +。实施例19A5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] HPLC (方法 3C) :Rt = 3. 66min (顺式异构体)。实施例18A5-[4_(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯 14g(45mmol)的5_[4_(三氟甲氧基)苯基]吡啶_3_甲酸甲酯根据一般方法2A 被氢化。产量8g(理论值的59% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 29min 和 1. 33min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 304[M+H]+。实施例20A5-[4_(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯 将3. 35g(14. 6mmol)的 5_ 溴烟酸乙酯，4. 50g(21. 9mmol)的 4_(三氟甲氧基)-苯 基硼酸，0. 84g(0. 73mmol)的四(三苯膦)钯(0)和3. 01g(29. lmmol)的碳酸钠溶于38ml 的1，2_ 二甲氧基乙烷，7. 5ml的水和91ml的二甲基甲酰胺的混合物中，然后在85°C下搅拌 18小时。为了后处理，一部分二甲基甲酰胺在减压下被除去，反应混合物用水稀释，然后用 二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和粗产物由快速色层分离法提纯提纯(二氯甲烷/乙 腈 100 0 — 100 5)。产量2. 64g(理论值的 55% )LC-MS (方法 4B) :Rt = 3. 78min ；MS (ESIpos) :m/z = 312[M+H] +。实施例21A5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物] 将2. 5g(7.6mmol)的5_[4_(三氟甲氧基)苯基]吡啶_3_甲酸乙酯溶于60ml的 乙醇中，添加1. 14g的Pd/C(10% )，混合物在高压釜中在50巴的氢气压力下在60°C下氢化 一夜。反应混合物经由硅胶过滤。所得溶液在减压下浓缩。将水添加到该残留物中，溶液 用1N氢氧化钠水溶液调节到pH 8。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，然 后浓缩。产量1.76g(理论值的66%)LC-MS (方法 7B) :Rt = 2. 47min 和 2. 56min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 318[M+H]+。实施例22k1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反 异构体混合物]
51 将1.76g(5.08mmOl)的5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸乙酯溶于12ml 的二氯甲烷中，在0°c下添加0. 77g(7. 62mmol)的三乙胺。然后滴加0. 89g (6. 61mmol)的环 戊烷甲酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时。为了后处理，混合物用水洗涤两次。有机 相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量2. lg(理论值的100% )LC-MS (方法 7B) :Rt = 4. 14min 和 4. 22min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 414[M+H]+。实施例23A1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺/反异构 体混合物]将37ml的二 @恶烷，18. 5ml的水和0. 51g(21. 4mmol)的氢氧化锂添加到 2. 30g(5. 34mmol)的1_(环戊基羰基)_5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯中。 混合物在室温下搅拌一夜。为了后处理，该二Pf、烷在减压下被除去，将水添加到反应混合 物中，所得混合物通过使用1N盐酸水溶液来酸化。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用 硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量2. 17g(理论值的99% )2. 17g的该顺/反异构体混合物根据方法4C的非对映异构体分离可获得514mg的 标题化合物24A (顺式异构体)和796mg的反式异构体。实施例24A1_(环戊基羰基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构 体] LC-MS (方法 4B) :Rt = 3. 51min ；MS (ESIpos) :m/z = 386 [M+H] 实施例25A5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯 将22. 26g(96. 78mmol)的 5_ 溴烟酸乙酯，25. 00g(164. 5mmol)的 4-甲氧基苯基 硼酸，0. 56g(0. 48mmol)的四(三苯膦)钯(0)和20. 51g(193. 6mmol)的碳酸钠溶于180ml 的1，2-二甲氧基乙烷，50ml的水和400ml的二甲基甲酰胺的混合物中，然后在85°C下搅拌 18小时。为了后处理，一部分二甲基甲酰胺在减压下被除去，反应混合物用水稀释，然后用 二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和粗产物由快速色层分离法提纯提纯(二氯甲烷/乙 腈 100 2—100 5)。产量20. 18g(理论值的 72% )LC-MS (方法 4B) :Rt = 3. 21min ；MS (ESIpos) :m/z = 258 [M+H]+。 实施例26A5-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物] 18. 2g(70. 6mmol)的5_[4_(甲氧基)苯基]吡啶_3_甲酸乙酯根据一般方法2A 被氢化。产量18. 0g(理论值的100% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 0. 82min ；MS (ESIpos) :m/z = 264 [M+H]+。实施例27A5-(4_甲氧基苯基)哌啶-1，3_ 二甲酸-1-叔丁基-3-乙基酯[外消旋顺/反异构体混合物] 将5. 2g(17. 8mmol)的5_(4_甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯溶于12ml的二氯甲 烷中，然后在室温下添加3.88g(17.8mm0l)的重碳酸二叔丁基酯。反应混合物在室温下搅 拌1小时。为了后处理，混合物用水洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产 量6· 8g (理论值的81% ) 6. Sg的该顺/反异构体混合物根据方法5C的非对映异构体分离可获得1998mg的 标题化合物28A (顺式异构体)和3375mg的反式异构体。实施例28A5-(4-甲氧基苯基)哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁基-3-乙基酯[外消旋顺式异构 体] LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 93min ；MS (ESIpos) :m/z = 364 [M+H] +。实施例29A5-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸盐酸盐[外消旋顺式异构体] 将1. 13g(3. Ilmmol)的5_ (4-甲氧基苯基)哌啶_1，3_ 二甲酸叔丁基_3_乙酯添加到40ml的IN盐酸水溶液中，然后混合物在旋转蒸发器上浓缩。产量829mg(理论 值的98% )LC-MS (方法 8B) :Rt = 2. 08min ；MS (ESIpos) :m/z = 236 [M+H] +。实施例30Al-(环戊基羰基)-5_(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体] 将0. 83g(3. 05mmol)的5_(4_甲氧基苯基)哌啶_3_甲酸乙酯盐酸盐溶于IOml的 二氯甲烷中，然后在0°C下添加0. 77g(7. 62mmol)的三乙胺。然后滴加0. 83g (6. 09mmol)的 环戊烷甲酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时。为了后处理，混合物用水洗涤两次。有 机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将35ml的二烷，17. 5ml的水和0. 29mg(12. 2mmol)
的氢氧化锂添加到粗产物中。混合物在室温下搅拌1小时。为了后处理，该二P恶烷在减压 下被除去，添加水，所得反应混合物通过使用IN盐酸水溶液来酸化。沉淀的固体被滤出并 在减压下干燥。产量0. 84g(理论值的75% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 71min ；MS (ESIpos) :m/z = 332 [M+H]+。实施例3IA1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-甲氧基苯基)哌啶_3_甲酸乙酯[外消旋顺/反 异构体混合物] 将10.0g(18.99mmOl)的1_(环戊基羰基)-5_[4_(甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸 乙酯溶于50ml的二氯甲烷中，然后在0°C下添加2.88g(28.48mmol)的三乙胺。然后滴加 3. OOg(24. 68mmol)的新戊酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时。为了后处理，混合物用 水洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。 IOg的该顺/反异构体混合物粗产物根据方法6C的非对映异构体分离可获得 2. 80g的标题化合物32A(顺式异构体)和4. 61g的反式异构体。实施例32A1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-甲氧基苯基)哌啶_3_甲酸乙酯[外消旋顺式异 构体] LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 41min ；MS (ESIpos) :m/z = 348 [M+H] +。实施例33A1-(2，2- 二甲基丙酰基)-5- (4_甲氧基苯基)哌啶_3_甲酸[外消旋顺式异构体] 将55ml的二 P恶烷，28ml的水和0. 77g(32. 2mmol)的氢氧化锂添力卩到 2. Sg(14. 3mmol)的1_(环戊基羰基)_5_[4_(甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯中。混合 物在室温下搅拌一夜。为了后处理，该二Pf烧在减压下被除去，添加水，所得反应混合物通 过使用IN盐酸水溶液来酸化。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和在减 压下浓缩。产量2.44g(理论值的95%)LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 55min ；MS (ESIpos) :m/z = 320 [M+H]+。实施例34A5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4_基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构 体混合物] 6. 2g(22. 6mmol)的 5_(4_ 乙基苯基)哌啶 _3_ 甲酸甲酯和 4. 4g(29. 4讓ol，1· 3 当 量)的吗啉-4-碳酰氯根据一般方法3A进行反应。产量7.9g(理论值的97%)LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 14min 和 2. 22min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 361[M+H]+。7. 9g的该顺/反异构体混合物根据方法7C的非对映异构体分离可获得2. Sg的标 题化合物35A (顺式异构体)和3. 9g的反式异构体。实施例35A5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4_基羰基)哌啶_3_甲酸甲酯[外消旋顺式异构体] HPLC (方法 4A) :Rt = 9. 61min ；MS (ESIpos) :m/z = 361 [M+H]+。实施例36A5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4_基羰基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构 体混合物] 10. Og (36. Ommol)的 5_(4_ 乙基苯基)哌啶 _3_ 甲酸乙酯和 7. Og (46. 8mmol, 1. 3 当量)的吗啉-4-碳酰氯根据一般方法3A进行反应。产量12. Og(理论值的89%)
o-CH
57
LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 38min 和 2. 48min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 375[M+H]+。12. Og的该顺/反异构体混合物根据方法8C的非对映异构体分离可获得4. 4g的 实施例37A的标题化合物(顺式异构体)和5. 4g的反式异构体。实施例37A5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4_基羰基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺式异构体] 12. Og的来自实施例36A的该顺/反异构体混合物根据方法8C的非对映异构体分 离可获得4. 4g的标题化合物(顺式异构体)和5. 4g的反式异构体。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 48min ；MS (ESIpos) :m/z = 375 [M+H]+。实施例38A5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4_基羰基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体] 4. 4g(11.7mmol)的5_(4-乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸乙酯 (实施例37A)根据一般方法4A来水解。产量3. 4g(理论值的84% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 06min ；MS (ESIpos) :m/z = 347 [M+H]+。实施例39A5-(4-乙基苯基)-1-(吡咯烷-1_基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异
构体混合物]
6. 7g(24. Immo 1)的 5_(4_ 乙基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯和 4. 2g(31. 4mmol，1. 3 当 量)的吡咯烷-1-碳酰氯根据一般方法3A进行反应。产量7.6g(理论值的91%)LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 08min 和 2. 16min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 345[M+H]+。7. 6g的该顺/反异构体混合物根据方法9C的非对映异构体分离可获得1. 6g的标 题化合物40A (顺式异构体)和4. Ig的反式异构体。实施例40A5-(4-乙基苯基)-1-(吡咯烷-1_基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺式异构 体] LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 55min ；MS (ESIpos) :m/z = 345 [M+H]+。实施例4IA5-(4-乙基苯基)-1-(吡咯烷-1_基羰基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体] 1. 4g(3. 9mmol)的5_(4_乙基苯基)(卩比咯烷基羰基)哌啶_3_甲酸甲酯 根据一般方法4A来水解。产量1. 2g (理论值的92% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 18min ；MS (ESIpos) :m/z = 331 [M+H] +。实施例42A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯[外消旋顺 /反异构体混合物] 8. 3g(26. 5mmol)的5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯和 5. 2g(34. 5mm0l，1.3当量)的吗啉_4_碳酰氯根据一般方法3A进行反应。产量11.0g (理 论值的100%)LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 21min 和 1. 24min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 417 [M+H]+。11. Og的该顺/反异构体混合物根据方法IOC的非对映异构体分离可获得4. 3g的 实施例43A的标题化合物(顺式异构体)和5. Og的反式异构体。实施例43A1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯[外消旋顺 式异构体] 11. Og的来自实施例42A的该顺/反异构体混合物根据方法IOC的非对映异构体 分离可获得4. 3g的标题化合物(顺式异构体)和5. Og的反式异构体。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 98min ；MS (ESIpos) :m/z = 417 [M+H]+。实施例44A1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸[外消旋顺式异 构体]
60 4. 3g(10. 4mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)_5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸甲酯(实施例43A)根据一般方法4A来水解。产量4. Ig (理论值的98% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 12min ；MS (ESIpos) :m/z = 403 [M+H] +。实施例45Al-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-5_(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异 构体] 步骤a) =1-Γ乙基(甲基)氨基甲酰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸甲酉旨[外
消旋顺/反异构体混合物] 7. Og(89%, 25. Immol)的 5_(4_ 乙基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯和 4. 0g(32. 6mmol， 1.3当量)的乙基(甲基)氨基甲酰氯根据一般方法3A进行反应。产量8. Og(理论值的 96% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. IOmin 和 2. 18min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 333[M+H]+。步骤b) =I-T乙基(甲基)氨基甲酰基]-5_(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸[外消反异构体混合物] 8. Og (23. 2mmol)的1_ [乙基(甲基)氨基甲酰基]-5_(4_乙基苯基)哌啶_3_甲 酸甲酯根据一般方法4A来水解。产量1. 2g (理论值的16% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 79min 和 1. 84min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 319 [M+H]+。1. 2g的该顺/反异构体混合物根据方法9C的非对映异构体分离得到538mg的标 题化合物45A (顺式异构体)。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 79min ；MS (ESIpos) :m/z = 319 [M+H]+。实施例46A5-[4_(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯 28g(132mmol)的5_溴烟酸甲酯和30g(158mmOl，1. 2当量)的4-乙基苯基硼酸根 据一般方法IA来反应。产量32g (理论值的85% )LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 27min ；MS (ESIpos) :m/z = 282 [M+H]+。实施例47A5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] 32g(112mmol)的5_[4_(三氟甲基)苯基]吡啶_3_甲酸甲酯(实施例46A)根据 一般方法2A被氢化。产量26g(理论值的82%)
LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 35 和 1. 41min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 288[M+H]+。实施例48A1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/ 反异构体混合物] 9. 25g(32. 2mmol)的5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯和 9. 63g(64. 7mmol)的吗啉-4-碳酰氯根据一般方法3A进行反应。这得到16. 3g的76%纯 度(LC-MS)的粗产物，它无需任何进一步提纯步骤就可参与下一步反应。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 19 和 1. 22min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 401[M+H]+。实施例49A1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸[外消旋顺式异构 体] 12. 9g(25. 7mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲 酸甲酯根据一般方法4A来水解。这得到12. Ig的80%纯度(LC-MS)的粗产物，它无需任何 进一步提纯步骤就可用于下一步反应。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 08min ；MS (ESIpos) :m/z = 387 [M+H]+。实施例50A5-[4_(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
在氩气中，最初将2.0g(9. 75mmol)的5_[4_(三氟甲基)苯基]吡啶_3_甲酰 胺和2. 78g(14.6mm0l)的4_(三氟甲基)苯基硼酸加入到25ml的1，2-二甲氧基乙烷和 9. 8ml的水中。然后添加2. 07g(19. 5mmol)的碳酸钠，混合物在室温下搅拌15分钟。添加 0. 28g(0. 24mmol)的四(三苯膦)钯。反应混合物在120°C下搅拌一夜。为了后处理，反应 混合物经由赛力特硅藻土(Celite)过滤，一部分1，2_ 二甲氧基乙烷在减压下被除去。反 应混合物用水稀释和用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，在减压下除去溶 剂。这得到2. Ig(理论值的81% )的粗产物，它无需任何进一步提纯步骤就可用于下一步 反应。LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 88min ；MS (ESIpos) :m/z = 267[M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 9. 08 (dd, 2Η), 8. 55 (t, 1Η), 8. 28 (bs, 1Η), 8. 05 (d, 2Η)，7· 90(d，2H)，7.71(bs，lH)。实施例5IA5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺乙酸盐[外消旋顺/反异构体混合物] 将钯/活性炭(用约50 %水润湿，0. 3g/mmol)添加到由500mg (1. 88mmol)的 5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(实施例50A)在60ml的乙酸中形成的溶液中， 然后混合物在60巴氢气氛中在85°C下氢化一夜。该催化剂然后在过滤器层上被滤出，然后 用乙醇反复洗涤。合并的滤液在减压下浓缩。这得到0.61g(理论值的98%)的目标化合 物，它无需任何进一步提纯步骤就可用于下一步反应。LC-MS (方法 5B) :Rt = 1. 25min ；MS (ESIpos) :m/z = 273 [M+H-AcOH]+。实施例52A1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酰胺[外消旋顺/反 异构体混合物]
64 在0°C下，将 0. 56g(5. 52mmol)的三乙胺和 0. 55g(3. 70mmol)的吗啉 _4_ 碳酰氯 添加到由0. 61mg(l. 85mmol)的5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺乙酸盐(实施例 51A)在IOml的二氯甲烷中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。在添加水和 相分离后，有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。这得到0.61g(理论值的100%)的 纯度77% (LC-MS)的粗产物，它无需任何进一步提纯步骤就可用于下一步反应。LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 89min ；MS (ESIpos) :m/z = 386 [M+H] +。实施例53A1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫代甲酰胺[外消旋顺 /反异构体混合物] 将45mg(0. llmmol)的拉韦松试剂(2，4-双[4-甲氧基苯基]1，3_硫杂-2，4_ 二磷 杂环丁烷2，4-二硫化物)添加到由10mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三 氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺(实施例52A)在Iml的二P恶烷中形成的溶液中，然后反应 混合物在60°C下搅拌30分钟和然后在室温下搅拌3小时。在饱和碳酸氢钠水溶液的添加 和二P恶烧的除去后，该残留物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫 酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。这得到43mg(理论值的100%)的粗产物，它无需任何进 一步提纯步骤就可用于下一步反应。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 08min ；MS (ESIpos) :m/z = 402 [M+H]+。实施例54A5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺式异构体] 在实施例4A的非对映异构体根据方法IlC的色谱分离之后，从15g(124mm0l)的 5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯获得两种异构体。产量2. 5g的顺式异构体(理论值 的 17% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 262 [M+H] +。实施例55A5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋反式异构体]
在实施例4A的非对映异构体根据方法IlC的色谱分离之后，从15g(124mm0l)的 5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯获得两种异构体。产量3. Og的反式异构体(理论值 的 20% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 09min ；MS (ESIpos) :m/z = 262 [M+H]+。实施例56A5-(4_乙基苯基)哌啶-1，3_ 二甲酸-3-乙基l-(4-硝基苯基)酯[外消旋顺式
异构体] 在0 °C下，将1. 93g (9. 57mmol)的4_硝基苯基氯甲酸酯慢慢地添加到由 2. 5g(9. 57mmol)的5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯(实施例54A)和1.94g(19. Immo 1) 的三乙胺在292ml的二氯甲烷中形成的混合物中。混合物在室温下搅拌2小时。为了后处 理，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥和在减压 下浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。产率2.66g(理论值的64%)LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 57min ；MS (ESIpos) :m/z = 427 [M+H]+。实施例57A5-(4-乙基苯基)1-[(4-羟基哌啶-1_基)羰基]哌啶_3_甲酸乙酯[外消旋顺式异构体] 将370mg(0. 81mmol)的5_(4_乙基苯基)哌啶-1，3_ 二甲酸-3-乙基1_(4_硝基 苯基)酯，245mg(2. 42mmol)的4-羟基哌啶和112mg(0. 81mmol)的碳酸钾加入到9ml的DMF 中，然后在单模式微波炉(EmrysOptimizer)中在150°C下加热15分钟。为了后处理，添加 水，反应溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。该残留物用制备性 HPLC提纯。产量208mg (理论值的66% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 23min ；MS (ESIpos) :m/z = 389 [M+H] +。实施例58A5-(4-乙基苯基)-1-[(4-氰基哌啶-1_基)羰基]哌啶_3_甲酸乙酯[外消旋顺 式异构体] 将370mg(0. 81mmol)的5_(4_乙基苯基)哌啶-1，3_ 二甲酸-3-乙基1_(4_硝基 苯基)酯，267mg(2. 42mmol)的4-氰基哌啶和112mg(0. 81mmol)的碳酸钾添加到9ml的DMF 中，然后在单模式微波炉(EmrysOptimizer)中在150°C下加热15分钟。为了后处理，添加 水，反应溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。该残留物用制备性 HPLC提纯。产量73mg(理论值的23% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 36min ；MS (ESIpos) :m/z = 398 [M+H]+。实施例59A5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1_基)羰基]哌啶_3_甲酸[外消旋顺式异 构体]
将880mg(2.24mmol)的5_(4-乙基苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]哌 啶-3-甲酸乙酯溶于15. 5ml的二P恶烷和7. 7ml的水的混合物中，添加215mg(8. 97mmol)的 氢氧化锂，然后混合物在室温下搅拌一夜。为了后处理，反应溶液在减压下浓缩，然后添加 水，混合物用IN盐酸来酸化。形成的沉淀被滤出并在减压下干燥。滤液用乙酸乙酯萃取。 合并的有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。两批固体得到764mg(理论值的95%)的总 产量。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 49min ；MS (ESIpos) :m/z = 361 [M+H] +。实施例60A5-(4-乙基苯基)-1-[(4-氰基哌啶-1_基)羰基]哌啶_3_甲酸[外消旋顺式异 构体]将650mg(1.60mmOl)的5_(4-乙基苯基)_1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]哌 啶-3-甲酸乙酯溶于20ml的二P恶烷和IOml的水的混合物，添加153mg(6. 40mmol)的氢氧 化锂，混合物在室温下搅拌15分钟。为了后处理，反应溶液在减压下浓缩，然后添加水，混 合物用IN盐酸来酸化。形成的沉淀被滤出并在减压下干燥。该残留物用制备性HPLC提纯。 产量347mg (理论值的59% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z = 370 [M+H]+。实施例6IA5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯[外
消旋顺/反异构体混合物] 在O °C下，将5. 32g (26. 4mmol)的4_硝基苯基氯甲酸酯慢慢地添加到由 8. Og (26. 4mmol)的5-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-甲酸甲酯(实施例19A)和 5. 34g(26. 3mmol)的三乙胺在666ml的二氯甲烷中形成的混合物中。混合物在室温下搅拌2 小时。为了后处理，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相用硫酸 钠干燥和在减压下浓缩。残留物由快速色层分离法提纯(环己烷/乙酸乙酯1 2-1 1)。 产率7· 32g(理论值的54%)LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 47min ；MS (ESIpos) :m/z = 469 [M+H] +。实施例62Al-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯 将1780mg(3.80mmol)的5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1，3_ 二羧酸_3_甲 基-1-(4-硝基苯基)酯，1153mg(11.40mmOl)的4-羟基哌啶和525mg (3. 80mmol)的碳酸钾 添加到37ml的DMF中，然后分为2份，在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150°C下加 热15分钟。为了后处理，两批反应溶液被合并，添加水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机 相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。产量849mg(理论值的 50% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 23min ；MS (ESIpos) :m/z = 431 [M+H] +。实施例63Al-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸[外 消旋顺式异构体] 将828mg(1.92mm0l)的5_ (4_ (三氟甲氧基)苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰 基]哌啶-3-甲酸甲酯溶于70ml的甲醇中，添加2159mg(19. 24mmol)的叔丁醇钾，然后混合 物在60°C下搅拌一夜。为了后处理，反应溶液用水稀释和用IN盐酸加以酸化(pH 1)。混 合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量749mg(理论值 的 94% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 04min ；MS (ESIpos) :m/z = 417[M+H] +。实施例64AN’ -羟基-3-甲氧基丙脒 20. Og (235. Ommol)的3_甲氧基丙腈根据一般方法6A进行反应。产量18. Ig (理 论值的49%，74%纯度)HPLC (方法 1A) =Rt = 0. 35min ；MS (ESIpos) :m/z 二 119[M+H] +。实施例65AN’ -羟基-3-(丙-2-基氧基)丙脒 5. Og (44. 2mmol)的3-(丙_2_基氧基)丙腈根据一般方法5A进行反应。产量 3. Og (理论值的40 %，86 %纯度)HPLC (方法 1A) =Rt = 1. 24min ；MS (ESIpos) :m/z 二 147[M+H] +。实施例66AN，-3- 二羟基-3-甲基丁脒 5.0g(50.4mmol)的3-羟基-3-甲基丁腈根据一般方法6A进行反应。产量 4. 8g (理论值的52%，72%纯度)HPLC (方法 1A) :Rt = 0. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 133[M+H] +。实施例67AN，-羟基-2-[l-(羟甲基)环丙基]乙脒 1. Ig (9. 4mmol)的[1_(羟甲基)环丙基]乙腈根据一般方法5A进行反应。产量 0. 6g (理论值的38%，87%纯度)HPLC (方法 1A) :Rt = 0. 43min ；MS (ESIpos) :m/z = 145[M+H] +。实施例68A3，4-二氟-N，-羟基苯甲脒 将1.0g(7. 2mmol)的3，4_ 二氟苯甲腈最初加入到30ml的乙醇中，在室温下将 0. 5g(7. 2mmol)的羟铵氯化物和0. 6g(7. 2mmol)的碳酸氢钠在Ilml的水中形成的溶液添加 进去。反应混合物在室温下搅拌16小时，在减压下浓缩，和无需进一步提纯就进行反应。HPLC (方法 1A) :Rt = 1. 36min ；MS (ESIpos) :m/z = 173[M+H] +。实施例69AN’ -羟基吡啶-2-甲脒 1. Og (9. 6mmol)的吡啶 _2_腈，1. Og (14. 4mmol)的羟铵氯化物和 1. 6ml (11. 5mmol) 的三乙胺根据一般方法5A进行反应。产率1. 06g (理论值的80% )1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 9. 90 (s，1Η)，8. 55 (d，1Η)，7. 86-7. 78 (m，2Η)， 7. 40(ddd, 1H)，5. 83(s，2H)。实施例70AN，-羟基-4-甲基吡啶-3-甲脒 850mg (7. 20mmol)的 4_ 甲基吡啶 _3_ 腈，750mg(10. 79mmol)的羟铵氯化物和 1. 2ml (8. 6mmol)的三乙胺根据一般方法5A进行反应。产量666mg (理论值的61 % )1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 9. 52 (s，1Η)，8. 40 (d，2Η)，7. 25 (d，1Η)，5. 89 (s， 2H)，3· 32(s，3H)。实施例7IAN，-羟基-6-甲基吡啶-3-甲脒 1. Og (8. 5mmol)的 6_ 甲基吡啶 _3_ 腈，882mg(12. 7mmol)的羟铵氯化物和 1. 4ml (10. 2mmol)的三乙胺根据一般方法5A进行反应。产量1. Ilg(理论值的87% )1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 9. 74 (s，1Η)，8. 71 (d，1Η)，7. 89 (dd，1Η)，7. 25 (d， 1H)，5. 93(s，2H)，2. 47(s，3H)。实施例72A2，3-二氟-N，_羟基苯甲脒 5. Og(35. 2mmol)的2，3_ 二氟苯甲腈最初加入到43ml的乙醇中，在室温下将 3. 7g(52. 8mmol)的羟铵氯化物和5. 9ml (4. 3g，42. 3mmol)的三乙胺的溶液添加进去。反应 混合物在室温下搅拌16小时，在减压下浓缩，调和在乙酸乙酯中，然后用饱和碳酸氢钠水 溶液洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产量5.7g(理论值的94%)LC-MS (方法 5B) :Rt = 0. 46min ；MS (ESIpos) :m/z = 173 [M+H] +。实施例73A3-氟-N，-羟基苯甲脒
F N
/OH
72 10. Og (82. 6mmol)的3_氟苄腈根据一般方法5A进行反应。产量12. 6g(理论值 的 99% ) HPLC(方法 1A) :Rt = 1. 14min ；MS(ESIpos) :m/z = 155[M+H] +。
实施例74A 2，5-二氟-N’ -羟基苯甲脒 5. Og (35. 9mmol)的2，5-二氟苯甲腈根据一般方法5A进行反应。产量5.8g(理 论值的94% )LC-MS (方法 5B) :Rt = 0. 43min ；MS (ESIpos) :m/z = 173 [M+H] +。实施例75A1-环丙基-N，-羟基哌啶-4-甲脒 步骤a) !-环丙基哌啶-4-甲腈 将5. Og(45. 4mmol)的4_氰基哌啶溶于83ml的甲醇中，然后向其中添加 11.9g(68. Immo 1)的[(1-乙氧基 环丙基)氧基]三甲基硅烷，2. 9ml (3. Og，49. 9mmol) 的乙酸和6. 0g(91. Ommol)的氰基硼氢钠。反应混合物在60°C下搅拌16小时，冷却到室温， 然后经由硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液在减压下浓缩。残留物调和在乙酸乙酯中，用 IN氢氧化钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用硫酸钠干燥，过滤和 在减压下浓缩。产量6. Og(理论值的88%)GC-MS (方法 IF) :Rt = 3. 83min ；MS (ESIpos) :m/z = 151 [M+H]+。[1013]
步骤b) !-环丙基-N，-羟基哌啶-4-甲脒6.0g(39.9mmol)的1-环丙基哌啶-4-甲腈根据一般方法5A进行反应。产量 5. 3g (理论值的72% )MS (ESIpos) :m/z = 184 [M+H] +。实施例76A3-乙氧基-N，-羟基丙脒 5. Og (50. 4mmol)的3_乙氧基丙腈根据一般方法5A进行反应。产量0. 6g (理论 值的8%，90%纯度)HPLC (方法 1A) :Rt = 0. 60min ；MS (ESIpos) :m/z = 133 [M+H]+。实施例77AN，，2- 二羟基-2-甲基丙脒 5.0g(57.6mmol)的2-羟基-2-甲基丙腈根据一般方法5A进行反应。产量 4. Og (理论值的57 %，96 %纯度) [1029]
HPLC (方法 1A) =Rt = 0. 45min ；MS (ESIpos) :m/z = 119 [M+H] 实施例78A
N’ -羟基环丙烷甲脒
N'
V
.OH
NH,7. 2g(107. 3mmol)的环丙烷甲腈根据一般方法5A进行反应。产量4. 8g(理论值 的 44% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 0. 16min ；MS (ESIpos) :m/z = 101 [M+H]+。
74[1032]实施例79A{[1-({3-[3-(3-氟苯基)-l，2，4_P 恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-哌啶-ι-基}羰基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]150mg(0. 30mmol)的实施例 178A 的化合物和 70mg(0. 32mmol)的 1_{[(叔丁氧基 羰基)氨基]甲基}环丙烷甲酸根据一般方法7进行反应。产量126mg(理论值的70%)LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 76min ；MS (ESIpos) :m/z = 606 [M+H] +。实施例80AN’ -羟基-3-甲氧基-2，2-二甲基丙脒 5. Og (44. 2mmol)的3-甲氧基-2，2-二甲基丙腈根据一般方法6A进行反应。产 量4· 4g (理论值的68% )GC-MS (方法 IF) :Rt = 1. 20min ；MS (ESIpos) :m/z = 147 [M+H]+ 实施例8IA1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构 体] 22. 19g(39. 90mmol)的实施例 48A 的化合物和 44. 78g(399. Ommo 1)的叔丁醇钾根 据一般方法9A进行反应。产量18. 29g (理论值的100% )LC-MS (方法 5B) :Rt = 1. 95min ；MS (ESIpos) :m/z = 387 [M+H] +。1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 12. 36 (bs, m), 7. 68 (d, 2Η), 7. 54 (d, 2Η), 3. 84 (br d, 1Η)，3. 58-3. 52 (m, 5Η)，3. 19-3. 14 (m, 4Η)，2. 91-2. 80 (m, 3Η)，2. 60 (tt, 1H) ,2. 15 (br d, 1H)，1. 78 (dd, 1H)。实施例82A1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺[外消旋顺式异 构体] 将4. 77g(40. Immo 1)的亚硫酰氯添加到由5. 16g(13. 4mmol)的实施例81A的化合 物在180ml的四氢呋喃中形成的溶液中。混合物在回流温度下搅拌1小时。为了后处理，该 二氯甲烷在减压下被除去，再一次将二氯甲烷添加到残留物中，然后混合物进行浓缩。该残 留物最初被加入到75ml的四氢呋喃中，然后冷却到0°C。然后将19. Oml (133. 4mmol)的由 氨在甲醇中形成的7M溶液添加进去。反应混合物在0°C下搅拌1小时。为了后处理，溶剂 在减压下除去和残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相接连用水和饱和氯化钠水溶液洗涤， 用硫酸镁干燥和浓缩。产量4. 42g(理论值的86% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. OOmin ；MS (ESIpos) :m/z = 386 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 12. 36 (br s，1H)，7. 68 (d，2H)，7. 54 (d，2H)， 3. 85 (br d, 1H)，3. 57-3. 52 (m, 5H)，3. 18-3. 14 (m, 4H)，2. 90-2. 80 (m, 3H)，2. 60 (tt, 1H)， 2. 15 (br d, 1H)，1. 76 (dd, 1H)。[1054]实施例83A1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲腈[外消旋顺式异构 体] 在氩气中，将3.83g(16. Immo 1)的彳白吉斯(Burgess)试剂添力卩到由 4. 42g(ll. 5mmol)的实施例82A的化合物在208ml的四氢呋喃中形成的溶液中。混合物在 70°C下搅拌1小时。为了后处理，溶剂在减压下除去和残留物被调和在乙酸乙酯中。有机 相接连用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。产量4. 19g(理论值的99%)LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 20min ；MS (ESIpos) :m/z = 368 [M+H] +。实施例84AI-N'-羟基(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲脒[外消
旋顺式异构体] 将1. 7ml (12. 8mmol)的三乙胺和1. 02g(14. 71mmol)的羟铵氯化物添加到由 4. 19g(9. 81mmol)的实施例83A的化合物在144ml的乙醇中形成的溶液中。混合物在50°C 下搅拌9小时。溶剂在减压下除去，该残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相用水洗涤，用硫 酸镁干燥和浓缩。这得到3. 41g的85%纯度(LC-MS)的粗产物，它无需任何进一步提纯步 骤就可用于下一步反应。LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 39min ；MS (ESIpos) :m/z = 401 [M+H]+。实施例85A[1-(3-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_基} _1，2，4-P恶二唑-5-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] [1066] 170mg(0. 85mmol)的 1_[(叔丁氧基羰基)胺]环丙烷甲酸和 200mg(0. 43mmol)的 实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量134mg(理论值的53% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 25min ；MS (ESIpos) :m/z = 568[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 02 (s, 1H), 7. 69 (d, 2H), 7. 55 (d, 2Η), 3. 92 (br d, 1Η)，3· 64 (d，1Η)，3· 57-3. 53(m，4H)，3· 20-3. 11 (m，5H)，3· 03-2. 91 (m，2Η)，2· 22 (br d, 1Η)，1. 90 (q, 1Η)，1. 52-1. 49 (m, 2Η)，1. 39 (s,9H)，1. 37-1. 33 (m, 1H)，1. 29-1. 24 (m, 2H)。实施例86A[2-(3-{1_(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_基} _1，2，4-P恶
二唑-5-基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] 860mg(0. 43mmol)的 N-[(叔丁氧基羰基)_2_ 甲基丙氨酸和 IOOmg (0. 21mmol)的 实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量40mg(理论值的34% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 61min ；MS (ESIpos) :m/z = 568[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 69 (d, 2H) , 7. 56 (d, 2H) , 3. 93 (br d，1Η)， 3. 64 (d, 1H)，3. 58-3. 54 (m, 4H)，3. 22-3. 12 (m, 5H)，3. 08-3. 02 (m, 2H)，2. 98 (t, 1H)，2. 24 (br d, 1H)，1. 91 (q, 1H)，1. 54 (s,6H)，1. 32 (s,9H)。[1076]实施例87A[(3-{1_(吗啉-4-基羰基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_基}_1，2，4_
夂恶唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] 149mg(0. 85mmol)的 N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸和 200mg(0. 43mmol)的实施例 84A 的化合物根据一般方法1进行反应。产量74mg(理论值的32% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 40min ；MS (ESIpos) :m/z = 540 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 69 (d，2H)，7· 65 (t，1H)，7· 56 (d，2H)，4· 40 (d， 2Η)，3. 93 (br d, 1H)，3. 65 (d, 1H)，3. 59-3. 55 (m, 4H)，3. 22-3. 15 (m, 5H)，3. 05-2. 94 (m, 3H)， 2. 26 (br d, 1H)，1. 93 (q, 1H)，1. 39 (s,9H)。实施例88A[ (IS)-I-(3-{1_(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_基}_1， 2，4-P恶二唑-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 43mmol)的 N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸和 IOOmg (0. 21mmol)的实施例 84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量41mg(理论值的35% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 36min ；MS (ESIpos) :m/z = 554[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 69 (d，1H)，7. 56 (d，2H)，4. 92—4. 84 (m，1H)， 3. 95 (br d, 1H)，3. 65 (d, 1H)，3. 58-3. 53 (m, 4H)，3. 22-3. 13 (m, 5H)，3. 06-2. 95 (m, 3H)，
CH3 O~^-CH O— CH32. 25 (br d, 1H)，1. 92 (q, 1H)，1. 43 (d, 3H)，1. 38 (s. 9H)。实施例89A1-[(3_氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酉旨[外
消旋顺/反异构体混合物] 4. OOg(8. 84mmol)的 5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶 _1，3_ 二甲酸-3-甲 基-1-(4-硝基苯基)酯和1.77g(17.7mm0l)的哌嗪_2_酮根据一般方法8A进行反应。产 量1.92g (理论值的51% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 05min 和 1. 08min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 414 [M+H]+。实施例90A甲基-[(3-{1_(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_基}_1，2， 4- P恶二唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] 96mg(0. 50mmol)的 N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸和 140mg(0. 25mmol)的实 施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量102mg(理论值的73% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 39min ；MS (ESIpos) :m/z = 554 [M+H] + ；实施例9IA(2幻-2-(3-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_基}_1，2， 4- P恶二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[1100] 108mg(0. 50mmol)的 1_ (叔丁氧基羰基)_L_ 脯氨酸和 140mg(0. 25mmol)的实施例 84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量91mg(理论值的62% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 67min ；MS (ESIpos) :m/z = 580 [M+H] +。实施例92A3-(3-{l-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_基} _1，2，4_ 二 Pfj坐-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤a) :1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烧-3-甲酸
O入 ^OH
H3C'、CH3 IOOmg(0. 99mmol)的氮杂环丁烷_3_甲酸和237mg(l. 09mmol)的重碳酸二叔丁酯 在Iml的二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌16小时。为了后处理，溶剂在减压下除去，该 残留物无需任何进一步提纯就可使用。产量175mg(理论值的88% )。
1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 4. 00-3. 96 (m, 2H) , 3. 90-3. 80 (m, 2H),3. 35-3. 28 (m, 1H)，1. 37(s，9H)。步骤b) 3- (3- Fl-(吗啉-4-基羰基)-5- Γ4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_基}_1， 2，4-P恶二唑-5-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 202mg(l.Olmmol)的 1_(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷_3_ 甲酸和 140mg(0. 25mmol) 的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量74mg(理论值的52% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 39min ；MS (ESIpos) :m/z = 567[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d，2H)，7. 57 (d，2H)，4. 28-4. 24 (m，2H)， 4. 18-4. 11 (m, 1H)，4· 08-4. 00(m，2H)，3· 96 (br d, 1H)，3· 66 (d, 1Η)，3· 58-3. 54(m，4H)， 3. 25-3. 15 (m, 5Η)，3. 10-2. 98 (m, 3H)，2. 27 (brd, 1H)，1. 95 (q, 1H)，1. 38 (s. 9H)。实施例93A5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4_硝基苯基)酯[外
消旋顺/反异构体混合物] 将20.0g(69.6mmol)的5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯(实施例 47A)溶于1.0L的二氯甲烷中，然后将14. lg(139mm0l)的三乙胺在0°C下添加进去。将 14. Og (69. 6mmol)的氯碳酸_4_硝基苯酯滴加进去。反应混合物在0°C下搅拌2小时，然后 在室温下搅拌16小时。为了后处理，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。这得到31. 3g的粗产物，它无需任何进一步提纯步骤就可用于 下一步反应。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 44min 和 2. 48min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 453[M+H]+。实施例94A1-[(4_羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外
消旋顺/反异构体混合物] 4. OOg(8. 84mmol)的 5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶 _1，3_ 二甲酸 _3_ 甲 基-l-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)和2. 68g(26. 5mmol)的4-羟基哌啶根据一般方法 8A进行反应。产量3. IOg(理论值的83% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 72min 和 2. 78min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 415 [M+H]+。1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 69 (d, 2Η) , 7. 53 (t, 2Η) , 4. 67 (br d，1Η)， 3. 91-3. 78 (m, 1Η)，3. 66-3. 34 (m, 7Η)，3. 15-3. 05 (m, 1Η)，2. 96-2. 65 (m, 5H)，2. 25-2. 11 (m, 1H)，1. 96-1. 63 (m, 3H)，1. 38-1. 18 (m, 2H)。实施例95A1-[(4_氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酉旨[外
消旋顺/反异构体混合物] 4. OOg(8. 84mmol)的 5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶 _1，3_ 二甲酸 _3_ 甲 基-l-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)和2. 92g(26. 5mmol)的哌啶-4-甲腈根据一般方法 8A进行反应。产量3. 15g (理论值的77% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 35min 和 2. 41min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 424[M+H]+。实施例96A1_[ (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸
甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] 4. OOg(8. 84mmol)的 5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶 _1，3_ 二甲酸 _3_ 甲 基-l-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)，2. 91g(26. 5mmol)的4-氮杂环丁烷_3_醇盐酸盐 和碳酸钾(2. 5当量)根据一般方法8A进行反应。产量2. 48g(理论值的70% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1.08min 禾口 1. IOmin (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 387[M+H]+。实施例97A1-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯[外消
旋顺/反异构体混合物] 4. OOg(8. 84mmol)的 5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶 _1，3_ 二甲酸 _3_ 甲 基-l-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)和1. 58g(17. 7mmol)的1，3_噻唑烷根据一般方法 8A进行反应。产量0. 54g (理论值的15% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. Ilmin 和 2. 18min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z =403[M+H]+。实施例98A1_[ (3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲
酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] 4. OOg(8. 84mmol)的 5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶 _1，3_ 二甲酸 _3_ 甲 基-1-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)，2.73g(22. lmmol)的3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐 和碳酸钾(2. 5当量)根据一般方法8A进行反应。产量2. 98g(理论值的82% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 19min 禾口 1. 22min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 401[M+H]+。实施例99Al-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸[外消
旋顺式异构体] 2. IOg (5. 07mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_ (三氟甲基)苯基]哌 啶-3-甲酸甲酯(实施例94A)根据一般方法9A进行反应。产量2. 02g(理论值的99% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 401 [M+H]+。实施例100A1_[ (4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸[外消 旋顺式异构体]
CH3[1153] 2. 90g(6. 85mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]-5_[4_ (三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸甲酯(实施例95A)根据一般方法9A进行反应(反应时间2小时)。产量
2.86g(理论值的98% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 15min ；MS (ESIpos) :m/z = 410 [M+H] +。1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) δ = 12. 4 (br s, 1H) , 7. 69(d,2H) ,7. 53 (d, 2H),
3.82 (br d, 1H)，3. 56 (br d, 1H)，3. 35 (obscured, 1H)，3. 10-2. 99 (m, 3H)，2. 95-2. 79 (m, 3H)，2. 65-2. 54 (m, 1H)，2. 15 (br d, 1H)，1. 91-1. 59 (m, 5H)。实施例IOlA1_[ (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸 2. 48g(6. 42mmol)的1_[ (3_羟基氮杂环丁烷基)羰基]_5-[4_(三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例96A)根据一般方法9A进行反应(反应时间2小时)。 产量2. 33g(理论值的94% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 84min ；MS (ESIpos) :m/z = 373 [M+H]+。1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) δ = 12. 4 (br s, 1H) , 7. 69(d,2H) ,7. 53 (d, 2H), 5. 57 (d, 1H)，4. 42-4. 32 (m, 1H)，4. 11-3. 95 (m, 3H)，3. 77-3. 63 (m, 3H)，3. 32 (obscured, 1H)， 2. 88-2. 76 (m, 3H)，2. 14 (br d, 1H)，1. 85-1. 72 (m, 1H)。实施例102A
86[1164]1-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸[外消旋顺
式异构体] 0. 54g(1.33mmol)的1_(1，3_噻唑烷_3_基羰基)-5_[4_(三氟甲基)苯基]哌 啶-3-甲酸甲酯(实施例97A)根据一般方法9A进行反应。产量0. 51g(理论值的74%， 75 %纯度)LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 17min ；MS (ESIpos) :m/z = 389 [M+H] +。实施例103Al-[ (3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲
酸[外消旋顺式异构体] 2. 90g (7. 24mmol)的1_ [ (3-甲氧基氮杂环丁烷基)羰基]_5_ [4-(三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例98A)根据一般方法9A进行反应。产量2. 77g(理论值 的 99% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 71min ；MS (ESIpos) :m/z = 387 [M+H]+。1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) δ = 12. 5 (br s, 1H) , 7. 69(d,2H) ,7. 53 (d, 2H), 4. 16-3. 95 (m, 4H)，3. 80-3. 69 (m, 3H)，3· 32 (覆盖，1Η)，3. 18 (s,3H)，2. 89-2. 77 (m, 3H)， 2. 14 (br d, 1H)，1. 85-1. 72 (m, 1H)。实施例104A1-[(2_甲氧基乙基)氨基甲酰基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯 [外消旋顺/反异构体混合物][1176] 8. 83g(约14. 3mmol)的实施例93A的化合物和3. 21g(14. 3mmol)的2-甲氧基乙 胺根据一般方法8A进行反应。产量-.2. 94g (理论值的51% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 14min 和 2. 19min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 389[M+H]+。实施例105Al-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外
消旋顺/反异构体混合物] 2. 94g(7. 57mmol)的实施例104A的化合物和8. 49g(75. 70mmol)的叔丁醇钾根据 一般方法9A进行反应。产量2.46g(理论值的80%，92%纯度)LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 97min 和 2. 02min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 375[M+H]+。实施例106A1-(吗啉-4-基羰基)-N-(2-氧代-2-苯基乙基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-3-甲酰胺[外消旋顺/反异构体混合物] 将97mg(0. 57mmol)的亚硫酰氯添加到由200mg(0. 52mmol)的实施例49A的化合 物在Iml的二氯甲烷中形成的溶液中。混合物在回流下搅拌1小时。为了后处理，该二氯 甲烷在减压下被除去，再一次将二氯甲烷添加到残留物中，然后混合物进行浓缩。该残留物 最初加入到5ml的二氯甲烷中，然后添加78mg(0. 78mmol)的三乙胺和97mg(0. 57mmol)的 2-氨基-1-苯基乙酮。反应混合物在室温下搅拌3小时。为了后处理，将水添加到混合物 中，分离出有机相，用饱和氯化钠水溶液反复洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸干。产 量30011^(理论值的62%，70%纯度)LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 21min ；MS (ESIpos) :m/z = 504 [M+H] +。实施例107Al-[ (4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯 [外消旋顺/反异构体混合物] 5. 15g(6. 60mmol)的实施例61A的化合物和2. 18g(19. 79mmol)的4-氰基哌啶根 据一般方法8A进行反应。产量1.69g(理论值的40%，69%纯度)LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 40min 和 2. 46min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 440[M+H]+。实施例108Al-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸[外
消旋顺式异构体] 1. 69g (约2. 62mmol)的实施例107A的化合物和2. 9g(26. 2mmol)的叔丁醇钾根据 一般方法9A进行反应。产量1. 53g (理论值的90%，65%纯度)LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 78min 和 1. 83min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 426[M+H]+。实施例109A1_[ (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲
酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] 300mg(0. 38mmol)的实施例61A的化合物和89mg(l. 15mmol)的3-羟基氮杂环丁 烷根据一般方法8A进行反应。产量100mg(理论值的63% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 97min 和 0. 99min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 403[M+H]+。实施例UM1-[ (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲
酸[外消旋顺式异构体] 700mg(l. 43mmol)的实施例109A的化合物和1. 61g(14. 3mmol)的叔丁醇钾根据一 般方法9A进行反应。产量700g(理论值的99%，84%纯度)LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 87min ；MS (ESIpos) :m/z = 389 [M+H] +。实施例IllAl-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲
酯[外消旋顺/反异构体混合物] 20. Og (25. 6mmol)的实施例61A的化合物和6. 69g(76. 9mmol)的3-吡咯烷醇根据 一般方法8A进行反应。产量6. 69g(理论值的63% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 99min 和 1. Olmin (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 417 [M+H]+。实施例112Al-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸[外
消旋顺式异构体] 26. 05g(16. 06mmol)的实施例 11IA 的化合物与 26. 05g(160. 6mmol)的叔丁醇钾根据一般方法9A进行反应。产量5. 9g (理论值的91% )。LC-MS(方法 9B) :Rt = 0. 89min 禾口 1. Olmin ；MS(ESIpos) :m/z = 403[M+H]+。实施例113A1-({4_[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-l-基}羰基)-5_[4-(三氟甲氧基)_苯
基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体] 2g(2. 6mmol)的实施例61A的化合物与1. 54g(7. 69mmol)的4_叔丁基哌啶-4-基 氨基甲酸酯根据一般方法8A进行反应。产量785mg(理论值的58% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 37 ；MS (ESIpos) :m/z = 530 [M+H] +。实施例114A1-({4-[(叔丁氧基羰基)胺]哌啶-1-基}羰基)-5- [4-(三氟甲氧基)苯基]-哌
啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体] 785mg(l. 48mmol)的实施例113A的化合物和1. 66g(14. 8mmol)的叔丁醇钾根据一 般方法9A进行反应。产量740mg(理论值的97%)。LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z = 516 [M+H] +。实施例115A1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺[外消旋
顺/反异构体混合物] LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 17min 和 2. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 418 [M+H]+。实施例UM1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酰胺[外
消旋顺式异构体混合物] 氯甲烷中形成的溶液中。混合物在回流下搅拌3小时。为了后处理，该二氯甲烷在减压下 被除去，再一次将二氯甲烷添加到残留物中，然后混合物进行浓缩。该残留物最初被加入到 28ml的四氢呋喃中，然后冷却到0°C。然后将6. 24ml (43. 72mmol)的由氨在甲醇中形成的 7M溶液添加进去。反应混合物在0°C下搅拌15分钟。为了后处理，溶剂在减压下除去和残 留物被调和在乙酸乙酯中。有机相接连用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓 缩。产量2.92g(理论值的99%，70%纯度)LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 425 [M+H]+。实施例117A1-[ (4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_硫代甲酰 胺[外消旋顺/反异构体混合物][1241] 1. 50g(3. 53mmol)的实施例116A的化合物和786mg(l. 94mmol)的拉韦松试剂根据 一般方法IOA进行反应。产量1. 34mg(理论值的39%，45%纯度)LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 04min 禾Π 1. 05 (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 441[M+H]+。实施例U8A1_(吗啉-4-基羰基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酰胺 将6. 34g(119. Ommo 1)的亚硫酰氯添加到由3. Og(4. 4mmol)的实施例44A的化合 物在58ml的二氯甲烷中形成的溶液中。混合物在回流温度下搅拌2小时。为了后处理，该 二氯甲烷在减压下被除去，再一次将二氯甲烷添加到残留物中，然后混合物进行浓缩。该残 留物最初被加入到58ml的四氢呋喃中，然后冷却到0°C。然后将3. 02ml (21. lmmol)的由氨 在甲醇中形成的7M溶液添加进去。反应混合物在0°C下搅拌4小时，然后在室温下搅拌3 天。为了后处理，溶剂在减压下除去和残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相接连用水和饱 和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。产量820mg(理论值的92% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 03min ；MS (ESIpos) :m/z = 402 [M+H]+。实施例UMl-[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯 [外消旋顺/反异构体混合物] 4. OOg(8. 84mmol)的 5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶 _1，3_ 二甲酸 _3_ 甲 基-l-(4-硝基苯基)酯和3. 35g(22. lmmol)的3-甲氧基哌啶盐酸盐根据一般方法8A进 行反应。产量2.90g(理论值的57%，74%纯度)LC-MS (方法 2B) :Rt = 1.31min和 1. 34min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 429[M+H]+。实施例120AN，-(3-甲氧基丙酰基)-1_(吗啉-4-基羰基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-3-碳酰胼[外消旋顺/反异构体混合物] IOOmg (0. 25mmol)的实施例44A的化合物和58mg(0. 50mmol)的3-甲氧基丙烷酰 胼根据一般方法IlA进行反应。产量93mg(理论值的75% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 503 [M+H]+。实施例121AN，-乙酰基-l-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_碳酰胼 IOOmg (0. 25mmol)的实施例44A的化合物和37mg(0. 50mmol)的乙酰胼根据一般方 法IlA进行反应。产量106mg(理论值的93% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 0. 99min ；MS (ESIpos) :m/z = 459 [M+H] +。实施例122AN，-(2-甲基丙酰基)-l-(吗啉-4-基羰基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-3-碳酰胼[外消旋顺/反异构体混合物] IOOmg (0. 25mmol)的实施例44A的化合物和51mg(0. 50mmol)的2-甲基丙酰胼根 据一般方法IlA进行反应。产量80mg (理论值的66% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 07min ；MS (ESIpos) :m/z = 487 [M+H]+。实施例123A1-(吗啉-4-基羰基)-N，-(苯基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_碳
酰胼[外消旋顺/反异构体混合物] IOOmg (0. 25mmol)的实施例44A的化合物和65mg(0. 50mmol)的苯甲酰胼根据一般 方法IlA进行反应。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 12min ；MS (ESIpos) :m/z = 521 [M+H] +。实施例124A5-(3，4-二甲基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯 11.0g(50. Immo 1)的5_溴烟酸甲酯和7. 7g(50. Immo 1)的3，4_二甲基苯基硼酸根 据一般方法IA进行反应。产量4. Og (理论值的31%)LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 05min ；MS (ESIpos) :m/z = 242 [M+H]+。1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 9· 10 (d，1Η)，9· 04 (d，1Η)，8· 43 (dd，1Η)，7· 59 (s， 1Η)，7. 52-7. 50 (m, 1H)，7. 28 (d, 1H)，3. 92 (s, 3H)，2. 32 (s, 3H)，2. 28 (s, 3H)。实施例125A5-(3，4_ 二甲基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] 9. lg(37.8mmol)的实施例124A的化合物根据一般方法2A进行反应。产量 5. 5g (理论值的58% )[1284]LC-MS (方法 5B) :Rt = 1. 39min 和 1. 43min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 247[M+H]+。实施例126A5-(3，4_ 二甲基苯基)哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-l-(4-硝基苯基)酯[外消旋 顺/反异构体混合物] 4. Og(16. 2mmol)的实施例125A的化合物最初被加入到80ml的二氯甲烷中和冷 却到0°c，然后添加4. 5ml (3. 3g，32. 3mmol)的三乙胺和3. 3g(16. 2mmol)的氯甲酸4_硝基 苯基酯。反应混合物慢慢地升至室温。混合物用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤和在减压 下浓缩。将甲醇添加到该残留物中，混合物进行过滤，在减压下浓缩，然后由制备性HPLC提 纯。产量4. Og (理论值的53%，89%纯度)LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 49min ；MS (ESIpos) :m/z = 413 [M+H]+。实施例127A5-(3，4_ 二甲基苯基)-l-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶_3_甲酸甲酯[外消
旋顺/反异构体混合物] 1. 5g(3. 6mmol)的实施例126A的化合物，1. Ig (10. 9mmol)的4-羟基哌啶和 0. 5g(3. 6mmol)的碳酸钾最初被加入到35ml的N，N-二甲基甲酰胺，然后在单模式微波炉
Ο,
98(Emrys Optimizer)中在150°C下反应15分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。产量0. 9g(理 论值的56%，82%纯度)LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 68min 和 1. 74 [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 375[M+H]+。实施例128A5-(3，4_ 二甲基苯基)-1-[(4_羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶_3_甲酸[外消旋顺 式异构体] 0.9g(2.5mmol)的实施例127A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量
0.9g (理论值的92% )LC-MS (方法 5B) :Rt = 1. 82min ；MS (ESIpos) :m/z = 361 [M+H] +。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 12. 42 (br s, COOH) , 7. 07-7. 03 (m, 2H), 6. 97 (d, 1H)，4. 66 (d, OH)，3. 79 (br d, 1H)，3. 58 (br d, 1H)，3. 50-3. 37 (m, 3H)，2. 85 (t, 2H)，2. 76-2. 62 (m, 3H)，2. 58-2. 52 (m, 1H)，2. 20 (s,3H)，2. 18 (s, 3H)，2. 08 (br d, 1H)，
1.73-1. 64 (m, 3H)，1. 36-1. 26 (m, 2H)。实施例129A5-(3，4-二甲基苯基)-1-(吗啉-4_基羰基)哌啶_3_甲酸甲酯[外消旋顺/反
异构体混合物] 1.5g(6. lmmol)的实施例125A的化合物根据一般方法3A进行反应。产量 0. 6g (理论值的28% )[1305]LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 17min ；MS (ESIpos):m/z = 361 [M+H] +。实施例130A5- (3,4- 二甲基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶_3_甲酸[外消旋顺式异构体] 1.6g(4.4mmol)的实施例129A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量 1.6g (理论值的99% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 05min ；MS (ESIpos) :m/z = 347 [M+H]+。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 12. 44 (br s, C00H) , 7. 08-7. 02 (m, 2H), 6. 96 (d, 1Η)，3. 84 (br d, 1Η)，3. 56-3. 54 (m, 5H)，3. 15-3. 13 (m, 4H)，2. 82-2. 73 (m, 2H)， 2. 68-2. 61 (m, 1H)，2. 58-2. 54 (m, 1H)，2. 20 (s,3H)，2. 18 (s,3H)，2. 09 (br d, 1H)，1. 69 (q, 1H)。实施例13IA1-[(4_氰基哌啶-1-基)羰基]-5-(3，4-二甲基苯基)哌啶_3_甲酸甲酯[外消
旋顺/反异构体混合物] 2. Og(4. 3mmol)的实施例126A的化合物，1. 4g(12. 8mmol)的哌啶_4_甲腈和 0. 6g(4. 3mmol)的碳酸钾最初被加入到41ml的N，N_二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波炉 (Emrys Optimizer)中在150°C下反应15分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。产量0. 5g(理 论值的32% )LC-MS(方法 2B) :Rt = 1. 23min 和 1. 26[顺 / 反异构体]；MS(ESIpos) :m/z = 384[M+H]+。
100[1317]实施例132A1-[(4_氰基哌啶-1-基)羰基]-5-(3，4-二甲基苯基)哌啶_3_甲酸[外消旋顺 式异构体] 1.2g(3. lmmol)的实施例131A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量 1. Ig (理论值的92% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 12min ；MS (ESIpos) :m/z = 370 [M+H] +。实施例133A5- (3,4- 二甲基苯基)-1-[ (3_羟基氮杂环丁烷基)羰基]哌啶_3_甲酸甲酯 2. Og(4. 3mmol)的实施例126A的化合物，1. 4g(12. 8mmol)的3-羟基氮杂环丁烷 盐酸盐和3. 5g(25. 6mmol)的碳酸钾最初被加入到41ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单 模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150°C下反应15分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。 产量0. 9g (理论值的54% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 94min 和 1. 99 [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 347[M+H]+。实施例134A5-(3，4_ 二甲基苯基)-l-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]哌啶_3_甲酸[外
消旋顺式异构体] 1.0g(2.8mmol)的实施例133A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量: 0. 8g (理论值的84% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 40min ；MS (ESIpos) :m/z = 333 [M+H] +。1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) : δ = 12. 44(br s，C00H)，7· 08-7. 04 (m，2H)，6· 96 (d， 1Η)，5. 55 (d, OH)，4. 39-4. 33 (m, 1H)，4. 06-3. 97 (m, 3H)，3. 67-3. 56 (m, 3H)，2. 73 (q, 2H)， 2. 61-2. 43 (m, 2H, tw.在 DMSO 信号下)，2. 20 (s，3H)，2. 18 (s, 3H)，2. 07 (br d, 1H)，1. 71 (q, 1H)。实施例135A5-(4_乙基苯基)哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-l-(4-硝基苯基)酯[外消旋顺/ 反异构体混合物] 3. Og(12. Immol)的实施例2A的化合物最初被加入到30ml的二氯甲烷中和冷却 到0°c，然后添加3.4ml(2.4g，12. Immo 1)的三乙胺和2. 4g(12. Immo 1)的氯甲酸_4_硝基 苯酯。反应混合物缓慢升至室温，并在室温下搅拌16小时。混合物用水反复洗涤，用硫酸 钠干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物由硅胶柱色谱法提纯(移动相二氯甲烷一二氯甲烷 /甲醇100 2)。产量4. 7g(理论值的83%，89%纯度)HPLC(方法 1A) :Rt = 4. 94min 和 5. OOmin (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 413 [M+H]+。实施例136Al-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] [1340]3. Ig(7. 5mmol)的实施例135A的化合物，2. 5g(22. 4mmol)的哌啶-4-甲腈和 2. Ig (15. Ommol)的碳酸钾最初被加入到56ml的N，N- 二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波 炉(Emrys Optimizer)中在150°C下反应30分钟。反应混合物调和在乙酸乙酯中，反复用 水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物由硅胶 柱色谱法提纯(移动相环己烷/乙酸乙酯1 1)。产量2.4g(理论值的73%)HPLC(方法 1A) :Rt = 4. 42min 和 4. 49min[顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 384[M+H]+。实施例137A5-(4-乙基苯基)-1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1_基)羰基]哌啶_3_甲酸甲酯[外 消旋顺/反异构体混合物]0. 3g(0. 7mmol)的实施例135A的化合物，0. 2g(2. 18mmol)的3-羟基氮杂环丁烷 盐酸盐和0. 2g(1.4mmol)的碳酸钾最初被加入到6ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单模 式微波炉(Emrys Optimizer)中在150°C下反应30分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。产 量21mg(理论值的8% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 76min 和 1. 85 [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 361[M+H]+。实施例138A5-(4-乙基苯基)-1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1_基)羰基]哌啶_3_甲酸[外消旋
顺式异构体] 300mg(0. 83mmol)的实施例137A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量 250mg (理论值的90% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 44min ；MS (ESIpos) :m/z = 333 [M+H] +。1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) : δ = 12. 42(br s，C00H)，7· 18-7. 13 (m，4H)，5· 54 (br s, OH)，4. 39-4. 33 (m, 1H)，4. 08-3. 97 (m, 3H)，3. 68-3. 62 (m, 3H)，2. 78-2. 70 (m, 2H)， 2. 68-2. 54 (m, 3H)，2. 48-2. 42 (m, 1H)，2. 08 (br d, 1H)，1. 71 (q, 1H)，1. 15 (t, 3H)。实施例139A5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4_基羰基)哌啶_3_甲酰胺[外消旋顺式异构体混
合物] 将4. 77g(40. 15mmol)的亚硫酰氯添加到由4. 80g(13. 39mmol)的实施例38A的化 合物在180ml的二氯甲烷中的溶液中。混合物在回流下搅拌2小时。为了后处理，该二氯 甲烷在减压下被除去，再一次将二氯甲烷添加到残留物中，然后蒸发。该残留物最初被加入 到55ml的四氢呋喃中，然后冷却到0°C。然后将17ml (133. 4mmol)的由氨在甲醇中形成的 7M溶液添加进去。反应混合物在0°C下搅拌1小时，然后在室温下搅拌一夜。为了后处理， 溶剂在减压下除去和残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相接连用水和饱和氯化钠水溶液洗 涤，用硫酸镁干燥和浓缩。产量3. 74g(理论值的82% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 89min ；MS (ESIpos) :m/z = 346 [M+H] + ；1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 39 (br s, 1H) , 7. 18(d,2H) ,7. 15(d,2H), 6. 89 (br s，1H)，3. 70 (br d, 1H)，3. 60-3. 52 (5H)，3. 20-3. 09 (m, 4H)，2. 83-2. 64 (m, 3H)， 2. 57 (q, 2H)，2. 44 (tt, 1H)，1. 98 (br d, 1H)，1. 73 (q, 1H)，1. 16 (t, 3H)。实施例140A5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4_基羰基)哌啶-3-硫代甲酰胺[外消旋顺式异构 体混合物]
104[1362] 910mg(2. 63mmol)的5_(4_乙基苯基)_1_(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酰胺(实 施例139A)和586mg(l. 45mmol)的拉韦松试剂根据一般方法IOA进行反应。产量849mg (理 论值的89% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 73min ；MS (ESIpos) :m/z = 362 [M+H] +。实施例14IA4-({3-[4-(氯甲基)_1，3-噻唑-2-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶基}羰基)
吗啉[外消旋顺/反异构体混合物] 860mg(2. 38mmol)的5_(4_乙基苯基)_1_(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_硫代甲酰胺 (实施例140A)和362mg(2. 85mmol)的二氯丙酮根据一般方法3进行反应。产量498mg (理 论值的43% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 36min 和 2. 44min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 434[M+H]+。实施例142A2-[5-(4_乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶_3_基]_1，3_噻唑_4_甲酸乙
酯[外消旋顺/反异构体混合物] 850mg的实施例140A的化合物和550mg(2. 82mmol)的3-溴氧代丙酸乙基酯根据 一般方法3进行反应。产量150mg(理论值的12% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 33min ；MS (ESIpos) :m/z = 458 [M+H] +。实施例143A2-[5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4_基羰基)哌啶_3_基]_1，3_噻唑_4_甲酸[外
消旋顺/反异构体混合物] 650mg(1.42mmol)的实施例142A的化合物根据一般方法4A进行反应。产量 590mg(理论值的97% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1.67min 禾口 1. 76min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 430[M+H]+。实施例144A5-[3_(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯 10. Og (46. 3mmol)的5_溴烟酸甲酯和10. 6g(55. 5mmol)的3-三氟甲基苯基硼酸 根据一般方法IA进行反应。产量11. 9g(理论值的91% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 25min ；MS (ESIpos) :m/z = 282 [M+H]+ ；
106[1385]1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 9. 22 (d，1Η)，9. 12 (d，1Η)，8. 57 (dd，1Η)， 8. 16-8. 12 (m, 2H)，7. 84 (d, 1H)，7. 79-7. 75 (m, 1H)，3. 94 (s, 3H)。实施例145A5-[3_(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] 11.0g(39. lmmol)的实施例144A的化合物根据一般方法2A进行反应。产量 9. 3g (理论值的79% )LC-MS (方法 2B) =Rt = 0. 83min 和 0. 85min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 247[M+H]+。实施例146A1-(吗啉-4-基羰基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯[外消旋顺/
反异构体混合物] 7.0g(24.4mmol)的实施例145A的化合物根据一般方法3A进行反应。产量 9. 8g (理论值的94% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 24min ；MS (ESIpos) :m/z = 401 [M+H] +。实施例147A1-(吗啉-4-基羰基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸[外消旋顺式异构 体] 9.8g(24. 5mmol)的实施例146A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量 8. 7g (理论值的92% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 06min ；MS (ESIpos) :m/z = 387[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) : δ = 12. 48(br s，C00H)，7· 67-7. 55 (m，4Η)，3· 83 (br d, 1H)，3· 61-3. 54(m，5H)，3· 17-3. 11 (m，4H)，2· 91-2. 82 (m，3Η)，2· 62-2. 55 (m, 1H)，2· 14 (br d, 1H)，1. 79 (q, 1H)。实施例148A5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯[外
消旋顺/反异构体混合物] 5. Og (16. 2mmol)的实施例145A的化合物最初被加入到80ml的二氯甲烷中和冷却 到0°c，然后添加4. 5ml (3. 3g，32. 5mmol)的三乙胺和3. 3g(16. 2mmol)的氯甲酸4-硝基苯 酯。反应混合物慢慢地升至室温。混合物用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓 缩。产量6.48(理论值的78%，89%纯度)LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 44min 和 1. 46min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 453[M+H]+。[1407]实施例149A1-[(4_羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯[外
消旋顺/反异构体混合物] 2. 2g(4. 3mmol)的实施例148A的化合物，1. 3g (13. Ommol)的4-羟基哌啶和 0. 6g(4. 3mmol)的碳酸钾最初被加入到42ml的N，N- 二甲基甲酰胺，然后在单模式微波炉 (Emrys Optimizer)中在150°C下反应15分钟。反应混合物用制备性HPLC提纯。产量 I-Og (理论值的57% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 70min 和 1. 76min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 415 [M+H]+。实施例150A1-[(4_羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸[外消
旋顺式异构体] 1.0g(2.5mmol)的实施例149A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量 0. 7g (理论值的58% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 0. 99min ；MS (ESIpos) :m/z = 401 [M+H] + ；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12. 40 (br s，C00H)，7· 64—7. 55 (m，4Η)，3· 79 (br d, 1Η)，3. 62-3. 56 (m, 1Η)，3. 52 (br d, 1H)，3. 46-3. 43 (m, 2H)，2. 96-2. 82 (m, 5H)，2. 61-2. 56 (m, 1H)，2. 13 (br d, 1H)，1. 78 (q, 1H)，1. 72-1. 70 (m, 2H)，1. 33-1. 26 (m, 2H)。实施例15IA1-[(4_氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酉旨[外
消旋顺/反异构体混合物] 2. 5g(4. 9mmol)的实施例148A的化合物，1. 6g(14. 8mmol)的哌啶_4_甲腈和 0. 7g(4. 9mmol)的碳酸钾最初被加入到47ml的N，N- 二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波 炉(Emrys Optimizer)中在150°C下反应15分钟。反应混合物调和在乙酸乙酯中，反复用 水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物由硅胶柱色谱法提纯(移动 相二氯甲烷/甲醇100 5)。粗产物无需进一步提纯就可参与反应。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 22min 和 2. 28min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 424[M+H]+。实施例152A1-[(4_氰基哌啶-1-基)羰基]_5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸[外消 旋顺式异构体]
1101.5g (理论值的64% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 12min ；MS (ESIpos) :m/z = 410 [M+H] +。1H-WrgoomHzJDCI3) δ = 12. 48 (br s，C00H)，7· 66 (s，1Η)，7· 62-7. 54 (m，3Η)， 3. 79 (br d, 1H)，3. 54 (br d, 1H)，3. 36-3. 32 (m, 3H)，3. 07-3. 02 (m, 3H)，2. 91-2. 81 (m, 2H)， 2. 62-2. 56 (m, 1H)，2. 14 (br d, 1H)，1. 88-1. 76 (m, 3H)，1. 70-1. 63 (m, 2H)。实施例153A1_[ (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸
甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] 2. 5g(4. 9mmol)的实施例148A的化合物，1. 6g(14. 8mmol)的3-羟基氮杂环丁烷 盐酸盐和1. 4g(9. 8mmol)的碳酸钾最初被加入到47ml的N，N- 二甲基甲酰胺中，然后在单 模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150°C下反应15分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。 产率0· 4g (理论值的21% )LC-MS (方法 5B) :Rt = 1. 93min 和 1. 98min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 387[M+H]+。实施例154A1_[ (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸
甲酯[外消旋顺式异构体] 400mg(l.Olmmol)的实施例153A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量340mg(理论值的89% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 0. 97min ；MS (ESIpos) :m/z = 373 [M+H] +。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 12. 49(br s, C00H)，7. 66-7. 55 (m, 4H)，5. 56 (br s, OH)，4. 41-4. 34 (m, 1H)，4. 05 (q, 2H)，3. 97 (br d, 1H)，3. 69-3. 58 (m, 3H)，2. 91-2. 79 (m, 3H), 2. 12 (br d, 1H)，1. 85 (q, 1H)。实施例155A1-[(3_羟基吡咯烷-1-基)羰基]_5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯 5. Og (9. 8mmol)的实施例148A的化合物，2. 7g (29. 5mmol)的3-吡咯烷醇和 1. 4g(9. 8mmol)的碳酸钾最初被加入到95ml的N，N_二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波炉 (Emrys Optimizer)中在150°C下反应15分钟。添加水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。合 并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物由硅胶柱色谱法提纯(移动 相二氯甲烷/甲醇100 1 — 100 5)。产量3.6g(理论值的83% )LC-MS(方法 9B) :Rt = 0. 96min 和 0. 98min ；MS(ESIpos) :m/z = 401 [M+H]+。实施例156Al-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-5-[3_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸[非
对映异构体的混合物，顺式异构体] 1.3g(1.6mm0l)的实施例155A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量0. 6g (理论值的91% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. OOmin ；MS (ESIpos) :m/z = 387 [M+H]实施例157A5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯 步骤a) =「4-甲基-3_(三氟甲基)苯基]硼酸 在-78°C下，将9. 2ml(1.5g，23. Ommol)的由正丁基锂在己烷中形成的2. 5M溶液最 初被加入到30ml的THF中。将5. Og (20. 9mmol)的4-甲基_3_(三氟甲基)溴苯溶于15ml 的THF中并慢慢滴加进去。将3. 3g(31.4mmol)的三甲基硼酸滴加进去。混合物在_78°C下 搅拌2小时，然后添加Ilml的2N盐酸。混合物升温至室温，然后分离出有机相。溶剂在减 压下被除去，残留物从正庚烷中重结晶。产量-.2. 6g(理论值的60% )LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 91min ；MS (ESIpos) :m/z = 204 [M+H]+。步骤b) =5-[4-甲基-3_(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯 2. 2g(10. 3mmol)的 5_ 溴烟酸甲酯和 2. 5g(12. 4mmol)的[4-甲基-3-(三氟甲基) 苯基]硼酸根据一般方法IA进行反应。产量2. 6g(理论值的86% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 18min ；MS (ESIpos) :m/z = 296 [M+H]+。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 9. 20 (d, 1H) ,9. 10 (d, 1H) ,8. 54 (dd, 1H),8. 04-8. 00 (m, 2H)，7. 61 (d, 1H)，3. 94 (s, 3H)。实施例158A5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合 物] 1.0g(3.4mmol)的实施例157A的化合物根据一般方法12A进行反应。产量 0.7g (理论值的)LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 76min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 302 [M+H]+。实施例159A5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]_1-(吗啉-4-基羰基)哌啶_3_甲酸甲酯[外
消旋顺/反异构体混合物] 920mg(3. lmmol)的实施例158A的化合物根据一般方法3A进行反应。产量 674mg(理论值的53% )。LC-MS (方法 2B) =Rt = 1. 26min 和 1. 29min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 415 [M+H] +。实施例160A5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1-(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸[外消旋
顺式异构体]
114 354mg(0. 85mmol)的实施例159A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量 279mg(理论值的78% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 14min ；MS (ESIpos) :m/z = 401 [M+H] +。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 12. 47(br s, C00H)，7. 57 (s, 1H)，7. 52-7. 49 (m, 1H)，7. 39 (d, 1H)，3. 83 (br d, 1H)，3. 56-3. 53 (m, 5H)，3. 16-3. 14 (m, 4H)，2. 87-2. 80 (m, 3H)， 2. 62-2. 55 (m, 1H)，2. 12 (br d, 1H)，1. 76 (q, 1H)。实施例16IA5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)
酯[外消旋顺/反异构体混合物] 915mg(3. (Mmmol)的实施例158A的化合物最初被加入到IOml的二氯甲烷中和冷 却到0°c，然后添加0. 85ml (615mg,6. 07mmol)的三乙胺和612mg (3. 04mmol)的氯甲酸4-硝 基苯基酯。反应混合物慢慢地升至室温。混合物用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减 压下浓缩。将甲醇添加到残留物中，混合物进行过滤，在减压下浓缩和由硅胶柱色谱法提纯 (移动相环己烷/乙酸乙酯1 1)。产量921mg(理论值的63%)。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 52min ；MS (ESIpos) :m/z = 467 [M+H]+。[1483]实施例162A1-[(4_羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-甲基_3_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲
酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] 332mg (0. 67mmol)的实施例 161A 的化合物，203mg (2. Olmmol)的 4-羟基哌啶和 92mg(0. 67mmol)的碳酸钾最初被加入到6ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单模式微 波炉(Emrys Optimizer)中在150°C下反应30分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。产量 2O Img (理论值的7O % )LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 03min 和 1. 06min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 429[M+H]+。实施例163A1-[(4_羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-甲基_3_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲
酸[外消旋顺式异构体] 775mg(1.81mmol)的实施例162A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量 727mg(理论值的97% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 93min ；MS (ESIpos) :m/z = 415 [M+H]+。实施例164A5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯[1495] 步骤a) =「3-甲基_4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸 在-78°C下，将8. 5ml(1.4g，21. lmmol)的由正丁基锂在己烷中形成的2. 5M溶液 最初加入到30ml的THF中。将4. 9g(19. 2mmol)的4-溴-2-甲基(三氟甲氧基)苯溶于 15ml的THF中并缓慢地滴加进去。然后将3.0g(28.8mmol)的三甲基硼酸滴加进去。混合 物在_78°C下搅拌2小时，然后添加11ml的2N盐酸。混合物升温至室温，然后分离出有机 相。溶剂在减压下被除去，残留物从正庚烷中重结晶。产量3.3g(理论值的78%)。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 08min ；MS (ESIpos) :m/z = 221[M+H] +。步骤b) :5-「3_甲基-4_(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯 2. 7g(12. 5mmol)的 5_ 溴烟酸甲酯和 3. 3g(15. Ommol)的[3-甲基-4-(三氟甲氧 基)苯基]硼酸根据一般方法1A进行反应。产率3. lg(理论值的80% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 36min ；MS (ESIpos) :m/z = 312[M+H] +。i-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 = 9. 16 (d，1H)，9. 09 (d，1H)，8. 51 (dd，1H)，7. 88 (d， 1H)，7. 77-7. 75 (m, 1H)，7. 46 (dd, 1H)，3. 93 (s, 3H)，2. 38 (s, 3H)。实施例165A5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混 合物]
117[1507] 1.0g(3. 4mmol)的实施例164A的化合物根据一般方法12A进行反应。产量 841mg(理论值的78% )0LC-MS (方法 2B) :Rt = 0. 90min 和 0. 94min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 318[M+H]+。实施例166A5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-l-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯 1.2g(3.6mmol)的实施例165A的化合物根据一般方法3A进行反应。产量 1.3g (理论值的82% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 2. 06min 和 2. 13min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 431[M+H]+。实施例167A5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸[外消
旋顺式异构体] 1.28g(2. 97mmol)的实施例166A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量
1.(理论值的93% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 16min ；MS (ESIpos) :m/z = 417 [M+H] +。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 12. 46(br s, C00H)，7. 32 (s, 1H)，7. 27-7. 21 (m, 2H)，3. 84 (br d，1H)，3. 60-3. 51 (m, 5H)，3. 17-3. 15 (m, 4H) , 2. 85-2. 74 (m, 3H)，
2.61-2. 54 (m, 1H)，2. 67 (s, 3H)，2. 12 (br d, 1H)，1. 72 (q, 1H)。实施例168A5-[3-甲基_4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基_1-(4_硝基苯
基)酯[外消旋顺/反异构体混合物] 1. 15g(3. 62mmol)的实施例165A的化合物最初被加入到IOml的二氯甲烷中和 冷却到0°C，然后添加1. Olml (734mg,7. 25mmol)的三乙胺和731mg(3. 62mmol)的氯甲 酸-4-硝基苯酯。反应混合物缓慢升至室温，并在室温下搅拌16小时。混合物用水反复洗 涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。产量1. 62g(理论值的93% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 53min 和 1. 55min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 483[M+H]+。[1526]实施例169A1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲
酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] 800mg(l. 66mmol)的实施例 168A 的化合物，503mg (5. OOmmo 1)的 4-羟基哌啶和 229mg(1.66mmol)的碳酸钾最初被加入到18ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单模式微 波炉(Emrys Optimizer)中在150°C下反应15分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。产量 490mg(理论值的67% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 88min 和 1. 95min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 445[M+H]+。实施例170A1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲
酸[外消旋顺式异构体] 950mg(2. 14mmol)的实施例169A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量 933mg(理论值的99% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 96min ；MS (ESIpos) :m/z = 431 [M+H] +。1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) : δ = 12. 40(br s，COOH)，7· 32 (s，1H)，7· 27-7. 21 (m，2H)，4. 66 (br s, 0H)，3. 79 (br d, 1H)，3. 62-3. 57 (m, 1H)，3. 51 (brd, 1H)，3. 46-3. 42 (m, 2H)，2. 87 (t,2H)，2. 80-2. 75 (m, 3H)，2. 60-2. 54 (m, 1H)，2. 27 (s, 3H)，2. 12 (br d, 1H)， 1. 73-1. 70 (m, 3H)，1. 33-1. 23 (m, 2H)。实施例17IA2，4-二氟-N，-羟基苯甲脒
l.OOg (7. 19mmol)的2，4-二氟苯甲腈根据一般方法5A进行反应。产量1.23g (理 论值的99% )LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 24min ；MS (ESIpos) :m/z = 173 [M+H] +。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 9. 64 (s, 1H) , 7. 54 (ddd, 1H), 7. 28 (ddd, 1H), 7. 10 (ddd, 1H)，5. 83 (br s，2H)。实施例172A5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3_ 二甲酸-1-叔丁基-3-甲基酯[外消旋顺 /反异构体混合物] 1. Og (3. 40mmol)的实施例 19A 的化合物和 0. 47ml (0. 34g, 3. 40mmol)的三乙胺最 初被加入到50ml的二氯甲烷中，然后在室温下添加0. 78ml (0. 74g，3. 40mmol)的二甲酸二 叔丁酯。反应混合物在室温下搅拌16小时，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓 缩。残留物由硅胶柱色谱法提纯(移动相二氯甲烷/甲醇50 1->20 1)。产量 1.32g(理论值的78%，81 %纯度)LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 66min 和 2. 72min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 404[M+H]+。实施例173A1-(叔丁氧基羰基)-5- [4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体] 1.3g(3.27mmol)的实施例172A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量 1. 31g (理论值的87%，85%纯度)LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 46min ；MS (ESIpos) :m/z = 390 [M+H] +。实施例174A3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶甲
酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] 1. OOg (2. 57mmol)的实施例173A的化合物和386mg(3. 86mmol)的实施例78A的化 合物根据一般方法2进行反应。产量185mg(理论值的16% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 94min ；MS (ESIpos) :m/z = 454 [M+H] +。实施例175A3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶[外消
旋顺式异构体] 185mg(0. 41mmol)的实施例174A的化合物最初被加入到25ml的二氯甲烷中，然后 在室温，与0. 32ml (466mg，4. 08mmol)的三氟乙酸进行反应。反应混合物在室温下搅拌16 小时，然后在减压下浓缩。残留物调和在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸 钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产量126mg (理论值的87% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 0. 99min ；MS (ESIpos) :m/z = 354 [M+H] +。实施例176A3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶甲
酸-4-硝基苯酯[外消旋顺式异构体] 704mg(l. 99mmol)的实施例175A的化合物与实施例126A的程序类似地进行反应。 产量879mg (理论值的85% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 57min ；MS (ESIpos) :m/z = 519 [M+H] +。实施例177A3-[3_(3-氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-ι-甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] 1.03g(2.65mmol)的实施例173A的化合物根据一般方法2进行反应。产量 463mg(理论值的3I% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 76min ；MS (ESIpos) :m/z = 508 [M+H] +。实施例178A3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶[外
消旋顺式异构体] 425mg(0. 84mmol)的实施例177A的化合物最初被加入到55ml的二氯甲烷中，然后 在室温与0.65ml(955mg，8.37mmol)的三氟乙酸进行反应。反应混合物在室温下搅拌20小 时，然后在减压下浓缩。残留物调和在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠 干燥，过滤和在减压下浓缩。产量340mg(理论值的80%，80%纯度)LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 75min ；MS (ESIpos) :m/z = 408 [M+H]+。实施例179A3-[3-(3_氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-ι-甲酰氯[外消旋顺式异构体] 在0°C下，1. OOg (2. 46mmol)的实施例 178A 的化合物和 0. 34ml (248mg，2. 46mmol) 的三乙胺最初被加入到167ml的二氯甲烷中。将0. 12ml (242mg, 1. 23mmol)的氯甲酸三氯 甲酯(双光气)滴加进去。反应混合物在室温下搅拌16小时，用少量的冰水快速洗涤，用 硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法提纯。产量944mg(理论值的 68%，83% 纯度)HPLC(方法 2A) :Rt = 5. 51min ；MS(ESIpos) :m/z = 470[M+H] +。实施例180A5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3_ 二甲酸-1-叔丁基-3-甲基酯[外消旋顺/ 反异构体混合物] 1. OOg (3. 48mmol)的实施例 47A 的化合物和 0. 49ml (0. 35g, 3. 48mmol)的三乙胺最 初被加入到50ml的二氯甲烷中，然后在室温下添加0. 76g(3. 48mmol)的二羧酸二叔丁酯。 反应混合物在室温下搅拌16小时，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和 在减压下浓缩。残留物由硅胶柱色谱法提纯(移动相二氯甲烷/甲醇100 1)。产量 1 · 01 g (理论值的67 %，90 %纯度)HPLC(方法 2A) :Rt = 5. 21min 和 5. 30min[顺 / 反异构体]；MS (DCIpos) :m/z = 388[M+H]+。实施例18IA1-(叔丁氧基羰基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构 体]
般方法9A进行反应。产量1. 18g(3. 07mmol)的实施例180A的化合物根据-1. 17g (理论值的86%，84%纯度)HPLC(方法 2A) :Rt = 4. 81min ；MS(ESIpos) :m/z = 374[M+H] +。实施例182A3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶甲酸
叔丁酯[外消旋顺式异构体] [1595] 3. 75g(10.0mmOl)的实施例181A的化合物根据一般方法2进行反应。产量 3. 45g(理论值的72% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 47min ；MS (ESIpos) :m/z = 438[M+H] +。实施例183A3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶[外消旋
顺式异构体] [1600] 3. 23g(7. 38mmol)的实施例182A的化合物最初被加入到60ml的二氯甲烷中，然后 在室温下与5. 7ml (8. 42g，73. 8mmol)的三氟乙酸进行反应。反应混合物在室温下搅拌16 小时，然后在减压下浓缩。残留物调和在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸 镁干燥，过滤和在减压下浓缩。产量-.2. 48g(理论值的92% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 15min ；MS (ESIpos) :m/z = 338[M+H] +。实施例184A3-(3_环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶甲
酸-4-硝基苯酯[外消旋顺式异构体] 1. OOg (2. 96mmol)的实施例183A的化合物与实施例126A的程序类似地进行反应。 产量1.34g (理论值的90% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 14min ；MS (ESIpos) :m/z = 503[M+H] +。实施例185A3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶甲
酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] 0.75g(2.01mmol)的实施例181A的化合物根据一般方法2进行反应。产量 0. 84g (理论值的79% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 83min ；MS (ESIpos) :m/z = 492[M+H] +。实施例186A3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶[外
消旋顺式异构体] 0. 82g(l. 67mmol)的实施例185A的化合物最初被加入到13ml的二氯甲烷中，然后 在室温下添加1. 3ml (1. 90g，16. 78mmol)的三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌16小时，然 后在减压下浓缩。残留物调和在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥， 过滤和在减压下浓缩。产量0. 65g (理论值的99% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 46min ；MS (ESIpos) :m/z = 392[M+H] +。实施例187A3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶+甲
酸-4-硝基苯酯[外消旋顺式异构体] 1. OOg (2. 56mmol)的实施例186A的化合物与实施例126A的程序类似地进行反应。 产量1.29g (理论值的91% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 43min ；MS (ESIpos) :m/z = 557[M+H] +。实施例188A(1-{3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}-2_甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] 150mg(0. 30mmol)的实施例 178A 的化合物和 66mg(0. 32mmol)的 N-(叔丁氧基羰 基)-2_甲基丙氨酸根据一般方法7进行反应。产量117mg(理论值的64% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 77min ；MS (ESIpos) :m/z = 593 [M+H] +。实施例189A[l-({3-(3-环丙基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-ι-基}羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 30mmol)的实施例 183A 的化合物和 75mg (0. 33mmol)的 1_ [(叔丁氧基羰 基)氨基]环戊烷甲酸根据一般方法7进行反应。产量127mg(理论值的78%)。HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 13min ；MS (ESIpos) :m/z = 549[M+H] +。实施例190A5-[3_(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯 2. 61g(12. 09mmol)的 5_ 溴烟酸甲酯和 2. 49g(12. 09mmol)的 3_(三氟甲氧基)苯 基硼酸根据一般方法IA进行反应。产量-.2. 44g(理论值的68% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 298 [M+H] +。实施例19IA5-[3_(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] 2.42g(8. 14mmol)的实施例190A的化合物根据一般方法2A进行反应。产量 1. 34g (理论值的5O % )LC-MS (方法 3B) :Rt = 0. 89min 和 0. 97min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z =304[M+H]+。实施例192A5-[3_(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-l-(4-硝基苯基)酯 5. Og(15. 4mmol)的实施例191A的化合物与实施例126A的程序类似地进行反应。 产量3· 8g(理论值的52% )LC-MS (方法 2B) =Rt = 1. 46min 和 1. 48min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 469[M+H]+。实施例193Al-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯 1. 5g(3. Immo 1)的实施例192A的化合物和0. 9g(9. 2mmol)的4-羟基哌啶根据一 般方法6进行反应。产量1. Ig(理论值的84%)LC-MS (方法 2B) =Rt = 1. 13min 禾口 1. 16min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z =431[M+H]+。实施例194A1-[(4_羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸[外
消旋顺式异构体] 1. lg(2.6mmol)的实施例193A的化合物根据一般方法9A进行反应。产率 0. 4g (理论值的36% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 56min ；MS (ESIpos) :m/z = 417 [M+H]+。实施例195A5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯 4. 5g(20. 8mmol)的5_溴烟酸甲酯和5. 0g(25. Ommol)的4_(甲基磺酰基)苯基硼 酸根据一般方法IA进行反应。产率1. 4g (理论值的24% )LC-MS (方法 2B) =Rt = 0. 84min ；MS (ESIpos) :m/z = 292 [M+H]+。实施例196A5-[4-(甲基磺酰基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] 1.5g(5. lmmol)的实施例195A的化合物根据一般方法12A进行反应。产量 1. Og (理论值的65% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 0. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 298 [M+H] +。实施例197A5-[4_(甲基磺酰基)苯基]-l-(吗啉-4-基羰基)哌啶_3_甲酸甲酯[外消旋顺 /反异构体混合物] 0. 22g(0. 74mmol)的实施例196A的化合物根据一般方法3A进行反应。产量 0. 20g (理论值的66% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 56min 和 1. 63min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 411[M+H]+。实施例198A5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶_3_甲酸[外消旋顺式异
构体] 1. lg(2.7mmol)的实施例197A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量 373mg(理论值的35% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 0. 71min ；MS (ESIpos) :m/z = 397 [M+H] +。实施例199A5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)4-(丙-2-炔-1_基)哌啶_3_甲酰胺[1681]步骤a) =5-(4-乙基苯基)(吗啉基羰基)哌啶_3_甲酰氯[外消旋顺式
异构体] 150mg(0. 43mmol)的实施例38A的化合物最初被加入到3ml的二氯甲烷中，然后添 加63 μ 1 (103mg,0. 87mmol)的亚硫酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时，在减压下浓缩， 然后添加三倍的甲苯，在各情况下混合物再次在减压下浓缩。
酰胺
步骤b) 5- (4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)哌啶-3-甲 18 μ l(16mg，0. 29mmol)的炔丙基胺，40 μ l(29mg，0. 29mmol)的三乙胺和 Img (0. Olmmol)的N，N-二甲基氨基吡啶最初被加入到0. 5ml的二氯甲烷中，然后将已溶 于Iml的二氯甲烷中的105mg(0. 29mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌 啶-3-甲酰氯添加进去。反应混合物在0°C下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。为了后处理，添加水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤和 在减压下浓缩。残留物由硅胶柱色谱法提纯(移动相二氯甲烷/甲醇100 5)。产量 108mg(理论值的98% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 4. IOmin ；MS (ESIpos) :m/z = 384[M+H] +。实施例200A1-(吗啉-4-基羰基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯[外消旋顺 /反异构体混合物] 1.67g(5. 14mmol)的实施例191A的化合物根据一般方法3A进行反应。产量 I-9Ig(理论值的89% )LC-MS (方法 2B) :Rt = L21min 禾口 1. 24min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 417 [M+H]+。实施例20IA1-(吗啉-4-基羰基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸[外消旋顺式异
构体] 1.9g(4.6mmol)的实施例200A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量 1.8g (理论值的99% )[1697]LC-MS (方法 5B) =Rt = 2. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 403 [M+H] +。实施例202A1-[(4_氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸甲酯 850mg(l. 82mmol)的实施例192A的化合物和599mg(5. 44mmol)的4-氰基哌啶根 据一般方法6进行反应。产量464mg(理论值的58% )。LC-MS (方法 2B) =Rt = 1. 27min 和 1. 29min [顺 / 反异构体]；MS (ESIpos) :m/z = 440[M+H]+。实施例203Al-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲酸[外
消旋顺式异构体] 420mg(0.95mmol)的实施例202A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量 247mg (理论值的59% )LC-MS (方法 5B) =Rt = 2. 08min ；MS (ESIpos) :m/z = 426 [M+H] +。[1708]实施例204A1-[ (2，2-二甲基吗啉-4-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸甲
酯[外消旋顺/反异构体混合物] 3. OOg(6. 63mmol)的 5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶 _1，3_ 二甲酸-3-甲 基-1-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)和2. 21g(14.6mm0l)的2，2-二甲基吗啉盐酸盐根 据一般方法8A进行反应。产量1. 79g (理论值的39%，62%纯度)LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 28min 和 1. 32min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 429[M+H]+。实施例205A1-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲
酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物] 4. OOg(8. 84mmol)的 5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶 _1，3_ 二甲酸 _3_ 甲 基-l-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)和5. 05g(22. lmmol)的1-甲基哌嗪_2_酮根据一 般方法8A进行反应。产量2.41g(理论值的62%)。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 69min 和 1. 74min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 428[M+H]+。实施例206Al-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸[外消
H,C CH.旋顺式异构体] [1720] 1.90g(4. 60mmol)的1-[ (3_氧代哌嗪基)羰基]_5-[4_ (三氟甲基)苯基]哌 啶-3-甲酸甲酯(实施例89A)根据一般方法9A进行反应。产量1.89g(理论值的97%)。LC-MS (方法 2B) =Rt = 0. 95min ；MS (ESIpos) :m/z = 400 [M+H] +。实施例207A1-[(3_甲氧基哌啶-1-基)羰基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸[外
消旋顺式非对映异构体对] 2.90g(5.01mmol，74%纯度)的 1_[ (3_ 甲氧基哌啶 基)羰基]_5-[4_(三氟甲 基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例119A)根据一般方法9A进行反应。产量2.84g(理 论值的98%，72%纯度)LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 85min ；MS (ESIpos) :m/z = 415 [M+H]+。实施例208A1-[ (2，2-二甲基吗啉-4-基)羰基]_5-[4_ (三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸[外
消旋顺式异构体] L79g(3.09mmol，74%纯度)的 1_[ (2，2_ 二甲基吗啉 _4_基)羰基]_5-[4_(三氟 甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例204A)根据一般方法9A进行反应。产量1.65g (理 论值的87%，68%纯度)LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 415 [M+H] +。实施例209Al-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲
酸[外消旋顺式异构体] 2.41g(5. 64mmol)的 1_[ (4_ 甲基 _3_ 氧代哌嗪 基)羰基]-5_[4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例205A)根据一般方法9A进行反应。产量1. 62g(理论 值的69% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 414[M+H]+。实施例2IOA[1-({3-[3-(丙-2-基)_1，2，4-0恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] 144mg (0. 28mmol)的实施例 114A 的化合物和 43mg (0. 42mmol)的 N，-羟基-2-甲 基丙脒根据一般方法2进行反应。产量54mg(理论值的33% )LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 37min ；MS (ESIpos) :m/z = 582[M+H]+ ；实施例2 IlA[l-({3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]-5_[4_(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯[外消旋顺式异构体] 200mg (0. 39mmol)的实施例 114A 的化合物和 92mg(0. 58mmol)的 N，-羟基-3-甲 氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量52mg(理论值的23% )LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 598[M+H]+ ；实施例212A[l-({3-(3-甲基-1，2，4-欢恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] 200mg(0. 39mmol)的实施例114A的化合物和43mg(0. 58mmol)的N，-羟基乙脒根 据一般方法2进行反应。产量73mg(理论值的34% )LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 554 [M+H] +。实施例213A2，4-二氟-N，-羟基苯甲脒 1.0(^(7.14讓01)的3，5-二氟吡啶-2-甲腈根据一般方法5六进行反应。产量 893Hlg (理论值的72 % )HPLC (方法 5B) :Rt = 0. 58min ；MS (ESIpos) :m/z = 174 [M+H]+。1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = ΙΟ. I (s, m), 8. 55 (d, m), 8. ΟΟ (ddd, 1Η), 5. 89 (br s，2H)。实施例214Α{3-[4-(氯甲基)_1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}(吗 啉-4-基)甲酮 250mg (约 0. 44mmol)的实施例 53A 的化合物和 60mg (0. 52mmol)的 1，3- 二氯 丙-2-酮根据一般方法3进行反应。产量150mg(理论值的12% )。[1763]LC-MS (方法 2B) :Rt = 1.30min 禾口 1. 34min (顺 / 反异构体)；MS (ESIpos) :m/z = 474[M+H]+。
实施例一般方法1 恶.二唑形成在氩气中和在室温下，HATU(1.2当量)，N，N-二异丙基乙胺(2. 2当量)和合适的 N’ -羟基双甲脒(1. 1当量)被添加到由合适哌啶-3-甲酸在二甲基甲酰胺(lOml/mmol) 中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌直至中间体的形成已完成为止，然后在120°C下 进一步搅拌，直到从该中间体形成所需产物为止。反应混合物然后由制备性HPLC提纯。一般方法2 J恶二唑形成将羧酸溶于二P恶烷/ 二甲基甲酰胺(3 l,lml/mmol)中，然后加热到60°C。在 已溶于二”恶烷/ 二甲基甲酰胺(4 l，1.6ml/mmol)中的N，N'-羰二咪唑(1.5当量)的 添加之后，混合物在60°C下搅拌3小时。在冷却至室温后，将已溶于二P恶烷/ 二甲基甲酰 胺1 1中的该甲脒滴加进去，然后混合物在40°C下搅拌一夜。该二P恶烧然后在减压下除 去。溶于二甲基甲酰胺中的残留物然后在115°C下搅拌1小时。在冷却之后，反应混合物用 水稀释。在用二氯甲烷萃取后，有机相用硫酸钠干燥，粗产物用制备性HPLC提纯。一般方法3:噻唑形成由合适的哌啶-3-硫代甲酰胺在二甲基甲酰胺(4. 6ml/mmol)和溴酮或氯酮(1. 2 当量)中形成的混合物在125°C下搅拌一夜。无需进一步后处理，反应混合物用制备性HPLC 提纯。一般方法 4 :1，3，4-P恶二唑形成(J. Med. Chem. 1996，39，2753-2763)在氩气中和在回流温度下，由合适的哌啶-3-甲酸在磷酰氯(lml/mmol)中形成的 溶液与合适的酰胼(1. 1当量)一起进行搅拌2小时。反应混合物被倾倒在冰上，然后使用 氨水调节到PH 7。在用二氯甲烷萃取后，有机相用硫酸钠干燥，然后通过使用旋转蒸发器进 行浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯。—般方法5:脲生成I1. O当量的哌啶甲酰氯和1. O当量的三乙胺最初被加入到IOml的二氯甲烷中。在 0°C下，添加1. O当量的胺，然后混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用水洗涤，用硫 酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。一般方法6:脲形成II将3ml的N，N- 二甲基甲酰胺添加到1. O当量的哌啶甲酸_4_硝基苯酯、3. O当量 的胺和2. O当量碳酸钾中，然后混合物在微波炉中在150°C下反应30分钟。反应混合物被 调和在乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠水溶液多次洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓 缩。该残留物用制备性HPLC提纯。一般方法7:酰胺形成在氩气中和在室温下，将HATU(1.2当量)和N，N_ 二异丙基乙胺(3. O当量)添加 到由1. 1当量的合适羧酸在N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液中。在30分钟后，将已溶于N, N- 二甲基甲酰胺中的1. 0当量的合适哌啶衍生物添加进去。反应混合物在室温下搅拌 16小时。反应混合物然后由制备性HPLC提纯。—般方法8 #恶二唑形成在各情况下将0. Immol的合适的羧酸分配到微滴定板上。将1. 55g(9. 57mmol) 的N，N-羰二咪唑溶于IOml的DMF和5ml的二P恶烷中，和在各情况下用移液管将(混合物 的)1/48转移到48种羧酸的每一种中。该板在60°C下振荡3小时后，将由1. 922g (4. 8mmol) 的实施例84A的化合物在DMF中形成的溶液的1/48添加在其中，该板在40°C下振荡2小 时，然后在115°C下振荡3小时。在真空离心机中蒸发除去溶剂，然后残留物在各情况下溶 于0. 6ml的DMSO中，过滤和由制备性HPLC/MS提纯。一般方法 9 噻二唑形成(J. Med. Chem. 1996，39，2753-2763)在氩气中，合适的碳酰胼在二P恶烧(20ml/mmol)中形成的溶液用拉韦松试剂(2， 4_双[4-甲氧基苯基]1，3_硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)(2.0当量)在回 流温度下处理2. 5小时。在饱和碳酸氢钠水溶液的添加和二f烧的除去后，该残留物用乙 酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓 缩。实施例11-(环戊基羰基)-3-(4_乙基苯基)-5-(3_苯基-1，2，4_P恶二唑-5-基)哌啶 [外消旋顺式异构体]329mg (l.Ommol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和149mg(l. Immol, 1. 1当量)的N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量 235mg (理论值的55% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 64min ；MS (ESIpos) :m/z = 430[M+H]+ ；1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ = 8. 01 (d，2H)，7. 63-7. 54 (m，3H)，7. 28 (d，1H)， 7. 23 (d, 1H), 7. 19 (d, 2H), 4. 95 (br d,0. 5Η) ,4. 53 (br d,0. 5H) ,4. 48 (br d,0. 5H) ,4. 03 (br d, 0. 5H)，3. 50-3. 40 (m, 1H)，3. 37-3. 28 (m, 0. 5H)，3. 27-3. 20 (m, 0. 5H)，3. 19-3. 01 (m, 1H)， 2. 95-2. 82 (m, 1H)，2. 70-2. 68 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 42-2. 33 (m, 1H)，2. 20-2. 02 (m, 1H)， 1. 90-1. 47(m，8H)，1. 17(t，3H)。实施例21-(环戊基羰基)-3-(4_乙基苯基)-5-(3_苯基-1，2，4_P恶二唑-5-基)哌啶 [1790] 235mg的实施例1的外消旋物根据方法1D所进行的对映异构体分离可得到117mg 的实施例2的标题化合物(对映异构体1)和119mg的实施例3的标题化合物(对映异构 体2)。HPLC(方法 IE) :Rt = 5. 25min, > 99. 5% ee ；MS(ESIpos) :m/z = 430[M+H]+。实施例31-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-P恶二唑-5-基)哌啶 235mg的实施例1的外消旋物根据方法1D所进行的对映异构体分离可得到117mg 的实施例2的标题化合物(对映异构体1)和119mg的实施例3的标题化合物(对映异构 体2)。HPLC (方法 IE) :Rt = 6. 98min, > 99. 5% ee ；MS (ESIpos) :m/z = 430[M+H]+。实施例4顺_(3，5)-l-(环戊基羰基)-3-[4_(l-甲基乙基)苯基]_5_ (3_苯基_1，2，4_评恶
二唑-5-基)哌啶[外消旋顺式异构体] 60mg(0. 18mmol)的顺_ (3，5)-1-(环戊基羰基)-5_[4_ (1-甲基乙基)苯基]哌 唳-3-甲酸(实施例12A)和36mg(0. 26mmol, 1. 5当量)的N’ -羟基苯甲脒根据一般方法 2进行反应。产量64mg(理论值的83% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 3. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 444[M+H] +。实施例5顺_(3，5)-l-(环戊基羰基)-3-[4_(l-甲基乙基)苯基]-5_(3-苯基-1，2，4_P恶
二唑-5-基)哌啶[对映异构纯的顺式异构体] 58mg的实施例4的外消旋物根据方法2D所进行的对映异构体分离可得到15mg 的实施例5的标题化合物(对映异构体1)和17mg的实施例6的标题化合物(对映异构体HPLC (方法 2E) :Rt = 7. 09min。实施例6顺-(3，5) -1-(环戊基羰基)-3- [4- (1-甲基乙基)苯基]-5- (3_苯基_1，2，4_喝
二唑-5-基)哌啶[对映异构纯的顺式异构体] 150mg(0.41mmol)的顺_(3，5)-1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌 唳-3-甲酸(实施例17A)和83mg(0. 61mmol, 1. 5当量)的N’ -羟基苯甲脒根据一般方法 2进行反应。产量152mg(理论值的80% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 3. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 470[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 05-7. 99 (dd，2H)，7. 67-7. 54 (t，2H)，7. 86 (m， 5H), 4. 96 (br d,0. 5H) ,4. 57 (br dd, 1H) ,4. 09 (br d,0. 5H), 3. 98 (br d，2H)，3. 19—2. 78 (m， 3H)，2. 42 (br t，1H)，2. 28-2. 10 (m, 1H)，1. 91-1. 46 (m, 8H)。实施例8顺-(3,5)-1-(环戊基羰基)-3-(3-苯基-1，2，4-喝二唑_5_ 基)_5_[4_(三氟
甲基)苯基]哌啶[对映异构纯的顺式异构体] 58mg的实施例4的外消旋物根据方法2D所进行的对映异构体分离可得到15mg 的实施例5的标题化合物(对映异构体1)和17mg的实施例6的标题化合物(对映异构体
2) oHPLC (方法 2E) :Rt = 7. 79min。实施例7顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-3- (3-苯基-1，2，4- P恶二 唑 _5_ 基)_5_ [4_ (三氟
甲基)苯基]哌啶[外消旋顺式异构体] [1815] 142mg的实施例7的外消旋物根据方法3D所进行的对映异构体分离可得到58mg 的实施例8的标题化合物(对映异构体1)和58mg的实施例9的标题化合物(对映异构体 2)。HPLC (方法 3E) :Rt = 5. 62min.实施例9顺-(3,5)-1-(环戊基羰基)-3-(3-苯基-1，2，4_P恶二哩_5_ 基)_5_[4_(三氟甲
基)苯基]-哌啶[对映异构纯的顺式异构体] 142mg的实施例7的外消旋物根据方法3D所进行的对映异构体分离可得到58mg 的实施例8的标题化合物(对映异构体1)和58mg的实施例9的标题化合物(对映异构体 2)。HPLC (方法 3E) :Rt = 6. 16min。实施例10顺-(3,5)-1-(环戊基羰基)-3-(3-苯基-1，2，4-喝二唑_5_ 基)_5_[4_(三氟
甲氧基)-苯基]哌啶[外消旋顺式异构体] 60mg(0. 16mmol)的顺_ (3，5) (环戊基羰基)_5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌 啶-3-甲酸(实施例24A)和32mg(0. 23mmol, 1. 5当量)的N’ -羟基苯甲脒根据一般方法 2进行反应。产量62mg(理论值的83% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 3. 33min ；MS (ESIpos) :m/z = 486[M+H] +。实施例11顺-(3,5)-1-(2，2- 二甲基丙酰基)_3_(4_甲氧基苯基)_5_(3_苯基-1，2，4_喝
二唑-5-基)哌啶[外消旋顺式异构体] 150mg(0.41mmol)的顺 _ (3，5) (2，2_ 二甲基丙酰基)_5_ (4-甲氧基苯基)哌 啶-3-甲酸(实施例33A)和96mg(0. 70mmol, 1. 5当量)的N’ -羟基苯甲脒根据一般方法 2进行反应。产量126mg(理论值的64% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 49min ；MS (ESIpos) :m/z = 420[M+H] +。实施例12顺-(3,5)-1-(2，2- 二甲基丙酰基)-3-(4_甲氧基苯基)-5-(3_苯基-1，2，4_喝
二唑-5-基)哌啶[对映异构纯的顺式异构体] 119mg的实施例11的外消旋物根据方法4D所进行的对映异构体分离可得到20mg 的实施例12的标题化合物(对映异构体1)和17mg的实施例13的标题化合物(对映异构 体2)。HPLC (方法 4E) :Rt = 5. 72min。实施例13顺-(3，5)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-(4-甲氧基苯基)_5_(3_ 苯基 _1，2，4_ P恶
二唑-5-基)哌啶[对映异构纯的顺式异构体]119mg的实施例11的外消旋物根据方法4D所进行的对映异构体分离可得到20mg 的实施例12的标题化合物(对映异构体1)和17mg的实施例13的标题化合物(对映异构 体2)。HPLC (方法 4E) :Rt = 6. 42min。实施例144-{[3-(4_乙基苯基)-5-(3_苯基-1，2，4_P恶二唑-5-基)哌啶基]羰基}
吗啉[外消旋顺式异构体] 400mg(l. 16mmol)的5_(4_乙基苯基)-l-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实 施例38A)和173mg(1.27mm0l，l.l当量)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产 量373mg(理论值的72% )HPLC (方法 3A) :Rt = 4. 98min ；MS (ESIpos) :m/z = 447[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 01 (d，2H)，7. 63-7. 52 (m，3H)，7. 25 (d，2H)， 7. 18 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 60-3. 54 (m, 4H)，3. 53-3. 44 (m, 1H)， 3. 26-3. 17 (m, 4H)，3. 11 (t，1H)，2. 97 (q, 1H)，2. 94-2. 85 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H), 2. 04 (q, 1H)，1. 17(t，3H)。实施例154-{[3_(4-乙基苯基)-5_(3-苯基-1，2，4_P恶二唑-5-基)哌啶基]羰基}
吗啉[对映异构纯的顺式异构体]
O—叭
I 440mg的实施例14的外消旋物根据方法5D所进行的对映异构体分离可得到 187mg的实施例15的标题化合物(对映异构体1)和190mg的实施例16的标题化合物(对 映异构体2)。HPLC (方法 5E) :Rt = 7. 95min, > 99. 5% ee ；MS (ESIpos) :m/z = 447[M+H]+。实施例164-{[3_(4-乙基苯基)-5_(3-苯基-1，2，4_P恶二唑-5-基)哌啶基]羰基}
吗啉[对映异构纯的顺式异构体][1863]440mg的实施例14的外消旋物根据方法5D所进行的对映异构体分离可得到 187mg的实施例15的标题化合物(对映异构体1)和190mg的实施例16的标题化合物(对 映异构体2)。HPLC(方法 5E) :Rt = 11. 13min, > 99. 5% ee ；MS(ESIpos) :m/z = 447[M+H]+。实施例174-({3_(3-苯基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和30mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行反 应。产量10mg(理论值的10% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 15min ；MS (ESIpos) :m/z = 503[M+H]+ ；'H-NMR (500MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 01 (d, 2H) , 7. 62-7. 55 (m, 2H) , 7. 50 (d, 2H)，7. 42 (t, 1H)，7. 35 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 61-3. 55 (m, 4H)， 3. 55-3. 46 (m, 1H)，3. 25-3. 19 (m, 4H)，3. 14 (t, 1H)，3. 07-2. 97 (m, 2H)，2. 40 (br d, 1H)， 2. 07 (q, 1H)。实施例184-({3-[3-(2-氯苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶 基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4-乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实 施例38A)和38mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2-氯-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行反 应。产量49mg(理论值的51% )HPLC(方法 3A) :Rt = 5. Olmin ；MS(ESIpos) :m/z = 481[M+H]+ ；'H-NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 92 (dd, 1H) , 7. 68 (dd, 1H) , 7. 61 (dt, 1H), 7. 54 (dt, 1H)，7. 25 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 10 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 61-3. 54 (m, 4H), 3. 58-3. 47 (m, 1H)，3. 25-3. 18(m，4H)，3. 11 (t, 1H) ,2. 97 (q, 1H) ,2. 95-2. 86 (m, 1H)， 2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 04 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)。实施例194-({3-[3-(2-氯苯基)_1，2，4-喝二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲 酸(实施例44A)和38mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2-氯-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1 进行反应。产量56mg(理论值的52% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 17min ；MS (ESIpos) :m/z = 537[M+H]+ ；'H-NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 92 (dd, 1H) , 7. 69 (dd, 1H) , 7. 61 (dt, 1H), 7. 54 (dt, 1H)，7. 49 (d, 2H)，7. 34 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 62-3. 48 (m, 5H)，3. 26-3. 18 (m, 4H)，3. 13 (t, 1H)，3. 07-2. 97 (m, 2H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)。实施例204- ({3- (4-乙基苯基)-5-[3_ (2_甲基苯基)_1，2，4_喝二唑_5_基]哌啶基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和33mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基-2-甲基苯甲脒根据一般方法1进行反 应。产量62mg(理论值的68% )HPLC(方法 1A) :Rt = 5. 12min ；MS(ESIpos) :m/z = 461[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 93 (d，1H)，7. 51—7. 44 (m，1H)，7. 43—7. 35 (m， 2H)，7. 25 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H) ,4. 10 (br d, 1H)，3. 62 (br d，1H)，3. 60-3. 53 (m, 4H)， 3. 52-3. 44 (m, 1H)，3. 25-3. 18 (m, 4H)，3. 11 (t，1H)，2. 97 (q, 1H)，2. 95-2. 86 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 04 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)。实施例214-({3-[3_(2-甲基苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]
哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和33mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基-2-甲基苯甲脒根据一般方法 1进行反应。产量14mg(理论值的13% )HPLC(方法 2A) :Rt = 5. 30min ；MS (ESIpos) :m/z = 517[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 92 (dd，1H)，7. 53-7. 45 (m，3H)，7. 43-7. 33 (m， 4H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 60-3. 55 (m, 4H)，3. 54-3. 46 (m, 1H)，3. 24-3. 20 (m, 4H)，3. 14 (t, 1H)，3. 06-2. 99 (m, 2H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)。实施例221-(环戊基羰基)-3- (4-乙基苯基)-5- [3- (3_氟苯基)_1，2，4_喝二唑_5_基]
哌啶[外消旋顺式异构体] 66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5_(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和34mg(0.22mmOl，l. 1当量)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产 量47mg(理论值的53% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 78min ；MS (ESIpos) :m/z = 448 [M+H]+ ；'H-NMR (500MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 87 (d，1H)，7. 76 (d，1H)，7. 64 (q，1H)，7. 47 (t， 1H)，7. 28 (d, 1H)，7. 23 (d, 1H)，7. 19 (t, 2H)，4. 94 (br d, 0. 5H)，4. 53 (br d, 0. 5H)，4. 48 (br d, 0. 5H)，4. 03 (br d, 0. 5H)，3. 50-3. 40 (m, 1H)，3. 38-3. 28 (m, 0. 5H)，3. 27-3. 17 (m, 0. 5H)， 3. 17-3. 03 (m, 1H)，2. 94-2. 83 (m, 1H)，2. 81-2. 68 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 44-2. 34 (m, 1H)， 2. 19-2. 03 (m, 1H)，1. 89-1. 46 (m, 8H)，1. 17 (t, 3H)。实施例23顺_(3，5)-l-(环戊基羰基)-3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4_口恶 二
唑-5-基]-5-[4-(三氟-甲基)苯基]哌啶[外消旋顺式异构体] 150mg(0.41mmol)的顺_(3，5) (环戊基羰基)_5_[4_(三氟甲基)苯基]哌 啶-3-甲酸(实施例17A)和93mg(0. 61mmol, 1. 5当量)的3-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一 般方法2进行反应。产量150mg(理论值的76% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 3. 31min ；MS (ESIpos) :m/z = 488[M+H] +。实施例24顺-(3，5)-l_(环戊基羰基)-3-[3-(3_氟苯基)_1，2，4_
唑-5-基]-5-[4-(三氟-甲氧基)苯基]哌啶[外消旋顺式异构体]
154 70mg(0. 18mmol)的顺_ (3，5) (环戊基羰基)_5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌 唳-3-甲酸(实施例24A)和42mg(0. 27mmol, 1. 5当量)的3-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一 般方法2进行反应。产量70mg(理论值的76% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 3. 36min ；MS (ESIpos) :m/z = 504[M+H] +。实施例254-({3_(4-乙基苯基)-5-[3_(3-氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]哌啶 基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶_3_甲酸(实 施例38A)和34mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的3-氟-N，-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反 应。产量55mg(理论值的58% )。HPLC (方法 3A) :Rt = 5. 06min ；MS (ESIpos) :m/z = 465[M+H]+ ；i-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 = 7. 81 (d，1H)，7. 76 (d，1H)，7. 64 (dt，1H)，7. 46 (dt， 1H)，7. 24 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 63 (br d，1H)，3. 62-3. 54 (m, 4H)， 3. 54-3. 45 (m, 1H)，3. 26-3. 18 (m, 4H)，3. 11 (t，1H)，2. 97 (q, 1H)，2. 94-2. 84 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 05 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)。实施例264-({3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体][1926]69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和33mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基-3-甲基苯甲脒根据一般方法1进行反 应。产量16mg(理论值的18% )HPLC(方法 1A) :Rt = 5. 45min ；MS(ESIpos) :m/z = 461[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 84 (s，1H)，7. 81 (d，1H)，7. 45 (t，1H)，7. 42 (t， 1H)，7. 25 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 63 (br d，1H)，3. 63-3. 53 (m, 4H)， 3. 53-3. 43 (m, 1H)，3. 26-3. 18 (m, 4H)，3. 11 (t，1H)，2. 97 (q, 1H)，2. 94-2. 85 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 40 (s, 3H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 04 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)。实施例284-({3-(4-乙基苯基)-5-[3_(3-甲氧基苯基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]哌 啶-1-基}羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲 酸(实施例44A)和34mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的3-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1 进行反应。产量71mg(理论值的68% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 21min ；MS (ESIpos) :m/z = 521[M+H]+;'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 88 (d, 1H) , 7. 76 (d, 1H) , 7. 64(dd, 1H), 7. 54-7. 44 (m, 3H)，7. 34 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 62-3. 53 (m, 4H)， 3. 56-3. 47 (m, 1H)，3. 26-3. 18 (m, 4H)，3. 13 (t, 1H)，3. 08-2. 97 (m, 2H)，2. 41 (br d, 1H)， 2. 07 (q, 1H)。实施例274- ({3- (4-乙基苯基)-5-[3_ (3_甲基苯基)_1，2，4_喝二唑_5_基]哌啶基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和37mg(0. 22mmol, 1. 2当量)的N’ -羟基-3-甲氧基苯甲脒根据一般方法1进行 反应。产量60mg(理论值的63% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 25min ；MS (ESIpos) :m/z = 477[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 60 (d，1H)，7. 53-7. 46 (m，2H)，7. 25 (d，2H)， 7. 21-7. 13 (m, 3H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 84 (s,3H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 62-3. 54 (m, 4H)， 3. 54-3. 43 (m, 1H)，3. 24-3. 18 (m, 4H)，3. 11 (t，1H)，2. 97 (q, 1H)，2. 95-2. 85 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 37 (br d, 1H)，2. 04 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)。实施例294-({3-[3-(3-氯苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶 基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4-乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实 施例38A)和38mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的3-氯-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行反 应。产量40mg(理论值的42% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 55min ；MS (ESIpos) :m/z = 481[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz，DMS0_d6) 8 = 8. 03—7. 96 (m，2H)，7. 72—7. 67 (m，1H)，7. 62 (t， 1H)，7. 25 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 63 (br d, 1H)，3. 61-3. 54 (m, 4H)， 3. 55-3. 45 (m, 1H)，3. 26-3. 17 (m, 4H)，3. 11 (t，1H)，2. 97 (q, 1H)，2. 95-2. 85 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 04 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)。实施例304-{[3_(4-乙基苯基)-5-{3-[3_(三氟甲基)苯基]-1，2，4_ P恶二唑_5_基}哌 啶-1-基]羰基}吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和45mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N，-羟基_3_(三氟甲基)苯甲脒根据一般方法1 进行反应。产量60mg(理论值的59% )。HPLC(方法 1A) :Rt = 5. 59min ；MS(ESIpos) :m/z = 515[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 33 (d，1H)，8. 25 (s，1H)，8. 00 (d，1H)，7. 85 (t， 1H)，7. 25 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 61-3. 55 (m, 4H)， 3. 58-3. 47 (m, 1H)，3. 26-3. 18 (m, 4H)，3. 13 (t, 1H)，2. 98 (q, 1H)，2. 96-2. 86 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)。实施例31 4-{[3_(4-乙基苯基)-5-{3-[3_(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4_ P恶二唑_5_基}
哌啶-1-基]羰基}吗啉[外消旋顺式异构体]69mg(0. 20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施 例38A)和48mg(0.22mmOl，l. 1当量)的N，-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲脒根据一般方法 1进行反应。产量68mg(理论值的64% )HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 65min ；MS (ESIpos) :m/z = 531[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 06 (d，1H)，7. 90 (s，1H)，7. 74 (t，1H)，7. 64 (d， 1H)，7. 25 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 62 (br d，1H)，3. 60-3. 53 (m, 4H)， 3. 57-3. 46 (m, 1H)，3. 25-3. 18 (m, 4H)，3. 12 (t, 1H)，2. 97 (q, 1H)，2. 95-2. 84 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 37 (br d, 1H)，2. 05 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)。实施例321-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5- [3- (4_氟苯基)_1，2，4_喷二唑_5_基] 哌啶[外消旋顺式异构体]
158 66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5_(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和34mg(0.22mmOl，l. 1当量)的4-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产 量45mg (理论值的50% )HPLC(方法 2A) :Rt = 5. 71min ；MS (ESIpos) :m/z = 448 [M+H]+ ；i-WR (500MHz，DMS0-d6) 8 = 8. 07 (dd，2H)，7. 41 (t，2H)，7. 28 (d，1H)，7. 23 (d， 1H) ,7. 19(t,2H) ,4. 95 (br d,0. 5H), 4. 53 (br d,0. 5H), 4. 48 (br d,0. 5H), 4. 03 (br d,
0.5H)，3. 49-3. 40 (m, 1H)，3. 37-3. 29 (m, 0. 5H)，3. 26-3. 18 (m, 0. 5H)，3. 17-3. 03 (m, 1H)， 2. 93-2. 83 (m, 1H)，2. 80-2. 68 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 43-2. 33 (m, 1H)，2. 18-2. 03 (m, 1H)，
1.88-1. 47(m，8H)，1. 17(t，3H)。实施例33 4-({3_(4-乙基苯基)-5-[3_(4-氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]哌啶 基} 羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体]69mg(0. 20mmol)的5_ (4-乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实 施例38A)和34mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的4-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行反 应。产量56mg(理论值的60% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 31min ；MS (ESIpos) :m/z = 465[M+H]+ ；t-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 = 8. 08 (dd，2H)，7. 41 (dd，2H)，7. 24 (d，2H)，7. 18 (d， 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 61-3. 54 (m, 4H)，3. 54-3. 44 (m, 1H)，3. 25-3. 18 (m, 4H)，3. 11 (t, 1H)，2. 97 (q, 1H)，2. 94-2. 85 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 37 (br d, 1H)，2. 03 (q, 1H)，1. 17(t，3H)。实施例344-({3-[3-(4-氟苯基)_1，2，4-梦恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
h3C^ a
159啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] [1967] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和34mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的4-氟-N，-羟基苯甲脒根据一般方法1 进行反应。产量55mg(理论值的53% )。HPLC(方法 2A) :Rt = 5. 18min ；MS(ESIpos) :m/z = 521[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 07 (d，2H)，7. 49 (d，2H)，7. 42 (t，2H)，7. 34 (d， 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 63-3. 54 (m, 4H)，3. 54-3. 45 (m, 1H)，3. 26-3. 18 (m, 4H)，3. 13 (t, 1H)，3. 07-2. 97 (m, 2H)，2. 40 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。实施例354-({3_(4-乙基苯基)-5-[3_(4-氯苯基)-l，2，4-P恶二唑-5-基]哌啶 基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4-乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实 施例38A)和38mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的4-氯-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行反 应。产量61mg(理论值的64% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 49min ；MS (ESIpos) :m/z = 481[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 03 (d，2H)，7. 65 (d，2H)，7. 25 (d，2H)，7. 18 (d， 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 60-3. 54 (m, 4H)，3. 53-3. 45 (m, 1H)，3. 25-3. 17 (m, 4H)，3. 11 (t，1H)，2. 98 (q, 1H)，2. 95-2. 84 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 04 (q, 1H)，1. 17(t，3H)。实施例364- ({3-[3- (1，3-苯并间二氧杂环戊烯 _5_ 基)_1，2，4_ 喝二唑 _5_ 基]_5_ (4_ 乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] [1979] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和38mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2，4- 二氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行 反应。产量47mg(理论值的47% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 27min ；MS (ESIpos) :m/z = 483[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 10 (dd, 1H) , 7. 54 (dt, 1H) , 7. 32 (dt, 1H)，7. 24 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 61-3. 54 (m, 4H)， 3. 56-3. 46 (m, 1H) ,3. 25-3. 17(m，4H)，3. 11 (t, 1H)，2. 97 (q, 1H) ,2. 95-2. 85 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 03 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)。实施例384-({3-[3-(2，4-二氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶-3-甲酸(实施 例38A)和40mg(0. 22mm0l，l. 1当量)的N，-羟基_1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲脒根 据一般方法1进行反应。产量55mg(理论值的54% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 4. 63min ；MS (ESIpos) :m/z = 491[M+H]+ ；i-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 = 7. 58 (dd，2H)，7. 45 (d，2H)，7. 24 (d，2H)，7. 17 (d， 2H)，7. 09 (d, 1H)，6. 14 (s, 2H)，4. 08 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 60-3. 53 (m, 4H)， 3. 51-3. 42 (m, 1H)，3. 25-3. 17 (m, 4H)，3. 09 (t, 1H)，2. 95 (q, 1H)，2. 93-2. 84 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 36 (br d, 1H)，2. 02 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)。实施例374-({3-[3_(2，4-二氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5_(4-乙基苯基)哌
啶-1-基}羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体]
哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] [1991] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和38mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2，4- 二氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方 法1进行反应。产量52mg(理论值的48% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 12min ；MS (ESIpos) :m/z = 539[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 14-8. 05 (m, 1H) , 7. 59-7. 46 (m, 3H), 7. 38-7. 28 (m, 3H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 62-3. 47 (m, 5H)，3. 27-3. 17 (m, 4H)， 3. 13 (t, 1H)，3. 08-2. 97 (m, 2H)，2. 41 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。实施例39 4-({3-[3_(2，6-二 氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5_(4-乙基苯基)哌
啶-1-基}羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体]69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和38mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2，6- 二氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行 反应。产量17mg(理论值的18% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 03min ；MS (ESIpos) :m/z = 483[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 80-7. 72 (m，1H)，7. 39 (t，2H)，7. 27 (d，2H)， 7. 20 (d, 2H)，4. 11 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 63-3. 53 (m，5H)，3. 29-3. 19(m，4H)， 3. 14 (t, 1H)，3. 00 (t, 1H)，2. 97-2. 88 (m, 1H)，2. 59 (q, 2H)，2. 40 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)， 1. 19(t，3H)。实施例40
162[2002]4-({3-[3-(2，6-二氟苯基)_1，2，4-@恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]
哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和38mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2，6- 二氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方 法1进行反应。产量42mg(理论值的39% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 98min ；MS (ESIpos) :m/z = 539[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz，DMS0_d6) 8 = 7. 78-7. 69 (m, 1H)，7. 49 (d, 2H)，7. 40-7. 32 (m, 4H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 63 (br d, 1H)，3. 61-3. 52 (m, 5H)，3. 27-3. 18 (m, 4H)，3. 13 (t, 1H)， 3. 07-2. 97 (m, 2H)，2. 41 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)。实施例414-({3-[3_(2，5-二 氯苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5_(4-乙基苯基)哌
啶-1-基}羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施 例38A)和45mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2，5- 二氯-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行 反应。产量28mg(理论值的27% )HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 64min ；MS (ESIpos) :m/z = 515[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 97 (d，1H)，7. 77-7. 68 (m，2H)，7. 24 (d，2H)， 7. 18 (d, 2H)，4. 08 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 61-3. 54 (m, 4H)，3. 58-3. 48 (m, 1H)， 3. 25-3. 17 (m, 4H)，3. 11 (t, 1H)，2. 97 (q, 1H)，2. 95-2. 85 (m, 1H)，2. 57 (q, 2H)，238 (br d, 1H)，2.04(q，1H)，1. 17(t，3H)。
163[2013]实施例424-({3-[3-(3_ 氯-4-氟苯基)-l，2，4-P恶二唑-5-基]-5_(4-乙基苯基)哌
唳-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶-3-甲酸(实施 例38A)和41mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的3-氯-4-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进 行反应。产量51mg(理论值的51% )HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 53min ；MS (ESIpos) :m/z = 499[M+H]+ ；i-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 = 8. 15 (dd，1H)，8. 07 (m，1H)，7. 64 (t，1H)，7. 24 (d， 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 63 (br d, 1H)，3. 61-3. 55 (m, 4H)，3. 54-3. 45 (m, 1H)， 3. 25-3. 17 (m, 4H)，3. 11 (t，1H)，2. 97 (q, 1H)，2. 94-2. 85 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 41 (br d, 1H), 2. 03 (q, 1H)，1. 17(t，3H)。实施例434-({3-[3-(3-氯-4-氟苯基)_1，2，4-@恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和41mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的3-氯-4-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般 方法1进行反应。产量51mg (理论值的46% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 45min ；MS (ESIpos) :m/z = 555[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 = 8. 18-8. 12 (m, 1H) ,8. 07-8. 00 (m, 1H) ,7. 64 (t, 1H)，7. 49 (d, 2H)，7. 34 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 61-3. 47 (m, 5H)， 3. 26-3. 18 (m, 4H)，3. 13 (t, 1H)，3. 08-2. 97 (m, 2H)，2. 40 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)。[2025]实施例442-{5-[1_(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶_3_基]_1，2，4_ #恶二唑_3_基}
吡啶[外消旋顺式异构体] 66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5_(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和30mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’-羟基吡啶-2-甲脒根据一般方法1进行反应。产 量27mg (理论值的30% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 98min ；MS (ESIpos) :m/z = 431 [M+H]+ ；i-WR (500MHz，DMS0-d6) 8 = 8. 76 (d，1H)，8. 08 (d，1H)，8. 02 (t，1H)，7. 61 (dd， 1H)，7. 28 (d, 1H)，7. 24 (d, 1H)，7. 19 (t, 2H)，4. 96 (br d, 0. 5H)，4. 54 (br d, 0. 5H)，4. 49 (br d, 0. 5H)，4. 03 (br d, 0. 5H)，3. 50-3. 40 (m, 1H)，3. 38-3. 30 (m, 0. 5H)，3. 26-3. 18 (m, 0. 5H)， 3. 18-3. 03 (m, 1H)，2. 94-2. 83 (m, 1H)，2. 82-2. 67 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 44-2. 32 (m, 1H)， 2. 21-2. 04 (m, 1H)，1. 90-1. 45 (m, 8H)，1. 17 (t, 3H)。实施例453-{5-[1_(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶_3_基]_1，2，4_ P恶二唑_3_基} 吡啶[外消旋顺式异构体]66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5_(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和30mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’-羟基吡啶-3-甲脒根据一般方法1进行反应。产 量37mg(理论值的43% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 66min ；MS (ESIpos) :m/z = 431 [M+H]+ ；t-WR (500MHz，DMS0-d6) 8 = 9. 18 (s，1H)，8. 79 (d，1H)，8. 37 (d，1H)，7. 62 (dd， 1H)，7. 28 (d, 1H)，7. 24 (d, 1H)，7. 19 (t, 2H)，4. 96 (br d, 0. 5H)，4. 53 (br d, 0. 5H)，4. 49 (br d, 0. 5H)，4. 03 (br d, 0. 5H)，3. 51-3. 41 (m, 1H)，3. 39-3. 32 (m, 0. 5H)，3. 27-3. 19 (m, 0. 5H)，
3. 18-3. 02 (m, 1H)，2. 97-2. 83 (m, 1H)，2. 82-2. 68 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 43-2. 34 (m, 1H)， 2. 21-2. 03 (m, 1H)，1. 89-1. 47 (m, 8H)，1. 17 (t, 3H)。实施例463-(5_{顺-(3，5)-l_{(环戊基羰基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_基}_1， 2，4-P恶二唑-3-基)吡啶[外消旋顺式异构体]150mg(0.41mmol)的顺_(3，5) (环戊基羰基)_5_[4_(三氟甲基)苯基]哌 啶-3-甲酸(实施例17A)和83mg(0. 61mmol, 1. 5当量)的N’ -羟基吡啶-3-甲脒根据一 般方法2进行反应。产量149mg(理论值的78% )。LC-MS (方法 6B) :Rt = 2. 51min ；MS (ESIpos) :m/z = 471[M+H] +。实施例473-(5_{顺_(3，5)-{1-(环戊基羰基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_基}_1， 2，4-P恶二唑-3-基)吡啶[外消旋顺式异构体]70mg(0. 18mmol)的顺_ (3，5) (环戊基羰基)_5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌 啶-3-甲酸(实施例24A)和41mg(0. 27mmol, 1. 5当量)的N’ -羟基吡啶-3-甲脒根据一 般方法2进行反应。产量56mg(理论值的63% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 98min ；MS (ESIpos) :m/z = 487[M+H] +。实施例484-{5-[1_(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶_3_基]_1，2，4_ P恶二唑_3_基}
吡啶[外消旋顺式异构体] 66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5_(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和30mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’-羟基吡啶-4-甲脒根据一般方法1进行反应。产 量39mg(理论值的45% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 59min ；MS (ESIpos) :m/z = 431 [M+H]+ ；'H-NMR (500MHz，DMS0_d6) 8 = 8. 80 (d，2H)，7. 94 (d，2H)，7. 28 (d, 1H)，7. 23 (d， 1H) ,7. 19(t,2H) ,4. 96 (br d,0. 5H), 4. 53 (br d, 0. 5H), 4. 49 (brd, 0. 5H), 4. 03 (br d,
0.5H)，3. 54-3. 40 (m, 1H)，3. 40-3. 32 (m, 0. 5H)，3. 26-3. 18 (m, 0. 5H)，3. 17-3. 03 (m, 1H)， 2. 96-2. 82 (m, 1H)，2. 81-2. 67 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 44-2. 34 (m, 1H)，2. 20-2. 03 (m, 1H)，
1.89-1. 47(m，8H)，1. 17(t，3H)。实施例494-({3-(3-吡啶-4-基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
进行反应。产量52mg(理论值的52% )HPLC (方法 1A) :Rt = 4. 23min ；MS (ESIpos) :m/z = 503[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 81 (d，2H)，7. 95 (d，2H)，7. 49 (d，2H)，7. 34 (d， 2H), 4. 10 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 61-3. 50(m，5H)，3. 27-3. 19(m，4H)，3. 14 (t，1H)， 3. 09-2. 98 (m, 2H)，2. 41 (br d, 1H)，2. 08 (q, 1H)。实施例504-{[3-(4-乙基苯基)-5-(3-吡嗪-2-基-1，2，4-_恶二唑-5-基)哌啶 基]
羰基}吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4-乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实 施例38A)和30mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基吡嗪-2-甲脒根据一般方法1进行反 应。产量45mg(理论值的50% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 52min ；MS (ESIpos) :m/z = 449 [M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 9. 27 (s，1H)，8. 90-8. 85 (m，2H)，7. 25 (d，2H)， 7. 18 (d, 2H)，4. 12 (br d, 1H)，3. 63 (br d, 1H)，3. 61-3. 50 (m, 5H)，3. 26-3. 18 (m, 4H)， 3. 14 (t, 1H)，2. 97 (q, 1H)，2. 95-2. 86 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 39 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)， 1. 17(t，3H)。实施例514-({3_(4-乙基苯基)-5-[3_(4-甲基吡啶-2-基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]哌
啶-1-基}羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和33mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基-4-甲基吡啶-2-甲脒根据一般方法1 进行反应。产量35mg(理论值的38% )HPLC (方法 1A) :Rt = 4. 49min ；MS (ESIpos) :m/z = 462[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 06 (d，1H)，7. 93 (s，1H)，7. 43 (d，1H)，7. 25 (d， 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 61-3. 54 (m, 4H)，3. 55-3. 46 (m, 1H)， 3. 27-3. 18 (m, 4H)，3. 11 (t，1H)，2. 96 (q, 1H)，2. 95-2. 85 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 43 (s, 3H)， 2. 38 (br d, 1H)，2. 04 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)。实施例524-({3-(4-乙基苯基)-5-[3_(6-甲基吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]哌 啶-1-基}羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体][2074]69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和33mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基-6-甲基吡啶-2-甲脒根据一般方法1 进行反应。产量44mg(理论值的47% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 4. 54min ；MS (ESIpos) :m/z = 462[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 93—7. 85 (m，2H)，7. 51—7. 42 (m，1H)，7. 25 (d， 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 63 (br d, 1H)，3. 62-3. 53 (m, 4H)，3. 55-3. 45 (m, 1H)， 3. 25-3. 18 (m, 4H)，3. 12 (t, 1H)，2. 95 (q, 1H)，2. 94-2. 83 (m, 1H)，2. 57 (q, 2H)，2. 37 (br d, 1H), 2. 05 (q, 1H)，1. 17(t，3H)。实施例531-(环戊基羰基)-3- (4-乙基苯基)-5- [3- (2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，2，4_访恶
二唑-5-基]哌啶[外消旋顺式异构体] 66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5_(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和35mg(0. 22mmol,l. 1当量)的N’_羟基-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲脒根据一般方法 1进行反应。产量36mg(理论值的40% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 17min ；MS (ESIpos) :m/z = 451[M+H]+ ；'H-NMR (500MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 28 (s, 1H) , 7. 28 (d, 1H) , 7. 23 (d, 1H), 7. 19(t,2H) ,4. 94(br d,0. 5H) , 4. 53 (br d,0. 5H) , 4. 47 (br d,0. 5H) ,4. 02 (br d, 0. 5H)，3. 48-3. 37 (m, 1H)，3. 35-3. 27 (m, 0. 5H)，3. 25-3. 18 (m, 0. 5H)，3. 16-3. 03 (m, 1H)， 2. 92-2. 82(m, 1H) , 2. 79-2. 67 (m, 1H) ,2. 74(s，3H) ,2. 58 (q, 2H) , 2. 43-2. 34 (m, 1H)， 2. 18-2. 02 (m, 1H)，1. 88-1. 46 (m, 8H)，1. 17 (t, 3H)。实施例54 1_(环戊基羰基)-3_(4-乙基苯基)-5-[3-(5_甲基异P恶唑_3_基)_1，2，4_喝.
二唑-5-基]哌啶[外消旋顺式异构体] 66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5_(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和31mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’-羟基-5-甲基异〃恶唑-3-甲脒根据一般方法1进 行反应。产量50mg(理论值的58% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 23min ；MS (ESIpos) :m/z = 435[M+H]+ ；'H-NMR (500MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 27 (d, 1H) , 7. 23 (d, 1H) , 7. 19 (t, 2H), 6. 81 (s, 1H) ,4. 94(br d,0. 5H) , 4. 52 (br d,0. 5H) , 4. 48 (br d,0. 5H) ,4. 02 (br d,
0.5H)，3. 50-3. 40 (m, 1H)，3. 40-3. 32 (m, 0. 5H)，3. 25-3. 18 (m, 0. 5H)，3. 17-3. 02 (m, 1H)， 2. 94-2. 81 (m, 1H)，2. 80-2. 65 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 42-2. 32 (m, 1H)，2. 19-2. 02 (m, 1H)，
1.88-1. 47(m，8H)，1. 17(t，3H)。实施例553-(3_苄基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-l_(环戊基羰基)-5_(4-乙基苯基)哌啶 [外消旋顺式异构体]66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5_(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和33mg(0.22mmOl，l. 1当量)的N’-羟基-2-苯基乙脒根据一般方法1进行反应。产 量50mg(理论值的56% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 48min ；MS (ESIpos) :m/z = 444 [M+H]+ ；'H-NMR (500MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 35-7. 28 (m, 4H) , 7. 28-7. 22 (m, 2H), 7. 21-7. 14(m,3H) ,4. 84 (br d, 0. 5H), 4. 48 (br d,0. 5H) ,4. 36 (br d，0. 5H)，4. 09 (s，2H)， 3. 98 (br d，0. 5H)，3. 38-3. 29 (m, 1H) ,3. 22-3. 13 (m, 1H) ,3. 11-3. 00 (m, 1H) ,2. 85-2. 73 (m,
1H)，2. 72-2. 61 (m, 1H)，2. 57 (q, 2H)，2. 32-2. 22 (m, 1H)，2. 08-1. 92 (m, 1H)，1. 84-1. 45 (m, 8H)，1. 16(t，3H)。实施例563-(3-苄基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-1_(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯
基]哌啶[外消旋顺式异构体] 70mg(0. 18mmol)的顺_ (3，5) (环戊基羰基)_5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌 啶-3-甲酸(实施例24A)和41mg(0. 27mmol, 1. 5当量)的N’ -羟基-2-苯基乙脒根据一 般方法1进行反应。产量55mg(理论值的61% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 3. 25min ；MS (ESIpos) :m/z = 500[M+H]+ ；实施例574-{[3-(3_苄基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-(4_乙基苯基)哌啶基]羰基}
吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4-乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实 施例38A)和33mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基-2-苯基乙脒根据一般方法1进行反 应。产量43mg(理论值的47% )。HPLC(方法 1A) :Rt = 4. 85min ；MS (ESIpos) :m/z = 461 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 38-7. 23 (m，5H)，7. 20 (d，2H)，7. 15 (d，2H)， 4. 08 (s，2H)，3. 98 (br d, 1H)，3. 58 (br d, 1H)，3. 58-3. 50 (m, 4H)，3. 43-3. 32 (m, 1H)， 3. 22-3. 13 (m, 4H)，3. 00 (t, 1H)，2. 91 (q, 1H)，2. 89-2. 79 (m, 1H)，2. 56 (q, 2H)，2. 27 (br d, 1H)，1. 93 (q, 1H)，1. 16(t，3H)。实施例58二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}80mg(0. 20mmol)的1_ (吗啉4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和33mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基-2-苯基乙脒根据一般方法1 进行反应。产量46mg(理论值的44% )。HPLC(方法 1A) :Rt = 5. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 517[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 45 (d，2Η)，7. 36-7. 22 (m，7Η)，4. 08 (s，2Η)， 3. 97 (br d, 1H)，3. 59 (br d, 1H)，3. 59-3. 51 (m, 4H)，3. 43-3. 33 (m, 1H)，3. 22-3. 14 (m, 4H)， 3. 02 (t, 1H)，3. 01-2. 91 (m, 2H)，2. 29 (br d, 1H)，1. 96 (q, 1H)。实施例593- [3- (2-氯苄基)-1，2，4-喝二唑_5_基](环戊基羰基)_5_ (4_乙基苯基)
哌啶[外消旋顺式异构体] 4-({3-(3_ 苄基 _1，2，4-梦恶
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 66mg(0. 20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例 7A)和41mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2_(2_氯苯基)-N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反 应。产量21mg(理论值的22% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 64min ；MS (ESIpos) :m/z = 478[M+H]+ ；1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (dd, 1H) , 7. 42 (dd, 1H) , 7. 33 (dd, 2Η), 7. 24 (d, 1Η), 7. 22-7. 13 (m, 3Η), 4. 83 (br d, 0. 5Η), 4. 48 (br d,0. 5Η), 4. 37 (br d，0.5H)， 4. 21 (s，2Η)，3. 98 (br d, 0. 5Η)，3. 38-3. 30 (m, 1Η)，3. 25-3. 14 (m, 1Η)，3. 13-2. 99 (m, 1H)， 2. 86-2. 74 (m, 1H)，2. 73-2. 62 (m, 1H)，2. 57 (q, 2H)，2. 32-2. 22 (m, 1H)，2. 08-1. 92 (m, 1H)，1. 84-1. 45 (m, 8H)，1. 16(t，3H)。实施例604-({3-[3-(2-氯苄基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶 基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和41mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2-(2-氯苯基)-N’ -羟基乙脒根据一般方法1进 行反应。产量IOmg(理论值的10% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 49min ；MS (ESIpos) :m/z = 495[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 50-7. 44 (m, 1H) , 7. 45-7. 40 (m, 1H), 7. 36-7. 30 (m, 2Η)，7. 21 (d, 2Η)，7. 16 (d, 2H)，4. 21 (s，2H)，3. 98 (br d, 1H)，3. 58 (br d, 1H)，3. 57-3. 50 (m, 4H)，3. 43-3. 33 (m, 1H)，3. 22-3. 12 (m, 4H)，3. 00 (t, 1H)，2. 92 (q, 1H)， 2. 89-2. 79 (m, 1H)，2. 56 (q, 2H)，2. 27 (br d, 1H)，1. 93 (q, 1H)，1. 16 (t, 3H)。实施例614- ({3- (4-乙基苯基)-5-[3_ (3_甲基苄基)_1，2，4_喝二唑_5_基]哌啶基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和36mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N，-羟基-2-(3-甲基苯基)乙脒根据一般方法1 进行反应。产量57mg(理论值的60% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 475[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 25—7. 13 (m，5H)，7· 13—7. 04 (m，3H)，4· 03 (s， 2H)，3. 98 (br d, 1H)，3. 57 (br d, 1H)，3. 57-3. 51 (m, 4H)，3. 42-3. 33 (m, 1H)，3. 21-3. 14 (m, 4H)，3. 00 (t, 1H)，2. 91 (q, 1H)，2. 88-2. 79 (m, 1H)，2. 57 (q, 2H)，2. 28 (s,3H)，2. 25 (br d,
1H)，1. 93 (q, 1H)，1. 16(t，3H)。实施例621-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5- [3- (4_氟苄基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]
哌啶[外消旋顺式异构体] 66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5_(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和37mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2_(4_氟苯基)-N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反 应。产量22mg(理论值的24% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 51min ；MS (ESIpos) :m/z = 462[M+H]+ ；1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ = 7. 35 (dd，2H)，7. 24 (d，1H)，7. 22-7. 13 (5H)， 4. 84 (br d,0. 5H) ,4. 49 (br d,0. 5H) ,4. 37 (br d，0. 5H)，4. 09 (s，2H)，3. 98 (br d，0. 5H)， 3. 38-3. 28 (m, 1H)，3. 23-3. 13 (m, 1H)，3. 12-3. 00 (m, 1H)，2. 86-2. 74 (m, 1H)，2. 73-2. 62 (m, 1H)，2. 57 (q, 2H)，2. 32-2. 22 (m, 1H)，2. 08-1. 91 (m, 1H)，1. 85-1. 44 (m, 8H)，1. 16 (t, 3H)。实施例634-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-氟苄基)_1，2，4_’
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体]
你―唑-5-基]哌啶-1-基}69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和37mg(0.22mmOl，l. 1当量)的2-(4-氟苯基)-N’ -羟基乙脒根据一般方法1进 行反应。产量44mg(理论值的45% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 14min ；MS (ESIpos) :m/z = 479[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 39-7. 30 (m，2H)，7· 21 (d，2H)，7· 18-7. 10 (m， 4H)，4. 09 (s，2H)，3. 98 (br d, 1H)，3. 57 (br d, 1H)，3. 57-3. 51 (m, 4H)，3. 43-3. 33 (m, 1H)， 3. 21-3. 13 (m, 4H)，3. 00 (t, 1H)，2. 92 (q, 1H)，2. 89-2. 79 (m, 1H)，2. 56 (q, 2H)，2. 27 (br d,
1741H)，1. 92 (q, 1H)，1. 16(t，3H)。实施例644-({3-[3-(4-氟苄基)_1，2，4-梦恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-ι-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)_5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和37mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2-(4-氟苯基)-N’ -羟基乙脒根据一般 方法1进行反应。产量61mg(理论值的57% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 535[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 45 (d，2H)，7. 38-7. 30 (m，4H)，7. 15 (t，2H)， 4. 09 (s，2H)，3. 97 (br d, 1H)，3. 59 (br d, 1H)，3. 59-3. 51 (m, 4H)，3. 43-3. 32 (m, 1H)， 3. 22-3. 15 (m, 4H)，3. 02 (t, 1H)，3. 00-2. 91 (m, 2H)，2. 29 (br d, 1H)，1. 96 (q, 1H)。实施例654-({3-[3-(4-氯苄基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶 基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体]69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶-3-甲酸(实施 例38A)和41mg(0.22mmOl，l. 1当量)的2-(4-氯苯基)-N’ -羟基乙脒根据一般方法1进 行反应。产量62mg(理论值的63% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 33min ；MS (ESIpos) :m/z = 495[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 39 (d，2H)，7· 33 (d，2H)，7· 21 (d，2H)，7· 16 (d， 2Η)，4. 10 (s，2H)，3. 98 (br d, 1H)，3. 57 (br d, 1H)，3. 57-3. 51 (m, 4H)，3. 43-3. 34 (m, 1H)， 3. 21-3. 14 (m, 4H)，2. 99 (t, 1H)，2. 92 (q, 1H)，2. 89-2. 79 (m, 1H)，2. 56 (q, 2H)，2. 27 (br d,1H)，1. 93 (q, 1H)，1. 16(t，3H)。实施例664- ({3- (4-乙基苯基)-5- [3_ (4_ 甲基苄基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]哌啶 基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和36mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N，-羟基-2-(4-甲基苯基)乙脒根据一般方法1 进行反应。产量57mg(理论值的60% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 31min ；MS (ESIpos) :m/z = 475[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) : δ = 7· 23-7. 10 (m，8Η)，4· 02 (s，2Η)，3· 97 (br d，1H)， 3. 57 (br d, 1H)，3. 57-3. 50 (m, 4H)，3. 42-3. 31 (m, 1H)，3. 21-3. 12 (m, 4H)，2. 99 (t, 1H)， 2. 91 (q, 1H)，2. 88-2. 79 (m, 1H)，2. 56 (q, 2H)，2. 26 (s,3H)，2. 25 (br d, 1H)，1. 92 (q, 1H)， 1. 16(t，3H)。实施例674-({3-[3-(2_ 氯-4-氟苄基)-1，2，4_ 够恶二唑-5-基]-5_(4-乙基苯基)哌
啶-ι-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和45mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2_(2_氯-4-氟苯基)-N’ -羟基乙脒根据一般方 法1进行反应。产量59mg(理论值的57% )HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 513[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 53-7. 45 (m, 2Η)，7. 26-7. 19 (m, 3Η)，7. 16 (d, 2H)，4. 20 (s，2H)，3. 97 (br d, 1H)，3. 58 (br d, 1H)，3. 58-3. 51 (m, 4H)，3. 43-3. 34 (m, 1H)， 3. 22-3. 14 (m, 4H)，3. 05-2. 89 (m, 2H)，2. 89-2. 79 (m, 1H)，2. 56 (q, 2H)，2. 27 (br d，1H)，1. 92 (q, 1H)，1. 16(t，3H)。实施例684-({3-(4_乙基苯基)-5-[3_(苯氧基甲基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]哌啶_1_基}
羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和37mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基-2-苯氧基乙脒根据一般方法1进行反 应。产量40mg(理论值的42% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 06min ；MS (ESIpos) :m/z = 477[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 32 (t，2H)，7· 23 (d，2H)，7· 17 (d，2H)，7· 05 (d， 2Η)，6. 99 (t, 1H)，5. 26 (s, 2H)，4. 02 (br d, 1H)，3. 60 (br d, 1H)，3. 60-3. 52 (m, 4H)， 3. 50-3. 40 (m, 1H)，3. 23-3. 16 (m, 4H)，3. 06 (t, 1H)，2. 93 (q, 1H)，2. 91-2. 82 (m, 1H)，2. 57 (q, 2H)，2. 32 (br d, 1H)，1. 98 (q, 1H)，1. 16 (t, 3H)。实施例691_(环戊基羰基)-3-(4_乙基苯基)-5-(3_甲基-1，2，4_P恶二唑-5-基)哌啶 66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5-(4_乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例7A) 和24mg(0.22mmOl，l. 1当量)的N’ -羟基乙脒根据一般方法1进行反应。产量58mg (理 论值的79% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 04min ；MS (ESIpos) :m/z = 368[M+H]+ ；1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ = 7. 25 (d，1H)，7. 23-7. 14 (m，3H)，4. 85 (br d, 0. 5H) ,4. 50 (br d,0. 5H) , 4. 38 (br d,0. 5H) , 3. 99 (br d,0. 5H) , 3. 37-3. 28 (m, 1H),3. 23-3. 13 (m, 1H)，3. 12-3. 01 (m, 1H)，2. 88-2. 74 (m, 1H)，2. 73-2. 62 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)， 2. 33 (s，3H)，2. 33-2. 25 (m, 1H)，2. 09-1. 94 (m, 1H)，1. 86-1. 47 (m, 8H)，1. 17 (t, 3H)。实施例701_(环戊基羰基)-3-(4_乙基苯基)-5-(3_丙基-1，2，4_P恶二唑-5-基)哌啶 66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5-(4_乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例7A) 和22mg(0.22mmOl，l. 1当量)的N’ -羟基丁脒根据一般方法1进行反应。产量12mg (理 论值的15% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 41min ；MS (ESIpos) :m/z = 396[M+H]+ ；1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ = 7. 30-7. 13(m,4H) ,4. 85 (br d,0. 5H) ,4. 50 (br d, 0. 5H)，4. 38 (br d, 0. 5H)，3. 99 (br d, 0. 5H)，3. 39-3. 29 (m, 1H)，3. 24-3. 14 (m, 1H)， 3. 14-3. 00 (m, 1H)，2. 88-2. 75 (m, 1H)，2. 75-2. 62 (m, 1H)，2. 67 (t, 2H)，2. 57 (q, 2H)， 2. 34-2. 25 (m, 1H)，2. 10-1. 93 (m, 1H)，1. 86-1. 45 (m, 8H)，1. 73-1. 66 (m, 2H)，1. 17 (t,3H)， 0. 92(t，3H)。实施例713-(3-叔丁基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-1_(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶 [外消旋顺式异构体][2186] 66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5_(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和26mg(0. 22mmol,l. 1当量)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法1进行反应。 产量:49mg(理论值的60% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 63min ；MS (ESIpos) :m/z = 410[M+H]+ ；1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ = 7. 26 (d，1H)，7. 24—7. 14 (m，3H)，4. 85 (br d,
0. 5H) ,4. 49 (br d,0. 5H) , 4. 37 (br d,0. 5H) , 3. 99 (br d,0. 5H) , 3. 40-3. 31(m,lH), 3. 25-3. 16 (m, 1H)，3. 14-3. 01 (m, 1H)，2. 87-2. 76 (m, 1H)，2. 75-2. 67 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)， 2. 33-2. 23 (m, 1H)，2. 09-1. 92 (m, 1H)，1. 85-1. 44 (m, 8H)，1. 31 (s，9H)，1. 17 (t, 3H)。 [2190] 实施例72顺-(3,5) -3- (3-叔丁基-1,2,4-喝二唑 _5_ 基)(环戊基羰基)_5_ [4_ (1_ 甲
基乙基)-苯基]哌啶[外消旋顺式异构体] [2192]73mg(0. 21mmol)的顺-(3，5) (环戊基羰基)-5_[4_ (1_甲基乙基)苯基]哌 啶-3-甲酸(实施例12A)和37mg(0. 32mm0l，1.5当量)的N’ -羟基-2，2-二甲基丙脒根 据一般方法2进行反应。产量29mg(理论值的33% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 88min ；MS (ESIpos) :m/z = 424 [M+H] +。实施例73 4-{[3-(3-叔丁基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶 基]羰
基}吗啉[外消旋顺式异构体]69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和26mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基-2，2- 二甲基丙脒根据一般方法1进行 反应。产量60mg(理论值的70% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 4. 90min ；MS (ESIpos) :m/z = 427 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 22 (d, 2Η) , 7. 16 (d, 2Η) , 3. 99 (br d，1Η)， 3. 59 (br d，1Η)，3. 59-3. 50 (m, 4Η)，3. 43-3. 32 (m, 1Η)，3. 23-3. 13 (m, 4H)，2. 99 (q, 2H)， 2. 92-2. 80 (m, 1H)，2. 57 (q, 2H)，2. 29 (br d, 1H)，1. 94 (q, 1H)，1. 30 (s,9H)，1. 16 (t, 3H)。
CH3 CH,
179 实施例744-({3-(3_叔丁基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-ι-基}羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和26mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基_2，2- 二甲基丙脒根据一般方 法1进行反应。产量68mg(理论值的70% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 08min ；MS (ESIpos) :m/z = 483[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 48 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 99 (br d，1Η)， 3. 60 (br d, 1H)，3. 59-3. 51 (m, 4H)，3. 43-3. 33 (m, 1H)，3. 23-3. 15 (m, 4H)，3. 09-2. 91 (m, 3H)，2. 31 (br d, 1H)，1. 96 (q, 1H)，1. 30 (s,9H)。实施例755-[1_(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶_3_基]_1，2，4_ 二唑_3_甲酸乙
酯[外消旋顺式异构体]198mg(0. 60mmol)的1_ (环戊基羰基)_5_ (4_乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和87mg(0. 66mmol, 1. 1当量)的2-氨基(肟基)乙酸乙酯根据一般方法1进行反应。 产量73mg(理论值的27% )HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 426[M+H]+ ；1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ = 7. 30-7. 12(m,4H) ,4. 89 (br d,0. 5H) ,4. 50 (br d, 0. 5H)，4. 47-4. 37 (m, 2. 5H) ,4. 01 (br d, 0. 5H)，3. 52-3. 32 (m, 1H)，3. 20 (t, 1H)， 3. 14-3. 00 (m, 1H)，2. 82-2. 79 (m, 1H)，2. 79-2. 63 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 39-2. 27 (m, 1H)， 2. 18-1. 99 (m, 1H)，1. 89-1. 43 (m, 8H)，1. 33 (t, 3H)，1. 17 (t, 3H)。实施例76[2214]顺-(3，5) -1-(环戊基羰基)-3- (4_甲氧基苯基)_5_ {3_ [(甲基磺酰基)甲基]_1， 2,4- P恶二唑-5-基}哌啶[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 27mmol)的顺_ (3，5) (环戊基羰基)_5_ (4_甲氧基苯基)哌啶_3_甲 酸(实施例30A)和63mg(0.41mmol，L5当量)的N’-羟基-2-(甲基磺酰基)乙脒根据一 般方法2进行反应。产量17mg(理论值的14% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 88min ；MS (ESIpos) :m/z = 448 [M+H] +。实施例774-[(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-P恶二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲氧基)
苯基]哌啶-ι-基)羰基]吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和33mg(0. 22mmol, 1· 1当量)的N’ -羟基_2_(甲基磺酰基)乙脒根据一 般方法1进行反应。产量50mg(理论值的48% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 37min ；MS (ESIpos) :m/z = 519 [M+H] + ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 48 (d，2H)，7. 33 (d，2H)，4. 85 (s，2H)，4. 03 (br d, 1H)，3. 61 (br d, 1H)，3. 60-3. 53 (m, 4H)，3. 52-3. 43 (m, 1H)，3. 25-3. 18 (m, 4H)，3. 17 (s， 3H)，3. 07 (t, 1H)，3. 03-2. 94 (m, 2H)，2. 35 (br d, 1H)，2. 00 (q, 1H)。实施例784-({5-[1_(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶_3_基]_1，2，4-P恶二唑_3_基}
甲基)_吗啉[外消旋顺式异构体] [2226] 66mg(0. 20mmol)的1_(环戊基羰基)_5_(4-乙基苯基)哌啶_3_甲酸(实施例 7A)和35mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基-2-吗啉-4-基乙脒根据一般方法1进行反 应。产量7mg(理论值的8% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 46min ；MS (ESIpos) :m/z = 453[M+H]+ ；1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ = 7. 30-7. 13(m,4H) ,4. 89 (br d,0. 5H) ,4. 51 (br d, 0. 5H)，4. 40 (br d, 0. 5H)，4. 01 (br d, 0. 5H)，3. 43-3. 30 (m, 1H)，3. 24-3. 16 (m, 1H)， 3. 14-3. 00 (m, 1H)，2. 90-2. 77 (m, 1H)，2. 77-2. 61 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38-2. 27 (m, 1H)， 2. 11-1. 94 (m, 1H)，1. 87-1. 44(m，8H)，1. 17(t，3H)。实施例794-[(5-{1_(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_基}_1，2， 4- P恶二唑-3-基)甲基]吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg (0. 20mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)_5_ [4_ (三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和35mg(0. 22mmol, 1· 1当量)的N’ -羟基-2-吗啉-4-基乙脒根据一般 方法1进行反应。产量28mg(理论值的26% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 13min ；MS (ESIpos) :m/z = 526[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 4. 00 (br d，1Η)， 3. 64 (s，2H)，3. 61 (br d, 1H)，3. 59-3. 52 (m, 4H)，3. 47-3. 36 (m, 1H)，3. 32-3. 26 (m, 4H)， 3. 05 (t, 1H)，3. 03-2. 93 (m, 2H)，2. 32 (br d, 1H)，1. 98 (q, 1H)。实施例804- ({3- (4-乙基苯基)_5_[3_ (1_ 甲基 _1，2，5，6_ 四氢吡啶 _3_ 基)_1，2，4_ 二喝
唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4-乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实 施例38A)和34mg(0. 22mmol，l. 1当量)的N，-羟基甲基_1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲 脒[P. Sauetberg 等人 J.Med. Chem. 1991，34，687-692]根据一般方法 1 进行反应。产量 35Hlg (理论值的38 % )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 17min ；MS (ESIpos) :m/z = 466[M+H]+ ；1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ = 7. 22 (d，2H)，7. 17 (d，2H)，6. 90—6. 84 (m，1H)， 4. 01 (br d, 1H)，3. 61 (br d, 1H)，3. 60-3. 53 (m, 4H)，3. 44-3. 33 (m, 1H)，3. 23-3. 14 (m, 6H)， 3. 03 (t, 1H)，2. 95 (q, 1H)，2. 91-2. 82 (m, 1H)，2. 57 (q, 2H)，2. 38-2. 26 (m, 6H)，1. 97 (q, 1H)， 1. 16(t，3H)。实施例814-({3-[3-(1-甲基 _1，2，5，6_ 四氢卩比啶 _3_ 基)_1，2，4_ P恶 二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg (0. 20mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)_5_ [4_ (三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和34mg(0. 22mmol,l. 1当量)的N’ -羟基甲基_1，2，5，6-四氢吡 啶-3-甲脒[P. Sauerberg 等人 J. Med. Chem. 1991，34，687-692]根据一般方法 1 进行反应。 产量23mg(理论值的22% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 21min ；MS (ESIpos) :m/z = 522[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 48 (d, 2Η)，7. 33 (d，2Η)，6. 90-6. 84 (m, 1H)， 4. 01 (br d, 1H)，3. 61 (br d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 46-3. 35 (m, 1H)，3. 24-3. 14 (m, 6H)， 3. 05 (t, 1H)，3. 03-2. 93 (m, 2H)，2. 38-2. 28 (m, 6H)，1. 99 (q, 1H)。实施例82[(5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_基} _1，2，4-P恶二唑-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] [2250] 161mg(0. 40mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和83mg(0.44mmol，l· 1当量)的[(2-氨基-2-(肟基)乙基]氨基甲酸 叔丁酯根据一般方法1进行反应。产量127mg(理论值的57% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 73min ；MS (ESIpos) :m/z = 556[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 52-7. 44 (m, 3Η)，7. 33 (d, 2Η)，4. 23 (d, 1H)， 3. 99 (br d, 1H)，3. 67-3. 57 (m, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 46-3. 36 (m, 1H)，3. 23-3. 15 (m, 4H)，3. 04 (t, 1H)，3. 03-2. 93 (m, 2H)，2. 31 (br d, 1H)，1. 98 (q, 1H)，1. 38 (s, 9H)。实施例831-(5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_基} _1，2，4-P恶
二唑-3-基)甲胺[外消旋顺式异构体] 在室温下，lllmg(0. 2mmol)的[(5_ {1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲氧基) 苯基]哌啶-3-基}_1，2，4-P恶二唑-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(实施例82)在3ml 的二氯甲烷中的溶液与总共185μ l(2.4mmol，12当量)的三氟乙酸进行反应，然后在减压 下浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯(柱Iteprosil C18，10 μ m，250mmX 30mm ；移动相乙 腈/含0. 三乙胺的水梯度)。产量76mg (理论值的83% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 23min ；MS (ESIpos) :m/z = 456[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 99 (br d，1Η)， 3. 77 (s，2H)，3. 61 (br d, 1H)，3. 60-3. 52 (m, 4H)，3. 45-3. 35 (m, 1H)，3. 23-3. 16 (m, 4H)， 3. 04 (t, 1H)，3. 02-2. 93 (m, 2H)，2. 32 (br d, 1H)，1. 98 (q, 1H)，1. 98-1. 83 (br s，2H)。实施例84[2261]N-乙基-3_(4-乙基苯基)-N-甲基-5-(3-苯基-1，2，4_ 口恶二唑_5_基)哌
唳-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体] 64mg(0. 20mmol)的1_ [乙基(甲基)氨基甲酰基]_5_ (4_乙基苯基)哌啶_3_甲 酸(实施例45A)和30mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行反 应。产量12mg(理论值的14% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 36min ；MS (ESIpos) :m/z = 419[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 05-8. 00 (m, 2H) , 7. 62-7. 53 (m, 3H), 7. 24 (d, 2Η)，7. 18 (d, 2Η)，4. 01 (br d, 1H)，3. 58-3. 46 (m, 2H)，3. 17 (q，2H)，3. 06 (t, 1H)， 2. 95-2. 87 (m, 2H)，2. 79 (s,3H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 03 (q, 1H)，1. 17 (t,3H)， 1. 08(t，3H)。实施例85N-乙基-3-(4-乙基苯基)_5_[3_ (4_氟苯基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]_N_甲基
哌啶-ι-甲酰胺[外消旋顺式异构体] 64mg(0. 20mmol)的1_ [乙基(甲基)氨基甲酰基]_5_ (4_乙基苯基)哌啶_3_甲 酸(实施例45A)和34mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的4-氟-N，-羟基苯甲脒根据一般方法1 进行反应。产量46mg(理论值的52% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 40min ；MS (ESIpos) :m/z = 437[M+H]+ ；1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ = 8. 12-8. 04 (m, 2H) , 7. 46-7. 38 (m, 2H), 7. 24 (d, 2Η)，7. 17 (d, 2Η)，4. 01 (br d, 1H)，3. 58-3. 46 (m, 2H)，3. 17 (q，2H)，3. 05 (t, 1H)， 2. 97-2. 85 (m, 2H)，2. 79 (s,3H)，2. 57 (q, 2H)，2. 37 (br d, 1H)，2. 03 (q, 1H)，1. 17 (t,3H)， 1. 08(t，3H)。[2272]实施例864-({3-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]
哌啶-ι-基} _羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg (0. 20mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)_5_ [4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和33mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基-4-甲基苯甲脒根据一般方法 1进行反应。产量68mg(理论值的66% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 25min ；MS (ESIpos) :m/z = 517[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 90(d,2H) ,7. 49 (d, 2Η)，7. 37 (d, 2H)，7. 34 (d, 2H)，4. 08 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 62-3. 54 (m, 4H)，3. 54-3. 44 (m, 1H)，3. 27-3. 18 (m, 4H)，3. 13 (t, 1H)，3. 07-2. 97 (m, 2H)，2. 40 (br d, 1H)，2. 39 (s, 3H)，2. 06 (q, 1H)。实施例873- [3- (2，6_ 二氟苯基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]-N-乙基 _5_ (4-乙基苯基)-N-甲
基哌啶-ι-甲酰胺[外消旋顺式异构体] 64mg(0. 20mmol)的1_ [乙基(甲基)氨基甲酰基]_5_ (4_乙基苯基)哌啶_3_甲 酸(实施例45A)和38mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2，6- 二氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方 法1进行反应。产量23mg(理论值的26% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 18min ；MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 77—7. 68 (m，1H)，7. 36 (t，2H)，7. 24 (d，2H)， 7. 16 (d, 2H)，4. 01 (br d, 1H)，3. 62-3. 50 (m, 2H)，3. 17 (q, 2H)，3. 05 (t, 1H)，2. 97-2. 85 (m, 2H)，2. 78 (s，3H)，2. 57 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 03 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)，1. 07 (t, 3H)。[2284]实施例884-({3-[3-(2-氯吡啶-4-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-ι-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 600mg(1.49mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和281mg(l. 64mmol, 1. 1当量)的2-氯-N’ -羟基吡啶-4-甲脒根据一般 方法1进行反应。产量315mg(理论值的39% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 96min ；MS (ESIpos) :m/z = 538[M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 8. 65 (dd, m), 8. 00 (s, m), 7. 98 (dd, 1Η), 7. 49 (d, 2Η)，7. 36 (d, 2Η)，4. 10 (br d, 1Η)，3. 64 (br d, 1Η)，3. 62-3. 50 (m, 5H)，3. 27-3. 18 (m, 4H)， 3. 14 (t, 1H)，3. 08-2. 97 (m, 2H)，2. 41 (br d, 1H)，2. 08 (q, 1H)。实施例893-[3-(2-氯吡啶-4-基)_1，2，4_ 二 唑 _5_ 基]-N-乙基 _5-(4_ 乙基苯
基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体] 64mg(0. 20mmol)的1_ [乙基(甲基)氨基甲酰基]_5_ (4_乙基苯基)哌啶_3_甲 酸(实施例45A)和38mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2-氯-N，-羟基吡啶-4-甲脒根据一般 方法1进行反应。产量13mg(理论值的14% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 22min ；MS (ESIpos) :m/z = 454[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 65 (dd, 1H) , 8. 00 (s, 1H) , 7. 98 (dd, 1Η), 7. 24 (d, 2Η)，7. 18 (d, 2Η)，4. 02 (br d, 1Η)，3. 61-3. 50 (m, 2H)，3. 17 (q, 2H)，3. 06 (t, 1H)， 2. 98-2. 86 (m, 2H)，2. 79 (s,3H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (brd, 1H)，2. 05 (q, 1H)，1. 17 (t，3H)， 1. 08(t，3H)。 实施例904-({3-(1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)
吗啉[外消旋顺式异构体] 从实施例92与氢氧化锂在四氢呋喃/水中在室温下的反应分离出标题化合物。产 量9mg (理论值的57% )HPLC (方法 2B) :Rt = 1. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z = 427[M+H]+ ；1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ = 12. 02-11. 82 (br s，1H)，7· 45 (d，2H)， 7. 33 (d, 2H)，3. 80 (br d, 1H)，3. 61-3. 52 (m, 5H)，3. 22-3. 13 (m, 4H)，2. 92-2. 77 (m, 3H)， 2. 71-2. 64 (m, 1H)，2. 10 (br d, 1H)，1. 80 (q, 1H)。实施例913-(3-叔丁基-1，2，4-口恶二唑-5-基)4-乙基_5-(4_乙基苯基)-N-甲基哌
啶-ι-甲酰胺[外消旋顺式异构体]64mg(0. 20mmol)的1_ [乙基(甲基)氨基甲酰基]_5_ (4_乙基苯基)哌啶_3_甲 酸(实施例45A)和26mg(0. 22mm0l，l. 1当量)的N’ -羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方 法1进行反应。产量52mg(理论值的65% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 30min ；MS (ESIpos) :m/z = 399[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 22 (d, 2H) , 7. 16 (d, 2H) , 3. 91 (br d，1Η)， 3. 53 (br d, 1H)，3. 43-3. 33 (m, 1H)，3. 15 (q, 2H)，3. 00-2. 80 (m, 3H)，2. 76 (s,3H)，2. 57 (q, 2H)，2. 29 (br d, 1H)，1. 93 (q, 1H)，1. 30 (s,9H)，1. 16 (t, 3H)，1. 06 (t, 3H)。实施例925-{1_(吗啉-4-基羰基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_基} _1，2，4_ 二
CH3 —CH: CH,
188P恶唑-3-甲酸乙酯[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)_5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和29mg(0. 22mmol, 1· 1当量)的2-氨基(肟基)乙酸乙酯根据一般方法 1进行反应。产量24mg(理论值的22% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 69min ；MS (ESIpos) :m/z = 499[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 48 (d, 2H), 7. 34 (d, 2H) , 4. 41 (q, 2Η), 4. 03 (br d, 1Η)，3. 62 (br d, 1Η)，3. 60-3. 47 (m, 5H)，3. 25-3. 17 (m, 4H)，3. 10 (t, 1H)，3. 05-2. 94 (m, 2H)，2. 35 (br d, 1H)，2. 03 (q, 1H)，1. 33 (t, 3H)。实施例93N-乙基-3-(4_乙基苯基)-N-甲基-5_[3_(吗啉_4_基甲基)_1，2，4_ P恶
唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体] [2316] 63mg(0. 20mmol)的1_ [乙基(甲基)氨基甲酰基]_5_ (4_乙基苯基)哌啶_3_甲 酸(实施例45A)和35mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基-2-吗啉-4-基乙脒根据一般 方法1进行反应。产量5mg(理论值的5% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 24min ；MS (ESIpos) :m/z = 442[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 22 (d, 2H) , 7. 16 (d, 2H) , 3. 93 (br d，1Η)， 3. 64 (s，2H)，3. 60-3. 50 (m, 5H)，3. 47-3. 37 (m, 1H)，3. 06 (q, 2H)，2. 97 (t, 1H)，2. 91-2. 84 (m, 2H)，2. 77 (s，3H)，2. 57 (q, 2H)，2. 30 (br d, 1H)，2. 00-1. 89 (m, 1H)，1. 16 (t, 3H)，1. 06 (t, 3H)。实施例944-({3-(4_ 乙基苯基)-5-[3-(5_ 氟噻吩-2-基)-1，2，4_ 口恶二唑-5-基]哌
189啶-ι-基}羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] [2322] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和35mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的5-氟-N’ -羟基噻吩-2-甲脒根据一般方法1进 行反应。产量51mg(理论值的54% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z = 471 [M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 7· 56 (t，1Η)，7· 23 (d，2Η)，7· 17 (d，2Η)，6· 95 (dd， 1Η)，4. 05 (br d, 1H)，3. 61 (br d, 1H)，3. 60-3. 52 (m, 4H)，3. 51-3. 41 (m, 1H)，3. 24-3. 15 (m, 4H)，3. 08 (t, 1H)，2. 96 (q, 1H)，2. 93-2. 82 (m, 1H)，2. 57 (q, 1H)，2. 34 (br d, 1H)，2. 01 (q, 1H)，1. 17(t，3H)。实施例95N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-{1_(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-3-基}-1，2，4-0恶二唑-3-基)吡啶-2-胺[外消旋顺式异构体]69mg(0. 13mmol)的 4_({3-[3-(2_ 氯批啶 _4_ 基)_1，2，4_ 跃恶 二 唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-l-基}羰基)吗啉(实施例88)在L2ml 的2-甲氧基乙基胺中根据一般方法3进行反应。产量31mg(理论值的43% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 577[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8· 12 (d，1H)，7· 49 (d，2H)，7· 34 (d，2H)，7· 15 (s， 1Η)，7. 02 (t, 1H)，6. 97 (dd, 1H)，4. 08 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 61-3. 54 (m, 4H)， 3. 54-3. 46 (m, 1H) , 3. 46-3. 43 (m, 4H) , 3. 27(s，3H) , 3. 25-3. 18(m,4H) ,3. 11 (t, 1H)， 3. 07-2. 97 (m, 2H)，2. 39 (br d, 1H)，2. 05 (q, 1H)。实施例96 4-[4-(5-{1_(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_基}_1，2， 4- P恶二唑-3-基)吡啶-2-基]吗啉[外消旋顺式异构体]69mg(0. 13讓ol)的 4_({3-[3-(2_ 氯批啶 _4_ 基)_1，2，4_ P恶 二 唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-l-基}羰基)吗啉(实施例88)在0.6ml 的吗啉中根据一般方法3进行反应。产量38mg(理论值的50% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 589[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 31 (d，1H)，7. 49 (d，2H)，7. 34 (d，2H)，7. 28 (s， 1H)，7. 20 (dd, 1H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 76-3. 68 (m, 4H)，3. 63 (brd, 1H)，3. 60-3. 54 (m, 4H)， 3. 54-3. 47 (m, 5H)，3. 27-3. 18 (m, 4H)，3. 13 (t, 1H)，3. 08-2. 97 (m, 2H)，2. 39 (br d, 1H)， 2. 13-2. 02 (m, 1H)。实施例97 N，N-二甲基-N，-[4-(5-{1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-3-基}-1，2，4-_恶二唑-3-基)吡啶-2-基]乙烷-1，2-二胺[外消旋顺式异构体]69mg(0. 13讓ol)的 4_({3-[3-(2_ 氯批啶 _4_ 基)_1，2，4_ P恶 二 唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-l-基}羰基)吗啉(实施例88)在0.6ml 的N，N- 二亚甲基二胺中根据一般方法3进行反应。产量8mg(理论值的10% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 09min ；MS (ESIpos) :m/z = 590[M+H]+ ；1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ = 8. 15 (d, 1H) , 7. 51 (d, 2H) , 7. 37 (d, 2Η), 7. 16 (s，1Η)，6. 99 (d, 1Η)，6. 88 (t, 1Η)，4. 10 (br d, 1H)，3. 65 (br d, 1H)，3. 64-3. 57 (m, 4H)，3. 56-3. 48 (m, 1H)，3. 39 (q, 2H)，3. 28-3. 20 (m, 4H)，3. 14 (t, 1H)，3. 08-2. 98 (m, 2H)，2. 48-2. 38 (m, 3H)，2. 20 (s,6H)，2. 07 (q, 1H)。实施例984-({3-[3-(2-氟苯基)_1，2，4-$恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-ι-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 20mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和42mg(0. 22mmol, 1· 1当量)的2-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1 进行反应。产量59mg(理论值的57% )HPLC (方法 1A) :Rt = 5. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z = 521 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0-d6) δ = 8. 03 (dt，1H)，7. 70-7. 64 (m, 1H)，7. 53-7. 39 (m, 4H)，7. 35 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 62-3. 53 (m, 4H)，3. 58-3. 48 (m, 1H)， 3. 27-3. 18 (m, 4H)，3. 14 (t, 1H)，3. 08-2. 97 (m, 2H)，2. 41 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)。实施例994-({3-[3-(5-氯噻吩-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-ι-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg (0. 20mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)_5_ [4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和39mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的5-氯-N’ -羟基噻吩-2-甲脒根据一般 方法1进行反应。产量57mg(理论值的53% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 47min ；MS (ESIpos) :m/z = 543 [M+H] + ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 69 (d，1H)，7. 49 (d，2H)，7. 37—7. 31 (m，3H)， 4. 05 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 60-3. 53 (m, 4H)，3. 52-3. 43 (m, 1H)，3. 26-3. 18 (m, 4H)， 3. 11 (t, 1H)，3. 06-2. 95 (m, 2H)，2. 37 (br d, 1H)，2. 04 (q, 1H)。[2356]实施例1004-({3-[3-(5-氯噻吩-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌
啶-ι-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实施 例38A)和39mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的5-氯-N’ -羟基噻吩-2-甲脒根据一般方法1进 行反应。产量60mg(理论值的62% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 51min ；MS (ESIpos) :m/z = 487[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 70 (d，1H)，7· 32 (d，1H)，7· 24 (d，2H)，7· 18 (d， 2Η)，4. 06 (br d, 1H)，3. 61 (br d, 1H)，3. 60-3. 53 (m, 4H)，3. 52-3. 42 (m, 1H)，3. 23-3. 16 (m, 4H)，3. 09 (t, 1H)，2. 98 (t, 1H)，2. 93-2. 83 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 34 (br d, 1H)，2. 01 (q, 1H)，1. 17(t，3H)。实施例1014-({3-[3-(5-氟噻吩-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-ι-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg (0. 20mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)_5_ [4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和35mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的5-氟-N’ -羟基噻吩-2-甲脒根据一般 方法1进行反应。产量61mg(理论值的58% )HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 27min ；MS (ESIpos) :m/z = 527[M+H]+ ；1H-WR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 56 (dd, 1Η)，7. 49 (d, 2Η)，7. 34 (d, 2H)，6. 95 (dd, 1H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 61-3. 53 (m, 4H)，3. 52-3. 43 (m, 1H)，3. 24-3. 16 (m, 4H)，3. 10 (t, 1H)，3. 06-2. 94 (m, 2H)，2. 37 (br d, 1H)，2. 03 (q, 1H)。 实施例1024-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-氟苯基)_1，2，4-_恶二唑-5-基]哌啶 基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 69mg(0. 20mmol)的5_ (4-乙基苯基)(吗啉_4_基羰基)哌啶_3_甲酸(实 施例38A)和34mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的2-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行反 应。产量39mg(理论值的42% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 14min ；MS (ESIpos) :m/z = 465[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8. 03 (dt，1Η)，7. 70-7. 63 (m, 1H)，7. 49-7. 39 (m, 2H)，7. 25 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 62 (br d，1H)，3. 59-3. 54 (m, 4H)， 3. 56-3. 46 (m, 1H)，3. 24-3. 18 (m, 4H)，3. 11 (t，1H)，2. 99 (t, 1H)，2. 96-2. 85 (m, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 04 (q, 1H)，1. 17 (t, 3H)。实施例1034-({3-[3-(4-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-ι-基}羰基)吗啉[对映异构纯的顺式异构体]44mg的实施例34的外消旋物根据方法6D所进行的对映异构体分离可得到18mg 的实施例103的标题化合物(对映异构体1)和19mg的实施例104的标题化合物(对映异 构体2)。HPLC (方法 4E) :Rt = 10. 16min ；MS (ESIpos) :m/z = 521[M+H] +。实施例1044-({3-[3-(4-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-ι-基}羰基)吗啉[对映异构纯的顺式异构体]
H3C^ 八
194[2381] 44mg的实施例34的外消旋物根据方法6D所进行的对映异构体分离可得到18mg 的实施例103的标题化合物(对映异构体1)和19mg的实施例104的标题化合物(对映异 构体2)。HPLC (方法 4E) :Rt = 12. 64min ；MS (ESIpos) :m/z = 521 [M+H] +。实施例1054-({3_(3-叔丁基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-ι-基}羰基)_吗啉[对映异构纯的顺式异构体] 57mg的实施例74的外消旋物根据方法7D所进行的对映异构体分离可得到23mg 的实施例105的标题化合物(对映异构体1)和26mg的实施例106的标题化合物(对映异 构体2)。HPLC (方法 3E) :Rt = 4. 68min ；MS (ESIpos) :m/z = 483[M+H] +。实施例1064-({3_(3-叔丁基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}羰基)_吗啉[对映异构纯的顺式异构体] 57mg的实施例74的外消旋物根据方法7D所进行的对映异构体分离可得到23mg 的实施例105的标题化合物(对映异构体1)和26mg的实施例106的标题化合物(对映异 构体2)。HPLC (方法 3E) :Rt = 5. 34min ；MS (ESIpos) :m/z = 483[M+H] +。实施例1074-({3-[3-(2，4-二氟苯基)_1，2，44恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]
哌啶-ι-基}羰基)吗啉[对映异构纯的顺式异构体] 40mg的实施例38的外消旋物根据方法4D所进行的对映异构体分离可得到14mg 的实施例107的标题化合物(对映异构体1)和14mg的实施例108的标题化合物(对映异 构体2)。HPLC (方法 IE) :Rt = 6. 89min ；MS (ESIpos) :m/z = 539[M+H] +。实施例1084-({3-[3-(2，4-二氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]
哌啶-ι-基}羰基)吗啉[对映异构纯的顺式异构体] 40mg的实施例38的外消旋物根据方法4D所进行的对映异构体分离可得到14mg 的实施例107的标题化合物(对映异构体1)和14mg的实施例108的标题化合物(对映异 构体2)。HPLC (方法 IE) :Rt = 8. 40min ；MS (ESIpos) :m/z = 539[M+H] +。实施例1093- (4-乙基苯基)-5- (3-苯基-1，2，4_ P恶二唑_5_基)(吡咯烷基羰基)
哌啶[外消旋顺式异构体] 73mg(0. 22mmol)的5_ (4_乙基苯基)(卩比咯烷基羰基)哌啶_3_甲酸(实 施例41A)和33mg(0. 24mmol, 1. 1当量)的N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产 量32mg (理论值的33 % )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 39min ；MS (ESIpos) :m/z = 431 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8. 05-8. 00 (m, 2Η)，7. 63-7. 54 (m, 3Η)，7. 25 (d, 2H)，7· 18(d，2H)，4· 16 (br d, 1H) ,3. 72 (br d, 1H)，3· 54-3. 44 (m, 1H) ,3. 06 (t, 1H)， 2. 97-2. 85 (m, 2H)，2. 58 (q, 2H)，2. 39 (br d, 1H)，2. 05 (q, 1H)，1. 82-1. 71 (m, 4H)，1. 17 (t, 3H)。实施例110 3- (4-乙基苯基)-5-[3- (2_氟苯基)_1，2，4_喷二唑_5_基](吡咯烷基
羰基)哌啶[外消旋顺式异构体] [2412] 73mg(0. 22mmol)的5_ (4_乙基苯基)(卩比咯烷基羰基)哌啶_3_甲酸(实 施例41A)和47mg(0. 24mmol, 1. 1当量)的2-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行反 应。产量46mg(理论值的47% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 449 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8. 04 (dt，1Η)，7. 70-7. 63 (m, 1H)，7. 49-7. 38 (m, 2H)，7. 25 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 17 (br d, 1H)，3. 72 (br d, 1H)，3. 55-3. 45 (m, 1H)，3. 06 (t, 1H), 2. 97-2. 85 (m, 2H), 2. 58(q，2H)，2· 39 (br d, 1H)，2. 11-1. 99 (m, 1H)，1. 81-1. 72 (m, 4H)， 1. 17(t，3H)。实施例1113-(3-叔丁基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)_1_(吡咯烷基羰 基)哌啶[外消旋顺式异构体]73mg(0. 22mmol)的5_ (4_乙基苯基)(卩比咯烷基羰基)哌啶_3_甲酸(实 施例41A)和35mg(0. 24mmol，1. 1当量)的N’ -羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法1进 行反应。产量71mg(理论值的79% )HPLC (方法 2A) :Rt = 5. 32min ；MS (ESIpos) :m/z = 411 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 23 (d, 2H) , 7. 16 (d, 2H) , 4. 05 (br d，1Η)， 3. 69 (br d, 1H)，3. 41-3. 30 (m, 1H)，3. 30-3. 25 (m, 4H)，2. 96 (t, 1H) , 2. 91 (t, 1H), 2. 89-2. 80 (m, 1H)，2. 57 (d, 2H)，2. 29 (br d, 1H)，1. 94 (q, 1H)，1. 80-1. 70 (m, 4H)，1. 30 (s, 9H)，1. 16(t，3H)。实施例1124-({3-(3_叔丁基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基} 羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 250mg(0. 65mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例49A)和83mg(0. 71mmol)的N’ -羟基-2，2- 二甲基丙脒根据一般方法1进行反 应。产量70mg(理论值的70% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 51min ；MS (ESIpos) :m/z = 467[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 58 (d, 2H) , 3. 99 (br d，1Η)， 3. 62 (d, 1H)，3. 61-3. 55 (m, 4H)，3. 40 (tt, 1H)，3. 22-3. 19 (m, 4H)，3. 09-3. 02 (3H)，2. 33 (br d，lH)，2.01(q，lH)，1.30(s，9H)。实施例1134-({3-[4-(4-甲基吡啶-3-基)_1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-ι-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 224mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)_5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和67mg(0. 269mmol)的2-溴_1-(4_甲基吡啶-3-基)乙酮盐酸 盐根据一般方法3进行反应。产量13mg(理论值的12% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 15min ；MS (ESIpos) :m/z = 517[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 75 (s, 1H), 8. 42 (d, 1H), 7. 89 (s, 1Η), 7. 72 (br d, 2Η)，7. 60 (br d, 2Η)，7. 33 (d, 1Η)，4. 07 (br d, 1H)，3. 68 (brd, 1H)，3. 58-3. 56 (m, 4H)， 3. 46 (tt, 1H)，3. 22-3. 19 (m, 4H)，3. 13-3. 01 (m, 3H)，2. 46 (s, 3H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。实施例1144-({3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] [2436] IOOmg (0. 224mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和48mg(0. 269mmol)的1-溴-3，3- 二甲基丁 -2-酮根据一般方法 3进行反应。产量19mg(理论值的17% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 52min ；MS (ESIpos) :m/z = 482[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H), 7. 59 (d, 2H), 7. 16 (s, 1Η), 4. 00 (br d, 1Η)，3. 65 (br d, 1Η)，3. 58-3. 55 (m, 4Η)，3. 20-3. 18 (m, 4H)，3. 05 (d, 2H)，2. 97 (t, 1H)， 2. 31 (br d，1H)，1. 95(q，1H)，1. 28(s，9H)。IH 没有归属。实施例1154-({3-[4-(6-甲基吡啶_3_基)_1，3_噻唑_2_基]_5-[4_ (三氟甲基)苯基]哌
啶-ι-基} _羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 224mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和58mg(0. 269mmol)的2-溴+(6-甲基吡啶_3_基)乙酮根据 一般方法3进行反应。产量18mg(理论值的15% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 31min ；MS (ESIpos) :m/z = 517[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 75 (s, 1H), 8. 43 (d, 1H), 7. 89 (s, 1Η), 7. 71 (br d, 2Η)，7. 60 (br d, 2Η)，7. 33 (d, 1Η)，4. 07 (br d, 1H)，3. 68 (brd, 1H)，3. 58-3. 56 (m, 4H)， 3. 48 (tt, 1H) ,3. 22-3. 19(m，4H)，3· 11-3-01 (m，3H)，2. 46(s，3H)，2· 39 (br d, 1H) ,2. 07 (q, 1H)。[2446]实施例1164-({3-(4-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 224mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和76mg(0. 269mmol)的2-溴-I-吡啶-2-基乙酮根据一般方法3 进行反应。产量8mg(理论值的 % )LC-MS (方法 2Β) :Rt = 1. 30min ；MS (ESIpos) :m/z = 503[M+H]+ ；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8. 61 (br d,2H) ,8. 21 (s, 1H) ,8. 07 (d, 1H), 7. 90(td，lH)，7. 71(br d, 2H), 7. 61 (br d,2H) ,7. 35 (dd, 1H) ,4. 08 (br d，1H)，3. 69 (d，1H)， 3. 59-3. 57 (m, 4H)，3. 47 (t, 1H)，3. 23-3. 21 (m, 4H)，3. 12-3. 04 (m, 3H)，2. 42 (br d, 1H)， 2. 07 (q, 1H)。实施例1174-({3-[4-(2，6_ 二甲基吡啶-3-基)-l，3-噻唑-2-基]-5-[4_(三氟甲基)苯
基]哌啶-ι-基} _羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 224mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和83mg(0. 269mmol)的2-溴(2，6- 二甲基吡啶-3-基)乙酮 根据一般方法3进行反应。产量13mg(理论值的10% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 09min ；MS (ESIpos) :m/z = 531 [M+H]+ ；[2457]1H-WrgoomHz5Dmso-CI6) δ = 7. 95 (bs, 1H), 7. 81 (s, 1H), 7. 71 (d, 2H), 7. 60 (d, 2H)，7. 22 (bs, 1H)，4. 06 (br d, 1H)，3. 68 (r d, 1H)，3. 58-3. 56 (m, 4H)，3. 45 (tt, 1H)， 3. 22-3. 19 (m, 4H)，3. 10-3. 01 (m, 3H)，2. 62 (s, 3H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。3H 没有归属。实施例1184-({3-[4-(6_氯吡啶-3-基)-1，3_噻唑-2-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌 啶-ι-基} _羰基)吗啉[外消旋顺式异构体][2460] IOOmg (0. 224mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)_5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和85mg(0. 269mmol)的2-溴+(6-氯吡啶-3-基)乙酮根据一 般方法3进行反应。产量17mg(理论值的14% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 40min ；MS (ESIpos) :m/z = 537[M+H]+ ；1H-NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 9. 09 (d, 1H)，8· 36 (dd, 1H)，8· 29 (s, 1Η)，7· 71 (br d,2H) ,7. 61 (br d, 3Η), 4. 06 (br d, 1Η) ,3. 68 (br d, 1Η) ,3. 61-3. 57(m,4H) ,3. 47 (t, 1Η), 3. 24-3. 21 (m, 4Η)，3. 11-3. 03 (m, 3Η)，2. 38 (br d, 1Η)，2. 06 (q, 1H)。实施例1194-({3-(4-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 224mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和54mg(0. 269mmol)的2-溴-1-吡啶-3-基乙酮根据一般方法3进行反应。产量24mg(理论值的21% )LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. IOmin ；MS (ESIpos) :m/z = 503 [M+H]+ ；1H-Wrgoomhzjmso-CI6) δ = 9. η (d, ih) ,8.54(dd, ih) ,8.30 (dt, ιη) ,8.23 (s, 1Η),7. 71 (br d,2H) ,7. 61 (br d,2H) ,7. 46 (dd, IH) ,4. 07 (br d, IH) ,3. 68 (br d，IH)， 3. 59-3. 57 (m, 4H)，3. 48 (tt, 1H)，3. 23-3. 20 (m, 4H)，3. 12-3. 03 (m, 3H)，2. 40 (br d, 1H)， 2. 07 (q, 1H)。实施例1204-({(3-[4-(2，4_ 二氯苯基)-1，3_ 噻唑-2-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-ι-基} _羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 224mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和72mg(0. 269mmol)的2-溴_1-(2，4_ 二氯苯基)乙酮根据一般 方法3进行反应。产量43mg(理论值的34% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 3. 04min ；MS (ESIpos) :m/z = 570 [M+H] + ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 09 (s, IH), 7. 94 (d, IH), 7. 74 (d, IH), 7. 72 (br d, 2Η)，7. 60 (br d, 2Η)，6. 53 (dd, 1Η)，4. 05 (br d, 1H)，3. 68 (d, 1H)，3. 58-3. 56 (m, 4H)， 3. 46 (tt, 1H) ,3. 21-3. 19(m，4H)，3· 11-3. 02 (m，3H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。实施例1214-({(3-[4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基]-5_[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-ι-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 152mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和32mg(0. 182mmol)的2-氯_1-(4_氟苯基)乙酮根据一般方法 3进行反应。产量30mg(理论值的39% )LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 76min ；MS (ESIpos) :m/z = 520[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 03-7. 99 (3H) , 7. 71 (d, 2H) , 7. 61 (d, 2Η), 7. 28 (t, 2Η)，4. 06 (br d, 1Η)，3. 68 (d, 1Η)，3. 60-3. 57 (m, 4H)，3. 44 (tt, 1H)，3. 23-3. 20 (m, 4H)，3. 10-3. 02 (m, 3H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。实施例1224-({(3-[4-(4-氯苯基)_1，3_噻唑_2_基]-5_[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-ι-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 224mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和63mg(0. 269mmol)的2-溴_1-(4_氯苯基)乙酮根据一般方法 3进行反应。产量15mg(理论值的12% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 89min ；MS (ESIpos) :m/z = 536[M+H]+ ；1H-WRGOOMHzdMSO-Cl6) δ = 8. ll(s,lH),8. 08(d,2H),7. 72 (brd, 2H), 7. 61 (br d, 2H)，7. 50 (d, 2H)，4. 06 (br d, 1H)，3. 68 (d, 1H)，3. 60-3. 57 (m, 4H)，3. 45 (tt, 1H)， 3. 23-3. 20 (m, 4H)，3. 11-3. 03 (m, 3H)，2. 35 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。实施例1234-({3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}羰
基)吗啉[外消旋顺式异构体] 42mg(0. 064mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和15mg(0. 077mmol)的2-溴-1-苯基乙酮根据一般方法3进行反 应。产量llmg(理论值的34% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 74min ；MS (ESIpos) :m/z = 502[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8· 04 (s，1H)，7· 96 (d，2H)，7· 71 (d，2H)，7· 61 (d， 2Η)，7. 44 (t, 2H)，7. 34 (t, 1H)，4. 07 (br d, 1H)，3. 68 (d, 1H)，3. 60-3. 27 (m, 4H)，3. 45 (tt, 1H)，3. 23-3. 20 (m, 4H)，3. 11-3. 03 (m, 3H)，2. 39 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。实施例1244-({3-[4-(2，5-二甲氧基苯基)_1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-ι-基} _羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 152mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)_5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和49mg(0. 182mmol)的2-溴-1-(2，5- 二甲氧基苯基)乙酮根据 一般方法3进行反应。产量20mg(理论值的24% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 76min ；MS (ESIpos) :m/z = 562[M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 8. 03(s, m)，7. 72 (d, m) ,7. 71 (brd, 2H) ,7. 61 (br d, 2H)，7. 07 (d, 1H)，6. 91 (dd, 1H)，4. 07 (br d, 1H)，3. 86 (s,3H)，3. 76 (s, 3H)，3. 68 (br d, 1H)，3. 60-3. 57 (m, 4H)，3. 45 (tt, 1H)，3. 22-3. 20 (m, 4H)，3. 13-3. 02 (m, 3H)，2. 38 (br d, 1H), 2. 06 (q, 1H)。实施例1254-({3-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3_噻唑_2_基]_5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶-ι-基} _羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] [2502] IOOmg (0. 152mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)-5_[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_硫 代甲酰胺(实施例53A)和42mg(0. 182mmol)的2-溴_1-(3_甲氧基苯基)乙酮根据一般 方法3进行反应。产量29mg(理论值的35% )LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 72min ；MS (ESIpos) :m/z = 532[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 07 (s, 1H), 7. 71 (br d,2H),7. 61 (br d，2H)， 7. 54(d, 1H)，7· 50 (bs, 1H)，7. 35(t, 1H)，6· 92 (dd, 1H)，4. 07 (br d, 1H)，3. 81 (s，3H)， 3. 68 (d, 1H)，3. 59-3. 57 (m, 4H)，3. 44 (tt, 1H)，3. 24-3. 20 (m, 4H)，3. 13-3. 03 (m, 3H)， 2. 38 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。实施例126(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-苯基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 24mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5_[4_ (三氟甲氧基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例63A)和49mg(0. 36mmol, 1. 5当量)的N’ -羟基苯甲脒根据一般方 法2进行反应。产量58mg(理论值的47% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 517[M+H]+ ； 1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8. 05-7. 99 (m, 2Η)，7. 63-7. 54 (m, 3Η)，7. 49 (d, 2H) , 7. 35 (d, 2H) , 4. 69 (d, 1Η) , 4. 05 (br d, 1Η) , 3. 67-3. 55 (m, IH and br d，1Η)， 3. 55-3. 45 (m, 3Η)，3. 10 (t, 1Η)，3. 05-2. 98 (m, 2H)，2. 93 (br t，2H)，2. 41 (br d, 1H)， 2. 07 (q, 1H)，1. 79-1. 68 (m, 2H)，1. 39-1. 27 (m, 2H)。 实施例127{3-[3-(3_氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 60mg(0. 14mmol)的1_[ (4_羟基哌啶-I-基)羰基]_5_[4_(三氟甲氧基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例63A)和35mg(0. 22mmol, 1. 5当量)的3-氟-N’ -羟基苯甲脒根据 一般方法2进行反应。产量35mg(理论值的45% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 33min ；MS (ESIpos) :m/z = 535[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 87 (d, 1H) , 7. 76 (dt, 1H) , 7. 64 (dt, 1Η), 7. 52-7. 44(d,2H and dt，1Η)，7. 35 (d，2Η)，4. 69 (d，1Η)，4. 05 (br d，1H)，3. 67-3. 55 (m， IH and br d，1H)，3. 55-3. 45 (m，3H)，3. 10 (t，1H)，3. 05-2. 98 (m，2H)，2. 98-2. 88 (m，2H)， 2. 41 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)，1. 78-1. 69 (m, 2H)，1. 38-1. 27 (m, 2H)。实施例128{3-[3_(3-氯苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]IOOmg (0. 24mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5_[4_ (三氟甲氧基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例63A)和61mg(0. 36mmol, 1. 5当量)的3-氯-N’ -羟基苯甲脒根据 一般方法2进行反应。产量69mg(理论值的52% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 47min ；MS (ESIpos) :m/z = 551 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8· 02—7. 97 (m，2Η)，7. 72-7. 68 (m, 1Η) ,7. 62 (t， 1H), 7. 49 (d, 2H), 7. 34 (d, 2Η), 4. 69 (d, 1Η), 4. 04 (br d，1Η)，3. 68-3. 56 (m，IH and br d, 1Η)，3. 56-3. 46 (m, 3H)，3. 10 (t, 1H)，3. 05-2. 98 (m, 2H)，2. 93 (br t, 2H)，2. 41 (br d, 1H)，
F、.O.八
2072. 05 (q, 1H)，1. 78-1. 68 (m, 2H)，1. 38-1. 27 (m, 2H)。实施例129{3-[3-(2_氟苯基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 24mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5_[4_ (三氟甲氧基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例63A)和56mg(0. 36mmol, 1. 5当量)的2-氟-N’ -羟基苯甲脒根据 一般方法2进行反应。产量73mg(理论值的57% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 38min ；MS (ESIpos) :m/z = 535[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 03 (dt，1H)，7· 70—7. 64 (m，1H)，7· 49 (d，2H)， 7. 48-7. 39 (m, 2H), 7. 35 (d, 2H), 4. 69 (d, 1Η), 4. 05 (br d，1Η)，3. 67-3. 56 (m，IH and br d, 1H)，3. 56-3. 46 (m, 3H)，3. 10 (t, 1H)，3. 05-2. 98 (m, 2H)，2. 93 (br t，2H)，2. 41 (br d, 1H)， 2. 07 (q, 1H)，1. 79-1. 69 (m, 2H)，1. 38-1. 27 (m, 2H)。实施例130(4-羟基哌啶-1-基){3-[3_(吡嗪 _2_ 基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]_5-[4_(三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 24mmol)的(4_羟基哌啶-Ι-基)羰基]_5-[4_(三氟甲氧基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例63Α)和50mg(0. 36mmol, 1. 5当量)的N，-羟基吡嗪_2_甲脒根据 一般方法2进行反应。产量34mg(理论值的27% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 18min ；MS (ESIpos) :m/z = 519[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 9. 27 (d, 1Η)，8. 90-8. 85 (m, 2Η)，7. 49 (d, 2H)，[2536]实施例131{3-(3_叔丁基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 24mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5_[4_ (三氟甲氧基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例63A)和42mg(0. 36_ο1，1.5当量)的N’ -羟基_2，2-二甲基丙脉 根据一般方法2进行反应。产量60mg(理论值的51% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 40min ；MS (ESIpos) :m/z = 497[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 4. 68 (d, 1Η), 3. 95 (br d, 1Η)，3. 66-3. 57 (m, 1Η)，3. 55 (br d, 1Η)，3. 52-3. 43 (m, 2H)，3. 43-3. 33 (m, 1H)，3. 05-2. 94 (m, 3H)，2. 90 (br t，2H)，2. 33 (br d, 1H)，1. 97 (q, 1H)，1. 77-1. 68 (m, 2H)， 1. 35-1. 26(m，2H)，1. 30(s，9H)。实施例132[3-(4-乙基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-P恶二唑-5-基)哌啶基](4_羟基哌
唳-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 22mmol)的5_ (4-乙基苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]哌啶_3_甲 酸(实施例59A)和45mg(0. 33mmol, 1. 5当量)的N’ -羟基苯甲脒根据一般方法2进行反 应。产量76mg(理论值的74% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 41min ；MS (ESIpos) :m/z = 461 [M+H]+ ；
7. 35 (d, 2H)，4. 69 (d, 1H)，4. 07 (br d, 1H)，3. 68-3. 46 (m, 5H)，3. 12 (t，1H)，3. 08-2. 98 (m, 2H)，2. 93 (br t，2H)，2. 43 (br d, 1H)，2. 09 (q, 1H)，1. 79-1. 68 (m, 2H)，1. 38-1. 27 (m, 2H)。[2557] 80mg(0. 22mmol)的5_ (4-乙基苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]哌啶_3_甲 酸(实施例59A)和57mg(0. 33mmol, 1. 5当量)的3-氯-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法21H-NMR (400MHz，DMS0-d6) δ = 8. 05-8. 00 (m, 2H)，7. 63-7. 54 (m, 3H)，7. 24 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 69 (d, 1H)，4. 05 (br d，1H)，3. 67-3. 58 (m, 1H)，3. 57 (br d，1H)， 3. 54-3. 43 (m, 3H)，3. 08 (t, 1H)，3. 00-2. 85 (m, 4H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 05 (q, 1H)，1. 78-1. 69 (m, 2H)，1. 38-1. 26 (m, 2H)，1. 17 (t, 3H)。实施例133{3-(4_ 乙基苯基)-5-[3-(3_氟苯基)-1，2，4_口恶二唑-5-基]哌啶_1_基} (4_轻
基哌啶-ι-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 71mg(0. 20mmol)的5_ (4_乙基苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]哌啶-3-甲 酸(实施例59A)和46mg(0. 30mmol, 1. 5当量)的3-氟-N，-羟基苯甲脒根据一般方法2 进行反应。产量68mg(理论值的72% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 45min ；MS (ESIpos) :m/z = 479[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 87 (d, 1H) , 7. 75 (dt, 1H) , 7. 64 (dt, 1Η), 7. 47 (dt, 1Η)，7. 24 (d, 2Η)，7. 18 (d, 2Η)，4. 69 (d, 1H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 67-3. 58 (m, 1H)， 3. 57 (br d, 1H)，3. 54-3. 45 (m, 3H)，3. 07 (t, 1H)，3. 01-2. 84 (m, 4H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 05 (q, 1H)，1. 78-1. 68 (m, 2H)，1. 38-1. 27 (m, 2H)，1. 17 (t, 3H)。实施例134{3-[3-(3_氯苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5-(4_ 乙基苯基)哌啶 _1_基} (4-轻
基哌啶-ι-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
进行反应。产量86mg(理论值的78% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 53min ；MS (ESIpos) :m/z = 495[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 02-7. 97 (m，2H)，7. 69 (d，1H)，7. 62 (t，1H)， 7. 24 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 69 (d, 1H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 67-3. 58 (m, 1H)，3. 56 (br d, 1H)， 3. 54-3. 45 (m, 3H)，3. 08 (t, 1H)，3. 01-2. 84 (m, 4H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 05 (q, 1H)，1. 78-1. 69 (m, 2H)，1. 38-1. 27 (m, 2H)，1. 17 (t, 3H)。实施例135{3-(4_ 乙基苯基)-5-[3_(吡嗪-2-基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]哌啶 基}
(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 22mmol)的5_ (4_乙基苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]哌啶_3_甲 酸(实施例59A)和46mg(0. 33mmol, 1. 5当量)的N’ -羟基吡嗪-2-甲脒根据一般方法2 进行反应。产量24mg(理论值的23% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 75min ；MS (ESIpos) :m/z = 463[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 9. 27 (d，1H)，8. 91-8. 84 (m，2H)，7. 25 (d，2H)， 7. 18 (d, 2H)，4. 69 (d, 1H)，4. 06 (br d, 1H)，3. 68-3. 45 (m, 5H)，3. 10 (t, 1H)，3. 01-2. 86 (m, 4H)，2. 58 (q, 2H)，2. 40 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)，1. 78-1. 69 (m, 2H)，1. 38-1. 27 (m, 2H)， 1. 17(t，3H)。实施例1361-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]哌啶 基}
羰基)_哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] 80mg (0. 20mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)_5_ [4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和38mg(0. 22mmol, 1. 1当量)的3，5- 二氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方 法1进行反应。产量75mg(理论值的68% )HPLC (方法 1A) :Rt = 5. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 539[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 71-7. 65 (m，2H)，7· 61-7. 53 (m，1H)，7· 49 (d， 2H)，7. 35 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 64 (br d, 1H)，3. 61-3. 53 (m, 4H)，3. 58-3. 48 (m, 1H)， 3. 26-3. 18 (m, 4H)，3. 13 (t, 1H)，3. 08-2. 98 (m, 2H)，2. 41 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)。实施例1384-({3-(3-苯基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 22mmol)的5_ (4-乙基苯基)_1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]哌啶_3_甲 酸(实施例60A)和50mg(0. 33mmol, 1. 5当量)的3-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法2 进行反应。产量81mg(理论值的77% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 99min ；MS (ESIpos) :m/z = 488[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 88 (d, 1H) , 7. 76 (dt, 1H) , 7. 64 (dt, 1Η), 7. 47 (dt, 1Η)，7. 24 (d, 2Η)，7. 18 (d, 2Η)，4. 06 (br d, 1H)，3. 58 (br d, 1H)，3. 55-3. 45 (m, 1H)，3. 43-3. 34 (m, 2H)，3. 15-3. 02 (m, 4H)，3. 01-2. 86 (m, 2H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)， 2. 04 (q, 1H)，1. 93-1. 84 (m, 2H)，1. 75-1. 64 (m, 2H)，1. 17 (t, 3H)。实施例137{3-[3-(3，5-二氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
唳-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
FZAyXF
212 250mg(0. 65mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲 酸(实施例49A)和97mg(0. 71mmol)的N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量 35mg(理论值的12% )0LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 75min ；MS (ESIpos) :m/z = 487[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8· 02 (dd，2H)，2· 71 (d，2H)，7· 61—7. 55 (m，5H)， 4. 10 (br d, 1H)，3. 66 (br d, 1H)，3. 60-3. 56 (m, 4H)，3. 52 (tt, 1H)，3. 24-3. 20 (m, 4H)， 3. 16 (t, 1H), 3. 08-3. 05 (m, 2H), 2. 42 (br d，lH)，2. ll(q，lH)。实施例1394-({3-(3-苄基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 250mg(0. 65mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲 酸和107mg(0. 71mmol)的N，-羟基-2-苯基乙脒根据一般方法1进行反应。产量44mg(理 论值的14% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 67min ；MS (ESIpos) :m/z = 501 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 69 (d, 2H) , 7. 56 (d, 2H) , 7. 35-7. 23 (m, 5Η)，4· 08(s，2H)，3. 98 (br d, 1Η)，3. 61 (br d, 1H)，3. 56-3. 54(m，4H)，3· 41 (tt, 1H)， 3. 21-3. 17 (m, 4H)，3. 07-2. 97 (m, 3H)，2. 30 (br d, 1H)，1. 99 (m, 1H)。实施例1404-({3-(3-(吡啶-4-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌 唳-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 250mg(约0.65mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)_5-[4_(三氟甲基)苯基]哌 啶-3-甲酸和97mg(0. 71mmol)的N’ -羟基吡啶-4-甲脒根据一般方法1进行反应。产量 45mg (理论值的14% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 98min ；MS (ESIpos) :m/z = 488[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8· 81 (d，2H)，7· 94 (d，2H)，7· 72 (d，2H)，7· 60 (d， 2Η)，4. 10 (br d, 1H)，3. 65 (br d, 1H)，3. 58-3. 53 (m, 5H)，3. 24-3. 20 (m, 4H)，3. 13-3. 00 (m, 3H), 2. 42 (br d，lH)，2. ll(q，lH)。实施例1414-({3-(3-(吡啶-3-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-ι-基} _羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] 250mg(约0.65mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)_5-[4_(三氟甲基)苯基]哌 啶-3-甲酸和98mg(0. 71mmol)的N’ -羟基吡啶-3-甲脒根据一般方法1进行反应。产量 35mg(理论值的11% )0LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 35min ；MS (ESIpos) :m/z = 488[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 9· 17 (d，1Η)，8· 78 (dd，1Η)，8· 38 (d，1Η)，7· 71 (d， 2Η)，7. 64-7. 57 (m, 3H)，4. 10 (br d, 1H)，3. 66 (br d, 1H)，3. 60-3. 55 (m, 5H)，3. 27-3. 20 (m, 4H)，3. 17-3. 04 (m, 3H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 12 (q, 1H)。实施例1424-({3-(3_甲基磺酰基甲基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]
214哌啶-ι-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体] [2604] 250mg(约0. 65mmol)的1_(吗啉_4_基羰基)_5-[4_(三氟甲基)苯基]哌 啶-3-甲酸和IOSmg (0. 71mmol)的N’ -羟基_2_(甲基磺酰基)乙脒根据一般方法1进行 反应。产量5mg(理论值的2% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 17min ；MS (ESIpos) :m/z = 503[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 70(d,2H) ,7. 58 (d, 2Η)，4. 85 (d, 2H)，4. 04 (br d, 1H)，3. 63 (br d, 1H)，3. 60-3. 58 (m, 4H)，3. 45 (tt, 1H)，3. 25-3. 19 (m, 4H)，3. 17 (s，3H)， 3. 12-2. 99 (m, 3H)，2. 37 (br d, 1H)，2. 05 (q, 1H)。实施例1434-({3-(5-苯基-1，3，4-P恶二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)_吗啉[外消旋顺式异构体] 200mg(0. 52mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲基)苯基]哌啶_3_甲酸 和77mg(0. 57mmol)的N-苯甲酰胼根据一般方法4进行反应。产量36mg (理论值的14% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 48min ；MS (ESIpos) :m/z = 487[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8· 02 (dd，2H)，7· 71 (d，2H)，7· 63—7. 57 (m，5H)， 4. 09 (br d, 1H)，3. 67 (br d, 1H)，3. 61-3. 55 (m, 4H)，3. 44 (tt, 1H)，3. 25-3. 20 (m, 4H)， 3. 13 (t, 1H)，3. 09-3. 02 (m, 2H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 08 (q, 1H)。实施例144 {3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 19mmol)的实施例 176A 的化合物和 83mg(0. 58mmol)的 3，3-二氟吡咯烷 盐酸盐根据一般方法6进行反应。产量44mg(理论值的45% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 80min ；MS (ESIpos) :m/z = 487[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 01 (br d，1Η)， 3. 77-3. 64 (m, 3H)，3. 58-3. 53 (m, 2H)，3. 38-3. 34 (m, 1H)，3. 04-2. 94 (m, 3H)，2. 46-2. 20 (m, 3H)，2. 14-2. 07 (m, 1H)，1. 98-1. 89 (m, 1H)，1. 08-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例145(4,4- 二氟哌啶-1-基){3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4_ 梦恶二唑 _5_ 基]_5-[4_(三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体]IOOmg (0. 21mmol)的实施例 179A 的化合物和 33mg(0. 2mmol)的 4，4- 二氟哌啶盐 酸盐根据一般方法5进行反应。产量37mg(理论值的30% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 3. 04min ；MS (ESIpos) :m/z = 555[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 86 (d，1H)，7· 78—7. 74 (m，1H)，7· 67—7. 61 (m， 1H)，7. 51-7. 44 (m, 3H)，7. 34 (d, 2H)，4. 10 (br d, 1H)，3. 68 (brd, 1H)，3. 56-3. 49 (m, 1H)， 3. 35-3. 31 (m, 4H)，3. 15 (t, 1H)，3. 06-2. 99 (m, 2H)，2. 41 (br d, 1H)，2. 09-1. 95 (m, 5H)。实施例146{3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基} (3-羟基-吡咯烷-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物][2628] IOOmg (0. 20mmol)的实施例184A的化合物和52mg(0. 6mmol)的3-吡咯烷醇根据 一般方法6进行反应。产量50mg(理论值的55% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 4. 39min ；MS (ESIpos) :m/z = 451 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 69 (d, 2H) , 7. 56 (d, 2H) , 4. 88 (d, OH), 4. 21 (br s, 1Η)，4. 04-4. 00 (m, 1Η)，3. 69 (t, 1H)，3. 48-3. 42 (m, 2H)，3. 30-3. 25 (m, 2H)， 3. 10-2. 90 (m, 4H)，2. 32 (br d, 1H)，2. 14-2. 07 (m, 1H)，2. 02-1. 92 (m, 1H)，1. 83-1. 80 (m, 1H)，1. 74-1. 70 (m, 1H)，1. 07-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例147[3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶基](3_羟基
氮杂环丁烷-1-基)甲酮][外消旋顺式异构体] 60mg (0. 18mmol)的实施例138A的化合物和27mg(0. 27mmol)的N-羟基环丙甲脒 根据一般方法2进行反应。产量24mg(理论值的33% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 397[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 20 (d, 2H) , 7. 16 (d, 2H) , 5. 57 (d, OH), 4. 41-4. 34 (m, 1Η)，4. 13-4. 04 (m, 3Η)，3. 71-3. 65 (m, 3H)，3. 27-3. 20 (m, 1H)，2. 94 (t, 1H)， 2. 90 (t, 1H)，2. 80-2. 72 (m, 1H)，2. 57 (q, 2H)，2. 23 (br d, 1H)，2. 14-2. 07 (m, 1H)，1. 92 (q, 1H)，1. 16 (t, 3H)，1. 07-1. 02 (m, 2H)，0. 91-0. 87 (m, 2H)。实施例148{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(丙-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]哌啶 _1_基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] [2640] lOOmg (0. 29mmol)的实施例 130A 的化合物和 46mg(0. 43mmol)的 N'-羟基-2-甲 基丙脒根据一般方法2进行反应。产量107mg(理论值的90% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 25min ；MS (ESIpos) :m/z = 413[M+H]+ ；i-WR (400MHz，DMS0_d6) 8 = 7. 09-7. 07 (m, 2H)，7. 01 (d, 1H)，3. 97 (br d, 1H)， 3. 58-3. 51 (m, 5H)，3. 40-3. 33 (m, 1H)，3. 20-3. 17 (m, 4H)，3. 10-2. 93 (m, 3H)，2. 82-2. 76 (m, 1H)，2. 25 (br d, 1H)，2. 20 (s, 3H)，2. 18 (s, 3H)，1. 93 (q, 1H)，1. 25 (d, 6H)。实施例149l-{[3-[3_(2，6-二 氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5_(4-乙基苯基)哌
啶-1-基]羰基} _哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] 60mg(0. 16謹ol)的实施例 60A 的化合物和 42mg(0. 24mmol)的 2，6_ 二氟 _N'-羟 基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量53mg(理论值的65% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 47min ；MS (ESIpos) :m/z = 506[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 75—7. 71 (m，1H)，7. 38—7. 33 (m，2H)，7. 24 (d， 2H)，7. 17 (d, 2H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 58-3. 50 (m, 2H)，3. 41-3. 35 (m, 2H)，3. 11-3. 02 (m, 4H)， 2. 91 (q, 2H)，2. 57 (q, 2H)，2. 36 (br d, 1H)，2. 03 (q, 1H)，1. 89-1. 85 (m, 2H)，1. 72-1. 64 (m, 2H)，1. 17(t，3H)。实施例150[2651]{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ 噁唑_5_基]哌啶_1_基}
(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 60mg(0. 17mmol)的实施例 38A 的化合物和 32mg(0. 26mmol)的 N'-羟基-3-甲 氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量31mg(理论值的42% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 97min ；MS (ESIpos) :m/z = 429[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 22 (d, 2H) , 7. 16 (d, 2H) , 3. 98 (br d，1Η)， 3. 67 (t, 2H) , 3. 60-3. 54(m，5H) ,3. 42-3. 34 (m, 1H) , 3. 23(s，3H) ,3. 20-3. 17(m，4H)， 3. 04-2. 89 (m, 5H)，2. 57 (q, 2H)，2. 28 (br d, 1H)，1. 94 (q, 1H)，1. 16 (t, 3H)。实施例151[3- (3-环丙基-1，2，4- P恶二唑_5_基)-5- (4-乙基苯基)哌啶基](吗
啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体] 60mg (0. 17mmol)的实施例38A的化合物和27mg (0. 26mmol)的N-羟基环丙甲脒根 据一般方法2进行反应。产量51mg(理论值的70% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 54min ；MS (ESIpos) :m/z = 411 [M+H]+ ；1H-HMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 21 (d, 2H) , 7. 16 (d, 2H) , 3. 95 (brd, 1Η), 3. 58-3. 54 (m, 5Η)，3. 35-3. 32 (m, 1Η)，3. 19-3. 16 (m, 4Η)，3. 00-2. 90 (m, 2H)，2. 86-2. 81 (m, 1H)，2. 57 (q, 2H)，2. 24 (br d, 1H)，2. 14-2. 07 (m, 1H) , 1. 90 (q, 1H) , 1. 16 (t, 3H)， 1. 07-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例152[2663]3-(3-叔丁基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶基](4_羟基
哌啶-ι-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 22mmol)的5_ (4_乙基苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]哌啶_3_甲 酸(实施例59A)和39mg(0. 33mmol)的N’ -羟基-2，2- 二甲基丙脒根据一般方法2进行反 应。产量66mg(理论值的68% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 56min ；MS (ESIpos) :m/z = 441. 2[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 22 (d, 2H) ,7. 16 (d, 1H) ,4. 68 (d, 1H), 3. 95 (bd, 1H)，3. 66-3. 42 (m, 4H)，3. 41-3. 29 (m, 1H)，2. 79-3. 03 (m, 5H)，2. 91-3. 09 (m, 2H)， 2. 52-2. 62 (m, 2H)，2. 28 (bd, Ih)，1. 93 (q, 1H)，1. 71 (bd, 2H)，1. 30 (bs, 11H)，1. 64 (t, 3H)。实施例153{3-(4_ 乙基苯基)-5-[3-(2_ 氟苯基)-1，2，4-^| 二唑-5-基]哌啶 _1_基} (4-羟
基哌啶-ι-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 22mmol)的5_ (4-乙基苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]哌啶_3_甲 酸(实施例59A)和51mg(0. 33mmol)的2-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。 产量71mg(理论值的67%)LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 61min ；MS (ESIpos) :m/z = 479[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8. 03 (dt，1Η)，7. 62-7. 70 (m, 1H)，7. 39-7. 49 (m, 2H)，7. 24 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 69 (d, 1H)，4. 05 (bd, 1H)，3. 44-3. 69 (m, 5H)，3. 07 (t, 1H)，2. 84-3. 01 (m, 4H)，2. 58 (q, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 04 (q, 1H)，1. 73 (br d, 2H)，1. 26-1. 39 (m, 2H)，1. 17(t，3H)。实施例154[3-(4_乙基苯基)-5-{3-[3_(三氟甲基)苯基]-1，2，4_梦恶二唑_5_基}哌
啶-1-基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 22mmol)的5_ (4-乙基苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]哌啶_3_甲 酸(实施例59A)和68mg(0. 33mmol)的N’ -羟基_3_(三氟甲基)苯甲脒根据一般方法2 进行反应。产量75mg(理论值的64% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 91min ；MS (ESIpos) :m/z = 429 [M+H] +。实施例155{3-[3-(2，6-二氟苯基)_1，2，4-喝二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶 _1_基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 22mmol)的5_ (4_乙基苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]哌啶_3_甲 酸(实施例59A)和57mg(0. 33mmol)的2，6- 二氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法2进行反 应。产量57mg(理论值的52% )。HPLC (方法 3B) :Rt = 2. 18min ；MS (ESIpos) :m/z = 497 [M+H] + ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 69-7. 78 (m，1H)，7. 36 (t，2H)，7. 24 (d，2H)， 7. 17 (d, 2H)，4. 69 (d, 1H)，4. 04 (bd, 1H)，3. 44-3. 66 (m, 5H)，3. 07 (t, 1H)，2. 83-3. 01 (m, 4H)， 2. 57(dd，2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 04 (q, 1H)，1. 73 (br d，2H)，1. 25-1. 41 (m, 2H)，1. 17 (t， 3H)。[2685]实施例156{3-[3-(2，4-二氟苯基)_1，2，4-软恶二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶_1_基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 22mmol)的5_ (4_乙基苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]哌啶_3_甲 酸(实施例59A)和60mg(0. 33mmol)的2，4- 二氟_N’_羟基苯甲脒根据一般方法2进行反 应。产量69mg(理论值的60% )。HPLC (方法 3B) :Rt = 2. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 497[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 = 8. 06-8. 14 (m, 1H)，7. 51-7. 58 (m, 1H)，7. 32 (dt, 1H)，7. 26 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 69 (d, 1H)，4. 04 (bd, 1H)，3. 44-3. 67 (m, 5H)，3. 07 (t, 1H)，2. 84-2. 99 (m, 4H)，2. 58 (dd, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 03 (q, 1H)，1. 73 (br d, 2H)， 1. 26-1. 39 (m, 2H)，1. 17(t，3H)。实施例157[3-(4-乙基苯基)-5-{3-[4-甲基 _5_ (三氟甲基)_4H_1，2，4_ 三唑 _3_ 基]_1， 2，4-P恶二唑-5-基}哌啶-1-基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 22mmol)的5_ (4-乙基苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]哌啶_3_甲 酸(实施例59A)和70mg(0. 33mmol)的N，-羟基-4-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三 唑-3-甲脒根据一般方法2进行反应。产量37mg(理论值的30% )。HPLC (方法 5B) :Rt = 2. 21min ；MS (ESIpos) :m/z = 534[M+H]+ ；实施例158 {3-(4-乙基苯基)-5-[3_(嘧啶-2-基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]哌啶 基}
(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 22mmol)的5_ (4_乙基苯基)_1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]哌啶_3_甲 酸(实施例59A)和46mg(0. 33mmol)的N’ -羟基嘧啶_2_甲脒根据一般方法2进行反应。 产量66mg (理论值的64%)LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 463[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 9. 03 (d，2h)，7. 72 (t，1H)，7. 24 (d，2H)，7. 18 (d， 2H) ,4. 69(d, 1H) ,4. 04 (bd, 1H) , 3. 45-3. 67(m,5H) ,3. 09 (t, 1H) , 2. 85-2. 97 (m，4H)， 2. 58 (dd, 2H)，2. 39 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)，1. 73 (brd, 2H)，1. 26-1. 39 (m, 2H)，1. 17 (t, 3H)。实施例159{3-[5_(3-氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-3-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌 啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]60mg(0. 43mmol)的间-氟苯甲酸和120mg(约0. 22mmol)的实施例84A的化合物 根据一般方法2进行反应。产量61mg(理论值的56% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 48min ；MS (ESIpos) :m/z = 505[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 96 (d, 1H) ,7. 90 (br d，1H)，7. 73-7. 67 (m， 3H)，7. 60-7. 57 (m, 3H)，4. 05 (brd, 1H)，3. 68 (d, 1H)，3. 58-3. 55 (m, 4H)，3. 27-3. 20 (m, 4H)， 3. 09-3. 02 (m, 4H)，2. 35 (br d, 1H)，2. 03 (q, 1H)。
223[2708]实施例160吗啉-4-基{3_(5_苯基-1，2，4-口恶二唑-3-基)-5_[4(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}_甲酮[外消旋顺式异构体] 52mg(0. 43mmol)的苯甲酸和120mg(约0. 22mmol)的实施例84A的化合物根据一 般方法2进行反应。产量9mg(理论值的9% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 46min ；MS (ESIpos) :m/z = 487[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz，DMS0_d6) 8 = 8. 11 (d,2H) ,7. 73-7. 70 (m, 3H)，7. 65-7. 59 (m, 4H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 68 (d, 1H)，3. 61-3. 55 (m, 4H)，3. 26-3. 19 (m, 5H)，3. 10-3. 02 (m, 3H)， 2. 34(brd, 1H)，2. 02 (q, 1H)。实施例1613-(5_环丙基-1，2，4_W恶二唑-3-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶基}
(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 36mg(0. 43mmol)的环丙烷甲酸和lOOmg(约0. 22mmol)的实施例84A的化合物根 据一般方法2进行反应。产量33mg(理论值的34% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 31min ；MS (ESIpos) :m/z = 451[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 69 (d, 2H) , 7. 56 (d, 2H) , 3. 91 (br d，1H)， 3. 64 (d, 1H)，3. 58-3. 52 (m, 4H)，3. 21-3. 13 (m, 4H)，3. 10 (tt, 1H)，3. 03-2. 92 (m, 3H)， 2. 41-2. 28 (m, 1H)，2. 22 (br d, 1H)，1. 90 (q, 1H)，1. 25-1. 20 (m, 2H)，1. 10-1. 06 (m, 2H)。实施例162[2721]3-(5-乙基-1，2，4-P恶二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}(吗
啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体] 31mg (0. 43mmol)的丙酸和lOOmg (约0. 22mmol)的实施例84A的化合物根据一般
方法2进行反应。产量32mg(理论值的34% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 08min ；MS (ESIpos) :m/z = 439[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 69 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 93 (br d，1H)， 3. 65 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 21-3. 11 (m, 5H)，3. 07-2. 98 (m, 3H)，2. 92 (q, 2H)，2. 26 (br d, 1H)，1. 93 (q, 1H)，1. 27(t，3H)。实施例1633-(5-叔丁基-1，2，4-口恶二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}
(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 43mg(0. 43mmol)的叔丁基甲酸和lOOmg(约0. 22mmol)的实施例84A的化合物根 据一般方法2进行反应。产量58mg(理论值的59% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 38min ；MS (ESIpos) :m/z = 467[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 69 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 95 (br d，1H)， 3. 64 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 22-3. 10 (m, 5H)，3. 04-2. 95 (m, 3H)，2. 26 (br d，1H)， 1. 92 (q, 1H)，1. 37(s，9H)。实施例164[2733]3-(5-苄基-1，2，4-P恶二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}(吗
啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体] 69mg (0. 51mmol)的苯乙酸和200mg (约0. 43mmol)的实施例84A的化合物根据一
般方法1进行反应。产量17mg(理论值的7% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 68min ；MS (ESIpos) :m/z = 501 [M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 69 (d, 2H) , 7. 56 (d, 2H) , 7. 38-7. 28 (m, 5H)，4. 35 (s,2H)，3. 93 (br d, 1H)，3. 64 (d, 1H)，3. 58-3. 52 (m, 4H)，3. 21-3. 13 (m, 5H)， 3. 05-2. 94 (m, 3H)，2. 25 (br d, 1H)，1. 92 (q, 1H)。实施例1653-(5_环丁基-1，2，4_P恶二唑-3-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶基}
(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 47mg(0. 43mmol)的环丁基甲酸和lOOmg(约0. 22mmol)的实施例84A的化合物根 据一般方法2进行反应。产量47mg(理论值的47% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 465[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 69 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 95 (br d，1H)， 3. 83 (quintuplet, 1H)，3. 65 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 22-3. 12 (m, 5H)，3. 08-2. 96 (m, 3H)，2. 40-2. 24 (m, 5H)，2. 12-2. 01 (m, 1H)，2. 99-1. 89 (m, 2H)。实施例166[1-(3-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_基} _1，2，恶二唑-5-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体] [2746] 170mg(0. 85mmol)的1_ [(叔丁氧基羰基)氨基]环丁烷甲酸和200mg (约 0. 43mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量106mg(理论值的42% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 34min ；MS (ESIpos) :m/z = 580[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 = 8. 08 (s, 1H)，7. 70 (d, 2H)，7. 57 (d, 2H)，3. 96 (br d, 1H)，3. 65 (d, 1H)，3. 59-3. 55 (m, 4H)，3. 21-3. 14 (m, 5H)，3. 08-2. 96 (m, 3H)，2. 41-2. 33 (m, 2H)，2. 27 (br d, 1H)，2. 03-1. 87 (m, 3H)，1. 35 (s,9H)，1. 18-1. 12 (m, 2H)。实施例167{3-[5-(2-氨基丙-2-基)_1，2，4-P恶二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体] 将0. 12ml (0. 50mmol)的由氯化氢在二P恶烷中形成的4N溶液添加到由29mg(约 0. 05mmol)的实施例86A的化合物在0. 2ml的二P恶烷中形成的溶液中。反应混合物在室
温下搅拌20小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产量 24mg(理论值的96% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 22min ；MS (ESIpos) :m/z = 468 [M+H-HC1] + ；'H-NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 99 (br s, 1H) , 7. 71 (d,2H) ,7. 56 (d, 2H), 4. 01 (br d, 1H)，3. 65 (d, 1H)，3. 62-3. 54 (m, 4H)，3. 28-3. 18 (m, 5H)，3. 07-3. 04 (m, 2H)， 2. 98 (t, 1H)，2. 30 (br d, 1H)，1. 95 (q, 1H)，1. 70 (s,6H)。[2756]实施例168{3-{5-[(lS)_l-氨基乙基]-1，2，4_P恶.二唑-3-基}-5-[4_(三氟甲基)苯基]
哌啶-1-基}_ (吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体] 将0. 1 lml (0. 45mmol)的由氯化氢在二〃恶烷中形成的4N溶液添加到由 25mg(0. 05mmol)的实施例88A的化合物在0. 2ml的二曰恶烷中形成的溶液中。反应混合物
在室温下搅拌20小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产量 20mg(理论值的93% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 17min ；MS (ESIpos) :m/z = 454 [M+H-HC1] + ；'H-NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 = 8. 85 (br s, 1H) , 7. 73(d,2H) ,7. 56 (d, 2H), 4. 93 (m, 1H)，3. 99 (br d, 1H)，3. 66 (d, 1H)，3. 60-3. 53 (m, 4H)，3. 27 (tt, 1H)，3. 26-3. 12 (m, 4H)，3. 10-3. 04 (m, 2H)，2. 98 (t, 1H)，2. 30 (br d, 1H)，1. 96 (q, 1H)，1. 60 (d, 3H)。实施例169吗啉-4-基{3-[5_(丙-2-基)-l，2，4_口恶二唑-3-基]-5-[4_(三氟甲基)苯 基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]26mg (0. 297mmol)的2_甲基丁酸和70mg (约0. 15mmol)的实施例84A的化合物根 据一般方法2进行反应。产量9mg(理论值的42% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 36min ；MS (ESIpos) :m/z = 453[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 69 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 94 (br d，1H)，
3. 65 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 30-3-23 (m, 1H)，3. 22-3. 13 (m, 5H)，3. 06-2. 95 (m, 3H)， 2. 26 (br d, 1H)，1. 92 (q, 1H)，1. 50 (d, 6H)。实施例170{3-{5_[( 二甲基氨基)甲基]-1，2，4_P恶二唑-3-基}-5-[4_(三氟甲基)苯基]
哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[对映异构纯的顺式异构体] 10mg (0. 09mmol)的N，N_ 二甲基甘氨酸和83mg (约0. 09mmol)的实施例84A的化 合物根据一般方法1进行反应。20mg的外消旋物根据方法8D所进行的对映异构体分离可 得到5mg的实施例170的标题化合物和4mg的实施例171的标题化合物。HPLC(方法 6E) :Rt = 12. 56min, > 99% ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 468[M+H]+ ；i-WR (400MHz，DMS0-d6) 8 = 7. 70 (d, 2H)，7. 57 (d, 2H)，3. 95 (brd, 1H)，3. 81 (d, 2H)，3. 66 (d, 1H)，3. 59-3-52 (m, 4H)，3. 22-3-17 (m, 4H)，3. 07-2. 97 (m, 3H)，2. 31 (d, 1H)， 2. 24(s，6H)，1. 94 (q, 1H)。实施例171{3-{5_[( 二甲基氨基)甲基]-1，2，4_P恶二唑-3-基}-5-[4_(三氟甲基)苯基]
哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[对映异构纯的顺式异构体] 10mg (0. 09mmol)的N，N_ 二甲基甘氨酸和83mg (约0. 09mmol)的实施例84A的化 合物根据一般方法1进行反应。20mg的外消旋物根据方法8D所进行的对映异构体分离可 得到5mg的实施例170的标题化合物和4mg的实施例171的标题化合物。[2779]HPLC(方法 6E) :Rt = 24. 18min, > 99% ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 468[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 95 (br d，1H)， 3. 81 (d, 2H)，3. 66 (d, 1H)，3. 59-3-52 (m, 4H)，3. 22-3-17 (m, 4H)，3. 07-2. 97 (m, 3H)，2. 31 (d, 1H), 2. 24(s，6H)，1. 94 (q, 1H)。实施例172{3-[5-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ 口恶二唑_3_基]_5_[4_ (三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 53mg (0. 51mmol)的3_甲氧基丁酸和200mg (约0. 42mmol)的实施例84A的化合物 根据一般方法1进行反应。30mg的该外消旋物根据方法8D所进行的对映异构体分离过程 得到llmg的实施例172的标题化合物和llmg的实施例173的标题化合物。HPLC(方法 6E) :Rt = 12. 23min, > 99% ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 98min ；MS (ESIpos) :m/z = 469[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 95 (br d，1H)， 3. 72 (t, 2H)，3. 65 (d, 1H)，3. 59-3-53 (m, 4H)，3. 24 (s, 3H)，3. 25-3. 14 (m, 7H)，3. 05-2. 95 (m, 3H)，2. 26 (br d, 1H)，1. 93 (q, 1H)。实施例173{3-[5_(2-甲氧基乙基)-l，2，4_P恶二唑-3-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 53mg (0. 51mmol)的3_甲氧基丁酸和200mg (约0. 43mmol)的实施例84A的化合物 根据一般方法1进行反应。30mg的该外消旋物根据方法8D所进行的对映异构体分离过程 得到llmg的实施例172的标题化合物和llmg的实施例173的标题化合物。HPLC(方法 6E) :Rt = 19. 17min, > 99% ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 98min ；MS (ESIpos) :m/z = 469[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 95 (br d，1H)， 3. 72 (t, 2H)，3. 65 (d, 1H)，3. 59-3-53 (m, 4H)，3. 24 (s, 3H)，3. 25-3. 14 (m, 7H)，3. 05-2. 95 (m, 3H)，2. 26 (br d, 1H)，1. 93 (q, 1H)。实施例174{3-[5-(1-氨基环丁基)-1，2，4-口恶二唑-3-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}_ (吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体] 将0. 4ml (1. 7mmol)的由氯化氢在二 P恶烷中形成的4N溶液添加到由 100mg(0. 17mmol)的实施例166的化合物在0. 25ml的二P恶烷中形成的溶液中。反应混合 物在室温下搅拌20小时。混合物在减压下浓缩，再次调和在0. 25ml的二P恶烷中，然后再 一次将0.4ml (1.7mm0l)的由氯化氢在二P胃烷中形成的4N溶液添加进去。反应混合物在
室温下搅拌16小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产量 92mg(理论值的100% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 51min ；MS (ESIpos) :m/z = 480 [M+H-HC1]+。实施例175{3-[5_(l-氨基环丙基)-l，2，4_P恶二唑-3-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌 啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体] 将0. 6ml (2. 3mmol)的由氯化氢在二 .烷中形成的4N溶液添加到由 130mg(0. 230mmol)的实施例85A的化合物在0. 25ml的二喝烷中形成的溶液中。反应混合 物在室温下搅拌20小时。混合物在减压下浓缩，再次调和在0. 25ml的二P恶烷中，然后再 一次将0.6ml(2.3mmol)的由氯化氢在二《烷中形成的4N溶液添加进去。反应混合物在
室温下搅拌16小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产量 115mg(理论值的92% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 65min ；MS (ESIpos) :m/z = 466 [M+H-HC1]+。实施例176{3-[5-(2-乙氧基丙-2-基)_1，2，4-P恶二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
[2808] 57mg (0. 43mmol)的 2-乙氧基-2-甲基丙酸和 120mg (约 0. 22mmol)的实施例 84A 的化合物根据一般方法2进行反应。产量24mg(理论值的22% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 40min ；MS (ESIpos) :m/z = 497[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 97 (br d，1H)， 3. 65 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 29 (q, 2H)，3. 24-3. 17 (m, 5H)，3. 06-2. 96 (m, 3H)，2. 29 (br d, 1H)，1. 92 (q, 1H)，1. 58 (s,6H)，1. 06 (t, 3H)。实施例177{3-{5-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4_P恶二唑-3-基}-5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 60mg(0. 43mmol)的(甲基磺酰基)乙酸和120mg (约0. 216mmol)的实施例84A的 化合物根据一般方法2进行反应。产量41mg(理论值的38% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 84min ；MS (ESIpos) :m/z = 503[M+H]+ ；i-WR (400MHz，DMS0_d6) 8 = 7. 70 (d, 2H)，7. 57 (d, 2H)，5. 20 (d, 2H)，3. 98 (brd, 1H)，3. 65 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 28-3. 17 (8H)，3. 10-2. 98 (m, 3H)，2. 30 (br d, 1H)， 1. 96 (q, 1H)。实施例178{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}_ (吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 1. 25g(2. 58mmol)的实施例250的化合物根据方法9D所进行的对映异构体分离过 程得到551mg的实施例178的标题化合物和493mg的实施例179的标题化合物。HPLC(方法 9E) :Rt = 6. 97min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 485[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 47 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 99 (br d, 1H)，3. 68 (t, 2H) ,3. 61 (br d, 1H)，57-3. 55 (m, 4H)，3. 40-3. 36 (m, 1H)，3. 23 (s, 3H)， 3. 21-3. 19 (m, 4H)，3. 06-2. 99 (m, 3H)，2. 93 (t, 2H)，2. 33-2. 30 (m, 1H)，1. 97 (q, 1H)。[a] 3652。= -3.4，甲醇实施例179 {3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}_ (吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 1. 25g(2. 58mmol)的实施例250的化合物根据方法9D所进行的对映异构体分离过 程得到551mg的实施例178的标题化合物和493mg的实施例179的标题化合物。HPLC(方法 9E) :Rt = 8. 24min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 485[M+H] +。'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 48 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 99 (br d, 1H)，3. 68 (t,2H)，3. 61 (br d, 1H)，. 58-3. 55 (m, 4H)，3. 47-3. 36 (m, 1H)，3. 23 (s,3H)， 3. 21-3. 19 (m, 4H)，3. 06-2. 97 (m, 3H)，2. 93 (t, 2H)，2. 31 (br d, 1H)，1. 97 (q, 1H)。实施例180{3-(3-环丙基-1，2，4_口恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
(4，4-二氟哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]100mg(0. 19mmol)的实施例 176A 的化合物和 91mg (0. 58mmol)的 4，4-二氟哌啶盐 酸盐根据一般方法6进行反应。产量48mg(理论值的50% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 413[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 46 (d, 2H), 7. 32 (d, 2H) , 3. 97 (br d，1H)，
F小F
2343. 64 (br d, 1H)，3. 39-3. 34 (m, 5H)，3. 31-3. 28 (m, 4H)，3. 04-2. 97 (m, 2H)，2. 31 (br d, 1H)， 2. 14-2. 07 (m, 1H)，2. 00-1. 86 (m, 2H)，1. 08-1. 03 (m, 2H)，1. 90-1. 86 (m, 2H)。实施例181{3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}
(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 95mg (0. 19mmol)的实施例184A的化合物和61mg(0. 57mmol)的3-甲基氮杂环丁 烷盐酸盐根据一般方法6进行反应。粗产物的后处理最初由硅胶柱色谱分析法(移动相 二氯甲烷一二氯甲烷/甲醇100 5)进行和另外由制备性HPLC进行。产量14mg(理论 值的17% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 83min ；MS (ESIpos) :m/z = 435[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 69 (d, 2H) , 7. 55 (d, 2H) , 4. 11 (br d，1H)， 4. 05-4. 00 (m, 2H)，3. 75 (br d, 1H)，3. 50 (q, 2H)，3. 27-3. 22 (m, 1H)，3. 00-2. 91 (m, 3H)， 2. 61-2. 57 (m, 1H) , 2. 27 (br d, 1H) , 2. 14-2. 07 (m, 1H) , 2. 03-1. 94 (m, 1H)，1. 14(d, 3H). 1. 07-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例182{3-[3_(3-氟苯基)-l，2，4_口恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物] lOOmg (0. 18mmol)的实施例187A的化合物和47mg (0. 54mmol)的3-吡咯烷醇根据 一般方法6进行反应。产量25mg(理论值的26%) HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 74min ；MS (ESIpos) :m/z = 505[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 87 (d, 1H) , 7. 77 (d, 1H) , 7. 71 (d, 2H), 7. 66-7. 63 (m, 1H)，7. 59 (d, 2H)，7. 49-7. 44 (m, 1H)，4. 89 (d, OH)，4. 22 (br s，1H)，4. 16 (br d, 1H)，3. 74 (t, 1H)，3. 57-3. 47 (m, 3H)，3. 39-3. 33 (m, 1H)，3. 16-2. 92 (m, 4H)，2. 45 (br d, 1H)，2. 13-2. 08 (m, 1H)，2. 84-2. 81 (m, 1H)，2. 76-2. 72 (m, 1H)。实施例183{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]哌啶_1_基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 60mg(0. 17mmol)的实施例 59A 的化合物和 30mg(0. 25mmol)的 N'-羟基-3-甲 氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量32mg(理论值的44% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 15min ；MS (ESIpos) :m/z = 443[M+H]+ ；i-WR (400MHz，DMS0-d6) : S = 7. 21 (d, 2H), 7. 16 (d, 2H), 4. 67 (d, OH), 3. 93 (br d, 1H)，3. 67 (t,2H)，3. 59-3. 45 (m, 4H)，3. 42-3. 34 (m, 1H)，3. 32 (s,3H)，3. 00-2. 85 (m, 7H)， 2. 57 (q, 2H)，2. 30 (br d, 1H)，1. 94 (q, 1H)，1. 73-1. 70 (m, 2H)，1. 34-1. 25 (m, 2H)，1. 16 (t, 3H)。实施例184(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3_(2-乙氧基乙基)_1，2，4_ P恶二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体][2860]100mg(0. 27mmol)的实施例101A的化合物和58mg(0. 40mmol)的实施例76A的化 合物根据一般方法2进行反应。产量25mg(理论值的19% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 469[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 70 (d，2H)，7. 56 (d，2H)，5. 58 (d，OH)， 4. 38 (sextet, 1H)，4. 14 (br d, 1H)，4. 08 (q, 2H)，3. 78 (br d, 1H)，3. 72-3. 67 (m, 4H)， 3. 42 (q, 2H)，3. 06-2. 92 (m, 3H)，2. 90 (t, 2H)，2. 32 (br d, 1H)，2. 02 (q, 1H)，1. 06 (t, 3H)。实施例185[3-(4-乙基苯基)-5-{3_[(甲基磺酰基)甲基]_1，2，4_ P恶二唑_5_基}哌
啶-1-基](吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 60mg (0. 17imiol)的实施例 38A 的化合物和 40mg (0. 26raiiol)的 N'-羟基 _2_ (甲 基磺酰基)乙脒根据一般方法2进行反应。产量15mg(理论值的18% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 81min ；MS (ESIpos) :m/z = 463[M+H] +。i-WR (400MHz，DMS0-d6) : S = 7. 25 (d, 2H), 7. 17 (d, 2H), 4. 85 (s, 2H), 4. 04 (br d, 1H)，3. 60-3. 55 (m, 5H)，3. 49-3. 42 (m, 1H)，3. 23-3. 18 (m, 4H)，3. 16 (s, 3H)，3. 12-2. 84 (m, 3H)，2. 57 (q, 2H)，2. 36 (br d, 1H)，1. 97 (q, 1H)，1. 16 (t, 3H)。实施例186丨3-(3，4_二甲基苯基)-5-[3_(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ ”恶二唑-5-基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg (0. 54mmol)的实施例 128A 的化合物和 128mg (0. 81mmol)的 N ‘-羟 基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量138mg(理论值的56% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 14min ；MS (ESIpos) :m/z = 443[M+H] +。'H-NMR (400MHz，DMS0_d6) 8 = 7. 09-7. 07 (m, 2H)，6. 68 (d, 1H)，4. 68 (d, OH)， 3. 94 (br d, 1H)，3. 67 (t, 2H)，3. 63-3. 57 (m, 1H)，3. 53-3. 45 (m, 3H)，3. 40-3. 34 (m, 1H)， 3. 23 (s,3H)，3. 00-2. 86 (m, 6H)，2. 83-2. 77 (m, 1H)，2. 26 (br d, 1H)，2. 20 (s,3H)，2. 18 (s, 3H)，1. 93 (q, 1H)，1. 73-1. 69 (m, 2H)，1. 34-1. 25 (m, 2H)。实施例187{3- (4-乙基苯基)-5- [3_ (2-羟基丙 _2_ 基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]哌啶 基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 60mg (0. 17mmol)的实施例59A的化合物和31mg(0. 25mmol)的实施例66A的化合 物根据一般方法2进行反应。产量43mg(理论值的55% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 443[M+H] +。i-WR (400MHz，DMS0-d6) : S = 7. 22 (d，2H)，7. 17 (d，2H)，5. 53 (s，OH)，4. 67 (d， OH)，3. 95 (br d, 1H)，3. 62-3. 41 (m, 4H)，3. 41-3. 34 (m, 1H)，3. 01-2. 82 (m, 5H)，2. 57 (q, 2H)， 2. 30 (br d, 1H)，1. 95 (q, 1H)，1. 77-1. 70 (m, 2H)，1. 47(s，6H)，1. 34-1. 25(m，2H)，1. 17 (t， 3H)。实施例188{3-(3，4_ 二甲基苯基)-5-[3_(2-甲氧基乙基)-1，2，4_ P恶二唑_5_基]哌
啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg (0. 58mmol)的实施例 130A 的化合物和 136mg (0. 87mmol)的 N ‘-羟 基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量98mg(理论值的40% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 27min ；MS (ESIpos) :m/z = 429[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 09-7—07 (m，2H)，7. 00 (d，1H)，3. 97 (br d, 1H)，3. 67 (t,2H)，3. 58-3. 54 (m, 5H)，3. 41-3. 34 (m, 1H)，3. 23 (s,3H)，3. 19-3. 17 (m, 4H)， 3. 05-2. 89 (m, 4H)，2. 84-2. 77 (m, 1H)，2. 25 (br d, 1H)，2. 20 (s,3H)，2. 18 (s,3H)，1. 95 (q, 1H)。实施例189 {3-(3，4_ 二甲基苯基)-5-[3_(2-甲氧基乙基)-1，2，4_ #恶二唑_5_基]哌
啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]98mg(0. 2mmol)的实施例188的化合物根据方法17D所进行的该对映异构体分离 过程得到30mg的实施例189的标题化合物和25mg的实施例190的标题化合物。HPLC(方法 13E) :Rt = 7. 40min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 92min ；MS (ESIpos) :m/z = 429[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 08-7—07 (m，2H)，7. 01 (d，1H)，3. 98 (br d, 1H)，3. 68 (t,2H)，3. 58-3. 54 (m, 5H)，3. 39-3. 34 (m, 1H)，3. 23 (s,3H)，3. 20-3. 17 (m, 4H)， 3. 04-2. 90 (m, 4H)，2. 83-2. 77 (m, 1H)，2. 26 (br d, 1H)，2. 20 (s,3H)，2. 18 (s，3H)，1. 94 (q, 1H)。实施例190{3-(3，4_ 二甲基苯基)-5-[3_(2-甲氧基乙基)-1，2，4_ P恶二唑_5_基]哌
239啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] [2896] 98mg(0. 2mmol)的实施例188的化合物根据方法17D所进行的该对映异构体分离 过程得到30mg的实施例189的标题化合物和25mg的实施例190的标题化合物。HPLC(方法 13E) :Rt = 9. 82min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 92min ；MS (ESIpos) :m/z = 429[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 09—7. 07 (m，2H)，7. 01 (d，1H)，3. 99 (br d, 1H)，3. 68 (t,2H)，3. 58-3. 55 (m, 5H)，3. 38-3. 34 (m, 1H)，3. 23 (s,3H)，3. 20-3. 18 (m, 4H)， 3. 10-2. 89 (m, 4H)，2. 84-2. 78 (m, 1H)，2. 26 (br d, 1H)，2. 20 (s,3H)，2. 18 (s,3H)，1. 95 (q, 1H)。实施例191l-({3-[3_(2-乙氧基乙基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]
哌啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] lOOmg (0. 24mmol)的实施例100A的化合物和53mg(0. 37mmol)的实施例76A的化 合物根据一般方法2进行反应。产量89mg(理论值的72% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 63min ；MS (ESIpos) :m/z = 506[M+H]+ ；'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 96 (br d，1H)， 3. 71 (t,2H)，3. 59 (br d, 1H)，3. 46-3. 35 (m, 5H)，3. 10-2. 97 (m, 6H)，2. 92 (t,2H)，2. 32 (br
d, 1H)，2. 01 (q, 1H)，1. 88-1. 85 (m, 2H)，1. 71-1. 64 (m, 2H)，1. 06 (t, 3H)。实施例1921-({3-(4_乙基苯基)-5-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]哌
啶-1-基}羰基)_哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] 60mg (0. 16mmol)的实施例 100A 的化合物和 30mg(0. 37mmol)的 N'-羟基-3-甲 氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量42mg(理论值的55% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 34min ；MS (ESIpos) :m/z = 452[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 22 (d, 2H) , 7. 17 (d, 2H) , 3. 96 (br d，1Η)， 3. 67 (t, 2H)，3. 55 (br d, 1H)，3. 41-3. 29 (m, 3H)，3. 23 (s, 3H)，3. 09-2. 97 (m, 4H)， 2. 95-2. 82 (m,4H) , 2. 57(q，2H) , 2. 29 (br d, 1H) , 1. 95 (q, 1Η) , 1. 90-1. 84(m，2H)， 1. 70-1. 64 (m, 2H)，1. 16(t，3H)。实施例193{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4_@恶二唑-5-基]-5-[3_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}_ (吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
^0200mg (0. 50mmol)的实施例 201A 的化合物禾Π 117mg (0. 75mmol)的 N ‘-羟 基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量106mg(理论值的44% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. OOmin ；MS (ESIpos) :m/z = 485 [M+H]+ ；
Uf
O入F
\O
241[2918]1H-NMR (400MHz，DMS0-d6) δ = 7. 50-7. 46 (m, 1H)，7. 40-7. 36 (m, 2H)，7. 25 (d, 1H)，3. 98 (br d, 1H)，3. 68 (t,2H)，3. 62-3. 55 (m, 5H)，3. 42-3. 36 (m, 1H)，3. 23 (s,3H)， 3. 21-3. 19 (m, 4H)，3. 09-3. 00 (m, 3H)，2. 93 (t, 2H)，2. 34 (br d, 1H)，2. 00 (q, 1H)。实施例194{3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 95mg(0. 2mmol)的实施例193的化合物根据方法18D所进行的该对映异构体分离 过程得到16mg的实施例194的标题化合物和22mg的实施例195的标题化合物。HPLC(方法 14E) :Rt = 5. 34min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 24min ；MS (ESIpos) :m/z = 485[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 50-7. 45 (m, 1Η)，7. 40-7. 36 (m, 2Η)，7. 25 (d, 1H)，3. 98 (br d, 1H)，3. 67 (t,2H)，3. 61-3. 55 (m, 5H)，3. 42-3. 35 (m, 1H)，3. 23 (s,3H)， 3. 21-3. 19 (m, 4H)，3. 09-2. 99 (m, 3H)，2. 93 (t, 2H)，2. 33 (br d, 1H)，2. 02 (q, 1H)。实施例195{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[3_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}_ (吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 95mg(0. 2mmol)的实施例193的化合物根据方法18D所进行的该对映异构体分离 过程得到16mg的实施例194的标题化合物和22mg的实施例195的标题化合物。HPLC(方法 14E) :Rt = 6. 21min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 24min ；MS (ESIpos) :m/z = 485[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 50-7. 46 (m, 1Η)，7. 40-7. 36 (m, 2Η)，7. 25 (d, 1H)，3. 97 (br d, 1H)，3. 67 (t,2H)，3. 62-3. 55 (m, 5H)，3. 43-3. 35 (m, 1H)，3. 23 (s,3H)， 3. 21-3. 19 (m, 4H)，3. 11-2. 99 (m, 3H)，2. 93 (t, 2H)，2. 31 (br d, 1H)，2. 00 (q, 1H)。实施例1961-({3-(3-{[1_(羟甲基)环丙基]甲基}_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基)_5_[4_(三氟
甲基)-苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 24mmol)的实施例100A的化合物和61mg(0. 37mmol)的实施例67A的化 合物根据一般方法2进行反应。产量70mg(理论值的56% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 41min ；MS (ESIpos) :m/z = 518[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) : δ = 7· 70 (d，2Η)，7· 57 (d，2Η)，4· 58 (t，OH)，4· 00 (br d, 1H)，3. 59 (br d, 1H)，3. 43-3. 34 (m, 3H)，3. 25 (s,2H)，3. 11-3. 01 (m, 6H)，2. 77 (s, 2H)， 2. 36 (br d, 1H)，2. 01 (q, 1H)，1. 88-1. 85 (m, 2H)，1. 71-1. 64 (m, 2H)，0. 43-0. 41 (m, 4H)。实施例1971-({3-(3，4_ 二 甲基苯基)-5_[3_(丙 _2_ 基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]哌
啶-1-基}羰基)_哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] 80mg (0. 210mmol)的实施例 132A 的化合物和 33mg (0. 315mmol)的 N ‘-羟 基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量47mg (理论值的51% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 36min ；MS (ESIpos) :m/z = 436[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 7. 09-7. 07 (m, 2Η) ,7. 01 (d, 1Η)，3. 95 (br d, 1Η)， 3. 53 (br d, 1H)，3. 38-3. 33 (m, 3H)，3. 09-3. 01 (m, 4H)，2. 99-2. 88 (m, 2H)，2. 86-2. 76 (m, 1H)，2. 26 (br d，1H)，2. 20 (s, 3H) , 2. 18 (s, 3H) , 1. 93 (q, 1H) , 1. 88-1. 84 (m, 2H)， 1. 68-1. 63 (m, 2H)，1. 25(d，6H)。实施例198[ (3-(3，4-二甲基苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-P恶二唑-5-基)哌啶 基](4_ 羟
基哌啶-ι-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg(0. 54mmol)的实施例128A的化合物和62mg(0. 81mmol)的N'-羟基乙脒 根据一般方法2进行反应。产量154mg(理论值的69% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z = 399[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 09-7. 07 (m, 2Η)，6. 99 (d, 1Η)，4. 68 (d, OH)， 3. 93 (br d, 1H)，3. 63-3. 57 (m, 1H)，3. 52 (br d, 1H)，3. 48-3. 45 (m, 2H)，3. 39-3. 32 (m, 1H)， 2. 99-2. 76 (m, 5H)，2. 32 (s,3H)，2. 25 (br d, 1H)，2. 20 (s,3H)，2. 18 (s,3H)，1. 93 (q, 1H)， 1. 73-1. 69 (m, 2H)，1. 34-1. 25 (m, 2H)。实施例199N-(2-甲氧基乙基)-3-(3-甲基-1，2，4_'
.唑-5-基)-5-[4(三氟甲基)苯基]哌啶-ι-甲酰胺[外消旋顺式异构体] [2953] IOOmg(0. 26mmol)的实施例 105A 的化合物和 40mg(0. 534mmol)的 N，-羟基乙脒 根据一般方法2进行反应。62mg的该顺/反异构体混合物根据方法12C的非对映异构体分 离过程获得46mg的标题化合物和5. 7mg的反式异构体。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 85min ；MS (ESIpos) :m/z = 413[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 7· 70 (d，2Η)，7· 57 (d，2Η)，6· 81 (dd，1Η)，4· 43 (br d, 1Η)，4. 09 (d, 1Η)，3. 24 (s,3H)，3. 28-3. 18 (m, 3H)，2. 97-2. 80 (m, 3H)，2. 33 (s,3H)， 2. 31 (br d，1H)，1. 98(dd，1H)。实施例200{3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 60mg (0. 14mmol)的实施例194A的化合物和22mg(0. 22mmol)的N'-羟基环丙烷 甲脒根据一般方法2进行反应。产量45mg(理论值的64% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 481[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, CDCl3) : δ = 7· 36 (t，1Η)，7· 18 (d，1Η)，7· 12 (d，1Η)，7· 09 (br s,1H) ,4. 05 (br d，1H)，3. 90-3. 85 (m，1H)，3. 81 (br d, 1H) ,3. 61 (br d，2H)，3. 34-3. 26 (m， 1H)，3. 06-3. 01 (m, 3H)，2. 99-2. 92 (m, 1H)，2. 85 (t, 1H)，2. 44 (br d, 1H)，2. 10-2. 04 (m, 1H)， 1. 99-1. 89 (m, 3H)，1. 56-1. 50 (m, 2H)，1. 49 (d, 1H)，1. 08-1. 02 (m, 4H)。实施例201(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-{3-[2_(丙-2-基氧基)乙基]_1，2，4_ #恶二
唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg(0. 27mmol)的实施例IOlA的化合物和66mg(0. 40mmol)的实施例65A的化 合物根据一般方法2进行反应。产量28mg(理论值的20% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 41min ；MS (DCIpos) :m/z = 483[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) : δ = 7. 70 (d, 2Η) , 7. 56 (d, 2Η) , 5. 58 (d, 0Η), 3. 43-3. 35 (m, 1Η) ,4. 15 (br d, 1Η)，4. 09 (q, 2Η)，3. 76 (br d, 1Η)，3. 72-3. 67 (m, 4H)， 3. 55 (quintett, 1H)，3. 05-2. 97 (m, 3H)，2. 89 (t, 2H)，2. 32 (br d, 1H)，2. 02 (q, 1H)，1. 04 (d, 6H)。实施例202吗啉-4-基{3-[3-(丙-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 25mmol)的实施例 201A 的化合物和 39mg (0. 37mmol)的 N'-羟基 _2_ 丙 脒根据一般方法2进行反应。产量79mg(理论值的68% )[2973]LC-MS (方法 2B) =Rt = 1. 38min ；MS (ESIpos) :m/z = 469[M+H]+ ；1H-匪R (400MHz，DMSO-d6) δ = 7. 49-7. 45 (m, 1H)，7. 40-7. 36 (m, 2H)，7. 25 (d, 1H)，3. 98 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 59-3. 55 (m, 4H)，3. 41-3. 34 (m, 1H)，3. 21-3. 18 (m, 4H)，3. 10-2. 85 (m, 4H)，2. 31 (br d, 1H)，1. 98 (q, 1H)，1. 25 (d, 6H)。实施例2031-{[3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-(3，4-二甲基苯基)哌啶 基]
羰基}_哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] 80mg (0. 21mmol)的实施例132A的化合物和32mg(0. 32mmol)的N'-羟基环丙烷 甲脒根据一般方法2进行反应。产量41mg(理论值的45% )。LC-MS (方法 3B) =Rt = 2. 27min ；MS (ESIpos) :m/z = 434 [M+H]+ ；1H-WR (400MHz，DMS(W6) δ = 7. 09-7. 07 (m, 2H)，6. 99 (d, 1H)，3. 92 (br d，1H)， 3. 52 (br d, 1H)，3. 37-3. 27 (m, 3H)，3. 09-3. 03 (m, 3H)，2. 96-2. 84 (m, 2H)，2. 81-2. 75 (m, 1H)，2. 22 (br d, 1H)，2. 20 (s,3H)，2. 18 (s,3H)，2. 14-2. 07 (m, 1H)，1. 94-1. 84 (m, 3H)， 1. 70-1. 62 (m, 2H)，1. 09-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例204{3-[3-(3_氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基} (3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物] IOOmg (0. 21mmol)的实施例179A的化合物和19mg(0. 21mmol)的3-吡咯烷醇根据一般方法5进行反应。产量43mg(理论值的39% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 68min ；MS (ESIpos) :m/z = 521 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 87 (d, 1H) , 7. 75 (d, 1H) , 7. 66-7. 61 (m, 1Η)，7· 51-7. 44(m，3H)，7. 34(d，2H)，4· 89 (d, OH), 4. 23 (br s, 1Η)，4· 17-4. 13 (m, 1Η)， 3. 72 (br t，1Η)，3. 57-3. 41 (m, 3Η)，3. 15-2. 88 (m, 4Η) ,2. 41 (br d, 1Η)，2. 12-2. 01 (m, 1H)， 1. 87-1. 82 (m, 1H)，1. 75-1. 73 (m, 1H)。实施例2051-({3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-梦恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] 85mg (0. 20mmol)的1_ [ (4_氰基哌啶基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲氧基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例108A)和49mg(0. 3mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2 进行反应。产量69mg(理论值的63% )。HPLC (方法 3B) :Rt = 2. 59min ；MS (ESIpos) :m/z = 544. 2[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 87 (d, 1H) , 7. 76 (d, 1H) , 7. 64(dd, 1Η), 7. 44-7. 52 (m, 3Η)，7. 34 (bd, 2Η)，4. 05 (bd, 1H)，3. 46-3. 65 (m, 2H)，3. 35-3. 45 (m, 2H)， 2. 97-3. 17 (m, 6H)，2. 41 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)，1. 83-1. 93 (bs, 2H)，1. 64-1. 75 (bs, 2H)。实施例2061-({3-(3_叔丁基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}羰基)_哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] 85mg (0. 20mmol)的1_ [ (4_氰基哌啶基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲氧基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例108A)和35mg(0. 3mmol)的N’ -羟基-2，2- 二甲基丙脒根据一般方 法2进行反应。产量61mg(理论值的60% )。HPLC (方法 3B)室温=2. 52 分钟；MS(esipos) :M/Z = 506 [M+H] + ；1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 7.47 (d, 2H)，7. 33 (d, 2H)，3. 96 (bd, 1H)，3. 68 (t, 2H)，3. 56 (bd, 1H)，3. 32-3. 43 (m, 3H)，2. 93-3. 14 (m, 6H)，2. 31 (br d, 1H)，1. 97 (q, 1H)， 1. 85 (bd, 2H), 1. 61-1. 71 (m, 2H)，1. 30 (s,9H)。实施例2071-({3-[3-(吡嗪-2-基)_1，2，4-该恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]
哌啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 24mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5_[4_ (三氟甲氧基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例108A)和49mg(0. 35mmol)的N’ -羟基吡嗪-2-甲脒根据一般方法 2进行反应。产量69mg(理论值的56% )。HPLC (方法 2B) :Rt = 1. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 528 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 9. 27 (d, 1H)，8. 86-8. 90 (m, 2H)，7. 49 (d, 2H)， 7. 34 (d, 1H)，4. 07 (bd, 1H)，3. 51-3. 66 (m, 2H)，3. 34-3. 45 (m, 2H)，2. 97-3. 20 (m, 6H)，
2. 43 (br d, 1H)，2. 08 (q, 1H). 1. 83-1. 94 (m, 2H)，1. 64-1. 76 (m, 2H)。实施例2081-({3-[3-(2-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] 85mg(0. 2mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲氧基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例108A)和46mg(0. 3mmol)的2-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2 进行反应。产量69mg(理论值的63% )。HPLC (方法 3B) :Rt = 2. 48min ；MS (ESIpos) :m/z = 544 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8. 03 (dt，1Η)，7. 62-7. 70 (m, 1H)，7. 39-7. 52 (m, 4H)，7. 34 (d, 1H)，4. 06 (bd, 1H)，3. 47-3. 66 (m, 2H)，3. 35-3. 44 (m, 2H)，2. 96-3. 17 (m, 6H)， 2. 41 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)，1. 82-1. 93 (m, 2H)，1. 64-1. 76 (m, 2H)。实施例209{3-[3-(3_氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[3-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
^0 IOOmg (0. 26mmol)的实施例147A的化合物和60mg(0. 39mmol)的实施例73A的化 合物根据一般方法2进行反应。产量75mg(理论值的57% )
250[3015]LC-MS (万法 3B) :Rt = 2. 46min ；MS (ESIpos) :m/z = 505 [M+H]；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 87 (d, 1Η)，7. 78-7. 76 (m, 2Η)，7. 68 (d, 1H)， 7. 62-7. 57 (m, 3H)，7. 49-7. 44 (m, 1H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 64 (brd, 1H)，3. 59-3. 54 (m, 4H)， 3. 52-3. 47 (m, 1H)，3. 24-3. 21 (m, 4H)，3. 17-3. 07 (m, 3H)，2. 40 (br d, 1H)，2. 14 (q, 1H)。实施例210(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3- (3- {[1-(羟甲基)环丙基]甲基} _1，2，4_ P恶二
唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg(0. 27mmol)的实施例IOlA的化合物和67mg(0. 40mmol)的实施例67A的化 合物根据一般方法2进行反应。产量33mg(理论值的26% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. IOmin ；MS (DCIpos) :m/z = 481 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7. 60 (d, 2H) , 7. 36 (d, 2H) , 4. 67-4. 63 (m, 1Η), 4. 32-4. 23 (m, 3Η)，4. 02 (br d, 1Η)，3. 92-3. 89 (m, 2Η)，3. 51 (s,2H)，3. 32-3. 26 (m, 1H)， 3. 04 (t, 1H)，2. 96-2. 92 (m, 1H)，2. 88-2. 78 (m, 2H)，2. 85 (s, 2H)，2. 50 (br d, 1H)，2. 00 (q, 1H)，0· 56(s，4H)。实施例211[3-(3，4-二甲基苯基)-5-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]_1，2，4-P恶二唑_5_基}
哌啶-1-基](吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 289mmol)的实施例 130A 的化合物和 78mg (0. 433mmol)的 N，-轻 基-2-(丙-2-基磺酰基)乙脒根据一般方法2进行反应。产量IOSmg (理论值的75%)[3027]LC-MS (方法 2b)室温=1. 21 分钟；MS(esipos) -Μ/Ζ = 491 [Μ+Η] + ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 10-7. 08 (m，2Η)，7. 01 (d，1Η)，4. 82 (s，2Η)， 4. 06 (br d, 1H)，3. 58-3. 55 (m, 5H)，3. 48-3. 42 (m, 2H)，3. 20-3. 16 (m, 4H)，3. 21-3. 06 (m, 2H)，2. 85-2. 80 (m, 1H)，2. 31 (br d, 1H)，2. 21 (s,3H)，2. 18 (s,3H)，1. 95 (q, 1H)，1. 31 (d, 6H)。实施例2121- ({3- [3- (2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，4-喝 二 唑 _5_ 基]_5_ [4_ (三氟甲基)
苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] 80mg(0. 188mmol)的实施例 100A 的化合物和 52mg(0. 281mmol)的 N，，3- 二羟 基-3-甲基丁脒根据一般方法2进行反应。产量65mg(理论值的67% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 96min ；MS (ESIpos) :m/z = 506 [Μ+Η] + ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 98 (br d，1Η)， 3. 58 (br d, 1H)，3· 43-3. 36 (m, 3Η) ,3. 11-2. 98(m，6H)，2· 78(s，2H)，2· 35 (br d, 1H)， 2. 01 (q, 1H)，1. 88-1. 85 (m, 2H)，1. 71-1. 64 (m, 2H)，1. 16 (s,6H)。实施例2131-({3-{3-[2_(丙-2-基氧基)乙基]_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基}_5-[4_(三氟甲
基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 24mmol)的实施例100A的化合物和60mg(0. 37mmol)的实施例65A的化 合物根据一般方法2进行反应。产量54mg(理论值的42% )。HPLC (方法 1A) :Rt = 4. 75min ；MS (ESIpos) :m/z = 420[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 96 (br d，1Η)， 3. 71 (t, 2H)，3. 61-3. 51 (m, 2H)，3. 44-3. 35 (m, 3H)，3. 10-2. 97 (m, 6H)，2. 89 (t, 2H)，2. 32 (br d, 1H)，2. 01 (q, 1H)，1. 88-1. 85 (m, 2H)，1. 71-1. 64 (m, 2H)，1. 10 (d, 6H)。实施例214{3-[3-(3_氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(甲基磺酰基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 60mg (0. 151mmol)的实施例 198A 的化合物和 35mg(0. 227mmol)的 3-氟-N'-羟 基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量54mg(理论值的67% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 24min ；MS (ESIpos) :m/z = 515[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 90 (d, 2H) , 7. 86 (d, 1H) , 7. 77 (dd, 1Η), 7. 68-7. 61 (m, 3Η)，7. 49-7. 44 (m, 1Η)，4. 09 (br d, 1Η)，3. 70 (br d, 1H)，3. 59-3. 56 (m, 4H)， 3. 54-3. 50 (m, 1H)，3. 23-3. 19 (m, 6H)，3. 17-3. 04 (m, 4H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 12 (q, 1H)。实施例215(1-氨基环戊基){3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯
基-哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 114mg(0. 21mmol)的实施例189A的化合物最初被加入到2ml的二氯甲烷中，然后
添加160μ l(237mg，2. 08mmol)的三氟乙酸。混合物在室温下搅拌16小时，添加5ml的乙 酸乙酯和有机相用饱和碳酸氢钠水溶液萃取三次。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下 浓缩。产量59mg (理论值的63% )HPLC (方法 1A) :Rt = 4. 32min ；MS (ESIpos) :m/z = 449 [M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 7. 70(d，2H)，7· 55(d，2H)，5· 17-4. 54 (2Η, ΝΗ2)， 2. 99 (br s，2Η)，2. 30 (br d, 1H)，2. 15-1. 84 (m, 6H)，1. 69-1. 67 (m, 2H)，1. 56-1. 51 (m, 4H)， 1. 08-1. 02 (m, 2H)，0. 91-0. 87 (m, 2H)。实施例2163-(3，4_ 二甲基苯基)-5-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]哌
啶-1-基} (3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]200mg (0. 602mmol)的实施例 134A 的化合物和 142mg (0. 903mmol)的 N ‘-羟 基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量99mg(理论值的40% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 07min ；MS (ESIpos) :m/z = 415 [M+H] +。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 09-7. 07 (m, 2H) , 6. 99 (d, 1H) , 5. 57 (d, OH)，4. 37 (sextet, 1H)，4. 14 (br d, 1H)，4. 07 (q, 2H)，3. 71-3. 66 (m, 5H)，3. 23 (s, 3H)， 3. 00-2. 85 (m, 4H)，2. 77-2. 71 (m, 1H)，2. 25 (br d, 1H)，2. 20 (s,3H)，2. 18 (s,3H)，1. 99 (q, 1H)。实施例217(4-羟基哌啶-1-基){3- [3- (2-甲氧基乙基)_1，2，4_ 口恶二唑 _5_ 基]_5_ [3-(三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg (0. 48mmol)的实施例 194A 的化合物和 113mg (0. 72mmol)的 N ‘-羟 基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量182mg(理论值的73% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 20min ；MS (ESIpos) :m/z = 499[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 50-7. 44 (m, 1Η)，7. 39-7. 35 (m, 2Η)，7. 25 (d, 1H)，4. 68 (d, OH)，3. 94 (br d, 1H)，3. 68 (t,2H)，3. 64-3. 58 (m, 1H)，3. 57 (br d, 1H)， 3. 50-3. 46 (m, 2H)，3. 43-3. 35 (m, 1H)，3. 23 (s,3H)，3. 05-2. 88 (m, 7H)，2. 34 (br d, 1H)， 2. 00 (q, 1H)，1. 73-1. 70 (m, 2H)，1. 35-1. 26 (m, 2H)。实施例218[3-[4-(甲基磺酰基)苯基]_5-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4_ P恶二
唑-5-基}哌啶-1-基](吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 60mg (0. 15mmol)的实施例 198A 的化合物和 46mg (0. 23mmol)的 N'-羟基-3-(三 氟甲基)苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量61mg(理论值的69%)。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 565[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8. 35 (d, 1Η) ,8. 25 (s, 1Η)，8. 02 (d, 1Η) ,7. 91 (d, 2Η)，7. 82 (dd, 1H)，7. 65 (d, 2H)，4. 10 (br d, 1H)，3. 66 (br d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 5H)， 3. 24-3. 21 (m, 7H)，3. 18-3. 08 (m, 3H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 12 (q, 1H)。实施例219[3072](4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(吡嗪 _2_ 基)_1，2，4_ 喝二唑 _5_ 基]_5_[3_ (三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 60mg (0. 14mmol)的实施例 194A 的化合物和 30mg (0. 22mmol)的 N ‘-羟基吡 嗪-2-甲脒根据一般方法2进行反应。产量36mg(理论值的48% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 79min ；MS (ESIpos) :m/z = 519[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 9. 27 (d, 1Η)，8. 90-8. 86 (m, 2Η)，7. 50 (dd, 1H)， 7. 42-7. 37 (m, 2H)，7. 26 (d, 1H)，4. 69 (d, 0H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 65-3. 39 (m, 5H)，3. 14 (t, 1H)，3. 09-3. 03 (m, 2H)，2. 93 (br t，2H)，2. 36 (brd, 1H)，2. 08 (q, 1H)，1. 74-1. 72 (m, 2H)， 1. 36-1. 29 (m, 2H)。实施例220[3-(3，4-二甲基苯基)-5-(3-甲基 _1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基)哌啶 基](吗
啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg(0. 29mmol)的实施例130A的化合物和33mg(0. 43mmol)的N'-羟基乙脒 根据一般方法2进行反应。产量68mg(理论值的61% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 91min ；MS (ESIpos) :m/z = 385[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 09—7. 07 (m，2H)，6. 99 (d，1H)，3. 97 (br d, 1H)，3. 59-3. 55 (m, 5H)，3. 40-3. 34 (m, 1H)，3. 19-3. 16 (m, 4H)，3. 00 (t, 1H)，2. 90 (t, 1H)，
Jk2. 84-2. 75 (m, 1H)，2. 33 (s, 3H)，2. 26 (br d, 1H)，2. 20 (s, 3H)，2. 18 (s, 3H)，1. 94 (q, 1H)。实施例2211-({3-[3-(1-甲氧基-2-甲基丙 _2_ 基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]_5-[4_(三氟
甲基)苯基]-哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] 80mg (0. 188mmol)的实施例 100A 的化合物和 41mg (0. 281mmol)的 N ‘-羟 基-3-甲氧基-2，2- 二甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量55mg(理论值的56% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 70min ；MS (ESIpos) :m/z = 520[M+H]+ ；1H-WR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 70 (d, 2Η)，7. 58 (d, 2Η)，5. 57 (d, OH)，3. 97 (br d, 1H)，3. 58 (br d, 1H)，3. 45 (s,2H)，3. 40-3. 37 (m, 3H)，3. 21 (s，3H)，3. 10-3. 00 (m, 5H)， 2. 32 (br d, 1H)，1. 99 (q, 1H)，1. 87-1. 83 (m, 2H)，1. 71-1. 67 (m, 2H)，1. 26 (s,6H)。实施例2221-({3-[3-(1-环丙基哌啶-4-基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]_5-[4_(三氟甲基) 苯基]-哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]155mg (0. 363mmol)的实施例 100A 的化合物和 IOOmg (0. 545mmol)的实施例 75A 的 化合物根据一般方法2进行反应。产量76mg(理论值的38% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 36min ；MS (ESIpos) :m/z = 557[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 96 (br d，1Η)，
3. 58 (br d, 1H)，3. 43-3. 35 (m, 2H)，3. 11-2. 93 (m, 8H)，2. 80-2. 71 (m, 2H)，2. 36-2. 24 (m, 3H)，2. 00 (q, 1H)，1. 90-1. 85 (m, 4H)，1. 71-1. 55 (m, 5H)，0. 43-0. 39 (m, 2H)，0. 30-0. 27 (m, 2H)。实施例223{3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 30mmol)的实施例 183A 的化合物和 42mg (0. 33mmol)的 1- (二甲基氨基) 环丙烷甲酸根据一般方法7进行反应。产量120mg(理论值的90% )HPLC (方法 1A) :Rt = 4. 31min ；MS (ESIpos) :m/z = 449 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 4. 70 (br d，1Η)， 4. 38 (br d, 1H)，3. 28-3. 24 (m, 1H)，3. 10-3. 01 (m, 3H)，2. 32 (br d, 1H)，2. 15 (s,6H)， 2. 14-2. 04 (m, 2H)，1. 08-1. 03 (m, 2H)，0. 91-0. 87 (m, 4H)，0. 82-0. 77 (m, 2H)。实施例224(3-氨基吡咯烷-1-基){3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]_5-[4_(三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[非对映异构体的混合物] IOOmg (0. 21mmol)的实施例179A的化合物和34mg(0. 21mmol)的吡咯烷-3-胺根 据一般方法5进行反应。产量32mg(理论值的28% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 17min ；MS (ESIpos) :m/z = 520[M+H]+ ；[3106]1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 87 (d, 1H) , 7. 77 (dd, 1H) , 7. 66-7. 61 (m, 1Η)，7. 50-7. 45 (m, 3Η)，7. 34 (d, 2H) ,4. 14 (br d, 1H)，3. 72 (brd, 1H)，3. 52-3. 41 (m, 3H)，3. 37-3. 35 (m, 2H)，3. 06 (t, 1H)，3. 01-2. 92 (m, 3H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 05 (q, 1H)， 1. 86 (sextet, 1H)，1. 77 (br s，1H)，1. 53 (sextet, 1H)。实施例225{3-(3-叔丁基-1，2，4-口恶二唑-5-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶基} (吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
[3110]IOOmg(0. 26mmol)的实施例 147A 的化合物和 45mg(0. 39mmol)的 N，-羟基-2， 2- 二甲基丙脒(A. Hamze等人J. Org. Chem. 2003，68，7316)根据一般方法2进行反应。产 量89mg(理论值的70% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 44min ；MS (ESIpos) :m/z = 467 [M+H]+ ；1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 73 (br s, 1H) , 7. 67 (d, 1H) , 7. 62 (d, 1H), 7. 59-7. 55 (m, 1H)，3. 98 (br d, 1H)，3. 62 (br d, 1H)，3. 58-3. 54 (m, 4H)，3. 42-3. 34 (m, 1H)， 3. 21-3. 19 (m, 4H)，3. 14-3. 04 (m, 3H)，2. 32 (br d, 1H)，2. 02 (q, 1H)，1. 30 (s,9H)。实施例226{3-[3-(3_氟苯基)-1，2，4-#恶二唑-5-基]_5-[3-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 75mg (0. 2mmol)的实施例150A的化合物和52mg (0. 3mmol)的3-氟-N，-羟基苯 甲脒根据一般方法2进行反应。产量16mg(理论值的18% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 42min ；MS (ESIpos) :m/z = 519[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7· 87 (d，1Η)，7. 78-7. 73 (m, 2Η)，7. 69-7. 59 (m, 4H)，7. 49-7. 44 (m, 1H)，4. 69 (d, 0H)，4. 04 (br d，1H)，3. 65-3. 58 (m, 2H)，3. 52-3. 49 (m, 3H) ,3. 18-3. 07(m，3H)，2. 93(t，2H)，2· 40 (br d, 1H)，2. 11 (q, 1H)，1. 75-1. 71 (m, 2H)， 1. 37-1. 28(m，2H)。实施例227[1_(氨基甲基)环丙基]{3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-碎恶二唑-5-基]-5-[4-(三
氟-甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 124mg(0. 21mmol)的实施例79A的化合物最初被加入到5ml的二氯甲烷中，然后添 加158μ l(234mg，2.05mmol)的三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后调和在乙 酸乙酯中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。 产量92mg(理论值的88% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 21min ；MS (ESIpos) :m/z = 505[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 87 (dd, 1H) , 7. 75 (dd, 1H) , 7. 67-7. 61 (m, 1Η)，7. 51-7. 45 (m, 3Η)，7. 36 (d, 2H)，4. 81 (br d, 1H)，4. 38 (brd, 1H)，3. 50-3. 45 (m, 1H)， 3. 25-2. 95 (m, 3H)，2. 71-2. 66 (m, 2H)，2. 40 (br d, 1H)，2. 15 (q, 1H)，0. 79-0. 71 (m, 4H)。实施例2282-氨基-1-{3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯 基]哌啶-1-基} -2-甲基丙-1-酮[外消旋顺式异构体] 110mg(0. 186mmol)的实施例188A的化合物最初被加入到1. 4ml的二氯甲烷中，然 后添加143μ l(212mg，1.87mm0l)的三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌12小时，然后调 和在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥， 过滤和在减压下浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯。产量48mg (理论值的53%)LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 84min ；MS (ESIpos) :m/z = 493[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 87 (dd, 1H), 7. 75 (ddd, 1H) , 7. 67-7. 62 (m, 1Η)，7. 50-7. 45 (m, 3Η)，7. 35 (d, 2H)，5. 39 (br s，NH)，5. 02 (brs, NH)，3. 46-3. 42 (m, 1H)， 3. 08-2. 89 (m, 1H)，3. 08-2. 95 (m, 3H)，2. 50 (br d, 1H)，2. 16 (q, 1H)，2. 04-1. 98 (m, 2H)， 1.32(s，3H)，1.31(s，3H)。实施例229{3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[3-甲基_4_(三氟甲氧基)苯 基]哌啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体][3133] IOOmg(0. 22mmol)的实施例 170A 的化合物和 5Img(0. 33mmol)的 3-氟-N'-羟 基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量60mg(理论值的50% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 52min ；MS (ESIpos) :m/z = 549 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 87 (d，1H)，7· 75 (dd，1H)，7· 67—7. 61 (m，1H)， 7. 49-7. 45 (m, 1H)，7. 39 (s, 1H)，7. 28 (s,2H)，4. 69 (d, OH)，4. 05 (br d, 1H)，3. 64-3. 57 (m, 2H)，3. 52-3. 49 (m, 3H)，3. 09 (t, 1H)，3. 02-2. 90 (m, 4H)，2. 37 (br d, 1H)，2. 28 (s, 3H)，2. 05 (q, 1H)，1. 74-1. 71 (m, 2H)，1. 37-1. 28 (m, 2H)。实施例230{3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[3-甲基_4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 22mmol)的实施例 170A 的化合物和 33mg(0. 331mmol)的 N'-羟基环丙 烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量41mg(理论值的37% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 18min ；MS (ESIpos) :m/z = 495[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 36 (s, 1H) ,7. 26(s,2H) ,4. 68 (d, OH), 3. 90 (br d, 1H)，3. 62-3. 58 (m, 1H)，3. 53 (br d, 1H)，3. 49-3. 45 (m, 2H)，2. 98-2. 87 (m, 5H)， 2. 38-2. 35 (m, 4H)，2. 14-2. 09 (m, 1H)，1. 91 (q, 1H)，1. 72-1. 70 (m, 2H)，1. 34-1. 25 (m, 2H)， 1. 08-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例231(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]_5-[3_甲
基_4-(三氟-甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 221mmol)的实施例 170A 的化合物和 52mg(0. 331mmol)的实施例 64A 的 化合物根据一般方法2进行反应。产量39mg(理论值的35% )[3147]LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 513[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) : δ = 7· 36 (s，1Η)，7· 26 (s，2Η)，4· 67 (d，OH)，3· 93 (br d, 1H)，3. 68 (t,2H)，3. 62-3. 58 (m, 1H)，3. 56 (br d, 1H)，3. 50-3. 42 (m, 2H)，3. 39-3. 33 (m, 1H)，3. 23 (s，3H)，2. 96-2. 78 (m, 7H)，2. 28-2. 24 (m, 4H)，1. 96 (q, 1H)，1. 73-1. 70 (m, 2H)， 1. 32-1. 29 (m, 2H)。实施例232{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(3-氟苯基)_1，2，恶二唑-5-基]哌啶 _1_基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 80mg (0. 22mmol)的实施例128A的化合物和51mg(0. 33mmol)的实施例73A的化合 物根据一般方法2进行反应。产量69mg(理论值的65% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 45min ；MS (ESIpos) :m/z = 479[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 87 (d，1H)，7· 75 (dd，1H)，7· 67—7. 61 (m，1H)， 7. 46 (ddd, 1H)，7. 10-7. 08 (m, 2H)，7. 01 (d, 1H)，4. 68 (d, 0H)，4. 04 (br d, 1H)，3. 64-3. 59 (m, 1H) ,3. 56-3. 46(m，4H)，3· 07 (t, 1H)，2. 97-2. 81 (m，4H)，2· 36 (br d, 1H)，2. 21 (s，3H)， 2. 19 (s，3H)，2. 03 (q, 1H)，1. 74-1. 71 (m, 2H)，1. 36-1. 27 (m, 2H)。实施例233{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(丙-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]哌啶 _1_基}
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 72mg (0. 22mmol)的实施例 134A 的化合物和 43mg(0. 33mmol)的 N'-羟基-2-甲
人基丙脒根据一般方法2进行反应。产量17mg(理论值的19% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 27min ；MS (ESIpos) :m/z = 399[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 10-7. 07 (m, 2Η)，7. 02 (d, 1Η)，5. 57 (d, OH)， 4. 38 (sextet, 1H)，4. 15 (br d, 1H)，4. 07 (q, 2H)，3. 71-3. 66 (m, 3H)，3. 26-3. 22 (m, 1H)， 3. 09-2. 86 (m, 3H)，2. 76-2. 67 (m, 1H)，2. 25 (br d, 1H)，2. 21 (s, 3H)，2. 18 (s,3H)，1. 96 (q, 1H)，1. 25(d，6H)。实施例234{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(丙-2-基)_1，2，恶二唑-5-基]哌啶 _1_基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 80mg (0. 222mmol)的实施例 128A 的化合物和 35mg (0. 333mmol)的 N ‘-羟 基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量55mg(理论值的59% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 32min ；MS (ESIpos) :m/z = 427[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 09-7. 07 (m, 2Η)，7. 00 (d, 1Η)，4. 68 (d, OH)， 3. 93 (br d, 1H)，3. 63-3. 56 (m, 1H)，3. 53-3. 45 (m, 3H)，3. 39-3. 34 (m, 1H)，3. 09-3. 00 (m, 2H)，2. 97-2. 82 (m, 3H)，2. 80-2. 76 (m, 1H)，2. 26 (br d, 1H)，2. 20 (s,3H)，2. 18 (s,3H)， 1. 93 (q, 1H)，1. 73-1. 70 (m, 2H)，1. 34-1. 26 (m, 2H)，1. 25 (d, 6H)。实施例235(3-氨基吡咯烷-1-基){3-(3-环丙基_1，2，4-^|二唑_5_基)-5_[4_(三氟甲
氧基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[非对映异构体的混合物] 90mg(0. 17mmol)的实施例176A的化合物和83mg(0. 52mmol)的3-氨基吡咯烷盐 酸盐根据一般方法6进行反应。产量13mg(理论值的15% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 05min ；MS (ESIpos) :m/z = 466[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 01 (br d，1Η)， 3. 68 (br d, 1H)，3. 46-3. 38 (m, 4H)，2. 96-2. 87 (m, 4H)，2. 28 (br d, 1H)，2. 14-2. 01 (m, 1H)， 1. 94-1. 84 (m, 2H)，1. 51 (sextet, 1H)，1. 01-1. 07 (m, 2H)，0. 90-0. 83 (m, 2H)。实施例236吗啉-4-基{3-[3-(丙-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg (0. 50mmol)的实施例 44A 的化合物和 76mg (0. 75mmol)的 N，-羟基-2-甲 基丙脒根据一般方法2进行反应。产量144mg(理论值的58% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 58min ；MS (ESIpos) :m/z = 469[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 47(d,2H) ,7. 33 (d, 2Η)，3. 99 (d, 1H)，3. 60 (d, 1H)，3. 58-3. 54 (m, 4H)，3. 38 (tt, 1H)，3. 20-3. 18 (m, 4H)，3. 08-2. 92 (m, 4H)，2. 31 (br d, 1H)，1. 96 (q, 1H)，1. 25(d，6H)。实施例237{3-(3-甲基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg(0. 50mmol)的实施例44A的化合物和74mg(0. 75mmol)的N，-羟基乙脒根 据一般方法2进行反应。产量119mg(理论值的52% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 31min ；MS (ESIpos) :m/z = 441[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 46(d,2H) ,7. 33 (d, 2Η)，3. 98 (d, 1H) ,3. 61 (d, 1H)，3· 58-3. 54(m，4H)，3. 38 (tt, 1H)，3. 21-3. 19(m，4H)，3. 03 (t, 1H)，3. 00-2. 95 (m, 2H)， 2. 33 (s，3H) ,2. 31 (br d, 1H)，1. 96 (q, 1H)。实施例238{3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}_ (吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 25mmol)的实施例 44A 的化合物和 3Img (0. 30mmol)的 N，-羟基-2-甲 氧基乙脒(J. Med. Chem.，1997，40，8，1230-1246)根据一般方法1进行反应。产量19mg (理 论值的16% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 25min ；MS (ESIpos) :m/z = 471[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d，2H)，7. 33 (d，2H)，4. 54 (s，2H)，4. 01 (br d, 1H)，3. 61 (d, 1H)，3. 58-3. 54 (m, 4H)，3. 44 (tt, 1H)，3. 34 (s,3H)，3. 22-3. 18 (m, 4H)， 3. 09-2. 94 (m, 3H)，2. 33 (br d, 1H)，1. 98 (q, 1H)。实施例239{3-(3-甲基-1，2，4-0恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 95mg的实施例237的外消旋物根据方法9D的对映异构体分离过程得到42mg的实 施例239的标题化合物和41mg的实施例240的标题化合物。HPLC(方法 7E) :Rt = 17. 58min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 441 [M+H] +。实施例240{3-(3-甲基-l，2，4-_恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 95mg的实施例237的外消旋物根据方法9D的对映异构体分离过程得到42mg的实 施例239的标题化合物和41mg的实施例240的标题化合物。HPLC(方法 7E) :Rt = 42. 67min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 441 [M+H] +。实施例241吗啉-4-基{3-[3-(丙-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-ι-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 130mg的实施例236的外消旋物根据方法9D的对映异构体分离过程得到52mg的 实施例241的标题化合物和55mg的实施例242的标题化合物。HPLC(方法 7E) :Rt = 12. 40min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 469 [M+H] +。实施例242吗啉-4-基{3-[3-(丙-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-ι-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 130mg的实施例236的外消旋物根据方法9D的对映异构体分离过程得到52mg的 实施例241的标题化合物和55mg的实施例242的标题化合物。HPLC(方法 7E) :Rt = 19. 54min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 469 [M+H]+。实施例243吗啉-4-基{3-(3_丙基-1，2，4-0恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]
哌啶-ι-基}_甲酮[外消旋顺式异构体] 150mg(0. 373mmol)的实施例 44A 的化合物和 70mg(0. 746mmol)的 N，-羟基丁脒 根据一般方法2进行反应。产量174mg(理论值的93% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 39min ；MS (ESIpos) :m/z = 469[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 98 (br d，1Η)， 3. 61 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 39 (tt, 1H)，3. 22-3. 16 (m, 4H)，3. 06-2. 94 (m, 3H)， 2. 67 (t, 2H)，2. 31 (br d, 1H)，1. 96 (q, 1H)，1. 72-1. 63 (m, 2H)，0. 92 (t, 3H)。实施例244{3-(3_乙基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(吗啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体] 150mg (0. 373mmol)的实施例 44A 的化合物和 66mg(0. 746mmol)的 N，-羟基丙脒 根据一般方法2进行反应。产量81mg(理论值的93% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 32min ；MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 98 (br d，1Η)， 3. 61 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 38 (tt, 1H)，3. 22-3. 16 (m, 4H)，3. 07-2. 94 (m, 3H)， 2. 70 (q, 2H)，2. 30 (br d, 1H)，1. 96 (q, 1H)，1. 22 (t, 3H)。实施例245吗啉-4-基{3-[3-(嘧啶-2-基)_1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 150mg(0. 20mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和77mg(0. 56mmol)的N’ -羟基嘧啶_2_甲脒根据一般方法2进行反应。 产量IOOmg (理论值的51% )。HPLC (方法 3B) :Rt = 1. 84min ；MS (ESIpos) :m/z = 505[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 9· 03 (d，2H)，7· 72 (t，1H)，7· 50 (d，2H)，7· 34 (d， 2Η)，4. 10 (br d, 1H)，3. 65 (br d, 1H)，3. 62-3. 49 (m, 5H)，3. 26-3. 18 (m, 4H)，3. 15 (t，1H)， 3. 08-2. 96 (m, 2H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 08 (q, 1H)。实施例246吗啉-4-基(3-[4_(三氟甲氧基)苯基]_5_{3_[3_(三氟甲基)苯基]_1，2，4_赞恶
二唑-5-基}哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 150mg(0. 20mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和114mg(0. 56mmol，1. 5当量)的N，-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒根据 一般方法2进行反应。产量123mg(理论值的58% )。HPLC (方法 3B) :Rt = 2. 69min ；MS (ESIpos) :m/z = 571 [M+H] +。实施例247{3-(3_环丙基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 150mg(0. 20mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和60mg(0. 56mmol, 1· 5当量)的N’ -羟基环丙烷甲脒根据一般方法2进 行反应。产量104mg(理论值的59% )。HPLC (方法 3B) :Rt = 2. 22min ；MS (ESIpos) :m/z = 467[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 3. 96 (br d，1Η)， 3. 65-3. 49 (m, 6H)，3. 26-3. 39 (m, 1H)，3. 19 (t,4H)，3. 09-2. 91 (m, 3H)，2. 07-2. 15 (m, 1H)， 1. 94 (q, 1H)，1. 01-1. 10 (m, 2H)，0. 85-0. 92 (m, 2H)。实施例248{3-[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-UJ-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 150mg(0. 20mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和91mg(0. 56mmol)的3，5- 二氟-N’ -羟基吡啶-2-甲脒根据一般方法2 进行反应。产量131mg(理论值的63% )。HPLC (方法 2B) :Rt = 1. 33min ；MS (ESIpos) :m/z = 540[M+H] +。实施例249{3-[3-(5-甲基异P恶唑-3-基)-l，2，4- P恶二唑_5_基]_5-[4_(三氟甲氧基)
苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 150mg(0. 20mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和80mg(0. 56mmol)的N’ -羟基-5-甲基异口恶唑-3-甲脒根据一般方法 2进行反应。产量101mg(理论值的54% )。HPLC (方法 2B) :Rt = 1. 35min ；MS (ESIpos) :m/z = 508. 1 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 49 (d, 2H) , 7. 34 (d, 2H) , 4. 08 (br d，1Η)， 3. 63 (br d, 1H)，3. 62-3. 49 (m, 5H)，3. 22 (t,4H)，3. 13 (t, 1H)，3. 01 (bd, 2H)，2. 42 (br d, 1H), 2. 07 (q, 1H)。实施例250{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}_ (吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 150mg(0. 20mmol)的1_ (吗啉_4_基羰基)-5_[4_ (三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_甲 酸(实施例44A)和66mg(0. 56mmol)的N’ -羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反 应。产量77mg(理论值的42% )。HPLC (方法 2B) :Rt = 1. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 485[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 7.47 (d, 2Η)，7. 33 (d, 1Η)，3. 99 (bd, 1H)，3. 68 (t, 2H)，3. 49-3. 64 (m, 5H)，3. 34-3. 47 (m, 1H)，3. 14-3. 28 (m, 5H)，2. 91-3. 09 (m, 5H)，2. 32 (br d, 1H)，1. 98 (q, 1H)。实施例251{3-[3-(2-甲基丙基)异P恶唑_5_基]_5_ [4_ (三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基} (吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 在0 °C下，将0. 5ml的由正丁基锂在己烷中形成的2. 5M溶液添加到由 72mg(0. 62mmol)的4-甲基戊-2-酮肟在0. 65ml的THF中形成的溶液中。反应混合物在 0°C下搅拌1小时。将IOOmg(约0. 24mmol)的实施例43A的化合物在0. 45ml的THF中形 成的溶液滴加进去。混合物升温至室温，然后在室温下搅拌一夜。添加饱和碳酸钠水溶液， 反应混合物用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。该残留物用制 备性HPLC提纯。产量51mg (理论值的42% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 14min ；MS (ESIpos) :m/z = 482 [M+H] +。实施例252(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-甲基，2，4_ 口恶二唑_5_基)_5_[3_ (三氟甲基) 苯基]-哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体]150mg(0. 34mmol)的实施例150A的化合物和39mg(0. 51mmol)的N'-羟基乙脒 根据一般方法2进行反应。产量71mg(理论值的48% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 76min ；MS (ESIpos) :m/z = 439 [M+H]+。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 70 (s，1H)，7· 66—7. 56 (m，3H)，4· 68 (d，OH)， 3. 93 (br d, 1H)，3. 63-3. 35 (m, 4H)，3. 07-2. 97 (m, 3H)，2. 93-2. 82 (m, 3H)，2. 33-2. 30 (m, 4H)，2. 03 (q, 1H)，1. 73-1. 70 (m, 2H)，1. 32-1. 29 (m, 2H)。 实施例253(4-羟基哌啶-1-基){3-[3_(丙 _2_ 基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]_5-[3_(三氟
273甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体] [3274] 75mg (0. 17mmol)的实施例 150A 的化合物和 27mg(0. 25mmol)的 N'-羟基-2-甲 基丙脒根据一般方法2进行反应。产量26mg(理论值的33% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 467[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 71 (s，1H)，7· 67—7. 56 (m，3H)，4· 68 (d，OH)， 3. 94 (br d, 1H)，3. 63-3. 57 (m, 1H)，3. 57 (br d, 1H)，3. 50-3. 47 (m, 2H)，3. 41-3. 34 (m, 1H)，3. 08-3. 01 (m, 4H)，2. 91 (t，2H)，2. 33 (br d, 1H)，2. 04 (q, 1H)，1. 73-1. 70 (m, 2H)， 1. 34-1. 29(m，2H)，1. 25(d，6H)。实施例254(3-氨基吡咯烷-1-基){3- (3-环丙基-1,2,4-喝二唑_5_基)_5_[4_ (三氟甲
基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[非对映异构体的混合物] IOOmg (0. 20mmol)的实施例184A的化合物和95mg(0. 60mmol)的3-氨基吡咯烷二 盐酸化物根据一般方法6进行反应。产量25mg(理论值的27% )HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 17min ；MS (ESIpos) :m/z = 450[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 69 (d, 2H) , 7. 56 (d, 2H) , 4. 02 (br d，1Η)， 3. 70 (br d，lH)，3. 48-3. 40(m，2H)，3. 01-2. 91(m，4H)，2. 29(br d，lH)，2. 15-2. ll(m，lH)， 1. 96 (q, 1H)，1. 07-0. 99 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例255[3285](4-羟基哌啶-1-基){3-(3-苯基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-三氟甲基)苯
基]-哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 25mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_ (三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和39. 4mg(0. 28mmol)的N，-羟基苯甲脒(95%纯度)根据一 般方法1进行反应。产量68. 3mg(理论值的53% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 62min ；MS (ESIpos) :m/z = 501 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8.02 (dd, 2Η)，7. 72 (d, 2Η)，7. 63-7. 54 (m, 5H)， 4. 69 (d, 1H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 66-3. 58 (m, 2H)，3. 57-3. 45 (m, 3H)，3. 17-2. 99 (m, 3H)， 2. 94 (br t,2H) ,2. 43 (br d，1H)，2. 11 (dd，1H)，1. 73 (br d,2H), 1. 33 (br q，2H)。实施例256{3-[3_(3-氯苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 25mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_ (三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和46. 9mg(0. 28mmol)的3-氯-N，-羟基苯甲脒根据一般方法 1进行反应。产量69. 5mg(理论值的52% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 49min ；MS (ESIpos) :m/z = 553[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 02-7. 96 (m, 2H) , 7. 75-7. 67 (m, 3H), 7. 65-7. 56 (m, 3Η)，4. 69 (d, 1Η)，4. 05 (br d, 1H)，3. 67-3. 56 (m, 2H)，3. 56-3. 45 (m, 3H)，
3. 17-3. 02(m,3H) ,2. 93 (br t,2H) ,2. 43 (br d，1H)，2· 11 (dd，1H)，1· 74 (br d,2H), 1. 33 (br q, 2H)。实施例257{3-[3_(3-氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和42. 3mg(0. 275mmol)的3-氟-N’ -羟基苯甲脒(实施例 73A)根据一般方法1进行反应。产量63. 9mg(理论值的48% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 41min ；MS (ESIpos) :m/z = 519[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 88 (br d，2H)，7. 76 (ddd，1H)，7. 72 (d，2H)， 7. 68-7. 61 (m, 1H)，7. 59 (d, 2H)，7. 47 (ddd, 1H)，4. 69 (d, 1H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 67-3. 58 (m, 2H)，3. 56-3. 45 (m, 3H)，3. 17-2. 99 (m, 3H)，2. 93 (br t, 2H)，2. 43 (br d, 1H)，2. 11 (dd, 1H)， 1. 73 (br d，2H)，1. 33 (br q，2H)。实施例258{3-(3-环丙基-UJ-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
^^ OH IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和27. 5mg(0. 275mmol)的N，-羟基环丙烷甲脒(实施例78A)
276根据一般方法1进行反应。产量51. 8mg(理论值的45% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 99min ；MS (ESIpos) :m/z = 465[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 70(d,2H) ,7. 56 (d, 2Η)，4. 68 (d, 1H) ,3. 92 (br d, 1H)，3. 66-3. 53 (m, 2H)，3. 52-3. 42 (m, 2H)，3. 41-3. 30 (m, 2H)，3. 05-2. 94 (m, 3H)，2. 90 (br t,2H) ,2. 30 (br d, 1H), 2. 11 (sept, 1H), 1. 97 (dd, 1H), 1. 71 (br d,2H), 1. 30 (br q，2H)， 1. 09-1. 02 (m, 2Η)，0. 91-0. 85 (m, 2H)。实施例259(4-羟基哌啶-1-基){(3-(3-甲基_1，2，4_ _恶二唑_5_基)_5_[4-三氟甲基)
苯基]-哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和20. 4mg(0. 275mmol)的N，-羟基乙脒根据一般方法1进行 反应。产量57.9mg(理论值的51%)。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 78min ；MS (ESIpos) :m/z = 439[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 70(d,2H) ,7. 56 (d, 2Η)，4. 69 (d, 1H) ,3. 95 (br d, 1H)，3. 66-3. 54 (m, 2H)，3. 52-3. 44 (m, 2H)，3. 40 (tt, 1H)，3. 10-2. 95 (m, 3H)，2. 90 (br t, 2H)，2. 33 (br s，4H)，2. 01 (dd, 1H)，1. 72 (br d, 2H)，1. 30 (br q, 2H)。实施例260(4-羟基哌啶-1-基){(3-(3-甲基_1，2，4_ P恶二唑_5_基)_5-[4_三氟甲基)
苯基]-哌啶-ι-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 175mg的实施例259的外消旋物根据方法IOD的对映异构体分离过程得到73mg的 实施例260的标题化合物和73mg的实施例261的标题化合物。HPLC(方法 18E) :Rt = 5. 09min, > 99% ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 78min ；MS (ESIpos) :m/z = 439 [M+H] +。实施例261(4-羟基哌啶-1-基){(3-(3-甲基_1，2，4_ P恶二唑_5_基)_5_[4-三氟甲基)
苯基]-哌啶-ι-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 175mg的实施例259的外消旋物根据方法IOD的对映异构体分离过程得到73mg的 实施例260的标题化合物和73mg的实施例261的标题化合物。HPLC(方法 18E) :Rt = 19. 4min, > 99% ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 78min ；MS (ESIpos) :m/z = 439 [M+H] +。实施例262{3-(3-叔丁基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}
(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5_[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和31. 9mg(0. 275mmol)的N，-羟基_2，2- 二甲基丙脒根据一 般方法1进行反应。产量55. 6mg(理论值的46% )。[3330] LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 20min ；MS (ESIpos) :m/z = 481 [M+H] +。 [3331 ] 1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 70(d,2H) ,7. 57 (d, 2H)，4. 68 (d, 1H) ,3. 95 (br d, 1H)，3. 66-3. 53 (m, 2H)，3. 52-3. 44 (m, 2H)，3. 39 (tt, 1H)，3. 10-2. 98 (m, 3H)，2. 90 (br t, 2H)，2. 33 (br d, 4H)，2. 01 (dd, 1H)，1. 72 (br d, 2H)，1. 30 (br s，2H)。实施例263(4-羟基哌啶-I-基){(3-[3-(丙 _2_ 基)_1，2，4_ 喝二唑 _5_ 基]_5_[4_ (三氟
甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和28. Img (0. 275mmol)的N’ -羟基-2-甲基丙脒根据一般方 法1进行反应。产量71. 4mg(理论值的60% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 40min ；MS (ESIpos) :m/z = 467 [M+H] + ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 70 (d, 2Η)，7. 57 (d, 2Η)，4. 67 (d, 1H)，3. 95 (br d, 1H)，3. 66-3. 54 (m, 2H)，3. 53-3. 44 (m, 2H)，3. 40 (tt, 1H)，3. 10-2. 96 (m, 4H)，2. 90 (br t, 2H)，2. 33 (br d, 1H)，2. 01 (dd, 1H)，1. 72 (br d, 2H)，1. 31 (br q, 2H)，1. 25 (d, 6H)。实施例264(4-羟基哌啶-I-基){(3-[3-(丙 _2_ 基)_1，2，4_ 喝二唑 _5_ 基]_5_[4_ (三氟
甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 209mg的实施例263的外消旋物根据方法IOD的对映异构体分离过程得到90. 4mg
的实施例264的标题化合物和94. 5mg的实施例265的标题化合物。HPLC (方法 18E) Rt = 4. 34min, > 99% ee ；LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 40min ；MS (ESIpos) :m/z = 467 [M+H] +。实施例265(4-羟基哌啶-I-基){(3-[3-(丙 _2_ 基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]_5_[4_ (三氟
甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 209mg的实施例263的外消旋物根据方法IOD的对映异构体分离过程得到90. 4mg 的实施例264的标题化合物和94. 5mg的实施例265的标题化合物。HPLC(方法 18E) :Rt = 7. 37min, > 99% ee ；LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 40min ；MS (ESIpos) :m/z = 467 [M+H]+。实施例266 (4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(吡啶 _3_ 基)_1，2，4_ 喝二唑 _5_ 基]_5_[4_ (三
氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体] [3352]IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和37. 7mg(0. 275mmol)的N’ -羟基吡啶-3-甲脒根据一般方 法1进行反应。产量26. Omg (理论值的21% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 20min ；MS (ESIpos) :m/z = 502 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 9. 17 (dd, 1Η) , 8. 79 (dd, 1Η) , 8. 37 (dt, 1Η),
F
F
N V <
280
7. 72 (d, 2H)，7. 62 (ddd, 1H)，7. 60 (d, 2H)，7. 69 (d, 1H)，4. 69 (d, 1H)，4. 06 (br d，1H)， 3. 67-3. 45 (m, 5H)，3. 18-3. 00 (m, 3H)，2. 93 (br t，2H)，2. 43 (br d, 1H)，2. 12 (dd, 1H)， 1. 73 (br d，2H)，1. 33 (br q，2H)。实施例267{3-(3_苄基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和41. 3mg(0. 275mmol)的N，-羟基-2-苯基乙脒根据一般方 法1进行反应。产量61. 5mg(理论值的47% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 34min ；MS (ESIpos) :m/z = 515[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 69 (d，2H)，7. 55 (d，2H)，7. 36-7. 22 (m，5H)， 4. 67 (d, 1H)，4. 09 (s,2H)，3. 94 (br d, 1H)，3. 65-3. 53 (m, 2H)，3. 52-3. 44 (m, 2H)，3. 40 (tt, 1H), 3. 07-2. 94 (m, 3H), 2. 90 (br t,2H) ,2. 31 (br d, 1H), 1. 99 (dd, 1H), 1. 71 (br d，2H)， 1. 30 (br q，2H)。实施例268(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(吡啶 _4_ 基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]_5-[4_(三 氟甲基)苯基]-哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基]
281哌啶-3-甲酸(实施例99A)和37. 7mg(0. 275mmol)的N’ -羟基吡啶-4-甲脒根据一般方 法1进行反应。产量88. 7mg(理论值的69% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 18min ；MS (ESIpos) :m/z = 502[M+H]+ ；1H-WR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8. 83 (dd, 2Η)，7. 98 (dd, 2Η)，7. 72 (d, 2H)，7. 59 (d, 2H)，4. 03 (br d, 1H)，3. 68-3. 45 (m, 3H)，3. 18-3. 00 (m, 3H)，2. 93 (br t，2H)，2. 44 (br d, 1H)， 2. 11 (dd, 2H)，1. 73 (br d, 2H)，1. 32 (br q, 2H)。实施例269{3-[3-(2_氟苯基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和42. 3mg(0. 275mmol)的2-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方 法1进行反应。产量55. 6mg(理论值的42% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 19min ；MS (ESIpos) :m/z = 519[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8· 03 (dt，1H)，7· 72 (d，2H)，7· 70—7. 63 (m，1H)， 7. 59 (d, 2H)，4. 69 (d, 1H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 66-3. 45 (m, 5H)，3. 17-2. 99 (m, 3H)，2. 93 (br t,2H) ,2. 43 (br d，1H)，2. 11 (dd，1H)，1. 74 (br d,2H), 1. 33 (br q，2H)。实施例270{3-[3_(4-氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和42. 3 (0. 275mmol)的4-氟-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法 1进行反应。产量59. Img(理论值的46% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 519[M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 8. 07 (mc, 2Η)，7. 72 (d, 2Η)，7. 59 (d, 2Η)，7. 41 (tt, 2H)，4. 69 (d, 1H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 67-3. 57 (m, 2H)，3. 56-3. 45 (m, 3H)，3. 16-2. 98 (m, 3H)， 2. 93 (br t，2H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 10 (dd, 1H)，1. 73 (br d, 2H)，1. 32 (br q, 2H)。实施例271(4-羟基哌啶-1-基){3-{3_[(甲基磺酰基)甲基]_1，2，4_ P恶二
唑-5-基}-5-[4-(三氟-甲基)苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和41. 8mg(0. 275mmol)的N，-羟基_2_(甲基磺酰基)乙脒根 据一般方法1进行反应。产量20. 6mg(理论值的16% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 03min ；MS (ESIpos) :m/z = 517[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d，2H)，7. 57 (d，2H)，4. 85 (s，2H)，4. 69 (d， 1H)，3. 99 (br d, 1H)，3. 67-3. 55 (m, 2H)，3. 55-3. 44 (m, 3H)，3. 17 (s，3H)，3. 03 (quin, 3H)， 2. 92 (br t，2H)，2. 37 (br d, 1H)，2. 04 (dd, 1H)，1. 72 (br d, 2H)，1. 31 (br q, 2H)。实施例272{3-[3-(2，4_ 二氟苯基)-1，2，4_ 喝二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基} (4_羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] [3388] IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和47. 3(0. 275mmol)的2，4- 二氟-N，-羟基苯甲脒根据一般 方法1进行反应。产量52. Img(理论值的38% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 62min ；MS (ESIpos) :m/z = 537[M+H]+ ；1H-WrgoomHzjDmso-CI6) δ = 8. 09 (mclH), 7. 72 (d, 2Η), 7. 59 (d, 2Η), 7. 54 (mc, 1Η)，7. 32 (dt, 1Η)，4. 69 (d, 1Η)，4. 05 (br d, 1Η)，3. 67-3. 56 (m, 2H)，3. 55-3. 45 (m, 3H)， 3. 17-2. 99 (m, 3H)，2. 93 (br t，2H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 10 (dd, 1H)，1. 73 (br d, 2H)，1. 33 (br q, 2H)。实施例273{3-[3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和47. 3 (0. 275mmol)的2，5- 二氟-N，-羟基苯甲脒(实施例 74A)根据一般方法1进行反应。产量68. Img(理论值的51% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 62min ；MS (ESIpos) :m/z = 537[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 82-7. 75 (m, 1Η)，7. 72 (d, 2Η)，7. 59 (d, 2H)， 7. 54 (dt,2H)，4. 69 (d, 1H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 68-3. 45 (m, 5H)，3. 17-2. 99 (m, 3H)，2. 93 (brt,2H) ,2. 43 (br d，1H)，2. 11 (dd，1H)，1. 73 (br d,2H), 1. 33 (br q，2H)。实施例274{3-[3_(2-氯苯基)-l，2，4_P恶.二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 250mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和46. 9 (0. 275mmol)的2-氯-N’ -羟基苯甲脒根据一般方法 1进行反应。产量53. Omg(理论值的39% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 65min ；MS (ESIpos) :m/z = 535[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 92 (dd, 1H) , 7. 72 (d, 2H) , 7. 69 (dd, 1Η), 7. 64-7. 57 (m, 3Η)，7. 54 (dt, 1Η)，4. 69 (d, 1Η)，4. 06 (br d, 1H)，3. 67-3. 45 (m, 5H)， 3. 17-2. 99(m,3H) ,2. 93 (br t,2H) ,2. 44 (br d，1H)，2. 10 (dd，1H)，1. 74 (br d,2H), 1. 33 (br q, 2Η)。实施例275(4-羟基哌啶-1-基){3- [3- (2-甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二 唑 _5_ 基]_5_ [4-(三
氟甲基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 250mg(0. 624mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和108mg(0. 687mmol，75%纯度)的N，-羟基-3-甲氧基丙脒 (实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程 得到56. Omg的实施例275的标题化合物和55. Omg的实施例276的标题化合物(理论值的36% )。HPLC(方法 18E) :Rt = 5. 70min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 15min ；MS (ESIpos) :m/z = 483[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 70(d,2H) ,7. 57 (d, 2Η)，4. 68 (d, 1H) ,3. 95 (br d, 1H)，3. 68 (t,2H)，3. 65-3. 53 (m, 2H)，3. 52-3. 36 (m, 3H)，3. 23 (s,3H)，3. 09-2. 98 (m, 3H)， 2. 98-2. 86 (m, 4H)，2. 33 (br d, 1H)，2. 01 (dd, 1H)，1. 73 (br d, 2H)，1. 31 (br q, 2H)。实施例276(4-羟基哌啶-1-基){3-[3- (2-甲氧基乙基)_1，2，4_@恶二唑 _5_ 基]_5_[4-(三
氟甲基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 250mg(0. 624mmol)的1_[ (4_羟基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例99A)和108mg(0. 687mmol，75%纯度)的N，-羟基-3-甲氧基丙脒 (实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程 得到56. Omg的实施例275的标题化合物和55. Omg的实施例276的标题化合物(理论值的 36% )。HPLC(方法 18E) :Rt = 17. 4min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 15min ；MS (ESIpos) ；m/z = 483 [M+H] +。实施例277l-({3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ #恶二唑_5_基]-5_[4_(三氟甲基)苯基]
哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[对映异构纯的顺式异构体] 250mg (0.61 lmmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和106mg(0. 672mmol，75%纯度)的N，-羟基-3-甲氧基丙 脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离 过程得到77. Omg的实施例277的标题化合物和70. Omg的实施例278的标题化合物(理论 值的47% )。HPLC(方法 16E) ；Rt = 6. 88min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 492[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 98 (br d，1Η)， 3. 68 (t,2H)，3. 59 (br d, 1H)，3. 43-3. 34 (m, 3H)，3. 23 (s,3H)，3. 12-2. 99 (m, 6H)，2. 93 (t, 2H)，2. 34 (br d, 1H)，2. 02 (dd, 1H)，1. 91 (m, 2H)，1. 74-1. 62 (m, 2H)。实施例2781-({3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[对映异构纯的顺式异构体][3426] 250mg (0.61 lmmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和106mg(0. 672mmol，75%纯度)的N，-羟基-3-甲氧基丙 脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离 过程得到77. Omg的实施例277的标题化合物和70. Omg的实施例278的标题化合物(理论 值的47% )。HPLC(方法 16E) :Rt = 9. 41min, > 98. 0% ee ； LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 492 [M+H] +。实施例279(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶
唑-5-基]-5-[4-三氟甲基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 250mg(0. 671mmol)的1_[ (3_羟基氮杂环丁烷基)羰基]_5-[4_(三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和116mg(0.739mmol，75%纯度)的N，-羟基-3-甲 氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法IOD的对映异构 体分离过程得到40. Omg的实施例279的标题化合物和30. Omg的实施例280的标题化合物 (理论值的22%)。HPLC(方法 16E) :Rt = 4. 89min, > 99. 0% ee ；Rt = 1. Ilmin ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z = 455 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 56 (d, 1H) , 5. 58 (d, 1Η), 4. 43-4. 34 (m, 1Η)，4. 16 (br d, 1Η)，4. 10 (q, 2H)，3. 79-3. 65 (m, 5H)，3. 23 (s, 3H)， 3. 07-2. 90 (m, 5H)，2. 32 (br d, 1H)，2. 04 (dd, 1H)。实施例280(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二
唑-5-基]-5-[4-三氟甲基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
QH 250mg(0. 671mmol)的1_[ (3_羟基氮杂环丁烷基)羰基]_5-[4_(三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和116mg(0.739mmol，75%纯度)的N，-羟基-3-甲氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法IOD的对映异构 体分离过程得到40. Omg的实施例279的标题化合物和30. Omg的实施例280的标题化合物 (理论值的22% )。HPLC(方法 16E) ；Rt = 7. 62min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z = 455 [M+H] +。实施例2811-({3-(3_环丙基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)~哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和26. 9mg(0. 269mmol)的N’-羟基环丙烷甲脒(实施例78A) 根据一般方法1进行反应。产量78. 3mg(理论值的66% )。LC-MS (方法 1B) ；Rt = 2. 60min ；MS (ESIpos) ；m/z = 474 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (dd，2Η)，7. 56 (d，2Η)，3. 93 (br d，1H)， 3. 58 (d, 1H)，3· 41-3. 31 (m，3H)，3. 12-2. 95(m，6H)，2. 30 (br d, 1H)，2. 11 (sept，1H)， 1. 97 (dd, 1H)，1. 90-1. 81 (m, 2H)，1. 74-1. 62 (m, 2H)，1. 09-1. 02 (m, 2H)，0. 91-0. 85 (m, 2H)。实施例2821-({3-(3-甲基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基} 羰基)_哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和19. 9mg(0. 269mmol)的N’ -羟基乙脒根据一般方法1进行 反应。产量55. 5mg(理论值的47% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 39min ；MS (ESIpos) :m/z = 448 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (dd，2H)，7. 56 (d，2H)，3. 96 (br d，1H)， 3. 60 (d, 1H)，3. 45-3. 32 (m, 3H)，3. 13-2. 94 (m, 6H)，2. 33 (br s,4H) ,2. 01 (dd, 1H)， 1. 91-1. 82 (m, 2H)，1. 74-1. 63 (m, 2H)。实施例2831-({3-(3_叔丁基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)~哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和31. 2mg(0. 269mmol)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一 般方法1进行反应。产量79. Img(理论值的66% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 80min ；MS (ESIpos) :m/z = 490[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (dd, 2H), 7. 58 (d, 2H), 3. 96 (br d，1Η)， 3. 58 (d, 1H)，3. 45-3. 32 (m, 3H)，3. 13-2. 98 (m, 6H)，2. 36-2. 29 (m, 1H)，2. 01 (dd, 1H)， 1. 91-1. 82 (m, 2H)，1. 68 (dd, 2H)，1. 30 (s,9H)。实施例284
290[3462]1-({3-[3_(丙-2-基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和27. 4mg(0. 269mmol)的N’ -羟基-2-甲基丙脒根据一般方 法1进行反应。产量78. 9mg(理论值的68% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 66min ；MS (ESIpos) :m/z = 477[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (dd，2H)，7. 57 (d，2H)，3. 96 (br d，1H)， 3. 56 (d, 1H)，3. 45-3. 34 (m, 3H)，3. 13-2. 97 (m, 7H)，2. 36-2. 29 (m, 1H)，2. 01 (dd, 1H)， 1. 91-1. 82 (m, 2H)，1. 74-1. 62 (m, 2H)，1. 26 (d, 6H)。实施例2851-({3-(3-苯基-1，2，4-喝二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)_哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和38. 5mg(0. 269mmol)的N’ -羟基苯甲脒根据一般方法1进 行反应。产量84. 2mg(理论值的66% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 86min ；MS (ESIpos) :m/z = 510[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8. 02 (d, 2Η)，7. 72 (d，2Η)，7. 63-7. 54 (m, 5H)，
4. 07 (br d, 1H)，3. 62 (d, 1H)，3. 51 (tt，1H)，3. 45-3. 35 (m, 2H)，3. 20-3. 00 (m, 6H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 11 (dd, 1H)，1. 92-1. 83 (m, 2H)，1. 76-1. 64 (m, 2H)。实施例2861-({3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4_碎恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和41. 4mg(0. 269mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方 法1进行反应。产量76. 4mg(理论值的58% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 92min ；MS (ESIpos) :m/z = 528[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 7.87 (d, 1Η)，7. 75 (d, 1Η) ,7. 71 (d, 2Η)，7. 63 (dd, 1H)，7. 59 (d, 2H)，7. 47 (dd, 1H)，4. 06 (br d, 1H)，3. 62 (d, 1H)，3. 52 (tt, 1H)，3. 44-3. 36 (m, 2H) ,3. 18-3. 01 (m,6H), 2.42 (br d，lH)，2. 11 (dd，1H)，1. 92-1. 83 (m，2H)，1. 75-1. 65 (m, 2H)。实施例2871-({3-[3-(吡啶-3-基)_1，2，4-梦恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌 啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基]
292哌啶-3-甲酸(实施例100A)和36. 8mg(0. 269mmol)的N’-羟基吡啶-3-甲脒根据一般方 法1进行反应。产量58. 6mg(理论值的46% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 47min ；MS (ESIpos) :m/z = 511 [M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 9. η (d, m), 8. 78 (dd, m), 8. 37 (dd, 1Η), 7. 71 (d, 2Η)，7. 63-7. 59 (m, 3Η)，4. 07 (br d, 1Η)，3. 62 (d, 1Η)，3. 55 (tt, 1H)，3. 43-3. 35 (m, 1H)， 3. 18-3. 02 (m, 6H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 11 (dd, 1H)，1. 92-1. 84 (m, 2H)，1. 75-1. 65 (m, 2H)。实施例2881-({3-(3-苄基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和40. 3mg(0. 269mmol)的N，-羟基-2-苯基乙脒根据一般方 法1进行反应。产量48. 3mg(理论值的38% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 41min ；MS (ESIpos) :m/z = 524 [M+H] + ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 69 (d, 2Η)，7. 55 (d，2Η)，7. 34-7. 23 (m, 5H)， 4. 08 (d, 1H)，3. 94 (br d, 1H)，3. 57 (d, 1H)，3-44-3. 33 (m, 3H)，3. 09-2. 95 (m, 5H)，2. 30 (br d, 1H)，1. 99 (dd, 1H)，1. 90-1. 80 (m, 2H)，1. 72-1. 62 (m, 2H)。实施例2891-({3-[3-(吡啶-4-基)_1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和36. 8mg(0. 269mmol)的N’ -羟基吡啶-4-甲脒根据一般方 法1进行反应。产量70. 3mg(理论值的56% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. IOmin ；MS (ESIpos) :m/z = 511 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 80 (d，2Η)，7. 94 (d，2Η)，7. 71 (d，2Η)，7. 59 (d， 2H)，4. 07 (br d, 1H)，3. 62 (d, 1H)，3. 55 (tt, 1H)，3. 44-3. 35 (m, 2H)，3. 18-3. 01 (m, 6H)， 2. 42 (br d, 1H)，2. 11 (dd, 1H)，1. 92-1. 83 (m, 2H)，1. 75-1. 64 (m, 2H)。实施例2901-({3-[3-(2-氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和41. 4mg(0. 269mmol)的2-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方 法1进行反应。产量:72. 8mg(理论值的55% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 46min ；MS (ESIpos) :m/z = 528 [M+H] + ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8· 03 (td，1H)，7· 71 (d，2H)，7· 69—7. 63 (m，1H)， 7. 60 (d, 2H)，7. 47-7. 40 (m, 2H)，4. 06 (d, 1H)，3. 62 (d, 1H)，3. 55 (tt, 1H)，3. 44-3. 36 (m, 2H)， 3. 22-3. 01 (m, 6H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 10 (dd, 1H)，1. 93-1. 84 (m, 2H)，1. 75-1. 64 (m, 2H)。实施例291[3504]1-({3-[3-(4-氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和41. 4mg(0. 269mmol)的4-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方 法1进行反应。产量78. 2mg(理论值的59% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 50min ；MS (ESIpos) :m/z = 528[M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 8. 07 (dd, 2Η) ,7. 71 (d, 2Η)，7. 59 (d, 2Η)，7. 42 (dd, 2Η)，4. 05 (d, 1Η)，3. 62 (d, 1H)，3. 51 (tt，1H)，3. 43-3. 35 (m, 2H)，3. 17-3. 00 (m, 6H)，2. 41 (br d, 1H)，2. 09 (dd, 1H)，1. 92-1. 83 (m, 2H)，1. 75-1. 64 (m, 2H)。实施例2921-({3-{3_[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4_P恶二唑-5-基}-5-[4_(三氟甲基)苯
基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和40. 9mg(0. 269mmol)的N’ -羟基_2_(甲基磺酰基)乙脒 根据一般方法1进行反应。产量31. 2mg(理论值的24% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 18min ；MS (ESIpos) :m/z = 526[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H), 7. 58 (d, 2H), 4. 85 (s, 2Η), 4. 00 (br d, 1Η)，3· 59 (d, 1Η)，3. 49 (tt, 1Η)，3· 42-3. 35 (m，2Η)，3. 17(s，3H)，3· 11-2. 98(m，6H)，2. 37 (br d, 1H)，2. 03 (dd, 1H)，1. 90-1. 82 (m, 2H)，1. 72-1. 63 (m, 2H)。实施例2931-({3-[3-(2，4_ 二氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]
哌啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和46. 2mg(0. 269mmol)的2,4- 二氟-N，-羟基苯甲脒根据一 般方法1进行反应。产量63. 9mg(理论值的47% )。LC-MS (方法 3B) ；Rt = 2. 50min ；MS (ESIpos) :m/z = 546 [M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 8. 09 (d，2Η)，7. 71 (d，2Η)，7. 59 (d，2Η)，7. 54 (dd， 1H)，7. 32 (dd, 1H)，4. 06 (br d, 1H)，3. 62 (d, 1H)，3. 53 (tt, 1H)，3. 43-3. 35 (m, 2H)， 3. 17-3. 01 (m, 6H)，2. 41 (br d, 1H)，2. 09 (dd, 1H)，1. 92-1. 83 (m, 2H)，1. 75-1. 63 (m, 2H)。实施例2941-({3-[3-(2，5-二氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和46. 2mg(0. 269mmol)的2，5-二氟-N’-羟基苯甲脒(实施 例74A)根据一般方法1进行反应。产量-J2. 5mg(理论值的54% )。 LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 49min ；MS (ESIpos) :m/z = 546 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 78 (br s, 1H) , 7. 71 (d, 2H) , 7. 59 (d, 2Η)，7. 55 (dd, 2Η)，4. 06 (br d, 1H)，3. 62 (d, 1H)，3. 59-3. 50 (m, 1H)，3. 39 (br d, 1H)， 3. 17-3. 02 (m, 6H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 11 (dd, 1H)，1. 93-1. 83 (m, 2H)，1. 75-1. 65 (m, 2H)。实施例2951-({3-[3-(2-氯苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和45. 8mg(0. 269mmol)的2-氯-N，-羟基苯甲脒根据一般方 法1进行反应。产量:72. 4mg(理论值的55% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 53min ；MS (ESIpos) :m/z = 544 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 92 (dd，1H)，7· 71 (d，2H)，7· 69—7. 52 (m，5H)， 4. 06 (br d, 1H)，3. 62 (d, 1H)，3. 54 (tt, 1H)，3. 43-3. 37 (m, 2H)，3. 18-3. 01 (m, 6H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 10 (dd, 1H)，1. 92-1. 84 (m, 2H)，1. 75-1. 64 (m, 2H)。实施例2961-({3-[3-(3_氯苯基)-1，2，4-砍恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体][3536]IOOmg (0. 244mmol)的1_[ (4_氰基哌啶基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例100A)和45. 8mg(0. 269mmol)的3-氯-N，-羟基苯甲脒根据一般方 法1进行反应。产量73. 3mg(理论值的55% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 68min ；MS (ESIpos) ；m/z = 544 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 99-7. 97 (m, 2Η) , 7. 71-7. 68 (m, 3Η), 7. 64-7. 58 (m, 3Η)，4. 06 (br d, 1Η)，3. 62 (d, 1Η)，3. 53 (tt, 1Η)，3. 43-3. 36 (m, 2H)， 3. 18-2. 99 (m, 6H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 10 (dd, 1H)，1. 92-1. 84 (m, 2H)，1. 74-1. 64 (m, 2H)。实施例297{3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 269mmol)的1_ [ (3_羟基氮杂环丁烷基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和29. 6mg(0. 295mmol)的N’ -羟基环丙烷甲脒(实施 例78A)根据一般方法1进行反应。产量54mg(理论值的44% )。LC-MS (方法 2B) ；Rt = 1. 19min ；MS (ESIpos) ；m/z = 437 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 56 (d, 2H) , 5. 58 (d, 1Η), 4. 43-4. 34 (m, 1Η) ,4. 12 (br d, 1Η)，4. 09 (q, 2Η)，3. 75 (br d, 1H)，3. 66-3. 73 (m, 2H)， 3. 26 (tt, 1H)，3. 04-2. 92 (m, 3H)，2. 28 (br d, 1H) , 2. 11 (sept, 1H)，2. 00 (dd, 1H)， 1. 09-1. 02 (m, 2H), 0. 88 (m, 2H)。实施例298(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-(3-甲基_1，2，4_ P恶二唑_5_基)_5-[4_ (三氟
甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 269mmol)的1_ [ (3_羟基氮杂环丁烷基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和21. 9mg(0. 269mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法 1进行反应。产量41. 6mg(理论值的32% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 09min ；MS (ESIpos) :m/z = 411 [M+H]+ ；
1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 56 (d, 2H) , 5. 58 (d, 1Η),
4. 43-4. 34 (m, 1Η)，4. 15 (br d, 1Η)，4. 10 (q, 2H)，3. 77 (br d, 1H)，3. 73-3. 66 (m, 2H)， 3. 30 (obscured, 1H)，3. 07-2. 92 (m, 3H)，2. 2. 35-2. 28 (m, 4H)，2. 04 (dd, 1H)。实施例299{3-(3-叔丁基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]IOOmg (0. 269mmol)的1_ [ (3_羟基氮杂环丁烷基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和34. 3mg(0. 295mmol)的N，-羟基-2，2-二甲基丙脒 根据一般方法1进行反应。产量45mg(理论值的37% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 13min ；MS (ESIpos) :m/z = 453[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 56 (d, 2H) , 5. 58 (d, 1Η), 4. 43-4. 33 (m, 1Η)，4. 16 (br d, 1Η)，4. 09 (q, 2H)，3. 74 (br d, 1H)，3. 71-3. 64 (m, 2H)， 3. 06-2. 93 (m, 3H)，2. 31 (br d, 1H)，2. 03 (dd, 1H)，1. 30 (s,9H)。实施例300(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3_(丙 _2_ 基)_1，2，4_ 喝 二 唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 269mmol)的1_ [ (3_羟基氮杂环丁烷基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和30. 7mg(0. 295mmol)的N’ -羟基-2-甲基丙脒根据 一般方法1进行反应。产量47mg(理论值的39% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 99min ；MS (ESIpos) :m/z = 439[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 56 (d, 2H) , 5. 58 (d, 1Η), 4. 43-4. 36 (m, 1Η)，4. 16 (br d, 1Η)，4. 09 (q, 2H)，3. 75 (br d, 1H)，3. 73-3. 67 (m, 2H)， 3. 08-2. 96 (m, 4H)，2. 31 (br d, 1H)，2. 03 (dd, 1H)，1. 25 (d, 6H)。实施例301(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3- (3-苯基-1，2，4_ #恶二唑_5_基)_5-[4_ (三氟
甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 269mmol)的1_ [ (3_羟基氮杂环丁烷基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和42. 3mg(0. 295mmol)的N，-羟基苯甲脒(95%纯 度)根据一般方法1进行反应。产量48mg(理论值的36% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 17min ；MS (ESIpos) :m/z = 473[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 01 (dd, 2H) , 7. 71 (d, 2H) , 7. 62-7. 53 (m, 5Η) , 5. 06 (d, 1Η) ,4. 44-4. 36 (m, 1Η) ,4. 25 (br d, 1Η) ,4. 11 (q,2H) ,3. 80 (br d, 1Η)， 3. 75-3. 70 (m, 2Η)，3. 43 (tt, 1H)，3. 13 (t, 1H)，3. 07-2. 98 (m, 2H)，2. 40 (br d, 1H)，2. 12 (dd, 1H)。实施例302[3570]{3-[3-(3_氟苯基)-1，2，4-0恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 269mmol)的1_ [ (3_羟基氮杂环丁烷基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和45. 5mg(0. 295mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据 一般方法1进行反应。产量46mg(理论值的34% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 23min ；MS (ESIpos) :m/z = 491 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 87 (d, 1H) , 7. 75 (d, 1H) , 7. 71 (d, 2Η), 7. 66-7. 63 (m, 1Η)，7. 61 (d, 2Η)，7. 46 (dd, 1Η)，5. 59 (d, 1H)，4. 44-4. 36 (m, 1H)，4. 25 (br d, 1H) ,4. 11 (q, 2H) , 3. 79 (br d, 1H) , 3. 75-3. 66 (m, 2H) , 3. 44 (tt，1H) , 3. 13(t，1Η)， 3. 05-3. 01 (m, 2H)，2. 40 (br d, 1H)，2. 12 (dd, 1H)。实施例303(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3_(吡啶 _3_ 基)_1，2，4_ P恶 二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 269mmol)的1_ [ (3_羟基氮杂环丁烷基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和40. 5mg(0. 295mmol)的N’ -羟基吡啶-3-甲脒根据 一般方法1进行反应。产量28. 8mg(理论值的21% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 77min ；MS (ESIpos) :m/z = 474[M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 9. 18 (d, m), 8. Π (dd, 1Η), 8. 37 (tt, 1Η), 7. 72 (d, 2Η)，7. 62 (dd, 1Η)，7. 59 (d, 2Η)，5. 60 (d, 1Η)，4. 44-4. 36 (m, 1H)，4. 26 (br d, 1H)，4. 12 (q,
2H)，3. 80 (br d, 1H)，3. 76-3. 68 (m, 2H)，3. 48 (tt, 1H)，3. 14 (t, 1H)，3. 03 (dd, 2H)，2. 42 (br d, 1H), 2. 14 (dd, 1H)。实施例304{3-(3_苄基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 269mmol)的1_ [ (3_羟基氮杂环丁烷基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和44. 4mg(0. 295mmol)的N，-羟基-2-苯基乙脒根据 一般方法1进行反应。产量40. Omg(理论值的29% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 31min ；MS (ESIpos) :m/z = 487[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 69 (d, 2Η)，7. 54 (d, 1Η) ,7. 34-7. 23 (m, 5Η)， 5. 57 (d, 1H)，4· 41-4. 34 (m, 1H)，4· 14 (br d, 1Η)，4· 11-4. 05(m，4H)，3· 74 (br d, 1Η)， 3. 72-3. 66 (m, 2Η)，3. 04-2. 93 (m, 3Η)，2. 30 (br d, 1H)，2. 01 (dd, 1H)。实施例305{3-[3-(4_氟苯基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]90. Omg (0. 242mmol)的 1_ [ (3_ 羟基氮杂环丁烷 基)羰基]_5_ [4-(三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和41. Omg (0. 266mmol)的4-氟-N’-羟基苯甲脒根据 一般方法1进行反应。产量52. Img(理论值的42% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 22min ；MS (ESIpos) :m/z = 491[M+H]+ ；[3592]1H-NMR (400MHz，DMS0-d6) δ = 8. 11-8. 04 (m, 2H)，7. 72 (d, 2H)，7. 59 (d, 2H)， 7. 42 (tt,2H)，5. 59 (d, 1H)，4. 44-4. 35 (m, 1H)，4. 25 (br d, 1H)，4. 12 (q, 2H)，3. 82-3. 77 (br d, 1H)，3. 76-3. 68 (m, 2H)，3. 43 (tt, 1H)，3. 13 (t, 1H)，3. 07-2. 98 (m, 2H)，2. 41 (br d, 1H)， 2. 13 (dd, 1H)。实施例306{3-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌 啶-1-基} (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]90. Omg (0. 242mmol)的 1_ [ (3_ 羟基氮杂环丁烷 基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和47. 3(0. 266mmol)的2，4-二氟-N’-羟基苯甲脒根 据一般方法1进行反应。产量35. 2mg(理论值的27% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 19min ；MS (ESIpos) :m/z = 509[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8· 10 (q，1H)，7· 71 (d，2H)，7· 58 (d，2H)，7· 54 (t， 1Η)，7· 32 (td, 1Η)，4· 43-4. 37 (m, 1Η)，4· 24 (br d, 1Η)，4· 11 (q，2H)，3· 79 (br d, 1Η)， 3. 75-3. 65 (m, 2Η)，3. 44 (tt, 1Η)，3· 12 (t，1Η)，3. 06-2. 97 (m, 2H)，2. 40 (brd, 1H)，2. 12 (dd, 1H)。实施例307{3-[3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-於恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 90. Omg (0. 242mmol)的 1_ [ (3_ 羟基氮杂环丁烷 基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和45. 7(0. 266mmol)的2，5-二氟-N’ -羟基苯甲脒 (实施例74A)根据一般方法1进行反应。产量42· 9mg(理论值的34% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 18min ；MS (ESIpos) :m/z = 509[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 81-7. 77 (m，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 58 (d，1H)， 7. 54 (td, 2H)，5. 59 (d, 1H)，4. 44-4. 36 (m, 1H)，4. 25 (br d, 1H)，4. 11 (q, 2H)，3. 82 (br d, 1H)，3. 75-3. 69 (m, 2H)，3. 45 (tt, 1H)，3. 13 (t, 1H)，3. 07-2. 98 (m, 2H)，2. 40 (brd, 1H)， 2. 12 (dd, 1H)。实施例308{3-[3-(2_氯苯基)-1，2，4-喝二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌 啶-1-基} (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 90. Omg (0. 242mmol)的 1_ [ (3_ 羟基氮杂环丁烷 基)羰基]_5_ [4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和34. 8mg(0. 266mmol)的2-氯-N’-羟基苯甲脒根据 一般方法1进行反应。产量34. 8mg(理论值的27% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 21min ；MS (ESIpos) :m/z = 507[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 92 (dd，1H)，7. 72-7. 67 (m，3H)，7. 63-7. 52 (m， 4H)，5. 59 (d, 1H)，4. 43-4. 36 (m，1H)，4. 25 (br d，1H)，4· 11 (q，2Η)，3. 79 (br d，1H)， 3. 75-3. 69 (m, 2H)，3. 45 (tt, 1H)，3. 12 (t, 1H)，3. 06-3. 01 (m, 2H)，2. 41 (br d，1H)，2. 12 (dd, 1H)。实施例309{3-[3-(3_氯苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 90. Omg (0. 242mmol)的 1_[ (3_ 羟基氮杂环丁烷 基)羰基]_5_[4_ (三氟甲基) 苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和45. 4mg(0. 266mmol)的3-氯-N，-羟基苯甲脒根据 一般方法1进行反应。产量34. 7mg(理论值的28% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 38min ；MS (ESIpos) :m/z = 507[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 99-7. 97 (m, 2H) , 7. 73-7. 68 (m, 3H), 7. 64-7. 58 (m, 3Η)，5. 59 (d, 1Η)，4. 43-4. 36 (m, 1H)，4. 25 (br d, 1H)，4. 11 (q, 2H)，3. 79 (br d, 1H)，3. 75-3. 69 (m, 2H)，3. 44 (tt, 1H)，3. 13 (t, 1H)，3. 03-3. 01 (m, 2H)，2. 41 (br d, 1H)， 2. 13 (q, 1H)。实施例310 {3-[3-(3，5_ 二氟吡啶-2-基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯
基]哌啶-1-基} (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]90. Omg(0. 242mmol)的 1_[ (3_ 羟基氮杂环丁烷 基)羰基]-5_[4_(三氟甲 基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和61.0mg(0.266mmol)的3，5-二氟-N，-羟基吡 啶-2-甲脒根据一般方法1进行反应。产量24mg(理论值的19% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 90min ；MS (ESIpos) :m/z = 510[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 8· 75 (d，1Η)，8· 25 (dd，1Η)，7· 71 (d，2Η)，7· 58 (d， 2Η)，5. 59 (d, 1H)，4. 42-4. 36 (m，1H)，4. 26 (br d，1H)，4. 11 (q，2H)，3. 79 (br d，1H)， 3. 75-3. 69 (m, 2H)，3. 47 (tt, 1H)，3. 13 (t, 1H)，3. 00 (br d, 2H)，2. 41 (br d, 1H)，2. 14 (q, 1H)。实施例311
305[3624](3-甲氧基氮杂环丁烷-I-基){3-(3-甲基，2，4_ P恶二唑_5_基)_5_[4_ (三
氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 250mg(0. 647mmol)的1_[ (3_甲氧基氮杂环丁烷基)羰基]-5_[4_(三氟甲 基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例103A)和52. 7mg(0. 712mmol)的N’ -羟基乙脒根据一般 方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到73. Omg的实施例 311的标题化合物和64. Omg的实施例312的标题化合物(理论值的50% )。HPLC(方法 16E) :Rt = 7. 27min, > 99. 0 % ee ；LC-MS(方法 3B) :Rt = 1. 96min ； MS (ESIpos) :m/z = 425[M+H]+；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 70 (d, 2H)，7. 56 (d, 2H)，4. 20-4. 05 (m, 4H)， 3. 82-3. 72 (m, 3H)，3. 36-3. 27 (obscured, 1H)，3. 18 (s, 3H)，3. 08-2. 93 (m, 3H)，2. 33 (s, 3H)， 2. 31 (br d，1H)，2. 03(dd，1H)。实施例312(3-甲氧基氮杂环丁烷-I-基){3-(3-甲基_1，2，4_货恶二唑_5_基)_5-[4_ (三
氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 250mg(0. 647mmol)的1_[ (3_甲氧基氮杂环丁烷基)羰基]-5_[4_(三氟甲 基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例103A)和52. 7mg(0. 712mmol)的N’ -羟基乙脒根据一般 方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到73. Omg的实施例311的标题化合物和64. Omg的实施例312的标题化合物(理论值的50% )。HPLC (方法 16E) :Rt = 15. 66min, > 99. 0 % ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 96min ； MS (ESIpos) :m/z = 425[M+H] +。实施例313(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_ 口恶.二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 250mg(0. 647mmol)的1_[ (3_甲氧基氮杂环丁烷基)羰基]-5_[4_(三氟甲 基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例103A)和112mg(0.712mmol，75%纯度)的N’-羟基-3-甲 氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构 体分离过程得到67. Omg的实施例313的标题化合物和67. Omg的实施例314的标题化合物 (理论值的44% )。HPLC(方法 16E) :Rt = 7. 88min, > 99. 0 % ee ；LC-MS(方法 3B) :Rt = 1. 98min ； MS (ESIpos) :m/z = 469[M+H]+；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d，2H)，7. 57 (d，2H)，4. 21—4. 04 (m，4H)， 3. 81-3. 72 (m, 3H)，3. 68 (t,2H)，3. 39-3. 30 (obscured, 1H)，3. 24 (s,3H)，3. 19 (s,3H)， 3. 09-2. 96 (m, 3H)，2. 94 (t, 2H)，2. 32 (br d, 1H)，2. 04 (dd, 1H)。实施例314(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_P恶二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 250mg(0. 647mmol)的1_[ (3_甲氧基氮杂环丁烷基)羰基]-5_[4_(三氟甲 基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例103A)和112mg(0.712mmol，75%纯度)的N’-羟基-3-甲 氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构 体分离过程得到67. Omg的实施例313的标题化合物和67. Omg的实施例314的标题化合物 (理论值的44% )。HPLC(方法 16E) :Rt = 9. 75min, > 99. 0 % ee ；LC-MS(方法 3B) :Rt = 1. 98min ； MS (ESIpos) :m/z = 469[M+H] +。实施例315{3-(3-甲基-1，2，4-口恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基} (1，
3-噻唑烷-3-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 250mg(0. 644mmol)的1_ (1，3_噻唑烷_3_基羰基)-5_[4_ (三氟甲基)苯基]哌 啶-3-甲酸(实施例102A)和52. 5mg(0. 708mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反 应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到38. Omg的实施例315的标题化 合物和41. Omg的实施例316的标题化合物(理论值的29% )。HPLC(方法 16E) :Rt = 8. 92min, > 99. 0 % ee ；LC-MS(方法 3B) :Rt = 2. 17min ； MS (ESIpos) :m/z = 427[M+H]+；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d，2H)，7. 57 (d，2H)，4. 48 (d，1H)，4. 45 (d，
3081H)，4. 17 (br d, 1H)，3. 84 (br d, 1H)，3. 62-3. 50 (m, 3H)，3. 42 (tt, 1H)，3. 13 (t, 1H)，3. 07 (br d, 2H)，2. 90 (t, 2H)，2. 36-2. 30 (m, 4H)，2. 05 (dd, 1H)。实施例316{3-(3-甲基-1，2，4-P恶，二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基} (1，
3-噻唑烷-3-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 250mg(0. 644mmol)的1_ (1，3_噻唑烷_3_基羰基)-5_[4_ (三氟甲基)苯基]哌 啶-3-甲酸(实施例102A)和52. 5mg(0. 708mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反 应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到38. Omg的实施例315的标题化 合物和41. Omg的实施例316的标题化合物(理论值的29% )。HPLC (方法 16E) :Rt = 35. 97min, > 99. 0 % ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 17min ； MS (ESIpos) :m/z = 427[M+H] +。实施例317{3-[3_(2-甲氧基乙基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌 啶-1-基} (1，3-噻唑烷-3-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体][3658] 250mg(0. 644mmol)的1_ (1，3_噻唑烷_3_基羰基)-5_[4_ (三氟甲基)苯基]哌 啶-3-甲酸(实施例102A)和1121^(0.708讓01，75%纯)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实 施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得 到35. Omg的实施例317的标题化合物和38. Omg的实施例318的标题化合物(理论值的 24% )。[3660]HPLC(方法 16E) :Rt = 8. 21min, > 99. 0 % ee ；LC-MS(方法 3B) :Rt = 8. 21min ； MS (ESIpos) :m/z = 471[M+H]+；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d，2H)，7. 59 (d，2H)，4. 48 (d，1H)，4. 45 (d， 1H)，4. 18 (br d, 1H)，3. 84 (br d, 1H)，3. 68 (t,2H)，3. 62-3. 51 (m, 2H)，3. 44 (tt, 1H)， 3. 23 (s，3H)，3. 18-3. 05 (m, 3H)，2. 94 (t, 2H)，2. 90 (t, 2H)，2. 35 (br d, 1H)，2. 05 (dd, 1H)。实施例318{3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]_5_[4_ (三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (1，3-噻唑烷-3-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 250mg(0. 644mmol)的1_ (1，3_噻唑烷_3_基羰基)-5_[4_ (三氟甲基)苯基]哌 啶-3-甲酸(实施例102A)和1121^(0.708讓01，75%纯)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实 施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得 到35. Omg的实施例317的标题化合物和38. Omg的实施例318的标题化合物(理论值的 24% )。HPLC (方法 16E) :Rt = 16. 51min, > 99. 0 % ee ；LC-MS (方法 3B) :Rt = 8. 21min ； MS (ESIpos) :m/z = 471[M+H] +。实施例319{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]哌啶_1_基} (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 860mg的实施例394的外消旋物根据方法14D所进行的对映异构体分离过程得到 415mg的实施例319的标题化合物(对映异构体1)和420mg的实施例320的标题化合物
(对映异构体2)。HPLC(方法 19E) :Rt = 4. 72min, > 97. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. OOmin ；MS (ESIpos) :m/z = 415 [M+H] +。[α] 3652° = -17·5，甲醇实施例320{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]哌啶_1_基}
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 860mg的实施例394的外消旋物根据方法14D所进行的对映异构体分离过程得到 415mg的实施例319的标题化合物(对映异构体1)和420mg的实施例320的标题化合物 (对映异构体2)。HPLC(方法 19E) :Rt = 8. 12min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. OOmin ；MS (ESIpos) :m/z = 415 [M+H]+。[α] 3652° = +15·8，甲醇实施例321{3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]_5_[3_甲基_4_(三氟甲氧基)
苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 50mg的实施例399的外消旋物根据方法23D所进行的对映异构体分离过程得到 13mg的实施例321的标题化合物(对映异构体1)和12mg的实施例322的标题化合物(对映异构体2)。HPLC(方法 20E) :Rt = 24. 15min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 16min ；MS (ESIpos) :m/z = 499 [M+H] +。实施例322{3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]_5_[3_甲基_4_(三氟甲氧基)
苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 50mg的实施例399的外消旋物根据方法23D所进行的对映异构体分离过程得到 13mg的实施例321的标题化合物(对映异构体1)和12mg的实施例322的标题化合物(对 映异构体2)。HPLC(方法 20E) :Rt = 68. 57min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 16min ；MS (ESIpos) :m/z = 499 [M+H]+。实施例3231-({3-[3-(丙-2-基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[对映异构纯的顺式异构体] 350mg的实施例284的外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 160mg的实施例323的标题化合物(对映异构体1)和170mg的实施例324的标题化合物 (对映异构体2)。HPLC(方法 16E) :Rt = 5. 33min, > 99. 5% ee ； LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 24min ；MS (ESIpos) :m/z = 475 [M+H] +。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (dd，2H)，7. 57 (d，2H)，3. 96 (br d，1H)， 3. 56 (d, 1H)，3. 45-3. 34 (m, 3H)，3. 13-2. 97 (m, 7H)，2. 36-2. 29 (m, 1H) ,2. 01 (dd, 1H)， 1. 91-1. 82 (m, 2H)，1. 74-1. 62 (m, 2H)，1. 26 (d, 6H)。实施例3241-({3-[3_(丙-2-基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[对映异构纯的顺式异构体]350mg的实施例284的外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 160mg的实施例323的标题化合物(对映异构体1)和170mg的实施例324的标题化合物 (对映异构体2)。HPLC(方法 16E) :Rt = 6. 18min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 24min ；MS (ESIpos) :m/z = 475 [M+H]+。实施例325(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-(3-甲基_1，2，4_ 口恶二唑_5_基)_5-[4_ (三氟
甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 250mg的实施例298的外消旋物根据方法24D所进行的对映异构体分离过程得到 86mg的实施例325的标题化合物(对映异构体1)和77mg的实施例326的标题化合物(对 映异构体2)。
313[3710]HPLC(方法 11E) :Rt = 4. 69min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 97min ；MS (ESIpos) :m/z = 410 [M+H] +。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 56 (d, 2H) , 5. 58 (d, 1H), 4. 43-4. 34 (m, 1H)，4. 15 (br d, 1H)，4. 10 (q, 2H)，3. 77 (br d, 1H)，3. 73-3. 66 (m, 2H)， 3. 30 (obscured, 1H)，3. 07-2. 92 (m, 3H)，2. 2. 35-2. 28 (m, 4H)，2. 04 (dd, 1H)。实施例326(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-(3-甲基_1，2，4_ P恶二唑_5_基)_5-[4_ (三氟
甲基)苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 250mg的实施例298的外消旋物根据方法24D所进行的对映异构体分离过程得到 86mg的实施例325的标题化合物(对映异构体1)和77mg的实施例326的标题化合物(对 映异构体2)。HPLC(方法 11E) :Rt = 7. 46min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 97min ；MS (ESIpos) :m/z = 410 [M+H]+。实施例327{3-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[3_ (丙_2_基)_1，2，4_喝二唑_5_基]
哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 286mg的实施例403的外消旋物根据方法25D所进行的对映异构体分离过程得到 117mg的实施例327的标题化合物(对映异构体1)和121mg的实施例328的标题化合物 (对映异构体2)。[3723]HPLC(方法 21E) :Rt = 6. 67min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 482 [M+H] +。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 37 (s, 2H) , 7. 27 (s, 2H) , 3. 99 (d, 1H), 3. 51-3. 64 (m, 5H)，3. 35-3. 44 (m, 1H)，3. 15-3. 25 (m, 4H)，2. 85-3. 10 (m, 4H)，2. 22-2. 35 (m, 4H)，1. 96 (q, 1H)，1. 26(d，6H)。实施例328{3-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]_5_[3_ (丙_2_基)_1，2，4_喝二唑_5_基]
哌啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 286mg的实施例403的外消旋物根据方法25D所进行的对映异构体分离过程得到 117mg的实施例327的标题化合物(对映异构体1)和121mg的实施例328的标题化合物 (对映异构体2)。HPLC(方法 21E) :Rt = 10. 82min, > 99. 5% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 482 [M+H]+。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 37 (s, 2H) , 7. 27 (s, 2H) , 3. 99 (d, 1Η), 3. 51-3. 64 (m, 5Η)，3. 35-3. 44 (m, 1Η)，3. 15-3. 25 (m, 4Η)，2. 85-3. 10 (m, 4H)，2. 22-2. 35 (m, 4H)，1. 96 (q, 1H)，1. 26(d，6H)。实施例329{3-[3-(4-甲基吡啶-3-基)_1，2，4-跃恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]
哌啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 250mg (约 0. 520mmol)的实施例 49A 的化合物和 87mg (0. 580mmol)的 N，-羟 基-4-甲基吡啶-3-甲脒(实施例70A)根据一般方法1进行反应。产量22mg (理论值的 8% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 37min ；MS (ESIpos) :m/z = 502[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 9· 02 (s，1H)，8· 60 (d，1H)，7· 71 (d，2H)，7· 60 (d， 2Η)，7. 47 (d, 1H)，4. 11 (br d, 1H)，3. 66 (d, 1H)，3. 62-3. 50 (m, 5H)，3. 26-3. 14 (m, 5H)， 3. 12-3. 06 (m, 2H), 2. 59 (s, 3H), 2. 43 (br d，lH)，2. ll(q，lH)。实施例330{3-[3-(5-甲基吡啶-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]
哌啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 250mg(约 0. 520mmol)的实施例 49A 的化合物和 87mg(0. 58mmol)的 N，-羟 基-5-甲基吡啶-3-甲脒(实施例71A)根据一般方法1进行反应。产量47mg (理论值的 18% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 38min ；MS (ESIpos) :m/z = 502[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 9· 04 (s，1Η)，8· 24 (dd，1Η)，7· 71 (d，2Η)，7· 60 (d， 2Η)，7. 47 (d, 1H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 65 (d, 1H)，3. 61-3. 50 (m, 5H)，3. 23-3. 21 (m, 4H)， 3. 16 (t, 1H), 3. 08-3. 03 (m, 2H), 2. 56 (s, 3H), 2. 42 (br d，lH)，2. ll(q，lH)。实施例331{3-(3-乙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}(吗 啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体][3747]150mg (0. 388mmol)的实施例81A的化合物和68mg(0. 78mmol)的N，-羟基丙脒根 据一般方法2进行反应。产量123mg(理论值的70% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 439[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 98 (br d，1Η)， 3. 63 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 40 (tt, 1H)，3. 23-3. 15 (m, 4H)，3. 09-2. 98 (m, 3H)， 2. 71 (q, 2H)，2. 33 (brd, 1H)，2. 01 (q, 1H)，1. 22 (t, 3H)。实施例332吗啉-4-基{3-(3_丙基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-ι-基}_甲酮[外消旋顺式异构体] 150mg (0. 388mmol)的实施例 81A 的化合物和 79mg(0. 78mmol)的 N，-羟基丁脒根 据一般方法2进行反应。产量185mg(理论值的100% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 36min ；MS (ESIpos) :m/z = 453[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 99 (br d，1Η)， 3. 63 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 40 (tt, 1H)，3. 23-3. 17 (m, 4H)，3. 08-2. 98 (m, 3H)， 2. 66 (t, 2H)，2. 32 (brd, 1H)，2. 01 (q, 1H)，1. 73-1. 64 (m, 2H)，0. 92 (t, 3H)。实施例333吗啉-4-基{3-[3_(丙-2-基PUJ-P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯
基]哌啶-ι-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 50mg的实施例402的外消旋物根据方法8D的对映异构体分离过程得到22mg的实 施例333的标题化合物和2 Img的实施例334的标题化合物。HPLC (方法 6E) :Rt = 9. 65min, > 99 % ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 36min ； MS (ESIpos) :m/z = 453[M+H] +。实施例334吗啉-4-基{3-[3_(丙-2-基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯
基]哌啶-ι-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 50mg的实施例402的外消旋物根据方法8D的对映异构体分离过程得到22mg的实 施例333的标题化合物和2 Img的实施例334的标题化合物。HPLC (方法 6E) :Rt = 20. 25min, > 99 % ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 36min ； MS (ESIpos) :m/z = 453[M+H]+。实施例335{3-(3-甲基-UJ-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}(吗
啉-4-基)-甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
318 80mg的实施例416的外消旋物根据方法IOD的对映异构体分离过程得到34mg的 实施例335的标题化合物和34mg的实施例336的标题化合物。HPLC(方法 8E) :Rt = 6. 93min, > 99. 0 % ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 21min ； MS (ESIpos) :m/z = 425[M+H] +。实施例336{3-(3-甲基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}(吗
啉-4-基)_甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 80mg的实施例416的外消旋物根据方法IOD的对映异构体分离过程得到34mg的 实施例335的标题化合物和34mg的实施例336的标题化合物。HPLC(方法 8E) =Rt = 13. 30min, > 99. O % ee ；LC-MS(方法 2B) :Rt = 1. 2Imin ； MS (ESIpos) :m/z = 425[M+H]+。实施例337吗啉-4-基{3-[5_(三氟甲基)-1，2，4_口恶二唑-3-基]_5-[4-(三氟甲基)苯
基]哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 49mg(0. 43mmol)的三氟乙酸和120mg (约0. 216mmol)的实施例84A的化合物根据 一般方法2进行反应。产量13mg(理论值的12% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 42min ；MS (ESIpos) :m/z = 479[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 58 (d, 2H) , 3. 98 (br d，1Η)， 3. 65 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 37 (tt, 1H)，3. 23-3. 16 (m, 4H)，3. 08-3. 02 (m, 3H)， 2. 32 (br d，lH)，2. 01(q，lH)。实施例338{3-{5_[(甲基氨基)甲基]-1，2，4-P恶二唑-3-基}-5-[4-(
哌啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体] 将0. 43ml (1. 73mmol)的由氯化氢在二 噁烷中形成的4N溶液添加到由 96mg(0. 17mmol)的实施例90A的化合物在0. 8ml的二P恶烧中形成的溶液中，然后混合物在
室温下搅拌24小时。反应混合物然后在减压下浓缩，添加二氯甲烷和混合物再次浓缩。产 量85mg(理论值的99% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 0. 91min ；MS (ESIpos) :m/z = 454 [M+H-HC1] + ；1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) δ = 9. 64 (br s, 1H) , 7. 71 (d,2H) ,7. 57 (d, 2H), 4. 65 (d, 2H)，4. 00 (br d, 1H)，3. 66 (d, 2H)，3. 24 (tt, 1H)，3. 22-3. 19 (m, 4H)，3. 09-2. 93 (m, 3H)，2. 70 (s，3H)，2. 30 (br d, 1H)，1. 96 (q, 1H)。实施例339吗啉-4-基{3-(5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}甲酮[外消旋顺式异构体] [3791] 将600mg(l. 484mmol)的拉韦松试剂添加到由300mg(约0. 371mmol)的实施例 106A的化合物在5ml的二烷中形成的溶液中。反应混合物在50°C下搅拌5小时，和未
经进一步提纯用制备性HPLC提纯。产量5mg(理论值的3% )LC-MS (方法 2B) ；Rt = 1. 49min ；MS (ESIpos) ；m/z = 502 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 14 (s, 1H) ,7. 71 (d,2H) ,7. 62(dd,4H), 7. 44 (dd, 2H)，7. 35 (dd, 1H)，4. 03 (br d, 1H)，3. 68 (d, 1H)，3. 59-3. 55 (m, 4H)，3. 41 (tt, 1H)， 3. 23-3. 18 (m, 4H)，3. 09-2. 99 (m, 3H)，2. 36 (d, 1H)，2. 05 (q, 1H)。
在表1中所列的化合物根据-表1
-般方法2从合适的起始原料制备。
在表2中所列的化合物根据一般方法5从合适的起始原料制备。表2 在表3中所列的化合物根据一般方法6从合适的起始原料制备。表3 在表4中所列的化合物根据一般方法1从合适的起始原料制备。表4 实施例391{3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-甲基_3_(三氟甲基)苯
基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg(0. 48mmol)的实施例 160A 的化合物和 113mg(0. 71mmol)的 N，-羟基-3-甲 氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量104mg(理论值的45% )。LC-MS (方法 5B) ；Rt = 2. 27min ；MS (ESIpos) ；m/z = 483 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ = 7. 62 (s, 1H), 7. 52 (d, 1H), 7. 40 (d, 1Η), 3. 98 (br d, 1Η)，3· 67(t，2H)，3· 60-3. 55(m，5H)，3· 42-3. 33 (m, 1Η)，3· 23(s，3H)，3· 21-3. 16(m，4H)， 3. 10-3. 00 (m, 3Η)，2. 93 (t, 2Η)，2. 42 (s, 3H)，2. 30 (br d, 1H)，2. 01 (q, 1H)。实施例3921-({3-[3-(2-羟基丙-2-基)_1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]
哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 24mmol)的实施例152A的化合物和45mg(0. 37mmol)的实施例77A的化 合物根据一般方法2进行反应。产量45mg(理论值的35% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 21min ；MS (ESIpos) :m/z = 492 [M+H] + ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ = 7· 72 (s，1H)，7· 67—7. 56 (m，3H)，5· 54 (s，OH)， 3. 96 (br d, 1H), 3. 57 (br d，1Η)，3. 43-3. 36 (m，3Η)，3. 12-3. 01 (m，6Η)，2. 33 (br d，1H)， 2. 05 (q, 1H)，1. 88-1. 85 (m, 2H)，1. 71-1. 63 (m, 2H)，1. 48 (s,6H)。实施例393{3-(3_环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
348(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物] [3844] IOOmg (0. 19mmol)的实施例176A的化合物和50mg (0. 58mmol)的3-吡咯烷醇根据 一般方法6进行反应。产量50mg(理论值的53%)LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 34min ；MS (ESIpos) :m/z = 467[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2Η) , 4. 87 (d, OH), 4. 22-4. 18 (m, 1Η)，4. 03-3. 99 (m, 1Η)，3. 67 (br t，1Η)，3. 52-3. 44 (m, 2H)，3. 38-3. 34 (m, 1H)，3. 10 (br t，1H)，3. 03-2. 86 (m, 3H)，2. 28 (br d, 1H)，2. 14-2. 07 (m, 1H)，1. 98-1. 88 (m, 1H)，1. 84-1. 80 (m, 1H)，1. 74-1. 70 (m, 1H)，1. 08-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例394{3-(4_乙基苯基)-5-[3-(2_甲氧基乙基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]哌啶_1_基}
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] [3850] 60mg (0. 18mmol)的实施例 138A 的化合物和 43mg(0. 27mmol)的 N'-羟基-3-甲 氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量25mg(理论值的33% )LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 08min ；MS (ESIpos) :m/z = 415[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ = 7. 22 (d, 2H) , 7. 17 (d, 2Η) , 5. 58 (d, OH), 4. 41-4. 35 (m, 1Η) ,4. 16 (br d, 1Η) ,4. 08(q，2H) , 3. 72-3. 66 (m, 5Η) , 3. 23(s，3H)， 3. 02-2. 87 (m, 4Η)，2. 82-2. 76 (m, 1Η)，2. 57 (q, 2H)，2. 27 (br d, 1H)，1· 96 (q, 1H)，1· 17 (t， 3H)。实施例395[3855](4-羟基哌啶-1-基){3-{3-[2_(丙_2_基氧基)乙基]_1，2，4_ P恶
唑-5-基}-5-[4-(三氟-甲基)苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 25mmol)的实施例99A的化合物和61mg (0. 38mmol)的实施例65A的化合 物根据一般方法2进行反应。产量82mg(理论值的61% )。HPLC (方法 2A) ；Rt = 2. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 511 [M+H]+ ；1H-WR (400MHz，DMS0-d6) ； δ = 7. 70 (d, 2H)，7. 56 (d, 2H)，4. 68 (d, 0H)，3. 94 (br d, 1H)，3. 71 (t，2H)，3. 63-3. 38 (m, 6H)，3. 07-3. 00 (m, 3H)，2. 96-2. 84 (m, 4H)，2. 33 (br d, 1H)，2. 00 (q, 1H)，1. 73-1. 70 (m, 2H)，1. 34-1. 27 (m, 2H)，1. 04 (d, 6H)。实施例396{3-(3-{[1_(羟甲基)环丙基]甲基}-l，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲
基)-苯基]哌啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 25mmol)的实施例99A的化合物和62mg (0. 38mmol)的实施例67A的化合 物根据一般方法2进行反应。产量66mg(理论值的52% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 4. 19min ；MS (ESIpos) ；m/z = 509 [M+H] + ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) ； δ = 7· 70 (d，2Η)，7· 57 (d，2Η)，4· 68 (d，OH)，4· 57 (t， OH)，3. 95 (br d, 1H)，3. 62-3. 57 (m, 2H)，3. 54-3. 37 (m, 3H)，3. 26 (d, 2H)，3. 07-2. 99 (m, 3H)，2. 91 (br t，2H)，2. 78 (s,2H)，2. 35 (br d, 1H)，2. 00 (q, 1H)，1. 73-1. 70 (m, 2H)， 1. 34-1. 24 (m, 2H)，0. 45-0. 41 (m, 4H)。实施例397[3875]IOOmg (0. 24mmol)的实施例 163A 的化合物和 55mg (0. 36mmol)的 N ‘-轻 基-2-(甲基磺酰基)乙脒根据一般方法2进行反应。产量72mg(理论值的56% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. Ilmin ；MS (ESIpos) ；m/z = 531 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 61 (s，1Η)，7· 52 (d，1Η)，7· 40 (d，1Η)，4· 85 (s， 2Η)，4. 66 (d, OH)，3. 97 (br d, 1H)，3. 64-3. 61 (m, 1H)，3. 57 (brd, 1H)，3. 58-3. 46 (m, 3H)， 3. 17 (s，3H)，3. 09-3. 00 (m, 3H)，2，89 (br t, 2H)，2. 41 (s, 3H)，2. 32 (br d, 1H)，2. 02 (q, 1H)，
351IOOmg (0. 23mmol)的实施例 160A 的化合物和 53mg (0. 35mmol)的 N ‘-轻 基-2-(甲基磺酰基)乙脒根据一般方法2进行反应。产量65mg(理论值的54% )LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 16min ；MS (ESIpos) :m/z = 517 [M+H] + ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ = 7. 60 (s，1H)，7. 53 (d，1H)，7. 40 (d，1H)，4. 85 (s， 2H)，4. 02 (br d, 1H)，3. 60-3. 55 (m, 5H)，3. 49-3. 44 (m, 1H)，3. 21-3. 19 (m, 4H)，3. 17 (s, 3H)， 3. 10 (t, 1H)，3. 04-3. 01 (m, 2H)，2. 42 (s, 3H)，2. 34 (br d, 1H)，2. 03 (q, 1H)。实施例398(4-羟基哌啶-1-基){3-{3_[(甲基磺酰基)甲基]_1，2，4_ ^ 二
唑-5-基}-5-[4_甲基_3-(三氟甲基)苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] {3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-P恶二唑-5-基}-5-[4-甲基-3-(三氟甲
基)苯基]-哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
1. 73-1. 70 (m, 2H)，1. 34-1. 27 (m, 2H)。实施例399{3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]_5_[3_甲基_4_(三氟甲氧基)
苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg(0. 240mmol)的实施例 167A 的化合物和 57mg(0. 360mmol)的N，-羟基-3-甲 氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量58mg(理论值的48% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 33min ；MS (ESIpos) :m/z = 499[M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 7. 37 (s, m)，7. 27 (s, 2H)，3. 98 (brd, 1H)，3. 67 (t, 2H)，3. 60 (br d, 1H)，3. 58-3. 53 (m, 4H)，3. 39 (tt, 1H)，3. 23 (s,3H)，3. 22-3. 17 (m, 4H)， 3. 05-2. 89 (m, 5H)，2. 30 (br d, 1H)，2. 27 (s, 3H)，1. 97 (dd, 1H)。实施例400{3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[3-甲基_4_三氟甲氧基)苯基]
哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 240mmol)的实施例 167A 的化合物和 55mg(0. 360mmol)的 3-氟-N，-羟 基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量95mg(理论值的74% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 3. OOmin ；MS (ESIpos) :m/z = 535[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 87 (br d，1H)，7. 51 (d，1H)，7. 63 (dd，1H)， 7. 46 (dd, 1H)，7. 39 (s, 1H)，7. 29 (s, 2H)，4. 08 (br d, 1H)，3. 63 (brd, 1H)，3. 61-3. 54 (m, 4H)，3. 51 (tt, 1H)，3. 25-3. 18 (m, 4H)，3. 15-2. 93 (m, 3H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 28 (s, 3H)，2. 06 (dd, 1H)。实施例401{3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[3-甲基_4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}_ (吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 24mmol)的实施例167A的化合物和36mg(0. 36mmol)的N，-羟基环丙烷 甲脒根据一般方法2进行反应。产量72mg(理论值的62% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 43min ；MS (ESIpos) :m/z = 481 [M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 7. 36 (s, m)，7. 26 (s, 2H)，3. 99 (brd, 1H)，3. 58 (br d, 1H)，3. 58-3. 52 (m, 4H)，3. 22-3. 15 (m, 4H)，3. 01-2. 87 (m, 3H)，2. 27 (s, 3H)，2. 25 (d, 1H)， 2. 14-2. 07 (m, 1H)，1. 92 (dd, 1H)，1. 08-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例4023-[3-(丙-2-基)-1，2，4-砍恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg (0. 518mmol)的实施例 49A 的化合物和 79mg(0. 78mmol)的 N，-羟基-2-甲 基丙脒根据一般方法2进行反应。产量82mg(理论值的35% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 53min ；MS (ESIpos) :m/z = 453[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) : δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H), 3. 99 (br d，1Η)，3. 62 (d, 1H)，3. 60-3. 55 (m, 4H)，3. 41-3. 37 (IH)，3. 24-3. 18 (m, 4H)，3. 10-3. 01 (4H)， 2. 34 (br d, 1H)，2. 03 (q, 1H)，1. 26 (s, 3H)，1. 25 (s, 3H)。实施例403{3-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[3_ (丙_2_基)_1，2，4_喝二唑_5_基]
哌啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 500mg(l. 15mmol)的实施例 167A 的化合物和 130mg(l. 27mmol)的 N ‘-羟 基-2-甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量286mg (理论值的51% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 482 [M+H] +。实施例404(4-羟基哌啶-1-基){3- [3-甲基_4_ (三氟甲氧基)苯基]_5_ [3_ (丙_2_基)_1， 2，4-P恶二唑-5-基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体][3909] 500mg(l. 12mmol)的实施例 169A 的化合物和 125mg(l. 23mmol)的 N ‘-羟 基-2-甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量373mg(理论值的67% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 39min ；MS (ESIpos) :m/z = 496 [M+H] + ；实施例405{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]哌啶_1_基} (吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体][3914] 315mg(0. 7mmol)的实施例150的化合物根据方法14D所进行的对映异构体分离过 程得到198mg的实施例405的标题化合物(对映异构体1)和216mg的实施例406的标题 化合物(对映异构体2)。HPLC(方法 11E) :Rt = 5. 17min, > 98. 5 % ee ；LC-MS(方法 9B) :Rt = 1. Ilmin ； MS (ESIpos) :m/z = 429[M+H]+；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 22 (d, 2Η) , 7. 17 (d, 1Η) , 3. 99 (br d，1Η)， 3. 68 (t, 2Η)，3. 58 (br d, 1Η)，3. 57-3. 55 (m, 4Η)，3. 42-3. 35 (m, 1H)，3. 23 (s, 3H)， 3. 20-3. 18 (m, 4H)，3. 05-3. 01 (m, 1H)，2. 98-2. 82 (m, 4H)，2. 57 (q, 2H)，2. 29 (br d, 1H) 1. 94 (q, 1H)，1. 16(t，3H)。[α] 3652° = -31·9，甲醇实施例406{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]哌啶_1_基}
(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 315mg(0. 7mmol)的实施例150的化合物根据方法14D所进行的对映异构体分离过 程得到198mg的实施例405的标题化合物(对映异构体1)和216mg的实施例406的标题 化合物(对映异构体2)。HPLC(方法 11E) =Rt = 7. 39min, > 98. 5 % ee ；LC-MS(方法 9B) :Rt = 1. Ilmin ； MS (ESIpos) :m/z = 429[M+H]+；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 22 (d, 2H) , 7. 17 (d, 1Η) , 3. 98 (br d，1Η)，3. 67(t，2H) , 3. 58 (br d, 1H) , 3. 56-3. 52 (m,4H) , 3. 42-3. 36 (m, 1H) , 3. 23(s，3H)， 3. 20-3. 18 (m, 4H)，3. 04-3. 00 (m, 1H)，2. 98-2. 82 (m, 4H)，2. 57 (q, 2H)，2. 30 (br d, 1H) 1. 94 (q, 1H)，1. 16(t，3H)。[α] 3652° = +24·0，甲醇实施例407{3-(3，4_ 二甲基苯基)-5-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 138mg的实施例186的外消旋物根据方法6D所进行的对映异构体分离过程得到 44mg的实施例407的标题化合物和25mg的实施例408的标题化合物。HPLC (方法 5E) :Rt = 4. 67min, >99.5% ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 15min ； MS (ESIpos) :m/z = 443[M+H] +。实施例408{3-(3，4_ 二甲基苯基)-5-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_ @恶二唑_5_基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 138mg的实施例186的外消旋物根据方法6D所进行的对映异构体分离过程得到 44mg的实施例407的标题化合物和25mg的实施例408的标题化合物。HPLC (方法 5E) :Rt = 6. 27min, >99.5% ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 15min ； MS (ESIpos) :m/z = 443[M+H]+。实施例409[3937]{3-(3，4_ 二甲基苯基)-5-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]哌
啶-1-基} (3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 99mg的实施例216的外消旋物根据方法19D所进行的对映异构体分离过程得到 28mg的实施例409的化合物(对映异构体1)和28mg的实施例410的标题化合物(对映异 构体2)。HPLC(方法 15E) =Rt = 7. 99min, >99.5% ee ；LC-MS(方法 2B) :Rt = 1. 09min ； MS (ESIpos) :m/z = 415[M+H] +。实施例410{3-(3，4_ 二甲基苯基)-5-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_ 口恶二唑_5_基]哌
啶-1-基} (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 99mg的实施例216的外消旋物根据方法19D所进行的对映异构体分离过程得到 28mg的实施例409的标题化合物和28mg的实施例410的标题化合物。HPLC (方法 15E) :Rt = 15. 89min, >99.5% ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 09min ； MS (ESIpos) :m/z = 415[M+H]+。实施例411{3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-喝二唑-5-基]-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]
哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg(约 0. 24mmol)的实施例 160A 的化合物和 55mg(0. 36mmol)的 3-氟-N，-羟 基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量67mg(理论值的54% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 54min ；MS (ESIpos) :m/z = 519[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 87 (d, 1H) , 7. 75 (d, 1H) , 7. 64(dd, 2Η), 7. 55 (d, 1Η)，7. 46 (dd, 1Η) ,7. 41 (d, 1Η)，4. 07 (br d, 1H)，3. 59-3. 55 (m, 4H)，3. 50 (tt, 1H)； 3. 23-3. 18 (m, 4H)，3. 16-3. 00 (m, 3H)，2. 41 (s, 3H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 09 (dd, 1H)。实施例4121-({3-[3-(3-氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[3-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 24mmol)的实施例 152A 的化合物和 56mg(0. 37mmol)的 3-氟-N，-羟基 苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量87mg(理论值的68% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 70min ；MS (ESIpos) :m/z = 528[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 87 (d, 1Η)，7. 74 (d，2Η)，7. 70-7. 57 (m, 4H)， 7. 45 (dd, 1H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 60 (d, 1H)，3. 51 (tt, 1H) ；3. 39 (br d, 1H)，3. 19-3. 03 (m, 6H)，2. 40 (br d, 1H)，2. 13 (dd, 1H)，1. 92-1. 83 (m, 2H)，1. 75-1. 63 (m, 2H)。实施例413{3-[3-(3-氟苯基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]
358[3961]IOOmg (0. 24mmol)的实施例 163A 的化合物和 55mg(0. 36mmol)的 3-氟-N，-羟基 苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量71mg(理论值的55% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 533[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 86 (d，1H)，7. 75 (d，1H)，7. 67-7. 61 (m，2H)， 7. 54 (d, 1H)，7. 46 (dd, 1H)，7. 41 (d, 1H)，4. 69 (d, 1H)，4. 03 (br d, 1H)，3. 65-3. 60 (m, 1H)， 3. 56 (d, 1H)，3. 52-3. 46 (m, 3H)，3. 13 (t, 1H)，3. 02 (dd, 2H)，2. 92 (dd, 2H)，2. 42 (s, 3H)， 2. 39 (br d, 1H)，2. 08 (dd, 1H)，1. 74 (br d, 2H)，1. 37-1. 27 (m, 2H)。实施例414{3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-甲基_3_(三氟甲基)苯基]哌
唳-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 25mmol)的实施例160A的化合物和37mg(0. 38mmol)的N，-羟基环丙烧 甲脒根据一般方法2进行反应。产量43mg(理论值的37% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 39min ；MS (ESIpos) :m/z = 465[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 61 (s，1H)，7· 51 (d，1H)，7· 40 (d，1H)，3· 94 (br d, 1Η)，3. 57 (d, 1Η)，3. 57-3. 53 (m, 4H)，3. 21-3. 16 (m, 4H)，3. 06-2. 94 (m, 3H)，2. 41 (s,3H)； 2. 25 (br d, 1H)，2. 14-2. 07 (m, 1H)，1. 95 (dd, 1H)，1. 08-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。
哌啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] [3960] 实施例415{3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-甲基_3_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 24mmol)的实施例163A的化合物和36mg(0. 36mmol)的N’ -羟基环丙烷 甲脒根据一般方法2进行反应。产量60mg(理论值的51% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 15min ；MS (ESIpos) :m/z = 479[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 60 (s，1H)，7· 51 (d，1H)，7· 39 (d，1H)，4· 68 (d， 1Η)，3. 89 (br d, 1H)，3. 64-3. 57 (m, 2H)，3. 53-3. 45 (m, 3H)，3. 02-2. 96 (m, 3H)，2. 89 (dd, 2H)，2. 43-2. 39 (s, 3H)，2. 25 (d, 1H)，2. 14-2. 07 (m, 1H)，1. 95 (dd, 1H)，1. 70 (br d, 1H)， 1. 29 (dd, 2H)，1. 07-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例416{3-(3-甲基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}(吗
啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg (0. 518mmol)的实施例81A的化合物和57mg(0. 78mmol)的N，-羟基乙脒根 据一般方法2进行反应。产量94mg(理论值的41% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 26min ；MS (ESIpos) :m/z = 425[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 98 (br d，1Η)，3. 63 (d, 1H)，3. 62-3. 52 (m, 4H)，3. 39 (t, 1H)，3. 23-3. 18 (m, 4H)，3. 08-2. 96 (m, 3H)，2. 35 (s, 3H), 2. 02 (q, 1H)。实施例417(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]_5-[4_甲
基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]200mg(0. 48mmol)的实施例 163A 的化合物和 114mg(0. 72mmol)的 N，-羟基-3-甲 氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法2进行反应。产量105mg(理论值的44% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 07min ；MS (ESIpos) :m/z = 497[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 61 (s，1H)，7· 52 (d，1H)，7· 40 (d，1H)，4· 68 (d， 1Η)，3. 92 (br d, 1H)，3. 67 (t,2H)，3. 64-3. 56 (m, 1H)，3. 53 (brd, 1H)，3. 51-3. 43 (m, 2H)， 3. 38 (tt, 1H)，3. 23 (s,3H)，3. 06-2. 98 (m, 3H)，2. 93 (t, 2H)，2. 88 (br d, 1H)，2. 41 (s,3H)， 2. 30 (br d, 1H)，2. 00 (dd, 1H)，1. 71 (br d, 2H)，1. 35-1. 24 (m, 2H)。实施例418(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(丙 _2_ 基)_1，2，4_ 喝二唑 _5_ 基]_5_ [4_ (三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[非对映异构体的混合物] 200mg (0. 50mmol)的实施例 112A 的化合物和 76mg(0. 75mmol)的 N，-羟基-2-甲
基丙脒根据一般方法2进行反应。产量125mg(理论值的54% )。 LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 469[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 88 (d, 1Η), 4. 25-4. 18 (m, 1Η)，4. 09-4. 00 (m, 1Η)，3. 72-3. 64 (m, 1Η)，3. 52-3. 37 (m, 3H)，3. 15-2. 84 (m, 5H)，2. 35-2. 28 (m, 1H)，1. 96 (dd, 1H)，1. 84-1. 78 (m, 1H)，1. 75-1. 68 (m, 1H)，1. 25 (d, 6H)。实施例419{3-(3_环丙基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物] 200mg (0. 50mmol)的实施例112A的化合物和75mg(0. 75mmol)的N，-羟基环丙烷 甲脒根据一般方法2进行反应。产量127mg(理论值的55% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 24min ；MS (ESIpos) :m/z = 467[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 87 (d, 1Η), 4. 24-4. 18 (m, 1Η)，4. 06-3. 96 (m, 1Η)，3. 73-3. 63 (m, 1Η)，3. 52-3. 42 (m, 4H)，3. 14-3. 05 (m, 1H)，3. 00-2. 83 (m, 3H)，2. 35-2. 25 (m, 1H)，2. 16-2. 07 (m, 1H)，1. 93 (dd, 1H)，1. 87-1. 77 (m, 1H)，1. 75-1. 65 (m, 1H)，1. 08-1. 02 (m, 2H)，0. 92-0. 85 (m, 2H)。实施例420(3-羟基卩比咯烷-I-基){3-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_P恶二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[非对映异构体的混合物] 200mg (0. 50mmol)的实施例 112A 的化合物和 88mg(0. 75mmol)的 N，-羟基-3-甲
氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量67mg(理论值的27% )。[4004]LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 81min ；MS (ESIpos) :m/z = 485[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 88 (d, 1Η), 4. 25-4. 18 (m, 1Η)，4. 09-4. 00 (m, 1Η)，3. 73-3. 65 (m, 3Η)，3. 52-3. 40 (m, 3H)，3. 23 (s,3H)， 3. 10 (dd, 1H)，3. 03-2. 84 (m, 5H)，2. 36-2. 29 (m, 1H)，1. 98 (dd, 1H)，1. 87-1. 77 (m, 1H)， 1. 76-1. 68 (m, 1H)。实施例421{3-(3_乙基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物] 200mg (0. 50mmol)的实施例112A的化合物和67mg(0. 75mmol)的N，-羟基丙脒根 据一般方法2进行反应。产量17mg(理论值的7% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 92min ；MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 88 (d, 1Η), 4. 25-4. 18 (m, 1Η)，4. 09-4. 00 (m, 1Η)，3. 69 (dd, 1Η)，3. 52-3. 41 (m, 3H)，3. 10 (dd, 1H)， 3. 04-2. 86 (m, 3H)，2. 74-2. 67 (m, 3H)，2. 37-2. 28 (m, 1H)，1. 97 (dd, 1H)，1. 86-1. 77 (m, 1H)， 1. 76-1. 68 (m, 1H)，1. 22(t，3H)。实施例422(3-羟基吡咯烷-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧
基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[非对映异构体的混合物] 200mg (0. 50mmol)的实施例112A的化合物和55mg(0. 75mmol)的N，-羟基乙脒根
据一般方法2进行反应。产量15mg(理论值的6% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 14min ；MS (ESIpos) :m/z = 441[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 4. 88 (d, 1Η), 4. 25-4. 18 (m, 1Η)，4. 09-4. 00 (m, 1Η)，3. 69 (dd, 1Η)，3. 52-3. 37 (m, 3H)，3. 10 (dd, 1H)， 3. 03-2. 82 (m，4H) , 2. 32(s，3H) , 2. 30 (br d, 1H)，1. 97 (dd, 1H)，1. 87-1. 77 (m, 1H)， 1. 77-1. 68 (m, 1H)。实施例4231-({3-[5-(2-甲氧基乙基)_1，3，4-P恶二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]
哌啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 15mmol)的实施例108A的化合物和36mg(0. 31mmol)的3-甲氧基丙酰胼 根据一般方法4进行反应。产量5mg(理论值的7% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 20min ；MS (ESIpos) :m/z = 508[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 95 (br d，1Η)， 3. 68 (t, 2H)，3. 57 (br d, 1H)，3. 24 (s, 3H)，3. 12-2. 96 (m, 7H)，2. 28 (br d, 1H)，1. 93 (q, 1H)， 1. 90-1. 82 (m, 2H)，1. 73-1. 62 (m, 2H)。实施例424[3-(4_乙基苯基)-5-(5_甲基-1，3_P恶唑-2-基)哌啶基](吗啉_4_基)
甲酮[外消旋顺式异构体]
0"CH
364 将50mg(0. 13mmol)的实施例199A的化合物最初加入到0. 5ml的乙腈中，然后添 加2mg(0. Olmmol)的三氯化金。反应混合物在50°C下搅拌16小时，浓缩和用制备性HPLC 提纯。产量IOmg(理论值的15% )。HPLC (方法 2A) :Rt = 1. 28min ；MS (ESIpos) :m/z = 384[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 22 (d, 2H) ,7. 16 (d, 2H) ,6. 74 (s, 1H), 3. 95 (br d，1H)，3. 60 (br d，1H)，3. 58-3. 55 (m, 4H)，3. 23-3. 17 (m, 4H)，3. 11-3. 07 (m, 1H)， 2. 98-2. 79 (m, 3H)，2. 58 (q, 2H)，2. 26 (s, 3H)，2. 25 (br d, 1H)，1. 89 (q, 1H)，1. 16 (t, 3H)。实施例425{3-[5_(呋喃-2-基)-l，2，4_P恶二唑-3-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮 根据一般方法8制备标题化合物。产量0. 48mg(理论值的12% )。LC-MS (方法 10B) :Rt = 2. 25min ；MS (ESIpos) :m/z = 477 [M+H] +。在表5中所列的化合物是根据一般方法8从0. Immol的实施例84A的化合物和合 适的羧酸制备的。表5 实施例441{3-(3-环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg (0. 480mmol)的实施例 63A 的化合物和 96mg(0. 961mmol)的 N，-羟基环丙 烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量130mg(理论值的56% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 30min ；MS (ESIpos) :m/z = 481 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 45(d,2H) ,7. 32 (d, 2Η)，4. 66 (d, 1H) ,3. 91 (br
d, 1H)，3. 64-3. 57 (m, 1H)，3. 54 (d, 1H)，3. 50-3. 42 (m, 2H)，2. 99-2. 86 (m, 5H)，2. 27 (br d, 1H)，2. 14-2. 07 (m, 1H)，1. 92 (dd, 1H)，1. 71 (br d, 1H)，1. 33-1. 24 (m, 2H)，1. 07-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例442{3-(3_环丙基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 130mg的实施例441的外消旋物根据方法IlD所进行的对映异构体分离过程得到 48mg的实施例442的标题化合物和48mg的实施例443的标题化合物。HPLC (方法 9E) :Rt = 4. 14min, > 99. 0 % ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 26min ； MS (ESIpos) :m/z = 481[M+H] +。[ α J 36520 = +2 . 4，c = 0· 63，甲醇实施例443{3-(3_环丙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]130mg的实施例441的外消旋物根据方法IlD所进行的对映异构体分离过程得到 48mg的实施例442的标题化合物和48mg的实施例443的标题化合物。HPLC (方法 9E) :Rt = 6. 35min, > 99. 0 % ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 26min ； MS (ESIpos) :m/z = 481[M+H] +。[ α J 36520 = +0 . 3, c = 0.61,甲醇实施例444
370[4060]5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_3_基} _1，2，4_ P恶.
唑-3-甲酸乙酯[外消旋顺式异构体] 200mg (约0. 47mmol)的实施例49A的化合物和54mg(0. 41mmol)的氨基(肟基) 乙酸乙酯根据一般方法1进行反应。产量17mg(理论值的8% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 30min ；MS (ESIpos) :m/z = 483[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d, 2H), 7. 58 (d, 2H) , 4. 41 (q, 2Η), 4. 03 (br d, 1Η)，3. 63 (d, 1Η)，3. 60-3. 51 (m, 5H)，3. 22-3. 10 (m, 4H)，3. 15-3. 00 (m, 3H)，2. 36 (d, 1H)， 2. 07 (q, 1H)，1. 32(t，3H)。实施例445{3-[3-(3_氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 130mg的实施例444的外消旋物根据方法12D的对映异构体分离过程得到31mg的 实施例445的标题化合物和32mg的实施例446的标题化合物。HPLC (方法 9E) :Rt = 5. 25min, > 99. 0 % ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 41min ； MS (ESIpos) :m/z = 534[M+H] +。[ α J 36520 = +3 . 0，c = 0· 62，甲醇实施例446{3-[3-(3_氟苯基)-1，2，4-0恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-1-基} (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体][4073] 130mg的实施例444的外消旋物根据方法12D的对映异构体分离过程得到31mg的 实施例445的标题化合物和32mg的实施例446的标题化合物。HPLC (方法 9E) :Rt = 9. 33min, > 99. 0 % ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 41min ； MS (ESIpos) :m/z = 534[M+H] +。
36520 = -3 . 0，( = 0.61，甲醇实施例447(4-羟基哌啶-1-基){3-[3- (2-甲氧基乙基)_1，2，4_P恶二唑 _5_ 基]_5_[4-(三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg(约 0. 432mmol)的实施例 63A 的化合物和 102mg(0. 865mmol)的 N，-羟 基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量92mg(理论值的36% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 20min ；MS (ESIpos) :m/z = 499 [M+H] + ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 46(d,2H) ,7. 33 (d, 2Η)，4. 68 (d, 1H)，3. 94 (br d, 1H)，3. 67 (t, 2H)，3. 63-3. 57 (m, 1H)，3. 55 (d, 1H)，3. 51-3. 35 (m, 3H)，3. 23 (s,3H)， 3. 03-2. 90 (m, 7H)，2. 31 (br d, 1H)，1. 96 (dd, 1H)，1. 71 (br d, 2H)，1. 35-1. 26 (m, 2H)。实施例448(4-羟基哌啶-1-基){3-[3- (2-甲氧基乙基)_1，2，4_口恶二唑 _5_ 基]_5_[4-(三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 9Img的实施例447的外消旋物根据方法12D的对映异构体分离过程得到33mg的 实施例448的标题化合物和33mg的实施例449的标题化合物。HPLC (方法 9E) :Rt = 5. llmin, > 99. 0 % ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 04min ； MS (ESIpos) :m/z = 499[M+H] +。1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 48(d,2H) ,7. 33 (d, 2Η)，4. 68 (d, 1H)，3. 94 (br d, 1H)，3. 67 (t,2H)，3. 61-3. 37 (m, 5H)，3. 23 (s,3H)，3. 03-2. 88 (m, 7H)，2. 32 (br d, 1H)， 1. 96 (dd, 1H)，1. 73 (br d, 2H)，1. 37-1. 25 (m, 2H)。实施例449(4-羟基哌啶-1-基){3-[3- (2-甲氧基乙基)_1，2，4_P恶二唑 _5_ 基]_5_[4-(三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 9Img的实施例447的外消旋物根据方法12D的对映异构体分离过程得到33mg的 实施例448的标题化合物和33mg的实施例449的标题化合物。HPLC(方法 9E) :Rt = 11. 94min, > 99. 0 % ee ；LC—MS(方法 9B) :Rt = 1. 04min ； MS (ESIpos) :m/z = 499[M+H]+。1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 48 (d, 2H)，7. 33 (d, 2H)，4. 68 (d, 1H)，3. 94 (br d, 1H)，3. 67 (t,2H)，3. 61-3. 37 (m, 5H)，3. 23 (s,3H)，3. 03-2. 88 (m, 7H)，2. 32 (br d, 1H)， 1. 96 (dd, 1H)，1. 73 (br d, 2H)，1. 37-1. 25 (m, 2H)。实施例450(4-羟基哌啶-1-基){3-[3_(丙 _2_ 基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]_5-[4_(三氟 甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体][4097] 200mg(0. 480mmol)的实施例 63A 的化合物和 98mg(0. 961mmol)的 N，-羟基-2-甲 基丙脒根据一般方法2进行反应。产量62mg(理论值的27% )LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 16min ；MS (ESIpos) :m/z = 483[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 67 (d, 1Η), 3. 94 (br d, 1Η)，3. 64-3. 57 (m, 1Η)，3. 55 (br d, 1Η)，3. 52-3. 47 (m, 2H)，3. 42-3. 34 (m, 1H)， 3. 08-2. 85 (m, 6H)，2. 31 (br d, 1H)，1. 96 (dd, 1H)，7. 71 (br d, 1H)，1. 37-1. 28 (m, 2H)， 1. 26(s，3H)，1. 24(s，3H)。实施例451(4-羟基哌啶-1-基){3-[3_(丙-2-基)-1，2，4_ 喝二唑 _5_ 基]_5-[4_(三氟
甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 60mg的实施例450的外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 25mg的实施例451的标题化合物和24mg的实施例452的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 4. 04min, > 99. 0 % ee ；LC-MS(方法 9B) :Rt = 1. 15min ； MS (ESIpos) :m/z = 483[M+H] +。实施例452(4-羟基哌啶-1-基){3-[3_(丙-2-基)-1，2，4_ 喝二唑 _5_ 基]_5-[4_(三氟
甲氧基)苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
O^ N 60mg的实施例450的外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 25mg的实施例451的标题化合物和24mg的实施例452的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 6. 14min, > 99. O % ee ；LC-MS(方法 9B) :Rt = 1. 15min ； MS (ESIpos) :m/z = 483[M+H] +。实施例453(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)
苯基]-哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg(0. 480mmol)的实施例 63A 的化合物和 7Img(0. 961mmol)的 N，-羟基乙脒 根据一般方法2进行反应。产量144mg(理论值的62% )LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 19min ；MS (ESIpos) :m/z = 455 [M+H] + ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 45(d,2H) ,7. 33 (d, 2Η)，4. 68 (d, 1H) ,3. 93 (br d, 1H)，3. 65-3. 54 (m, 2H)，3. 51-3. 44 (m, 2H)，3. 37 (tt, 1H)，3. 03-2. 85 (m, 5H)，2. 33 (s, 3H)， 2. 30 (br d, 1H)，1. 96 (dd, 1H)，1. 71 (br d, 1H)，1. 35-1. 25 (m, 2H)。实施例454(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)
苯基]哌啶-ι-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
375 140mg的实施例453的外消旋物根据方法12D的对映异构体分离过程得到54mg的 实施例454的标题化合物和54mg的实施例455的标题化合物。HPLC (方法 9E) :Rt = 4. 48min, > 99. O % ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 16min ； MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H] +。实施例455(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-甲基_1，2，4_口恶二唑_5_基)_5-[4_ (三氟甲氧基)
苯基]-哌啶-ι-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 140mg的实施例453的外消旋物根据方法12D的对映异构体分离过程得到54mg的 实施例454的标题化合物和54mg的实施例455的标题化合物。HPLC(方法 9E) :Rt = 12. 43min, > 99. O % ee ；LC-MS(方法 2B) :Rt = 1. 16min ； MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H]+。实施例456[3-(3，4-二甲基苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-P恶二唑-5-基)哌啶 基](4_ 羟
基哌啶-ι-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 150mg的实施例198的外消旋物根据方法6D所进行的对映异构体分离过程得到 75mg的实施例456的标题化合物和66mg的实施例457的标题化合物。HPLC(方法 5E) :Rt = 4. 42min, > 99. O % ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 16min ； MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H] +。[α] 3652° = -28·9，甲醇实施例457[3-(3，4-二甲基苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-P恶二唑-5-基)哌啶 基](4_ 羟
基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 150mg的实施例198的外消旋物根据方法6D所进行的对映异构体分离过程得到 75mg的实施例456的标题化合物和66mg的实施例457的标题化合物。HPLC (方法 5E) :Rt = 6. 86min, > 99. O % ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 16min ； MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H]+。[α] 3652° = +25·0，甲醇实施例458{3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4-W恶二唑-5-基]-5-[4-甲基_3_(三氟甲基)苯
基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] IOOmg的实施例416的外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 4Img的实施例458的标题化合物和41mg的实施例459的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 7. 21min, > 99. 0 % ee ；LC-MS(方法 2B) :Rt = 1. 16min ； MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H] +。[α] 3652° = -18·4，甲醇实施例459{3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-甲基_3_(三氟甲基)苯
基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] IOOmg的实施例416的外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 4Img的实施例458的标题化合物和41mg的实施例459的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 9. 83min, > 99. 0 % ee ；LC-MS(方法 2B) :Rt = 1. 16min ； MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H]+。[α] 3652° = +16·7，甲醇实施例460(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]_5-[4_甲
基_3-(三氟-甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] IOOmg (0. 20mmol)的实施例417的外消旋物根据方法IlD所进行的对映异构体分 离过程得到47mg的实施例460的标题化合物(对映异构体1)和46mg的实施例461的标 题化合物(对映异构体2)。HPLC(方法 10E) :Rt = 6. 89min, > 99. 0 % ee ；LC-MS(方法 2B) :Rt = 1. 16min ； MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H] +。实施例461(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二唑_5_基]-5_[4_甲
基_3-(三氟-甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] IOOmg (0. 20mmol)的实施例417的外消旋物根据方法IlD所进行的对映异构体分 离过程得到47mg的实施例460的标题化合物(对映异构体1)和46mg的实施例461的标 题化合物(对映异构体2)。HPLC (方法 10E) :Rt = 24. 50min, > 99. 0 % ee ；LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 16min ； MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H]+。实施例462(2，2-二甲基吗啉-4-基){3-(3-甲基 _1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基)_5-[4_ (三氟甲
基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
379 250mg(0. 410mmol，68%纯度)的 1_[ (2，2_ 二甲基吗啉 _4_ 基)羰基]-5_[4_(三 氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸和33.4mg(0.451mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法2进行 反应。产量117mg(理论值的62%)。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 31min ；MS (ESIpos) :m/z = 453[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 99 (br d，1Η)， 3. 68-3. 57 (m, 3H)，3· 41 (tt，1H)，3. 19-3. 11 (m, 2H)，3. 10-2. 96 (m, 5H)，2. 38-2. 30 (m, 4H)， 2. 04 (dd, 1H)，1. 14(s，6H)。实施例463吗啉-4-基{3-[5-(吡咯烷-2-基)-1，2，4-喝二唑_3_基]_5_[4_ (三氟甲基)
苯基]哌啶-ι-基}甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体] 将0. 36ml (1. 46mmol)的由氯化氢在二口f、烷中形成的4N溶液添加到由 84mg(0. 146mmol)的实施例91A的化合物在0. 7ml的二P恶烷中形成的溶液中，然后混合物
在室温下搅拌20小时。反应混合物然后在减压下浓缩，添加二氯甲烷和混合物再次浓缩。 产量74mg(理论值的98% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 0. 93min ；MS (ESIpos) :m/z = 480 [M+H-HC1]+。实施例464{3-[5-(氮杂环丁烷-3-基)_1，2，4-P恶二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]
哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体] 将0. 30ml (1. 16mmol)的由氯化氢在二 P恶烷中形成的4N溶液添加到由 67mg(0. 117mmol)的实施例92A的化合物在0. 6ml的二喝烷中形成的溶液中。反应混合 物在室温下搅拌20小时。混合物通过使用旋转蒸发器浓缩和再一次调和在0. 6ml的二P恶 烷中，然后将0.3ml (1. 16mmol)的由氯化氢在二口恶烷中形成的4N溶液添加进去。反应混
合物在室温下搅拌一夜，然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定为止。产量 58mg(理论值的100% ) οLC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 44min ；MS (ESIpos) :m/z = 466 [M+H-HC1]+。实施例465{3-[5-(甲氧基甲基)-l，2，4_P恶二唑-3-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮 38mg(0. 425mmol)的2_甲氧基乙酸和IOOmg (约0. 212mmol)的实施例84A的化合 物根据一般方法2进行反应。产量16mg(理论值的17% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 22min ；MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 7. 70 (d, 2Η), 7. 57 (d, 2Η), 4. 74 (s, 2Η), 3. 96 (brd, 1Η)，3. 66 (d, 1Η)，3. 58-3. 54 (m, 4Η)，3. 28 (s, 3Η)，3. 27-3. 16 (m, 5H)，3. 09-2. 97 (m, 3H)， 2. 27 (br d, 1H)，1. 96 (q, 1H)。实施例466吗啉-4-基{3-[5-(吡嗪-2-基)_1，2，4-P恶二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-ι-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] [4185] 63mg(0. 509mmol)的吡嗪 _2_ 甲酸和 200mg(约 0. 425mmol)的实施例 84A 的化合 物根据一般方法1进行反应。38mg的该外消旋物根据方法14D所进行的对映异构体分离过 程得到IOmg的实施例466的标题化合物和IOmg的实施例467的标题化合物。HPLC (方法 11E) =Rt = 5. 48min, > 99 % ee ；LC-MS (方法 IB) =Rt = 2. 32min ； MS (ESIpos) :m/z = 489[M+H]+；
1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 9. 41 (d, 1H) ,8. 95 (d, 1H) ,8. 91 (dd, 1H),
7. 71 (d, 2H)，7. 60 (d, 2H)，4. 06 (br d, 1H)，3. 66 (d, 1H)，3. 60-3. 56 (m, 4H)，3. 35 (tt, 1H)， 3. 24-3. 19 (m, 4H)，3. 14-2. 99 (m, 3H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。实施例467吗啉-4-基{3-[5-(吡嗪-2-基)_1，2，4-P恶二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯
基]哌啶-ι-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
O63mg(0. 509mmol)的吡嗪 _2_ 甲酸和 200mg(约 0. 425mmol)的实施例 84A 的化合 物根据一般方法1进行反应。38mg的该外消旋物根据方法14D所进行的对映异构体分离过 程得到IOmg的实施例466的标题化合物和IOmg的实施例467的标题化合物。HPLC (方法 11E) :Rt = 10. 62min, > 99 % ee ；LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 32min ； MS (ESIpos) :m/z = 489[M+H]+；
382[4194]
1H-NMR (400MHz, DMS0-dfi) δ = 9. 41 (d, 1H) ,8. 95 (d, 1H) ,8. 91 (dd, 1H),
7. 71 (d, 2H)，7. 60 (d, 2H)，4. 06 (br d, 1H)，3. 66 (d, 1H)，3. 60-3. 56 (m, 4H)，3. 35 (tt, 1H)， 3. 24-3. 19 (m, 4H)，3. 14-2. 99 (m, 3H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。实施例468吗啉-4-基{3-[5-(丙-2-基)_1，3，4-P恶.二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg的实施例44A的化合物和28mg(0. 273mmol)的2-甲基丙酰胼根据一般方法 4进行反应。产量45mg(理论值的39% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 34min ；MS (ESIpos) :m/z = 469[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 4. 98 (br d，1Η)， 3. 61 (d, 1H)，3. 60-3. 53 (m, 4H)，3. 22-3. 13 (m, 5H)，3. 03-2. 96 (m, 3H)，2. 28 (br d, 1H)， 1. 92 (q, 1H)，1. 28(d，6H)。实施例469(5-{1_(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_3_基} _1，3，4_ P恶
二唑-2-基)乙酸乙酯[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 249mmol)的实施例 44A 的化合物和 40mg (0. 273mmol)的 3-胼基-3-氧代丙酸乙酯根据一般方法4进行反应。产量9mg(理论值的6% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 95min ；MS (ESIpos) :m/z = 513[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d，2H)，7. 33 (d，2H)，4. 16 (s，2H)，4. 13 (q， 2H)，3. 98 (br d, 1H) ,3. 61 (d, 1H)，3. 58-3. 54 (m, 4H)，3. 21-3. 15 (m, 4H)，3. 04-2. 94 (m, 3H)， 2. 29 (br d, 1H)，1. 94 (q, 1H)，1. 19 (t, 3H)。实施例470{3-{5_[( 二甲基氨基)甲基]-1，3，4-P恶二唑-2-基}-5-[4_(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 249mmol)的实施例 44A 的化合物和 42mg(0. 275mmol)的 2-( 二 甲基氨 基)乙酰腈根据一般方法4进行反应。产量13mg(理论值的11%)。LC-MS (方法 2B) :Rt = 0. 93min ；MS (ESIpos) :m/z = 484 [M+H] +。实施例471{3-[5_(4-氟苯基)-l，3，4_P恶二唑-2-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg (0. 518mmol)的实施例49A的化合物和87mg(0. 569mmol)的4-氟苄基酰胼根据一般方法4进行反应。产量9mg(理论值的3% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 34min ；MS (ESIpos) :m/z = 505[M+H]+ ；1H-WR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8. 07 (dd, 2Η)，7. 73 (d, 2Η)，7. 60 (d, 2H)，7. 45 (dd, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 67 (d, 1H)，3. 60-3. 56 (m, 4H)，3. 43 (tt, 1H)，3. 24-3. 19 (m, 4H)， 3. 12 (t, 1H)，3. 10-2. 99 (m, 2H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 07 (q, 1H)。实施例472{3-[5-(3_氯苯基)-1，3，4-口恶二唑-2-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg (0. 518mmol)的实施例49A的化合物和97mg(0. 569mmol)的3-氯苯甲酰胼 根据一般方法4进行反应。产量13mg (理论值的11% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 42min ；MS (ESIpos) :m/z = 521 [M+H] +。实施例473{3-[5_(3-氟苯基)-1，3，4-喝二唑-2-基]-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 200mg (0. 518mmol)的实施例49A的化合物和87mg (0. 569mmol)的3-氟苯甲酰胼根据一般方法4进行反应。产量14mg(理论值的5% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 41min ；MS (ESIpos) :m/z = 505[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 7.87 (d, 1Η) ,7. 81 (d, 1Η) ,7. 71 (d, 2Η)，7. 66 (dd, 1Η)，7. 60 (d, 2H)，7. 50 (td, 1H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 67 (d, 1H)，3. 62-3. 56 (m, 4H)，3. 44 (tt, 1H)，3. 28-3. 20 (m, 4H)，3. 13 (t, 1H)，3. 10-3. 01 (m, 2H)，2. 43 (br d, 1H)，2. 08 (q, 1H)。实施例474{3-[5-(2-甲基丙基)-1，3，4-口恶二唑-2-基]-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 249mmol)的实施例 44A 的化合物和 32mg(0. 273mmol)的 3-甲基丁酰胼 根据一般方法4进行反应。该顺/反异构体混合物根据方法14C的非对映异构体分离过程 获得44mg的标题化合物(顺式异构体)和12mg的反式异构体。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 48min ；MS (ESIpos) :m/z = 483[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 98 (br d，1Η)， 3. 61 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 21-3. 18 (m, 4H)，3. 03-2. 96 (m, 3H)，2. 71 (d, 2H)，2. 28 (br d, 1H)，2. 08-1. 98 (m, 1H)，1. 93 (q, 1H)，0. 93 (d, 6H)。实施例475吗啉-4-基{3-{4-[(丙-2-基硫基)甲基]_1，3_噻唑_2_基} _5-[4_ (三氟甲
基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 将115mg(0. 352mmol)的碳酸铯和34 μ 1 (0. 352mmol)的丙烷_2_硫醇添加到由 138mg (约0. 293mmol)的实施例214A的化合物在2. 6ml的二烷中形成的溶液中。反应 混合物在70°C下搅拌一夜。无需任何进一步后处理，混合物用制备性HPLC提纯。产量 43mg(理论值的28% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 48min ；MS (ESIpos) :m/z = 514[M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 7. 70 (d, 2Η)，7. 58 (d, 2Η)，7. 39 (s，1Η)，3. 98 (brd, 1H)，3. 84 (s，2H)，3. 65 (d, 1H)，3. 58-3. 54 (m, 4H)，3. 40-3. 33 (m, 1H)，3. 24-3. 16 (m, 4H)， 3. 08-2. 89 (m, 4H)，2. 31 (brd, 1H)，1. 97 (q, 1H)，1. 20 (d, 6H)。实施例476吗啉-4-基{3-{4-[(吡啶-4-基硫基)甲基]_1，3_噻唑_2_基} _5_ [4_ (三氟
甲基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 将114mg (0. 349mmol)的碳酸铯和39mg (0. 349mmol)的4-巯基吡啶添加到由 138mg(0. 291mmol)的实施例214A的化合物在2. 4ml的二喝烷中形成的溶液中。反应混合 物在70°C下搅拌一夜。无需任何进一步后处理，混合物用制备性HPLC提纯。产量20mg(理 论值的13% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 79min ；MS (ESIpos) :m/z = 549 [M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 8. 36 (dd, 2Η)，7. 70 (d, 2Η)，7. 58 (d, 2H)，7. 55 (s, 1H)，7. 37 (d, 2H)，4. 45 (s,2H)，3. 96 (brd, 1H)，3. 65 (d, 1H)，3. 57-3. 53 (m, 4H)，3. 36 (tt, 1H)，3. 21-3. 16 (m, 4H)，3. 06-2. 95 (m, 3H)，2. 30 (brd, 1H)，1. 97 (q, 1H)。实施例477{3-[4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}
(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 250mg(约 0. 211mmol)的实施例 53A 的化合物和 154mg(0. 710mmol)的 1-溴-3， 3_ 二甲基丁 -2-酮根据一般方法3进行反应。产量88mg(理论值的29% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 58min ；MS (ESIpos) :m/z = 520[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8· 18 (s，1H)，7· 82 (d，1H)，7· 77 (d，1H)，7· 72 (d， 2Η)，7. 61 (d, 2H)，7. 49 (dd, 1H)，7. 18 (td, 1H)，4. 07 (br d, 1H)，3. 68 (d, 1H)，3. 61-3. 56 (m, 4H) ,3. 44 (tt, 1H) ,3. 23-3. 19(m，4H) ,3. 11-3. 03 (m，3H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。实施例478{3-{4-[(IH-咪唑-2-基硫基)甲基]-1，3_噻唑_2_基} _5-[4_ (三氟甲基)苯 基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 将115mg (0. 352mmol)的碳酸铯和 42 μ 1 (0. 442mmol)的 I-H-咪唑-2-硫醇添加 到由139mg(0. 293mmol)的实施例214A的化合物在2. 4ml的二烷中形成的溶液中。反 应混合物在70°C下搅拌4小时。123mg的该顺/反异构体混合物根据方法13C的非对映异 构体分离过程获得40mg的标题化合物(顺式异构体)和21mg的反式异构体。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 538 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d, 2H), 7. 57 (d, 2H), 7. 33 (s, 1Η), 7. 23 (br s，2Η)，4. 37 (s，2Η)，3. 93 (brd, 1Η)，3. 65 (d, 1Η)，3. 57-3. 54 (m, 4H)，3. 21-3. 18 (m, 4H)， 3. 08-2. 91 (m, 3H)，2. 28 (brd, 1H)，1. 93 (q, 1H)。实施例479{3-[4-(2-甲基丙基)_1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基} (吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体][4261] 150mg (约 0. 315mmol)的实施例 53A 的化合物和 76mg (0. 426mmol)的 1-溴-4-甲 基戊-2-酮(J. Org. Chem，19，2005，4141-4153)根据一般方法3进行反应。产量68mg (理 论值的40% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 52min ；MS (ESIpos) :m/z = 482[M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 7. 70 (d, 2Η)，7. 58 (d, 2Η)，7. 17 (s，1Η)，3. 97 (brd, 1H)，3. 65 (d, 1H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 22-3. 17 (m, 4H)，3. 05-2. 94 (m, 3H)，2. 30 (brd, 1H)， 2. 06-1. 87 (m, 2H), 0. 88 (6H)。实施例480{3-(4_乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶基}(吗
啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 220mg(约 0. 384mmol)的实施例 53A 的化合物禾Π 70mg (0. 460mmol)的 1-溴 丁 -2-酮根据一般方法3进行反应。产量63mg(理论值的36% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 39min ；MS (ESIpos) :m/z = 454[M+H]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 7. 70 (d, 2Η)，7. 58 (d, 2Η)，7. 17 (s，1Η)，3. 96 (brd, 1H)，3. 65 (d, 1H)，3. 58-3. 54 (m, 4H)，3. 21-3. 17 (m, 4H)，3. 12-2. 95 (m, 4H)，2. 70 (q, 2H)， 2. 30 (brd, 1H)，1. 97 (q, 1H)，1. 21 (t，3H)。实施例481[3-{4-[(环丙基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(4_乙基苯基)哌啶-1-基] (吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体][4273] 将24mg(0. 411mmol)的环丙基胺和70mg(0. 685mmol)的三乙胺添力卩到由 119mg(0. 274mmol)的实施例141A的化合物在2ml的N-甲基吡咯烷酮中形成的溶液中。反 应混合物在80°C下搅拌一夜。13mg的该顺/反异构体混合物根据方法15C所进行的非对 映异构体分离过程得到5mg的标题化合物。LC-MS (方法 IB) :Rt = 1. 51min ；MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 74 (s，1H)，7. 23 (d，2H)，7. 18 (d，2H)，4. 36 (br s，2H)，4. 02 (br d, 1H)，3. 62 (d, 1H)，3. 58-3. 53 (m, 4H)，3. 40 (tt, 1H)，3. 23-3. 18 (m, 4H)， 3. 02-2. 87 (m, 3H)，2. 74 (br s，1H)，2. 57 (q, 2H)，2. 28 (br d, 1H)，1. 95 (q, 1H)，1. 16 (t, 3H)， 0. 80-0. 72(m，4H)。实施例482[3-(4-乙基苯基)-5-{4-[(丙-2-基氨基)甲基]_1，3_噻唑_2_基}哌啶基] (吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体][4279] 将24mg(0. 411mmol)的异丙胺和70mg(0. 685mmol)的三乙胺添力卩到由 119mg(0. 274mmol)的实施例141A的化合物在2ml的N-甲基吡咯烷酮中形成的溶液中。反 应混合物在80°C下搅拌一夜和，没有任何进一步提纯，用制备性HPLC提纯。产量=IOmgUS 论值的8% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 27min ；MS (ESIpos) :m/z = 457[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ = 7. 30 (s, 1H)，7. 23 (d, 2H)，7. 17 (d, 2H)，3. 97 (br d, 1H)，3. 75 (s，2H)，3. 61 (d, 1H)，3. 59-3. 52 (m, 4H)，3. 22-3. 13 (m, 4H)，2. 97-2. 85 (m, 3H)，2. 75-2. 71 (m, 1H)，2. 57 (q, 2H)，2. 25 (d, 1H)，1. 92 (q, 1H)，1. 16 (t, 3H)，1. 00 (d, 6H)。实施例4832-[5-(4_乙基苯基)-1_(吗啉-4-基羰基)哌啶_3_基]-N-(吡啶_4_基)_1， 3-噻唑-4-甲酰胺[外消旋顺式异构体] 将145mg(0. 279mmol)的 PYBOP 和 169mg(l. 304mmol)的 N，N- 二异丙基乙胺添加 到由80mg(0. 186mmol)的实施例143A的化合物在0. 5ml的THF中所形成的混合物中。反 应混合物在室温下搅拌40分钟。然后添加21mg(0. 223mmol)的4-氨基吡啶，然后在室温 下将混合物连续搅拌一夜。为了后处理，蒸发溶剂，残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相接 连用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。该顺/反异构体混合物根据方法 12C的非对映异构体分离过程获得14mg的标题化合物(顺式异构体)和23mg的反式异构 体。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 42min ；MS (ESIpos) :m/z = 506[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 10. 45 (s, 1H) ,8. 48(d,2H) ,7. 86(d,2H), 7. 26 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)，4. 09 (br d, 1H)，3. 63 (d, 1H)，3. 59-3. 55 (m, 4H)，3. 48 (tt, 1H)， 3. 22-3. 16 (m, 4H)，3. 06 (t, 1H)，3. 00 (t, 1H)，2. 90 (t, 1H)，2. 58 (q, 2H)，2. 36 (br d, 1H)， 2. 03 (q, 1H)，1. 17(t，3H)。实施例484[3-(4-乙基苯基)-5-{4-[(乙基硫基)甲基]_1，3_噻唑_2_基}哌啶基] (吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 将73mg (0. 221mmol)的碳酸铯和36 μ 1 (0. 442mmol)的乙硫醇添加到由IOOmg (约 0. 184mmol)的实施例141A的化合物在1. 5ml的二@恶烷中形成的溶液中。反应混合物在 70°C下搅拌4小时。无需任何进一步后处理，混合物用制备性HPLC提纯。产量40mg(理 论值的47% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 71min ；MS (ESIpos) :m/z = 460[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 38 (s，1H)，7. 23 (d，2H)，7. 17 (d，2H)，4. 98 (br d, 1H)，3. 81 (s，2H)，3. 61 (d, 2H)，3. 58-3. 54 (m, 4H)，3. 20-3. 15 (m, 4H)，2. 97-2. 84 (m, 3H)， 2. 57 (q, 2H)，2. 26 (br d, 1H)，1. 91 (q, 1H)，1. 17 (t，3H)，1. 16 (t, 3H)。实施例485{3-[4-(2-甲基丙基)_1，3_噻唑_2_基]_5_ [4_ (三氟甲氧基)苯基]哌 啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]IOOmg (约 0. 182mmol)的实施例 115A 的化合物和 49mg(0. 273mmol)的 1_ 溴 _4_ 甲 基戊-2-酮(J. Org. Chem，19，2005，4141-4153)根据一般方法3进行反应。产量50mg (理 论值的55% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 92min ；MS (ESIpos) :m/z = 498[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ = 7. 48 (d, 2H)，7. 32 (d, 2H)，7. 17 (s, 1H)，3. 97 (br d, 1H)，3. 63 (d, 1H)，3. 58-3. 54 (m, 4H)，3. 20-3. 16 (m, 4H)，3. 02-2. 92 (m, 3H)，2. 29 (br d, 1H)，2. 02-1. 87 (m, 2H)，0. 88 (d, 6H)。实施例486{3-(4-环丙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}(吗 啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (约 0. 182mmol)的实施例 115A 的化合物和 44mg(0. 273mmol)的 2-溴-1-环 丙基乙酮(Tetrahedron，43，201987，4609-4619)根据一般方法3进行反应。产量49mg (理 论值的56% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 73min ；MS (ESIpos) :m/z = 482[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H), 7. 32 (d, 2H), 7. 15 (s, 1Η), 3. 94 (br d, 1Η)，3. 63 (d, 1Η)，3. 58-3. 54 (m, 4Η)，3. 28 (tt, 1H)，3. 20-3. 16 (m, 4H)，2. 99-2. 89 (m, 3H)， 2. 26 (br d, 1H)，2. 08-2. 01 (m, 1H)，1. 90 (q, 1H)，0. 90-0. 85 (m, 2H)，0. 79-0. 76 (m, 2H)。实施例487{3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}(吗 啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg(约 0. 182mmol)的实施例 115A 的化合物和 49mg(0. 273mmol)的 1-溴-3， 3_ 二甲基丁 -2-酮根据一般方法3进行反应。产量56mg(理论值的59% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 3. Omin ；MS (ESIpos) :m/z = 498 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 48 (d，2Η)，7. 33 (d，2Η)，7. 16 (s，1Η)，4. 00 (br d, 1H)，3· 63 (d, 1H)，3. 58-3. 54(m，4H)，3. 20-3. 18(m，4H)，3· 01-2. 91 (m，3H)，2. 31 (br d, lH)，1.91(q，lH)，1.28(s，9H)。实施例488{3-[4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基} (吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体][4315] IOOmg (约 0. 21 lmmol)的实施例 115A 的化合物禾Π 55mg(0. 253mmol)的 2-溴-1_(3-氟苯基)乙酮根据一般方法3进行反应。产量78mg(理论值的69% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 57min ；MS (ESIpos) :m/z = 536[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 8. 17 (s, 1H) , 7. 82 (d, 1H) , 7. 75 (d, 1Η), 7. 52-7. 46 (m, 3Η) , 7. 35-7. 33 (d，2H) , 7. 17 (td, 1Η) ,4. 06 (br d, 1Η) , 3. 65 (d, 1Η)， 3. 60-3. 56 (m, 4Η)，3. 43 (tt, 1Η)，3. 23-3. 20 (m, 4Η)，3. 08-3. 00 (m 3H)，2. 36 (br d, 1H)， 2. 03 (q, 1H)。实施例489{3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}(吗 啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体] IOOmg (约 0. 182mmol)的实施例 115A 的化合物和 25mg (0. 273mmol)的 1-氯 丙-2-酮根据一般方法3进行反应。产量40mg(理论值的44% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 2. 48min ；MS (ESIpos) :m/z = 455[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ = 7. 47 (d, 2H)，7. 32 (d, 2H)，7. 17 (s, 1H)，3. 95 (br d, 1H)，3. 63 (d, 1H)，3. 58-3. 54 (m, 4H)，3. 20-3. 16 (m, 4H)，2. 99-2. 93 (m 3H)，2. 37 (s,3H)， 2. 27 (br d, 1H)，1. 95 (q, 1H)。实施例490{3-(4_乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}(吗啉-4-基)_甲酮[外消旋顺式异构体] [4327] IOOmg (约 0. 21 lmmol)的实施例 115A 的化合物和 38mg (0. 253mmol)的 1-溴 丁 -2-酮根据一般方法3进行反应。产量49mg(理论值的47% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 42min ；MS (ESIpos) :m/z = 470[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ = 7. 48 (d, 2H)，7. 32 (d, 2H)，7. 17 (s, 1H)，3. 63 (br d, 1H)，3. 57-3. 53 (m, 4H)，3. 21-3. 15 (m, 4H)，2. 99-2. 93 (m, 3H)，2. 70 (q, 2H)，2. 27 (br d, lH)，1.93(q，lH)，1.21(t，3H)。实施例4911-({3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)_哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] 200mg (约 0. 204mmol)的实施例 117A 的化合物和 55mg (0. 300mmol)的 1-溴-3， 3_ 二甲基丁 -2-酮根据一般方法3进行反应。产量43mg(理论值的40% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 64min ；MS (ESIpos) :m/z = 521 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ = 7. 48 (d, 2H)，7. 33 (d, 2H)，7. 15 (s, 1H)，3. 97 (br d, 1H)，3. 60 (d, 1H)，3. 09-2. 87 (m, 5H)，2. 71 (s, 1H)，2. 33 (brd, 1H)，1. 98-1. 87 (m, 2H)， 1. 72-1. 64 (m, 1H)，1. 28(s，9H)。实施例492 {3-[5-(2_甲氧基乙基)-1，3，4_噻二唑-2-基]_5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 93mg (0. 185mmol)的实施例120A的化合物和150mg(0. 371mmol)的拉韦松试剂根 据一般方法9进行反应。产量9mg(理论值的10%)LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 21min ；MS (ESIpos) :m/z = 501[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 48 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 97 (br d, 1Η)； 3. 66-3. 47 (m, 8Η)，3. 27 (s,3H)，3. 20-3. 188 (m, 4H)，3. 08-2. 99 (m, 3H)，2. 30 (br d, 1H)， 1. 98 (q, 1H)。实施例493{3-(5_甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
^0106mg (0. 231mmol)的实施例121A的化合物和187mg(0. 462mmol)的拉韦松试剂根 据一般方法9进行反应。产量IOmg (理论值的10%)LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 18min ；MS (ESIpos) :m/z = 457[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 97 (br d, 1Η)； 3. 67-3. 45 (m, 6Η)，3. 20-3. 18 (m, 4H)，3. 09-2. 96 (m, 3H)，2. 70 (s,3H)，2. 28 (br d, 1H)， 1. 97 (q, 1H)。实施例494
396[4350]吗啉-4-基{3-[5-(丙-2-基)_1，3，4-噻二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯
基]哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 79mg(0. 155mmol)的实施例122A的化合物和126mg(0. 310mmol)的拉韦松试剂根 据一般方法9进行反应。产量17mg (理论值的22%)LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 32min ；MS (ESIpos) :m/z = 485[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 98 (br d, 1Η)； 3. 64 (d, 2Η)，3. 58-3. 54 (m, 3H)，3. 50 (tt, 1H)，3. 45-3. 38 (m, 1H)，3. 20-3. 18 (m, 4H)， 3. 07-2. 95 (m, 3H)，2. 30 (d, 1H)，1. 98 (q, 1H)，1. 34 (d, 6H)。实施例495吗啉-4-基{3-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-1-基}_甲酮[外消旋顺式异构体] 132mg (0. 239mmol)的实施例123A的化合物和193mg (0. 478mmol)的拉韦松试剂根 据一般方法9进行反应。产量40mg(理论值的32% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 40min ；MS (ESIpos) :m/z = 519[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 95 (dd, 2H) , 7. 59-7. 53 (m, 3H) , 7. 50 (d, 2Η)，7. 34 (d, 2Η)，4. 07 (br d, 1H)，3. 75-3. 57 (m, 6H)，3. 23-3. 20 (m, 4H)，3. 13 (t，1H)， 3. 07-3. 00 (m, 2H)，2. 38 (br d, 1H)，2. 06 (q, 1H)。实施例496
397[4362](3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基){(3-[3_(丙 _2_ 基)_1，2，4_ P恶
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 250mg(0. 647mmol)的1_[ (3_甲氧基氮杂环丁烷基)羰基]-5_[4_(三氟甲 基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例103A)和72. 7mg(0. 712mmol)的N’ -羟基-2-甲基丙脒 根据一般方法1进行反应。产量207mg(理论值的69% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 21min ；MS (ESIpos) :m/z = 453[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 70 (d, 2Η)，7. 57 (d, 2Η)，4. 20-4. 05 (m, 4H)， 3. 81-3. 71 (m, 3H)，3. 36-3. 27 (obscured, 1H)，3. 18 (s, 3H)，3. 10-2. 93 (m, 3H)，2. 31 (s, 3H)， 2. 31 (br d, 1H)，2. 03 (dd, 1H)，1. 26 (d, 6H)。实施例497{3-(3_乙基-1，2，4-@恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 250mg(0. 647mmol)的1_[ (3_甲氧基氮杂环丁烷基)羰基]-5_[4_(三氟甲 基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例103A)和88. 7mg(0. 712mmol)的N’ -羟基丙脒盐酸盐根 据一般方法1进行反应。产量151mg(理论值的52% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 15min ；MS (ESIpos) :m/z = 439 [M+H] +。1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 70 (d, 2H)，7. 57 (d, 2H)，4. 20-4. 05 (m, 4H)，3. 81-3. 71 (m, 3H)，3. 37-3. 28 (obscured, 1H)，3. 19 (s, 3H)，3. 08-2. 94 (m, 3H)，2. 71 (q, 2H)， 2. 32 (br d, 1H)，2. 03 (dd, 1H)，1. 22 (t, 3H)。实施例4983-甲氧基哌啶-1-基){3-[3-(丙-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟
甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[非对映异构体的混合物] 250mg(0.434mmol，72%纯度)的 1_[ (3_ 甲氧基哌啶 基)羰基]_5-[4_(三氟 甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例207A)和48. 8mg(0. 712mmol)的N’ -羟基-2-甲基丙 脒根据一般方法1进行反应。产量120mg(理论值的57% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 44min ；MS (ESIpos) :m/z = 481 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 96 (br d，1Η)， 3. 67-3. 56 (m, 1H)，3. 52-3. 32 (m, 2H)，3. 27-3. 17 (m, 5H)，3. 12-2. 91 (m, 6H)，2. 34 (br d, 1H)，2. 01 (dd, 1H)，1. 90-1. 78 (m, 1H)，1. 51-1. 30 (m, 2H)，1. 25 (d, 6H)。实施例499{3-(3-乙基-1，2，4-Ρ恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
(3-甲氧基哌啶-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物] 250mg(0.434mmol，72%纯度)的 1_[ (3_ 甲氧基哌啶 基)羰基]_5-[4_(三氟
甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例207A)和59. 5mg(0. 712mmol)的N’ -羟基丙脒盐酸盐 根据一般方法1进行反应。产量93. 9mg(理论值的46% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 44min ；MS (ESIpos) :m/z = 481 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 96 (br d，1Η)， 3. 66-3. 58 (m, 1H)，3. 52-3. 30 (m, 3H)，3. 27-3. 18 (m, 5H)，3. 11-2. 91 (m, 5H)，2. 71 (q, 2H)， 2. 34 (br d, 1H)，2. 09-1. 96 (m, 1H)，1. 94-1. 79 (m, 1H)，1. 71-1. 62 (m, 1H)，1. 50-1. 32 (m, 1H)，1. 22(t，6H)。实施例500{3-[3-(2_甲氧基乙基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基} (3-甲氧基哌啶-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物]250mg(0.434mmol，72%纯度)的 1_[ (3_ 甲氧基哌啶 基)羰基]_5-[4_(三氟 甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例207A)和75. 3mg(0. 478mmol，75 %纯度)的N，-羟 基-3-甲氧基丙脒根据一般方法1进行反应。产量105mg(理论值的48% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 30min ；MS (ESIpos) :m/z = 497[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 3. 96 (br d，1Η)， 3. 68 (t,2H)，3. 65-3. 58 (m, 1H)，3. 53-3. 35 (m, 2H)，3. 27-3. 17 (m, 8H)，3. 12-2. 95 (m, 5H)，2. 93 (t,2H)，2. 35 (br d, 1H)，2. 01 (dd, 1H)，1. 90-1. 78 (m, 1H)，1. 72-1. 63 (m, 1H)， 1. 51-1. 30(m，2H)。实施例5014-({3-[3-(2_甲氧基乙基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]
哌啶-1-基}羰基)哌嗪-2-酮[外消旋顺式异构体]
Y
0人八
CH3
400 250mg(0. 626mmol)的1_[ (3_氧代哌嗪基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例206A)和108mg(0. 689mmol，75%纯度)的N，-羟基-3-甲氧基丙 脒根据一般方法1进行反应。产量72. Omg(理论值的23% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 68min ；MS (ESIpos) :m/z = 482[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 98 (s, 1H), 7. 70 (d, 2H), 7. 58 (d, 2Η), 4. 00 (br d, 1Η)，3. 78 (s，2Η)，3. 71-3. 60 (m, 3Η)，3. 49-3. 38 (m, 3H)，3. 26-3. 18 (m, 5H)，3. 13-3. 00 (m, 3H)，2. 93 (t, 2H)，2. 34 (br d, 1H)，2. 02 (dd, 1H)。实施例5024-({3-(3-乙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)~哌嗪-2-酮[外消旋顺式异构体] 250mg(0. 626mmol)的1_[ (3_氧代哌嗪基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例206A)和85. 8mg(0. 689mmol)的N’ -羟基丙脒盐酸盐根据一般方法 1进行反应。产量127mg(理论值的44% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 14min ；MS (ESIpos) :m/z = 452[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 97 (s, 1H), 7. 70 (d, 2H), 7. 58 (d, 2Η), 4. 00 (br d, 1Η)，3. 78 (s，2Η)，3. 65 (br d, 1Η)，3. 48-3. 38 (m, 3H)，3. 24-3. 17 (m, 2H)，3. 13-3. 00 (m, 3H)，2. 71 (q, 2H)，2. 34 (br d, 1H)，2. 02 (dd, 1H)，1. 22 (t, 3H)。实施例503
401[4404]4-({3-[3_(丙-2-基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}羰基)哌嗪-2-酮[外消旋顺式异构体] 250mg(0. 626mmol)的1_[ (3_氧代哌嗪基)羰基]_5-[4_(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酸(实施例206A)和70. 3mg(0. 689mmol)的N’ -羟基-2-甲基丙脒根据一般方 法1进行反应。产量190mg(理论值的62% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 07min ；MS (ESIpos) :m/z = 466[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 97 (s, 1H), 7. 70 (d, 2H), 7. 57 (d, 2Η), 4. 00 (br d, 1Η)，3. 77 (s，2Η)，3. 64 (br d, 1Η)，3. 47-3. 35 (m, 3H)，3. 24-3. 17 (m, 2H)，3. 13-3. 00 (m, 4H)，2. 34 (br d, 1H)，2. 02 (dd, 1H)，1. 25 (d, 6H)。实施例504(2，2-二甲基吗啉-4-基){3-[3-(丙-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三
氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 250mg(0. 410mmol，68%纯度)的 1_[ (2，2_ 二甲基吗啉 _4_ 基)羰基]-5_[4_(三 氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例208A)和46. Img (0. 451mmol)的N’ -羟基-2-甲基 丙脒根据一般方法1进行反应。产量118mg(理论值的59% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 44min ；MS (ESIpos) :m/z = 481 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 4. 00 (br d，1Η)，3. 66-3. 57 (m, 3H)，3. 41 (tt, 1H)，3. 18-3. 12 (m, 2H)，3. 10-3. 00 (m, 6H)，2. 34 (br d, 1H)， 2. 04 (dd, 1H)，1. 25 (d, 6H)，1. 14 (s,6H)。实施例505(2,2- 二甲基吗啉-4-基){3-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_欢恶二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 250mg(0. 410mmol，68%纯度)的 1_[ (2，2_ 二甲基吗啉 _4_ 基)羰基]-5_[4_(三 氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例208A)和71.111^(0.451讓01，75%纯)的N’ -羟 基-3-甲氧基丙脒根据一般方法1进行反应。产量103mg(理论值的50% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 31min ；MS (ESIpos) :m/z = 497[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 4. 00 (br d, 1Η)，3. 67 (t, 2Η)，3. 65-3. 57 (m, 3H)，3. 43 (tt, 1H)，3. 23 (s, 3H)，3. 18-3. 12 (m, 2H)， 3. 10-2. 98 (m, 5H)，2. 93 (t, 2H)，2. 35 (br d, 1H)，2. 04 (dd, 1H)，1. 14 (s,6H)。实施例506(2，2-二甲基吗啉-4-基){3-(3-乙基 _1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基)_5-[4_ (三氟甲
基)苯基]哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 250mg(0. 410mmol，68%纯度)的 1_[ (2，2_ 二甲基吗啉 _4_ 基)羰基]-5_[4_(三 氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例208A)和56. 2mg(0. 451mmol)的N’ -羟基丙脒盐酸盐根据一般方法1进行反应。产量80. 6mg(理论值的42% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 36min ；MS (ESIpos) :m/z = 467[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 71 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 4. 00 (br d，1Η)， 3. 68-3. 57 (m, 3H)，3. 41 (tt, 1H)，3. 19-3. 12 (m, 2H)，3. 10-2. 96 (m, 5H)，2. 71 (q, 2H)， 2. 34 (br d, 1H)，2. 04 (dd, 1H)，1. 22 (t, 3H)，1. 14 (s,6H)。实施例5074-({3-(3-乙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)-1-甲基哌嗪-2-酮[外消旋顺式异构体] 250mg(0. 605mmol)的 1_[(4_ 甲基 _3_ 氧代哌嗪-1-基)羰基]_5-[4_(三氟甲 基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例209A)和82. 9mg(0. 665mmol)的N，-羟基丙脒盐酸盐根 据一般方法1进行反应。产量110mg(理论值的39% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 05min ；MS (ESIpos) :m/z = 466[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 4. 01 (br d，1Η)， 3. 81 (s，2H)，3. 65 (br d, 1H)，3. 50-3. 37 (m, 3H)，3. 14-3. 03 (m, 3H)，2. 84 (s,3H)，2. 71 (q, 2H)，2. 36-2. 30 (m, 1H)，2. 01 (dd, 1H)，1. 22 (t, 3H)。实施例508(4-氨基哌啶-1-基){3-[3_(丙 _2_ 基)_1，2，4_ P恶二唑 _5_ 基]_5-[4_(三氟
甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体] 将0. 31ml (1. 27mmol)的由氯化氢在二 P恶烷中形成的4N溶液添加到由 50mg(0. 087mmol)的实施例210A的化合物在1. 13ml的二P恶烷中形成的溶液中。反应混合
物在室温下搅拌20小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产 量18mg(理论值的36% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. IOmin ；MS (ESIpos) :m/z = 482 [M+H-HC1] + ；1H-匪R(400MHz，DMS0_d6) δ = 7.94 (bs, 2H)，7. 47 (d, 2H)，7. 33 (d, 2H)，3. 94 (br d，1H)，3. 65 (d, 2H)，3. 55 (d, 1H)，3. 23-3. 10 (m, 1H)，3. 10-2. 94 (m, 4H)，2. 84 (dd, 2H)， 2. 31 (d, 1H)，1. 98 (dd, 1H)，1. 88 (br d, 2H)，1. 43 (dd, 2H)，1. 25 (d, 6H)。实施例509(4-氨基哌啶-1-基){3-[3- (2-甲氧基乙基)_1，2，4_讲恶二唑_5_基]_5_[4-(三 氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体][4441] 将0. 255ml (1. 022mmol)的由氯化氢在二 Pf、烷中形成的4N溶液添加到由 50mg(0. 082mmol)的实施例21IA的化合物在0. 4ml的二@恶烷中形成的溶液中。反应混合
物在室温下搅拌20小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产 量43mg(理论值的97% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 85min ；MS (ESIpos) :m/z = 499 [M+H-HC1]+ ；1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ = 7. 95 (bs, m)，7. 93 (bs, 1H)，7. 47 (d, 2H)，7. 33 (d, 2H)，3. 95 (br d, 1H)，3. 65-3. 64 (m, 4H)，3. 55 (d, 1H)，3. 45-3. 36 (m, 1H)，3. 23 (s,3H)， 3. 21-3. 13 (br s, 1H)，3. 07-2. 92 (m, 5H)，2. 84 (dd, 2H)，2. 33 (br d, 1H)，1. 98 (dd, 1H)， 1. 88 (br d，2H)，1. 43 (dd, 2H)。实施例510(4-氨基哌啶-1-基){3-(3-甲基_1，2，4_ P恶二唑_5_基)_5_[4_ (三氟甲氧基) 苯基]-哌啶-ι-基}甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体] 将0. 365ml (1. 463mmol)的由氯化氢在二 P恶烷中形成的4N溶液添加到由 70mg(0. 126mmol)的实施例212A的化合物在0. 6ml的二%烷中形成的溶液中。反应混合
物在室温下搅拌20小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产 量60mg(理论值的97% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 83min ；MS (ESIpos) :m/z = 454 [M+H-HC1] + ；1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 7.86 (bs, 2Η)，7. 46 (d, 2Η)，7. 33 (d, 2H)，3. 96 (br d, 1H)，3. 64 (d, 2H)，3. 56 (d, 1H)，3. 18 (bs, 1H)，3. 09-2. 97 (m, 3H)，2. 84 (dd, 2H)，2. 33 (s, 3H)，2. 31 (d, 1H)，1. 98 (dd, 1H)，1. 87 (br d, 2H)，1. 42 (dd, 2H)。实施例511(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_ 二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 150mg(0. 324mmol)的实施例 IlOA 的化合物和 77mg(0. 649mmol)的N，-羟基-3-甲 氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量23mg(理论值的15% )。LC-MS (方法 5B) :Rt = 2. 06min ；MS (ESIpos) :m/z = 471 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 5. 58 (d, 1Η), 4. 42-4. 35 (m, 1Η)，4. 16 (br d, 1Η)，4. 09 (dd, 2Η)，3. 75-3. 66 (m, 5H)，3. 23 (s, 3H)， 3. 04-2. 89 (m, 5H)，2. 30 (br d, 1H)，1. 99 (dd, 1H)。实施例512(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3_(甲氧基甲基)_1，2，4-P恶二唑_5_基]_5-[4_ (三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[非对映异构体的混合物]
Fn八
406 200mg(0. 497mmol)的实施例 112A 的化合物和 77mg(0. 746mmol)的N，-羟基-2-甲 氧基乙脒根据一般方法2进行反应。产量55mg(理论值的24% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 14min ；MS (ESIpos) :m/z = 471[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7· 47 (d，2H)，7· 32 (d，2H)，4· 86 (d，1H)，4· 53 (s， 2Η)，4. 24-4. 19 (m, 1H)，4. 10-4. 04 (m, 1H)，3. 70 (dd, 1H)，3. 51-3. 44 (m, 3H)，3. 33 (s,3H)， 3. 11 (d, 1H)，3. 05-2. 84 (m, 3H)，2. 34 (br d, 1H)，2. 04-1. 94 (m, 1H)，1. 86-1. 78 (m, 1H)， 1. 75-1. 66 (m, 1H)。实施例513{3-(3_环丁基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 150mg (0. 373mmol)的实施例 44A 的化合物和 85mg(0. 746mmol)的 N，-羟基环丁 烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量58mg(理论值的48% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 42min ；MS (ESIpos) :m/z = 481 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 99 (br d，1Η)， 3. 69-3. 60 (m, 2H)，3. 59-3. 53 (m, 4H)，3. 41 (tt，1H)，3. 23-3. 16 (m, 4H)，3. 08-2. 97 (m, 3H)， 2. 37-2. 20 (m, 5H)，2. 11-1. 88 (m, 3H)。实施例514{3-(3-环丁基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶基}
(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 150mg (0. 388mmol)的实施例 81A 的化合物和 88mg(0. 776mmol)的 N，-羟基环丁 烧甲脒根据一般方法2进行反应。产量124mg(理论值的65% )。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 39min ；MS (ESIpos) :m/z = 465[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 58 (d, 2H) , 3. 99 (br d，1Η)， 3. 68-3. 60 (m, 2H)，3. 58-3. 53 (m, 4H)，3. 40 (tt, 1H)，3. 23-3. 17 (m, 4H)，3. 10-2. 99 (m, 3H)， 2. 37-2. 23 (m, 5H)，2. 09-1. 92 (m, 3H)。实施例515{3-[3-(3_氟苯基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]哌
啶-1-基}_(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体] 250mg (约 0. 52mmol)的实施例 49A 的化合物和 89mg(0. 58mmol)的 3-氟-N，-轻 基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量26mg(理论值的10% )。LC-MS (方法 IB) :Rt = 2. 81min ；MS (ESIpos) :m/z = 505[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 87 (d, 1H) , 7. 76 (d, 1H) , 7. 71 (d, 2Η), 7. 64 (d, 1Η)，7. 60 (d, 2Η)，7. 47 (td, 1Η)，4. 10 (brd, 1H)，3. 65 (d, 1H)，3. 60-3. 50 (m, 5H)， 3. 25-3. 20 (m, 4H)，3. 16 (t, 1H)，3. 10-3. 06 (m, 2H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 10 (q, 1H)。实施例5161-({3-(3_环丙基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌
唳-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (约 0. 153mmol)的实施例 108A 的化合物和 30mg(0. 306mmol)的 N，-羟基 环丙烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量312mg(理论值的41% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 29min ；MS (ESIpos) :m/z = 490[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 3. 92 (br d，1Η)， 3. 58 (d, 1H)，3. 39-3. 33 (m, 3H)，3. 10-2. 91 (m, 6H)，2. 27 (br d, 1H)，2. 07-2. 14 (m, 1H)， 1. 92 (dd, 1H)，1. 90-1. 80 (m, 2H)，1. 71-1. 63 (m, 2H)，1. 08-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例5171-({3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_P恶二唑_5_基]_5_[4_(三氟甲氧基)苯基] 哌啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]IOOmg(约 0. 153mmol)的实施例 108A 的化合物和 36mg(0. 306mmol)的 N，-羟 基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量14mg(理论值的18% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z = 508 [M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2Η) , 7. 33 (d, 2Η) , 3. 96 (br d，1Η)， 3. 67 (t, 2H)，3. 57 (d, 1H)，3. 41-3. 35 (m, 2H)，3. 23 (s, 3H)，3. 10-2. 96 (m, 6H)，2. 95 (t, 2H)， 2. 31 (br d, 1H)，1. 96 (dd, 1H)，1. 90-1. 80 (m, 2H)，1. 74-1. 63 (m, 2H)。实施例5181-({3-(3_甲基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)_哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (约 0. 153mmol)的实施例 108A 的化合物和 22mg(0. 306mmol)的 N，-羟基 乙脒根据一般方法2进行反应。产量12mg(理论值的17% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z = 464[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2Η) , 7. 33 (d, 2Η) , 3. 95 (br d，1Η)， 3. 58 (d, 1Η)，3. 41-3. 35 (m, 3Η)，3. 10-2. 91 (m, 6H) ,2. 31 (s,3H), 2. 30 (br d, 1Η)，1. 96 (q, 1H)，1. 90-1. 82 (m, 2H)，1. 73-1. 63 (m, 2H)。实施例519l-({3-(3-乙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶_1_基}
羰基)_哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg (约 0. 153mmol)的实施例 108A 的化合物和 27mg (0. 306mmol)的 N，-羟基 丙脒根据一般方法2进行反应。产量7mg(理论值的10% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 24min ；MS (ESIpos) :m/z = 478[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 3. 95 (br d，1Η)， 3. 57 (d, 1H)，3. 39-3. 34 (m, 3H)，3. 10-2. 93 (m, 6H)，2. 71 (q, 2H)，2. 30 (br d, 1H)，1. 96 (q, 1H)，1. 90-1. 83(m，2H)，1. 73-1. 63 (m, 2H) ；1. 22(t，3H)。实施例5201-({3-[3-(丙-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌
啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体] IOOmg(约 0. 153mmol)的实施例 108A 的化合物和 3Img(0. 306mmol)的 N，-羟 基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量60mg(理论值的80% )LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 38min ；MS (ESIpos) :m/z = 492[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 3. 96 (br d，1Η)， 3. 57(d, 1H)，3· 42-3. 35(m，4H)，3· 11-2. 94(m，6H)，2. 31 (br d, 1Η)，2· 01-1. 91 (m, 1Η)， 1. 90-1. 80 (m, 1Η)，1. 67 (q, 1H)，1. 25 (d, 6H)。实施例5213- [3- (3-氟苯基)-1，2，4- P恶二唑_5_基]-N- (2_甲氧基乙基)_5_ [4_ (三氟甲
基)苯基]-哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 267mmol)的实施例 105A 的化合物和 77mg(0. 497mmol)的 3-氟-N，-羟 基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量64mg(理论值的55% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 2. 39min ；MS (ESIpos) :m/z = 493[M+H]+ ；1H-WR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 87 (d, 1Η)，7. 76 (dd, 1Η)，7. 72 (d, 2H)，7. 64 (dd, 1H)，7. 59 (d, 2H)，7. 46 (dd, 1H)，6. 84 (dd, 1H)，4. 53 (br d, 1H)，4. 11 (dd, 1H)，3. 36 (t,3H)， 3. 25 (s，3H)，3. 27-3. 20 (m, 2H)，3. 11-2. 99 (m, 1H)，2. 95 (dd, 2H)，2. 42 (br d, 1H)，2. 08 (dd, 1H)。实施例522N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ 口恶二唑_5_基]_5-[4_ (三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体] [4519] IOOmg(0. 267mmol)的实施例 105A 的化合物和 78mg(0. 497mmol)的N，-羟基-3-甲 氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量22mg(理论值的17% )。LC-MS (方法 3B) :Rt = 1. 87min ；MS (ESIpos) :m/z = 456[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (d, 2H) , 7. 57 (d, 2H) , 6. 82 (dd, 1Η), 4. 43 (br d, 1Η)，4. 08 (d, 1Η)，3. 68 (t,2H)，3. 24 (s,3H)，3. 23 (s,3H)，3. 26-3. 18 (m, 3H)， 2. 98-2. 89 (m, 5H)，2. 32 (br d, 1H)，1. 98 (dd, 1H)。实施例523N- (2-甲氧基乙基)-3- [3-(丙-2-基)-1，2，4- P恶二 唑 _5_ 基]_5_ [4_ (三氟甲
基)苯基]-哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体] IOOmg(0. 267mmol)的实施例 105A 的化合物和 51mg(0. 497mmol)的N，-羟基-2-甲 基丙脒根据一般方法2进行反应。83mg的该顺/反异构体混合物根据方法14C的非对映异 构体分离过程获得60. 5mg的标题化合物和6. 7mg的反式异构体。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 34min ；MS (ESIpos) :m/z = 441 [M+H]+ ；1H-WR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 70 (d, 2Η)，7. 57 (d, 2Η)，6. 80 (dd, 1H)，4. 42 (br
412d, 1H)，4. 08 (dd, 1H)，3. 24 (s,3H)，3. 27-3. 18 (m, 3H)，3. 09-3. 02 (m, 1H)，2. 97 (br d, 1H)， 2. 91 (br d, 2H)，2. 31 (br d, 1H)，1. 98 (dd, 1H)，1. 25 (d, 6H)。实施例5243- (3-环丙基-1，2，4- P恶二唑_5_基)-N- (2-甲氧基乙基)_5_[4_ (三氟甲基)
苯基]哌啶-ι-甲酰胺[外消旋顺式异构体] IOOmg (0. 267mmol)的实施例 105A 的化合物和 54mg(0. 534mmol)的 N，-羟基环丙 烷甲脒根据一般方法2进行反应。64mg的该顺/反异构体混合物根据方法14C的非对映异 构体分离过程获得45. 4mg的标题化合物和5. 5mg的反式异构体。LC-MS (方法 2B) :Rt = 1. 30min ；MS (ESIpos) :m/z = 439[M+H]+ ；1H-WR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 70 (d, 2Η)，7. 56 (d, 2Η)，6. 79 (dd, 1H)，4. 40 (br d, 1H)，4. 07 (dd, 1H)，3. 24 (s,3H)，3. 22-3. 15 (m, 3H)，2. 94-2. 86 (m, 3H)，2. 38 (br d, 1H)， 2. 14-2. 08 (m, 1H)，1. 94 (dd, 1H)，1. 08-1. 03 (m, 2H)，0. 90-0. 86 (m, 2H)。实施例525吗啉-4-基{3-[3-(吡啶-2-基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]-5-[4 (三氟甲基)苯
基]哌啶-ι-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 250mg (约 0. 520mmol)的实施例 49A 的化合物和 79mg(0. 580mmol)的 N，-羟基吡 啶-2-甲脒(实施例69A)根据一般方法1进行反应。产量49mg(理论值的19% )。[4539]LC-MS (方法 3B) :Rt = l:99min ；MS (ESIpos) :m/z = 488[M+H]+ ；1H-WR (400MHz，DMS0_d6) δ = 8. 76 (dm, 1Η)，8. 08 (d, 1H)，8. 02 (td, 1H)，7. 73 (d, 2H)，7. 62-7. 59 (m, 3H)，4. 10 (br d, 1H)，3. 66 (d, 1H)，3. 60-3. 50 (m, 5H)，3. 25-3. 21 (m, 4H)， 3. 16-3. 02 (m, 3H)，2. 43 (br d, 1H)，2. 12 (q, 1H)。实施例526{3-(3-乙基-1，2，4-、恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮 200mg(0. 480mmol)的实施例 63A 的化合物和 85mg(0. 960mmol)的 N，-羟基乙脒 根据一般方法2进行反应。产量101mg(理论值的43% )。LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 09min ；MS (ESIpos) :m/z = 469[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 46(d,2H) ,7. 33 (d, 2Η)，4. 69 (d, 1H) ,3. 93 (br d, 1H)，3. 66-3. 59 (m, 1H)，3. 56 (d, 1H)，3. 52-3. 44 (m, 2H)，3. 38 (tt, 1H)，3. 03-2. 88 (m, 5H)， 2. 70 (dd, 2H)，2. 31 (d, 1H)，1. 97 (dd, 1H)，1. 71 (d, 2H)，1. 36-1. 25 (dd, 2H)，1. 22 (t, 3H)。实施例5271-({3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-口恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]
哌啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[对映异构纯的顺式异构体] IOOmg (约 0. 153mmol)的实施例 108A 的化合物和 79mg (0. 306mmol)的 N，-羟基甲基甲氧基甲脒根据一般方法2进行反应。21mg的外消旋物根据方法15D所进行的对映异 构体分离可得到4mg的实施例527的标题化合物和4mg的实施例528的标题化合物。HPLC(方法 12E) :Rt = 7. 81min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z = 494 [M+H] +。实施例528l-({3-[3-(甲氧基甲基)-l，2，4_P恶二唑-5-基]-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]
哌啶-1-基} _羰基)哌啶-4-甲腈[对映异构纯的顺式异构体] IOOmg (约 0. 153mmol)的实施例 108A 的化合物和 79mg(0. 306mmol)的 N，-羟基 甲基甲氧基甲脒根据一般方法2进行反应。21mg的外消旋物根据方法15D所进行的对映异 构体分离可得到4mg的实施例527的标题化合物和4mg的实施例528的标题化合物。HPLC(方法 12E) :Rt = 9. 75min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z = 494 [M+H]+。实施例529(3-羟基氮杂环丁烷-I-基){3-[3_(丙 _2_ 基)_1，2，4_ P恶 二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-l-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 185mg(约 0. 400mmol)的实施例 IlOA 的化合物和 55mg(0. 600mmol)的 N，-羟 基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量28mg(理论值的16% )LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 12min ；MS (ESIpos) :m/z = 455 [M+H] + ；[4564]1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 5. 58 (d, 1Η), 4. 46-4. 35 (m, 1Η)，4. 15 (br d, 1Η)，4. 08 (dd, 2Η)，3. 75-3. 66 (m, 3H)，3. 08-2. 87 (m, 4H)， 2. 29 (br d, 1H)，1. 99 (dd, 1H)，1. 25 (d, 6H)。实施例530(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-(3-甲基_1，2，4_ P恶二唑_5_基)_5-[4_ (三氟
甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体] 185mg (约 0. 400mmol)的实施例 IlOA 的化合物和 55mg(0. 600mmol)的 N，-羟基 乙脒根据一般方法2进行反应。产量16mg(理论值的9% )LC-MS (方法 9B) :Rt = 0. 99min ；MS (ESIpos) :m/z = 427[M+H]+ ；1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 45 (d, 2H) , 7. 33 (d, 2H) , 5. 58 (d, 1Η), 4. 42-4. 35 (m, 1Η)，4. 13 (br d, 1Η)，4. 09 (dd, 2Η)，3. 76-3. 67 (m, 3H)，3. 03-2. 91 (m, 3H)， 2. 33 (s，3H)，2. 29 (br d, 1H)，1. 98 (dd, 1H)。实施例531(3-羟基吡咯烷-1-基){3-(3-甲基_1，2，4_ P恶二唑_5_基)_5-[4_ (三氟甲氧
基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 62mg的实施例422的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 12mg的实施例531的标题化合物，13mg的实施例532的标题化合物，13mg的实施例533的 标题化合物和13mg的实施例534的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 9. 45min, > 98. 0% ee ；[4576]LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 441 [M+H] +。实施例532(3-羟基吡咯烷-1-基){3-(3-甲基_1，2，4_ P恶二唑_5_基)_5-[4_ (三氟甲氧
基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 62mg的实施例422的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 12mg的实施例531的标题化合物，13mg的实施例532的标题化合物，13mg的实施例533的 标题化合物和13mg的实施例534的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 17. 75min, > 98. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 441 [M+H] +。实施例533(3-羟基吡咯烷-1-基){3-(3-甲基_1，2，4_ *恶二唑_5_基)_5-[4_ (三氟甲氧
基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 62mg的实施例422的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 12mg的实施例531的标题化合物，13mg的实施例532的标题化合物，13mg的实施例533的 标题化合物和13mg的实施例534的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 22. 22min, > 98. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 441 [M+H] +。实施例534(3-羟基吡咯烷-1-基){3-(3-甲基_1，2，4_ P恶二唑_5_基)_5-[4_ (三氟甲氧
417基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] [4591] 62mg的实施例422的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 12mg的实施例531的标题化合物，13mg的实施例532的标题化合物，13mg的实施例533的 标题化合物和13mg的实施例534的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 42. 69min, > 98. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. Olmin ；MS (ESIpos) :m/z = 441 [M+H] +。实施例535{3-(3_乙基-1，2，4_口恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 6Img的实施例421的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 13mg的实施例535的标题化合物，13mg的实施例536的标题化合物，13mg的实施例537的 标题化合物和13mg的实施例538的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 7. 49min, > 98. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 07min ；MS (ESIpos) :m/z = 455 [M+H]+。实施例536{3-(3-乙基-1，2，4-口恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 6Img的实施例421的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 13mg的实施例535的标题化合物，13mg的实施例536的标题化合物，13mg的实施例537的 标题化合物和13mg的实施例538的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 13. 79min, > 98. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 07min ；MS (ESIpos) :m/z = 455 [M+H] +。实施例537{3-(3-乙基-1，2，4-口恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 6Img的实施例421的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 13mg的实施例535的标题化合物，13mg的实施例536的标题化合物，13mg的实施例537的 标题化合物和13mg的实施例538的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 17. 99min, > 98. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 07min ；MS (ESIpos) :m/z = 455 [M+H]+。实施例538{3-(3-乙基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 6Img的实施例421的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 13mg的实施例535的标题化合物，13mg的实施例536的标题化合物，13mg的实施例537的 标题化合物和13mg的实施例538的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 23. 43min, > 98. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 07min ；MS (ESIpos) :m/z = 455 [M+H] +。实施例539(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3_(丙 _2_ 基)_1，2，4_ 碎恶二唑 _5_ 基]_5-[4_(三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 117mg的实施例418的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得 到26mg的实施例539的标题化合物，26mg的实施例540的标题化合物，25mg的实施例541 的标题化合物和24mg的实施例542的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 5. 64min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z = 469 [M+H]+。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 88 (d, 1Η), 4. 25-4. 18 (m, 1Η)，4. 04 (br d, 1Η)，3. 70 (br d, 1Η)，3. 45-3. 88 (m, 2H)，3. 13-2. 98 (m, 4H)， 2. 88 (dd, 1H)，1. 95 (dd, 1H)，1. 88-1. 78 (m, 1H)，1. 76-1. 68 (m, 1H)，1. 25(d，6H)。实施例540(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(丙-2-基)_1，2，4- ^
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 117mg的实施例418的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得 到26mg的实施例539的标题化合物，26mg的实施例540的标题化合物，25mg的实施例541 的标题化合物和24mg的实施例542的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 8. 47min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z = 469 [M+H] +。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 88 (d, 1H), 4. 24-4. 18 (m, 1H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 67 (br d, 1H)，3. 52-3. 37 (m, 4H)，3. 12-2. 89 (m, 5H)， 2. 32 (br d, 1H)，1. 97 (dd, 1H)，1. 87-1. 77 (m, 1H)，1. 76. 1. 67 (m, 1H)，1. 26 (d, 6H)。实施例541(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3_(丙 _2_ 基)_1，2，4_ 喝二唑 _5_ 基]_5-[4_(三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 117mg的实施例418的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得 到26mg的实施例539的标题化合物，26mg的实施例540的标题化合物，25mg的实施例541 的标题化合物和24mg的实施例542的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 12. 34min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z = 469 [M+H]+。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 88 (d, 1Η), 4. 24-4. 18 (m, 1Η)，4. 05 (br d, 1Η)，3. 67 (br d, 1Η)，3. 52-3. 37 (m, 4H)，3. 12-2. 89 (m, 5H)， 2. 32 (br d, 1H)，1. 97 (dd, 1H)，1. 87-1. 77 (m, 1H)，1. 76. 1. 67 (m, 1H)，1. 26 (d, 6H)。实施例542[4641](3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3_(丙 _2_ 基)_1，2，4_ 口恶二唑 _5_ 基]_5-[4_(三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 117mg的实施例418的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得 到26mg的实施例539的标题化合物，26mg的实施例540的标题化合物，25mg的实施例541 的标题化合物和24mg的实施例542的标题化合物。HPLC(方法 10E) :Rt = 13. 96min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z = 469 [M+H] +。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 88 (d, 1H), 4. 25-4. 18 (m, 1H)，4. 04 (br d, 1H)，3. 70 (br d, 1H)，3. 45-3. 88 (m, 2H)，3. 13-2. 98 (m, 4H)， 2. 88 (dd, 1H)，1. 95 (dd, 1H)，1. 88-1. 78 (m, 1H)，1. 76-1. 68 (m, 1H)，1. 25 (d, 6H)。实施例543{3-(3-乙基-1，2，4-口恶二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] IOOmg的实施例526的外消旋物根据方法16D所进行的对映异构体分离过程得到 35mg的实施例543的标题化合物和36mg的实施例544的标题化合物。HPLC(方法 16E) :Rt = 5. 02min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 09min ；MS (ESIpos) :m/z = 469 [M+H]+。实施例544[4654]{3-(3_乙基-1，2，4_P恶二唑-5-基)-5-[4_(三氟甲氧基)苯基]哌啶基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] IOOmg的实施例526的外消旋物根据方法16D所进行的对映异构体分离过程得到 35mg的实施例543的标题化合物和36mg的实施例544的标题化合物。HPLC(方法 16E) :Rt = 11. 23min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 09min ；MS (ESIpos) :m/z = 469 [M+H] +。实施例545(3-羟基卩比咯烷-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 53mg的实施例420的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 13mg的实施例545的标题化合物，13mg的实施例546的标题化合物，Ilmg的实施例547的 标题化合物和Ilmg的实施例548的标题化合物。HPLC(方法 16E) :Rt = 6. 45min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 485 [M+H]+。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 88 (d, 1Η), 4. 18-4. 25 (m, 1Η)，4. 04 (br d, 1Η)，3. 72 (br d, 1Η)，3. 67 (t,2H)，3. 56-3. 43 (m, 2H)， 3. 23 (s，3H)，3. 11 (br d, 1H)，3. 05-2. 97 (m, 2H)，2. 93 (t，2H)，2. 87 (dd, 1H)，2. 35 (brd, 1H)， 1. 97 (dd, 1H)，1. 88-1. 77 (m, 1H)，1. 75-1. 68 (m, 1H)。[4666]实施例546(3-羟基卩比咯烷-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4_ _恶二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 53mg的实施例420的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 13mg的实施例545的标题化合物，13mg的实施例546的标题化合物，Ilmg的实施例547的 标题化合物和Ilmg的实施例548的标题化合物。HPLC(方法 16E) :Rt = 5. 76min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 485 [M+H] +。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) ,7. 33 (d, 2H) ,4. 87 (d, 1H), 4. 24-4. 17 (m, 1H)，4. 06 (d, 1H)，3. 69-3. 65 (m, 3H)，3. 52-3. 40 (m, 3H)，3. 23 (s, 3H)，3. 09 (br d, 1H)，3. 00-2. 92 (m, 5H)，2. 31 (br d, 1H)，1. 97 (dd, 1H)，1. 87-1. 76 (m, 1H)，1. 75-1. 67 (m, 1H)。实施例547(3-羟基卩比咯烷-1-基){3-[3-(2_甲氧基乙基)_1，2，4_ P恶二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 53mg的实施例420的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 13mg的实施例545的标题化合物，13mg的实施例546的标题化合物，Ilmg的实施例547的 标题化合物和Ilmg的实施例548的标题化合物。HPLC(方法 16E) :Rt = 8. 94min, > 99. 0% ee ；[4678]LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 485 [M+H] +。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 46 (d, 2H) , 7. 32 (d, 2H) , 4. 88 (d, 1H), 4. 18-4. 25 (m, 1H)，4. 04 (br d, 1H)，3. 72 (br d, 1H)，3. 67 (t,2H)，3. 56-3. 43 (m, 2H)， 3. 23 (s，3H)，3. 11 (br d, 1H)，3. 05-2. 97 (m, 2H)，2. 93 (t，2H)，2. 87 (dd, 1H)，2. 35 (brd, 1H)， 1. 97 (dd, 1H)，1. 88-1. 77 (m, 1H)，1. 75-1. 68 (m, 1H)。实施例548(3-羟基卩比咯烷-I-基){3-[3-(2_甲氧基乙基)-1，2，4_^| 二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 53mg的实施例420的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到 13mg的实施例545的标题化合物，13mg的实施例546的标题化合物，Ilmg的实施例547的 标题化合物和Ilmg的实施例548的标题化合物。HPLC(方法 16E) :Rt = 11. 45min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 485 [M+H]+。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 47 (d, 2H) ,7. 33 (d, 2H) ,4. 87 (d, 1H), 4. 24-4. 17 (m, 1H)，4. 06 (d, 1H)，3. 69-3. 65 (m, 3H)，3. 52-3. 40 (m, 3H)，3. 23 (s, 3H)，3. 09 (br d, 1H)，3. 00-2. 92 (m, 5H)，2. 31 (br d, 1H)，1. 97 (dd, 1H)，1. 87-1. 76 (m, 1H)，1. 75-1. 67 (m, 1H)。实施例549{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4-二唑-5-基]哌啶_1_基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 394mg(0. 9mmol)的实施例183的化合物根据方法22D所进行的对映异构体分离过 程得到190mg的实施例549的标题化合物(对映异构体1)和183mg的实施例550的标题 化合物(对映异构体2)。HPLC(方法 15E) :Rt = 5. 12min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 04min ；MS (ESIpos) :m/z = 443[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) : δ = 7· 21 (d，2Η)，7· 16 (d，2Η)，4· 68 (d，OH)，3· 95 (br d, 1H)，3. 68 (t,2H)，3. 66-3. 59 (m, 1H)，3. 55 (br d, 1H)，3. 49-3. 46 (m, 2H)，3. 42-3. 34 (m, 1H)，3. 23 (s，3H)，3. 01-2. 85 (m, 7H)，2. 57 (q, 2H)，2. 29 (br d, 1H) , 1. 94 (q, 1H)， 1. 73-1. 70 (m, 2H)，1. 35-1. 25 (m, 2H)，1. 16 (t, 3H)。实施例550{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)_1，2，4-P恶二唑-5-基]哌啶_1_基}
(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 394mg (0. 9mmol)的实施例183的化合物根据方法22D所进行的对映异构体分离 过程得到190mg的实施例549的标题化合物(对映异构体1)和183mg的实施例550的标 题化合物(对映异构体2)。HPLC(方法 15E) :Rt = 7. 47min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 04min ；MS (ESIpos) :m/z = 443[M+H]+ ；1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) : δ = 7· 21 (d，2Η)，7· 17 (d，2Η)，4· 68 (d，OH)，3· 94 (br d, 1H)，3. 68 (t,2H)，3. 63-3. 58 (m, 1H)，3. 55 (br d, 1H)，3. 49-3. 46 (m, 2H)，3. 41-3. 35 (m, 1H)，3. 23 (s，3H)，3. 01-2. 85 (m, 7H)，2. 57 (q, 2H)，2. 28 (br d, 1H) , 1. 95 (q, 1H)，
4261. 73-1. 70 (m, 2H)，1. 35-1. 26 (m, 2H)，1. 16 (t, 3H)。实施例551(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3_(甲氧基甲基)_1，2，4_口恶二唑_5_基]_5-[4_ (三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 34mg的实施例512的该外消旋物根据方法21D所进行的对映异构体分离过程得到 17mg的实施例551的标题化合物，16mg的实施例552的标题化合物，17mg的实施例553的 标题化合物和17mg的实施例554的标题化合物。HPLC(方法 18E) :Rt = 5. 07min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 471 [M+H] +。1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 47(d,2H) ,7. 32 (d, 2H)，4. 88 (d, 1H) ,4. 53 (d, 2H)，4. 24-4. 18 (m, 1H)，4. 07 (br d, 1H)，3. 68 (br d, 1H)，3. 34 (s,3H)，3. 55-3. 40 (m, 3H)， 3. 09 (br d, 1H)，3. 00-2. 85 (m, 3H)，2. 33 (br d，1H)，1. 99 (dd, 1H)，1. 87-1. 77 (m, 1H)， 1. 76-1. 68 (m, 1H)。实施例552(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-P恶二唑_5_基]_5_[4-(三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 34mg的实施例512的该外消旋物根据方法21D所进行的对映异构体分离过程得到 17mg的实施例551的标题化合物，16mg的实施例552的标题化合物，17mg的实施例553的 标题化合物和17mg的实施例554的标题化合物。HPLC(方法 18E) :Rt = 5. 78min, > 99. 0% ee ；[4713]LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 471 [M+H] +。1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 47(d,2H) ,7. 33 (d, 2H)，4. 88 (d, 1H) ,4. 53 (d, 2H)，4. 25-4. 19 (m, 1H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 70 (br d, 1H)，3. 52-3. 45 (m, 2H)，3. 42-3. 35 (m, 1H) ,3. 34(s，3H)，3. 11 (br d, 1H)，3. 03(dd，2H)，2. 86 (dd, 1H) ,2. 35 (br d, 1H)，1. 98 (dd, 1H)，1. 88-1. 78 (m, 1H)，1. 78-1. 68 (m, 1H)。实施例553(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(甲氧基甲基)_1，2，恶二唑_5_基]_5-[4_ (三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 34mg的实施例512的该外消旋物根据方法21D所进行的对映异构体分离过程得到 17mg的实施例551的标题化合物，16mg的实施例552的标题化合物，17mg的实施例553的 标题化合物和17mg的实施例554的标题化合物。HPLC(方法 18E) :Rt = 8. 62min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 471 [M+H] +。 1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 47(d,2H) ,7. 33 (d, 2H)，4. 88 (d, 1H) ,4. 53 (d, 2H)，4. 25-4. 19 (m, 1H)，4. 05 (br d, 1H)，3. 70 (br d, 1H)，3. 52-3. 45 (m, 2H)，3. 42-3. 35 (m, 1H) ,3. 34(s，3H)，3. 11 (br d, 1H)，3. 03(dd，2H)，2. 86 (dd, 1H)，2. 35 (br d, 1H)，1. 98 (dd, 1H)，1. 88-1. 78 (m, 1H)，1. 78-1. 68 (m, 1H)。实施例554(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3_(甲氧基甲基)_1，2，4_P恶二唑_5_基]_5_[4_ (三
氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 34mg的实施例512的该外消旋物根据方法21D所进行的对映异构体分离过程得到 17mg的实施例551的标题化合物，16mg的实施例552的标题化合物，17mg的实施例553的 标题化合物和17mg的实施例554的标题化合物。HPLC(方法 18E) :Rt = 12. 78min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 02min ；MS (ESIpos) :m/z = 471 [M+H] +。1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 7. 47(d,2H) ,7. 32 (d, 2H)，4. 88 (d, 1H) ,4. 53 (d, 2H)，4. 24-4. 18 (m, 1H)，4. 07 (br d, 1H)，3. 68 (br d, 1H)，3. 34 (s,3H)，3. 55-3. 40 (m, 3H)， 3. 09 (br d, 1H)，3. 00-2. 85 (m, 3H)，2. 33 (br d, 1H)，1. 99 (dd, 1H)，1. 87-1. 77 (m, 1H)， 1. 76-1. 68 (m, 1H)。实施例555(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3_(丙 _2_ 基)_1，2，4_ P恶 二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体] 28mg的实施例529的外消旋物根据方法20D所进行的对映异构体分离过程得到 IOmg的实施例555的标题化合物和9mg的实施例556的标题化合物。HPLC(方法 17E) :Rt = 4. 14min, > 99. 0% ee ；LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 12min ；MS (ESIpos) :m/z = 455 [M+H]+。实施例556(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3_(丙 _2_ 基)_1，2，4_ P恶 二
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-l-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]4738]28mg的实施例529的外消旋物根据方法20D所进行的对映异构体分离过程得到 Omg的实施例555的标题化合物和9mg的实施例556的标题化合物。
4739]HPLC(方法 17E) :Rt = 4. 96min, > 99. 0% ee ；
4740]LC-MS (方法 9B) :Rt = 1. 12min ；MS (ESIpos) :m/z = 455 [M+H] +。
4741]B)生理活性的评价
4742]缩写
4743]BSA
4744]DMEM
牛血清清蛋白
Dulbecco氏改进Eagle培养基
4745]EGTA
4746]FCS
4747]HEPES
乙:
-双-(2-氨基乙基)-N，N，N，，N，-四乙酸
胎牛血清
4- (2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
4748]
4749]
4750]
来说明
4751]
4752]
4753]haTRAP 氚化的高亲合性凝血酶受体活化用肽 PRP富含血小板的血浆
根据本发明的化合物治疗血栓栓塞病症的适合性能够通过使用下面的分析系统
1.)活体外分析 1. a)细胞功能活体外试验
借助重组细胞系鉴定人蛋白酶活化的受体I(PAR-I)的激动剂和定量分析这里所 述的物质的活性。该细胞最初来源于人胚胎肾细胞(HEK293 ；ATCC American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108，USA)。试验细胞系在构成上表达了钙敏感性发光蛋白 水母发光蛋白的改进形式，当在内部线粒体腔室中的游离钙浓度提高时该发光蛋白在用辅 助因子腔肠素重新组成之后会发光(Rizzuto R, Simpson AW, Brini Μ, Pozzan Τ. ；Nature 1992，358，325-327)。另外，该细胞稳定地表达内源性人PAR-I受体和内源性嘌呤能受体 P2Y2。所得PAR-I试验细胞以钙离子的细胞内释放响应于内源性PAR-I或P2Y2受体的刺 激，该释放能够用合适的光度计通过所导致的水母发光蛋白荧光度来定性分析(Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996,17,235-237)。为了试验物质特异性，在内源性PAR-I受体活化之后的作用与在采用相同细胞内 信号通路的内源性嘌呤能P2Y2受体活化之后的作用进行对比。试验程序在培养介质(DMEM F12，补充有10 % FCS，2mM谷氨酰胺，20mM HEPES, 1. 4mM 丙酮酸盐，0. lmg/ml 庆大霉素，0. 15%碳酸氢钠；BioWhittaker Cat. # BE04-687Q ；B-4800Verviers,Belgium)中试验之前的两天(48小时)将细胞接种在384孔微滴定板中 并保持在细胞培养器(96%空气湿度，5% v/v C02，37°C)中。在试验的当天，该培养介质 被 Tyrode 溶液(按 mM :140NaCl, 5KC1, IMgCl2, 2CaCl2，20 葡萄糖，20HEPES)替代，该溶液另 外含有辅助因子腔肠素(25μΜ)和谷胱甘肽(4mM)，然后微滴定板培养另外3-4小时。然 后将该试验物质用移液管转移到微滴定板上，并且在试验物质转移到微滴定板的孔中之后 的5分钟该板被转移到光度计之中，添加与EC5tl对应的PAR-I激动剂浓度并且立即在光度 计中测量所得光信号。为了将拮抗剂物质作用与毒性作用区分开，随后内源性嘌呤能受体 立即用激动剂(ATP，最终浓度ΙΟμΜ)活化并且测量所得光信号。结果示于表A中表A 1. b) PAR-I受体结合分析血小板膜用12nM[3H]haTRAP 以及在缓冲剂(50mM Tris pH 7. 5，IOmM氯化镁，ImM EGTA,0. 1%BSA)中各种浓度的试验物质在室温下培养80分钟。混合物然后被转移到过滤 板之上，然后用缓冲剂洗涤两次。在闪烁液的添加后，在过滤器上的放射性是在β计数管 中测量的。1. C)在血浆中的血小板凝聚为了测定血小板凝聚，使用最近十天没有接受任何血小板凝聚影响型药物治疗的 健康男女受试者的血液。该血液被吸入Monovetten(Sarstedt，NUmbrecht，德国)中，其含 有作为抗凝血剂的柠檬酸钠3. 8% (1份的柠檬酸盐+9份的血液)。为了获得富含血小板 的血浆，含柠檬酸的全血在140g下离心处理20分钟。为了凝聚测量，富含血小板的血浆的等分试样用逐渐增大浓度的试验物质在37°C 下培养10分钟。然后通过在凝聚计中添加凝血酶受体激动剂(TRAP6，SFLLRN)来触发凝 聚，并通过使用根据 Born 的浊度测定法(Born, G. V. R.，Cross Μ. J.，The Aggregation of Blood Platelets ;J. Physiol. 1963，168，178-195)在 37°C下测定凝聚。适当时对于各捐献 者各自测定导致最高凝聚率的SFLLRN浓度。为了计算抑制效果，在有和没有试验物质的存在下在激动剂的添加之后的5分钟 内测定光透射率的最大增加(凝聚曲线的幅度，％)，计算抑制率。从抑制曲线计算出凝聚 受到50%抑制时的浓度。结果示于表B中表B l.d)在缓冲剂中的血小板凝聚为了测定血小板凝聚，使用最近十天没有接受任何血小板凝聚影响型药物治疗的 健康男女受试者的血液。该血液被吸入Monovetten(Sarstedt，NUmbrecht，德国)中，其含有作为抗凝血剂的柠檬酸钠3. 8% (1份的柠檬酸盐+9份的血液)。为了获得富含血小板的 血浆，含柠檬酸的全血在140g下离心处理20分钟。将A⑶缓冲剂(44. 8mM柠檬酸钠，20. 9mM 柠檬酸，74. ImM葡萄糖和4mM氯化钾)的体积的四分之一添加到PRP中，然后在IOOOg下离 心处理10分钟。将血小板粒再悬浮在洗涤缓冲剂中并在IOOOg下离心处理10分钟。该血 小板再悬浮在培养缓冲剂中并调节到200000个细胞/μ 1。在试验开始之前，添加氯化钙和 氯化镁，在各情况下为2mM的最终浓度(2Μ贮备溶液，稀释比1 1000)。注意对于ADP诱 导的凝聚而言，仅仅添加氯化钙。可使用下列激动剂TRAP6-三氟乙酸盐，胶原，人α-凝 血酶和U-46619。对于各捐献者测试激动剂的浓度。试验程序使用96孔微滴定板。试验物质稀释在DMSO中，和最初添加2 μ 1/每 孔。添加178 μ 1的血小板悬液，然后在室温下预培养10分钟。添加20 μ 1的激动剂，然后 立即开始在Spectramax，0D 405nm中进行测量。在每次1分钟的11次测量中测定动力学。 在测量的中间振荡55秒。1. e)在贫纤维蛋白原的血浆中的血小板凝聚为了测定血小板凝聚，使用最近十天没有接受任何血小板凝聚影响型药物治疗的 健康男女受试者的血液。该血液被吸入Monovetten(Sarstedt，NUmbrecht，德国)中，其含 有作为抗凝血剂的柠檬酸钠3. 8% (1份的柠檬酸盐+9份的血液)。贫纤维蛋白原的血浆的制备为了获得贫血小板血浆,含柠檬酸的全血在140g下 离心处理20分钟。按照1 25的比率，蛇毒凝血酶(RocheDiagnostic，德国)被添加到 该贫血小板的血浆中，然后小心地颠倒过来。随后是在水浴中在37°C下的10分钟培养，随 后直接进行在冰上的10分钟培养。该血浆/蛇毒凝血酶混合物在1300g下离心处理15分 钟，获得上层清液(贫纤维蛋白原的血浆)。血小板离析为了获得富含血小板的血浆，含柠檬酸的全血在140g下离心处理20 分钟。将ACD缓冲剂(44. 8mM柠檬酸钠，20. 9mM柠檬酸，74. ImM葡萄糖和4mM氯化钾)的 体积的四分之一添加到PRP中，然后在1300g下离心处理10分钟。将血小板粒再悬浮在 洗涤缓冲剂中并在1300g下离心处理10分钟。该血小板再悬浮在培养缓冲剂中并调节到 400000个细胞/ μ 1，然后添加氯化钙溶液达到5mM的最终浓度(稀释比1/200)。为了进行凝聚测量，具有逐渐增大浓度的试验物质的等分试样(98 μ 1的贫纤维 蛋白原的血浆和80 μ 1的血小板悬液液)在室温下培养10分钟。随后通过在凝聚计中添 加人α凝血酶来触发凝聚并使用根据Born的浊度测定法(Born,G. V. R. ,Cross Μ. J.，The Aggregation of Blood Platelets, J. Physiol. 1963，168，178-195)在 37°C下进行测定。 对于各捐献者各自测定刚好足够引起最高凝聚率的α凝血酶浓度。为了计算抑制活性，在有和没有试验物质的存在下在激动剂的添加之后的5分钟 内测定最高光透射率的增加(凝聚曲线的幅度，％)，计算抑制率。由抑制曲线计算凝聚被 抑制50%时的浓度。1. f)洗涤血小板的刺激和在流式血细胞计数中的分析洗涤血小板的离析通过静脉穿刺从自愿捐献者获得人全血并转移到含有梓 檬酸钠作为抗凝血剂(1份的柠檬酸钠3.8%+9份的全血)的Monovetten (Sarstedt， Numbrecht,德国)中。在900转/分钟和4°C下，该Monovetten离心20分钟(Heraeus Instruments,德国；Megafuge 1. 0RS)。将富含血小板的血浆小心地分出和转移到50mlFalcon管中。然后将ACD缓冲剂(44mM柠檬酸钠，20. 9mM柠檬酸，74. ImM葡萄糖)添加到 该血浆中。A⑶缓冲剂的体积对应于血浆体积的四分之一。通过在2500转和4°C下的十分 钟离心作用来沉降该血小板。然后小心地滗析出上层清液并废弃掉。沉淀的血小板最初小 心地再悬浮在1毫升的洗涤缓冲剂(113mM氯化钠，4mM磷酸氢二钠，24mM磷酸二氢钠，4mM 氯化钾，0.2mM乙二醇-双(2-氨基乙基)-N，N，N' ,N'-四乙酸，0. 1 %葡萄糖)中，然后 用洗涤缓冲剂补充至与血浆量的体积对应的体积。该洗涤程序进行两次。该血小板通过在 2500转和4°C下的十分钟重新离心作用来沉淀，然后小心地再悬浮在1毫升的培养缓冲剂 (134mM氯化钠，12mM碳酸氢钠，2. 9mM氯化钾，0. 34mM碳酸二氢钠，5mM HEPES, 5mM葡萄糖， 2mM氯化钙和2mM氯化镁)中并用培养缓冲剂调节至300000个血小板/ μ 1的浓度。在PAR-I拮抗剂存在或不存在的情况下人血小板用人α -凝血酶染饩和刺激血 小板悬浮液用所要试验的物质中或合适的溶剂在37°C下预培养10分钟(德国Eppendorf ； Thermomixer Comfort)。通过在 37 °C 下添加激动剂(0. 5μΜ 或 ΙμΜ α -凝血酶；Kordia， 荷兰，3281NIH单位/mg;或30μβ/πι1的凝血酶受体活化用肽(TRAP6) ；Bachem，瑞士)并 在500转/分钟下振荡，来触发血小板活化。在时间点0、1、2. 5、5、10和15分钟，在各情 况下50 μ 1的一个等分试样被取出并转移到1毫升的单次浓缩CellFix 溶液(Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA)中。为了固定细胞，将它们在黑暗中在4°C下 培养30分钟。通过在600g和4°C下的十分钟离心作用来沉淀血小板。上层清液被废弃，将 血力、板再悬浮在 400 μ 1 的 CellWash (Becton DickinsonImmunocytometry Systems, USA) 中。100 μ 1的一个等分试样被转移到新FACS管中。1 μ 1的血小板鉴定用抗体和1 μ 1的 激活状态检测用抗体用CellWash 补充至100 μ 1的体积。该抗体溶液然后被添加到血小 板悬液中并在黑暗中在4°C下培养20分钟。在染色之后，通过另外400 μ 1的CellWash 的 添加来增加物料体积。针对人糖蛋白IIb(CD41)的荧光素异硫氰酸共轭抗体(ImmunotechCoulter，法 国；Cat. No. 0649)用来鉴定血小板。借助于针对人糖蛋白P-选择蛋白的藻红蛋白共轭抗 体(Immunotech Coulter，法国；Cat. No. 1759)，可测定血小板的激活状态。ρ-选择蛋白 (CD62P)定位于休眠血小板的α-粒子中。然而，在活体外或活体内刺激之后，它被转移定 位于外部血浆膜。流式血细胞计数禾口数据评价在从Becton DickinsonImmunocytometry Systems, USA获得的FACSCalibur 流式血细胞计数器系统仪器中测量样品，并且借助于CellQuest 软件 3. 3 版(BectonDickinson Immunocytometry Systems, USA)进行评价禾口图示。利用 CD62P正性血小板的百分数(CD41-肯定事件)来测定血小板活化的程度。从各样品计数出 10000CD41-肯定事件。被试验物质的抑制活性是利用血小板活化的减少来计算的，它被称作被激动剂的活化。1. g)使用平行板流动室的血小板凝聚测量为了测定血小板凝聚，使用最近十天没有接受任何血小板凝聚影响型药物治疗的 健康男女受试者的血液。该血液被吸入Monovetten(Sarstedt，NUmbrecht，德国)中，其含 有作为抗凝血剂的柠檬酸钠3. 8% (1份的柠檬酸盐+9份的血液)。为获得富含血小板的血 浆，含柠檬酸的全血在140g下离心处理20分钟。将A⑶缓冲剂(44. 8mM柠檬酸钠，20. 9mM
436柠檬酸，74. ImM葡萄糖和4mM氯化钾)的体积的四分之一添加到PRP中，然后在IOOOg下离 心处理10分钟。将血小板粒再悬浮在洗涤缓冲剂中并在IOOOg下离心处理10分钟。为了 进行灌注研究，制备40%红血球和60%洗涤血小板(200000个/μ 1)的混合物，然后悬浮 于HEPES-Tyrode缓冲剂中。在流动条件下的血小板凝聚是通过使用平行板流动室来测量 的(B. Nieswandt 等人，EMBO J. 2001，20，2120—2130 ；C. ffeeterings, Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2006，26，670-675 JJ Sixma, Thromb. Res. 1998，92，43-46)。载玻片用 100 μ 1 的人α-凝血酶溶液(溶于三羟甲基氨基甲烷缓冲液中)在4°C下润湿一夜(各种浓度的 α-凝血酶，例如10-50yg/ml)，然后用2% BSA阻断。重新构成的血液以恒定流速(例如300/秒的剪切速率)在凝血酶润湿的载玻片 上经历5分钟流过，然后通过使用显微镜视频系统进行观察和记录。所要试验的物质的抑 制活性通过血小板凝聚体形成的减少来以形态测定法测定。或者，血小板活化的抑制能够 通过流式血细胞计数，例如经由P-选择蛋白表达(⑶62p)(参见方法1. f)来测定。2.)活体外分析2. a)血小板凝聚(灵长类动物，豚鼠)处于清醒或麻醉状态的豚鼠或灵长类动物用在合适配制剂中的试验物质以口服、 静脉内或腹膜内途径给药治疗。作为对照，其它豚鼠或灵长类动物按照相同方式用相应的 介质进行治疗。在取决于应用模式而不同的时长后，通过心脏或主动脉的穿刺来获得深度 麻醉动物的血液。该血液被吸入Monovetten(Sarstedt，NUmbrecht，德国)中，其含有作为 抗凝血剂的柠檬酸钠3. 8% (1份的柠檬酸盐+9份的血液)。为了获得富含血小板的血浆， 含柠檬酸的全血在140g下离心处理20分钟。通过在凝聚计中添加凝血酶受体激动剂(TRAP6，SFLLRN, 50 μ g/ml ；在各实验 中，对于各动物种类测定浓度)来触发凝聚，并通过使用根据Born的浊度测定法(Born， G. V. R. , Cross Μ. J. , The Aggregation ofBlood Platelets ；J. Physiol. 1963, 168, 178-195)在37°C下测定凝聚。为了测量凝聚，在激动剂的添加之后的5分钟内测定光透射率的最大增加(凝聚 曲线的幅度，％)。在已治疗动物中施用的试验物质的抑制活性是利用凝聚的减少来计算 的，基于对照动物的平均值计。3.)活体内分析3. a)血栓形成模型根据本发明的化合物能够在合适的动物种类中的血栓形成模型中进行研究，其 中凝血酶诱导的血小板凝聚是经由PAR-I受体来媒介的。合适的动物种类是豚鼠和尤其 是灵长类云力物(对比Lindahl, Α. K. , Scarborough, R. Μ. , Naughton, Μ. Α. , Harker, L. Α., Hanson, S. R. , ThrombHaemost 1993,69,1196 ；Cook JJ, Sitko GR, Bednar B, Condra C, MellottMJ, Feng D-M, Nutt RF, Shager JA, Gould RJ, Connolly TM, Circulationl995, 91,2961-2971 ；Kogushi Μ, Kobayashi H, Matsuoka Τ, Suzuki S, Kawahara Τ, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003,108 Suppl. 17, IV-280 ；Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D' Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，304，855-861)。或者可以使用已经用 PAR-3 和 / 或 PAR-4 的抑制剂预处理的豚鼠(Leger AJ等人，Circulation 2006，113，1244-1254)，或转基因的
437PAR-3-和/或PAR-4-击倒的豚鼠。3. b)在弥散性血管内凝血(DIC)时的血凝固受损和器官功能紊乱根据本发明的化合物能够在合适的动物种类中的DIC和/或败血症模型中进行 研究。合适的动物种类是豚鼠和尤其灵长类动物，并且为了研究内皮媒介的作用还使用小 鼠禾口大鼠(对比Kogushi Μ, Kobayashi H, Matsuoka Τ, Suzuki S, Kawahara Τ, Kajiwara A, Hishinuma I， Circulation2003,108Suppl. 17, IV-280 ；Derian CK, Damiano BP, Addo MF, DarrowAL, D' Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304,855-861 ；KaneiderNC 等人，Nat Immunol,2007,8, 1303-12 ；Camerer E 等人，Blood，2006，107，3912-21 ；Riewald M 等人，J Biol Chem，2005， 280,19808-14.) ο或者可以使用已经用PAR-3和/或PAR-4的抑制剂(Leger AJ等人， Circulation2006,113，1244-1254)预处理的豚鼠，或转基因的PAR-3-和/或PAR-4-击倒 的豚鼠。3. b. 1)凝血酶_抗凝血酶复合物凝血酶-抗凝血酶复合物(在下文称为“TAT” )是内源性地由血凝固作用激活所 形成的凝血酶的量度。TAT是经由ELISA分析(EnzygnostTAT micro,Dade-Behring)测定 的。血浆是通过离心作用从柠檬酸盐血获得的。将50 μ 1的TAT样品缓冲剂添加到50 μ 1 的血浆中，然后短时振荡和在室温下培养15分钟。样品被抽气，孔用洗涤缓冲剂(300μ1/ 孔)洗涤三次。在这些洗涤步骤的中间，对该板进行敲击。添加共轭溶液(ΙΟΟμ 1)，样品在 室温下培养15分钟。样品被抽气，孔用洗涤缓冲剂(300 μ 1/孔)洗涤三次。然后添加显 色底物(ΙΟΟμ 1/孔)，在黑暗中在室温下培养30分钟，添加停止溶液(ΙΟΟμΙ/孔)，测量 在492nm处的颜色形成(SaphirePlate读数器)。3. b. 2)器官功能紊乱的参数测定各种参数，根据这些参数可对由于LPS的给药所引起的各种内部器官的功能 限制来得出结论，并可评价试验物质的治疗作用。对柠檬酸盐血或如果合适的话锂肝素血 进行离心处理，并且从该血浆中测定这些参数。典型地，测定下列参数肌酸酐，尿素，天门 冬氨酸转氨酶(AST)，丙氨酸转氨酶(ALT)，总胆红素，乳酸脱氢酶(LDH)，总蛋白，总清蛋白 和纤维蛋白原。这些数值给出了关于肾功能，肝功能，循环功能和血管功能的指标。3. b. 3)炎症的参数由内毒素触发的炎症反应的程度能够通过在血浆中炎症媒介剂例如白细胞间介 素(1，6，8和10)、肿瘤坏死因子α或单核细胞趋化蛋白-1的增加来证实。ELISA或Luminex 系统可以用于这一目的。3. C)抗肿瘤活性根据本发明的化合物能够在癌症模型中，例如在免疫缺乏的小鼠中的人乳腺癌模 型中进行试验。(对比S. Even-Ram 等人，Nature Medicine，1988，4，909-914)。3. d)抗血管生成活性根据本发明的化合物能够在血管生成的活体外和活体内模型中进行试验(对 比Caunt 等 人，Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2003, 10, 2097-2102 ； Haralabopoulos 等人，Am J Physiol, 1997, C239-C245 ；Tsopanoglou 等人，JBC，1999，274， 23969-23976 ；Zania 等人，JPET, 2006，318，246-254)。[4807]3. e)血压和心率调节活性根据本发明的化合物能够在活体内模型中针对它们对于动脉血压和心率的作用 进行试验。为此目的，使大鼠(例如Wistar)备有可植入的无线电遥测设备，并且使用由长 期可植入的传感器/发射器设备与填充液体的导管组成的电子数据获取和存储系统(Data Sciences, MN, USA) 0该发射器被植入腹膜腔中，并且该探测器导管位于降主动脉中。根据 本发明的化合物能够给药(例如口服或静脉内)。在治疗前，测量未治疗和已治疗动物的 平均动脉血压和心率，并且确保它们是在约131-142毫米汞柱和279-321次搏动/分钟的 范围内。静脉内途径施用PAR-I活化用肽(SFLLRN ；例如在0. l_5mg/kg之间的剂量)。在 有和没有PAR-I-活化用肽以及有和没有根据本发明的化合物的条件下，以各种时间间隔 和时间跨度测量血压和心率(对比:Cicala C等人，The FASEB Journal，2001，15，1433-5 ； Stasch JP 等人，British Journal of Pharmacology 2002，135，344-355)。4.)溶解度的测定起始溶液(原始溶液)的制备至少1.5mg的试验物质精确称量加入到带有配合式螺帽和隔膜的宽嘴IOmm螺纹V 形瓶(Glastechnik Grafenroda GmbH, Art. No. 8004-WM-H/V15 μ )中，添加 DMSO 至 50mg/ ml的浓度，V形瓶涡旋振荡30分钟。校ιΗ溶液的制备所需的移液管转移步骤是借助于液体操作机器人在1. 2ml 96-深孔板(DWP)中进 行的。所使用的溶剂是乙腈/水8 2的混合物。校正溶液的起始溶液(贮备溶液)的制备将833 μ 1的溶剂混合物添加到10 μ 1 的原始溶液中(浓度=600 μ g/ml)，然后均化。在单独的DWP中的1 100稀释物是从各 试验物质制备的，并且这些随后被均化。校正溶液5 (600ng/ml)将270 μ 1的溶剂混合物添加到30 μ 1的贮备溶液中，然 后进行均化。校正溶液4(60ng/ml)将270 μ 1的溶剂混合物添加到30 μ 1的校正溶液5中，然 后进行均化。校正溶液3 (12ng/ml)将400 μ 1的溶剂混合物添加到100 μ 1的校正溶液4中， 然后进行均化。校正溶液2 (1. 2ng/ml)将270 μ 1的溶剂混合物添加到30 μ 1的校正溶液3中， 然后进行均化。校正溶液1 (0. 6ng/ml)将150 μ 1的溶剂混合物添加到150 μ 1的校正溶液2中， 然后进行均化。样品溶液的制备所需的移液管转移步骤是借助于液体操作机器人在1. 2ml 96-孔DWP中进行的。 将1000 μ 1的PBS缓冲剂PH 6. 5添加到10. 1 μ 1的该贮备溶液中。(PBS缓冲剂ρΗ 6. 5 将61. 86g氯化钠，39. 54g磷酸二氢钠和83. 35g IN氢氧化钠水溶液称量加入达到1升的容 量瓶中，然后用水充满，并搅拌约1小时。将500ml的该溶液添加到5升的容量瓶中，然后 用水充满。使用IN氢氧化钠水溶液将ρΗ调节到6. 5。)程序[4823]所需的移液管转移步骤是借助于液体操作机器人在1. 2ml 96-孔DWP中进行的。 以该方式制备的样品溶液通过使用可变温度振荡器在1400rpm和在20°C下振荡24小时。 在各情况下从这些溶液中取出180 μ 1并转移到Beckman Polyallomer离心管中。这些溶 液以约223000Xg离心处理1小时。从各样品溶液中分出100 μ 1上层清液，然后用PBS缓 冲剂6.5按照1 10和1 1000稀释。分析样品通过HPLC/MS-MS来分析。通过使用试验化合物的五点校正曲线来进行定量 分析。溶解度用mg/1表示。分析序列1)空白(溶剂混合物)；2)校正溶液0.6ng/ml ；3) 校正溶液1. 2ng/ml ； 4)校正溶液12ng/ml ；5)校正溶液60ng/ml ；6)校正溶液600ng/ml ；7) 空白(溶剂混合物)；8)样品溶液1 1000;9)样品溶液1 10。HPLC/MS-MS 方法HPLC =Agilent 1100，quat. pump (G1311A)，自动取样器 CTC HTSPAL，脱气器 (G1322A)和柱恒温器(G1316A)；柱=Oasis HLB 20mmX2. 1mm, 25 μ ；温度:40°C ；移动相 A 水+0. 5ml的甲酸/L ；移动相B 乙腈+0. 5ml的甲酸/L ；流动速率2. 5ml/min ；停止时间 1. 5 分钟；梯度0min 95% A，5% B ；缓升程序0_0. 5min 5% A, 95% B ；0. 5-0. 84min 5% A,95% B ；缓升程序:0. 84-0. 85min 95% A,5% B ；0. 85-1. 5min95% A,5% B0MS/MS =WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS ；Z-SprayAPI-Interface ；HPLC-MS 入口分流器1 20 ；按照ESI模式的测量。C)药物组合物的实施例本发明的物质能够按照以下方式转化成药物制剂片剂组成IOOmg的实施例1的化合物，50mg的乳糖(一水合物)，50mg的玉米淀粉，IOmg的 聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(德国BASF)和2mg的硬脂酸镁。片重212mg。直径8mm，曲率半径12mm。生产实施例1的化合物、乳糖和淀粉的混合物用由PVP在水中形成的5%强度溶液(m/ m)造粒。该粒料被干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物用普通的压片机(对于片 剂形式参见以上内容)进行压缩。口服悬浮液组成IOOOmg的实施例1的化合物，IOOOmg的乙醇(96% ), 400mg的Rhodigel (黄原胶) (FMC, USA)禾Π 99g 的水。单个剂量IOOmg的根据本发明的化合物对应于IOml的口服悬浮液。生产将Rhodigel悬浮于乙醇中，然后将实施例1的化合物添加到该悬浮液中。在搅拌 的同时添加水。搅拌约6小时，直到Rhodigel已完成了溶胀为止。能够静脉内给药的溶液组成
440[4845]Img的实施例1的化合物，15g的聚乙二醇400和250g的注射用水。牛产实施例1的化合物与聚乙二醇400 —起通过搅拌被溶解在水中。溶液消毒过滤 (孔隙直径0. 22 μ m)，在无菌条件下被充到加热消毒的输液瓶中。后者用灌注塞和皱缩帽 封闭。
权利要求
下式的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物中的一种其中A表示下式的基团式中#是连接到哌啶环上的连结点，和*是连接到R2上的连接点，R1表示苯基，其中苯基可以被1 3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，甲基磺酰基，C1 C4 烷基，C1 C4 烷氧基，C1 C4 烷氧基羰基和C3 C6 环烷基，其中C2 C4 烷氧基可以被选自甲氧基和乙氧基中的取代基所取代，和其中环烷基可以被1 3个彼此独立地选自卤素和C1 C4 烷基中的取代基所取代，R2表示氢，三氟甲基，氨基甲基，C1 C6 烷基，C2 C6 链烯基，C1 C4 烷氧基羰基，C3 C6 环烷基，环戊烯基，4 6 元杂环基，苯基，1，3 苯并间二氧杂环戊烯基，5 或6 元杂芳基或吡啶基氨基羰基，其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1 3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自卤素，氰基，氨基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1 C4 烷基，C1 C4 烷氧基，C1 C6 烷基氨基，C1 C4 烷氧基羰基氨基，C3 C6 环烷基，4至6 元杂环基，苯基和5 或6 元杂芳基，其中烷基氨基可以被选自C1 C4 烷氧基和C1 C6 烷基氨基中的取代基所取代，和其中C1 C4 烷基可以被选自下列这些中的取代基所取代卤素，羟基，氨基，氨基羰基，C1 C4 烷氧基，C1 C6 烷基氨基，C1 C4 烷硫基，C1 C4 烷基羰基，C1 C4 烷基羰氧基，C1 C4 烷基磺酰基，C1 C4 烷氧基羰基，C1 C4 烷氧基羰基氨基，C3 C6 环烷基，C3 C6 环烷基氨基，4至6 元杂环基，苯基，苯氧基，5 或6 元杂芳基和5 或6 元杂芳基硫基，其中环烷基，杂环基，苯基，苯氧基，杂芳基和杂芳基硫基可以被1 3个彼此独立地选自下列这些中的取代基取代卤素，氰基，羟甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1 C4 烷基，C1 C4 烷氧基，C3 C6 环烷基，4至6 元杂环基，苯基和5 或6 元杂芳基，R3表示C1 C6 烷基，C1 C6 烷氧基，C1 C6 烷基氨基，C3 C7 环烷基，4至6 元杂环基，苯基或5 或6 元杂芳基，其中烷基，C2 C6 烷氧基和烷基氨基可以被选自羟基，氨基，氰基和C1 C4 烷氧基中的取代基取代，和其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1 3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，氧代，羟基，氨基，氨基甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，羟基羰基，氨基羰基，C1 C4 烷基，C1 C4 烷氧基，C1 C6 烷基氨基，C1 C4 烷氧基羰基和C1 C4 烷基氨基羰基。FPA00001188073600011.tif,FPA00001188073600012.tif
2.根据权利要求1的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物中的一种，其特征 在于A表示下式的基团 式中#是连接到哌啶环上的连结点， 禾口*是连接到R2上的连接点， R1表示苯基，其中苯基被1个或2个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，异丙基和甲 氧基中的取代基取代，R2表示甲基，乙基，异丙基，正丙基，叔丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，环丙基，环丁基， 氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡啶基，苯基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯基， 噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，异〃&唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基，其中氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡啶基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯 基，噻唑基，异P恶唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基可以被1-2个彼此独立地 选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和乙基氨基中的取代基取代， 其中乙基氨基可以被选自甲氧基和二甲基氨基中的取代基所取代， 禾口其中甲基和乙基可以被选自羟基，氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二烷基氨基，甲基 磺酰基，环丙基氨基，吗啉基，苯基和苯氧基中的取代基取代，其中苯基可以被1至2个彼此独立地选自卤素，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基， 乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基取代，R3表示叔丁基，N-甲基-N-乙基氨基，甲氧基烷基氨基，环丙基，环戊基，氮杂环丁烷 基，3，3- 二氟氮杂环丁烷基，3-羟基氮杂环丁烷基，3-甲基氮杂环丁烷基，3-甲氧基氮杂 环丁烷基，3- 二甲基氨基氮杂环丁烷基，吡咯烷基，3，3- 二氟吡咯烷-1-基，3-羟基吡咯 烷-1-基，3-氨基吡咯烷-1-基，4，4- 二氟哌啶-1-基，4-羟基哌啶-1-基，4-氨基哌 啶-1-基，4-氰基哌啶-1-基，3-甲氧基哌啶-1-基，噻唑烷基，吗啉-4-基，2，2- 二甲基吗 啉-4-基，2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物中的一种，其特 征在于A表示下式的基团 式中#是连接到哌啶环上的连结点， 禾口*是连接到R2上的连接点， R1表示苯基，其中苯基被1至2个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基，甲基和乙基中的取代基取代，R2表示甲基，乙基或异丙基， 其中甲基和乙基可以被取代基甲氧基取代，R3表示3-羟基氮杂环丁烷基，3-羟基吡咯烷-1-基，4-羟基哌啶-1-基，4-氰基哌 啶-1-基或吗啉-4-基。
4.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其特征在于取代基-R1和-A-R2彼此处于 顺位。
5.制备权利要求1的通式(I)化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的方法，其 特征在于[A]下式的化合物 其中R1和R3具有在权利要求1中给出的意义， 与下式的化合物进行反应 式中R2具有在权利要求1中给出的意义， 或[B]下式的化合物 式中R1和R3具有在权利要求1中给出的意义， 与下式的化合物进行反应 式中R2具有在权利要求1中给出的意义，和 X1表示溴或氯， 或[C]通式(II)的化合物与下式的化合物在磷酰氯或亚硫酰氯存在下进行反应 R2CONHNH2 (XVI)，式中R2具有在权利要求1中给出的意义， 或[D]通式(II)的化合物在第一步骤中与下式的化合物在亚硫酰氯或磷酰氯存在下进行反应R2COCH2NH2 (XVII), 式中R2具有在权利要求1中给出的意义， 和在第二步骤中与拉韦松试剂进行反应 或[E]通式(II)化合物与通式(XVII)化合物在亚硫酰氯或磷酰氯存在下进行反应 或[F]通式(II)化合物在第一步骤中与通式(XVI)化合物在亚硫酰氯或磷酰氯存在下进 行反应，和在第二步骤中与拉韦松试剂进行反应或[G]下式的化合物 式中R1和R3具有在权利要求1中给出的意义，和 R4表示甲基或乙基，与下式的化合物在丁基锂存在下进行反应 式中R2具有在权利要求1中给出的意义， 或[H]下式的化合物 式中R1和R3具有在权利要求1中给出的意义， 与下式的化合物进行反应 R2具有在权利要求1中给出的意义，或[J]下式的化合物 式中A，R1和R2具有在权利要求1中给出的意义，在第一步骤中与氯甲酸-4-硝基苯酯进行反应，和在第二步骤中与下式的化合物进行 反应R3-H (XXII),式中R3具有在权利要求1中给出的意义。
6.根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其用于疾病的治疗和/或预防。
7.根据权利要求1-4中任何一项的化合物用于制备供疾病的治疗和/或预防用的药物 的用途。
8.根据权利要求1-4中任何一项的化合物用于制备供心血管病症、血栓栓塞病症和/ 或肿瘤病症的治疗和/或预防用的药物的用途。
9.根据权利要求1-4中任何一项的化合物用于在活体外防止血液凝固的用途。
10.药物，其包含根据权利要求1-4中任何一项的化合物与惰性无毒的药物学合适的 助剂。
11.药物，其包含根据权利要求1-4中任何一项的化合物与另一活性物质。
12.根据权利要求10或11的药物，其用于心血管病症、血栓栓塞病症和/或肿瘤病症 的治疗和/或预防。
13.通过使用抗凝血有效量的根据权利要求1-4中任何一项的至少一种化合物、根据 权利要求10-12中任何一项的药物或根据权利要求7或8所获得的药物来治疗和/或预防 人和动物的血栓栓塞病症的方法。
14.在活体外防止血液凝固的方法，其特征在于添加抗凝血有效量的根据权利要求 1-4中任何一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及新型杂芳基取代哌啶，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途和涉及它们用于制备治疗和/或预防疾病、尤其心血管疾病和肿瘤疾病的药物的用途。
文档编号A61K31/454GK101932577SQ200880126026
公开日2010年12月29日 申请日期2008年11月20日 优先权日2007年11月30日
发明者A·布克米勒, C·格德斯, D·施奈德, D·朱博夫, D·海姆巴赫, E·本德, G·冯德根费尔德, K·M·格里克, K·齐默曼, M·J·格诺思, M·杰斯克, M·格里希, M·梅宁豪斯, S·罗里格, U·雷斯特, Y·坎乔格兰德 申请人:拜耳先灵制药股份公司