专利名称：抑制细胞色素p450 2d6的化合物和方法
抑制细胞色素P450 2D6的化合物和方法本申请要求2007年11月28日提交的临时申请号60/990，868的优先权，其中的内 容在这里作为参考被完全引入。本发明提供了抑制细胞色素P4502D6酶的化合物和方法。 本发明也提供了提高被细胞色素P4502D6酶代谢的药物的治疗效果的方法、降低药物被细 胞色素P4502D6酶代谢生成的毒性副产物的毒性作用的方法、增加被细胞色素P4502D6酶 代谢的药物的口服生物利用度的方法以及治疗由细胞色素P4502D6酶活性引起的或恶化 的疾病的方法。
背景技术：
细胞色素P450s (P450)是一族与内源性和外源性化合物的氧化代谢有关 的酶。P4502D6酶广泛地分布在肝脏、肠道和其他组织中(Krishna等人，Clinical Pharmacokinetics. 26 144-160，1994)。P4502D6 酶催化药物代谢的 I 期反应，产生 排泄代谢物。P450s的分类基于氨基酸序列的同源性(Slaughter等人，The Annals ofPharmacotherapy 29 :619_624，1995)。在哺乳动物中，CYP450亚族有超过55%的氨基酸 序列相同。氨基酸序列的不同构成了将细胞色素P450酶超级家族分类为族、亚族和同工酶 的基础。细胞色素P450包含一个铁阳离子并且是一种膜连接酶，可以完成电子和能量的 传递。细胞色素P450在连接到一氧化碳(CO)时在可见光谱450nm处显示出最大的吸光率 (峰值)，因此被称为 Ρ4δ0 (Omura 等人，J. Biol. Chem. 239 2370,1964)。超过200个编码P450s的基因已经被确定，并在这些基因被划分在超过30个基因 家族中。这些基因家族被编成亚族，这些亚族在调节基因表达和氨基酸序列同源性、底物特 异性、催化活性和编码酶的生理学作用上不同。药物在体内的新陈代谢显著地影响其药效。因为很快被代谢的药物很难在体内保 持有效治疗剂量，药物常常必须以更频繁、更高剂量给药，和/或通过持续释放形式给药。 此外，当用该药物治疗传染病，如病毒或细菌感染时，不能保持有效治疗剂量将导致传染源 产生耐药性。许多具有很强的生物活性并因此很有质量潜力的化合物因为它们的体内半衰 期短的缺点而导致基本上没有用处。药物的共同代谢途径是通过一个或多个P4502D6细胞 色素酶系氧化。这些酶将药物代谢成极性更大的衍生物以更易通过肾脏或肝脏排泄。首过 效应是指药物通过肝脏和肠道的CYP4502D6酶系被消除。由于肠道中广泛存在的CYP450 代谢，或者由于肝脏中CYP450代谢导致低血浆浓度，或二者原因皆有，首过效应可导致胃 肠道药物吸收差。导致临床试验待选药物的失败的首要原因是CYP450代谢引起的口服生 物利用度差。在某些情况下，CYP4502D6酶系的代谢副产物是高毒性的，并且能导致严重的 副作用、癌症甚至死亡。通过CYP4502D6酶作用的药物的一些例子包括抗抑郁药(丙咪嗪、氯丙咪嗪、地 昔帕明)、抗精神病药(氟哌丁苯、奋乃静、利培酮、甲硫哒嗪)、β阻滞剂(卡维地洛、S-甲 氧乙心安、丙胺苯丙酮、噻吗洛尔)、安非他明、可待因、右美沙芬、费洛克汀、S-美西律、非 那西汀、普萘洛尔。通过CYP4502D6药物代谢的一些例子包括
右美沙芬CYP2D6将右美沙芬代谢为右啡烷。高水平表达CYP2D6的个体(所谓 的快代谢者)因其广泛的首过代谢和快速的全身清除不会从右美沙芬中收到治疗益处。蛋白酶抑制剂目前被表明可用于治疗HIV或HCV的蛋白酶抑制剂和非核苷酸 逆转录酶抑制剂是P4502D6酶的典型的底物；具体来说，是通过CYP3A4酶代谢(参见如 Sahai，AIDS lOSuppl 1 :S21_5，1996)，也可能有 CYP2D6 参与(Kumar 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 277(1) =423-31,1996) 0尽管蛋白酶抑制剂被报道是CYP3A4的抑制剂，一些非 核苷逆转录酶抑制剂是CYP3A4的诱导因子，如奈伟拉平和依法韦伦(参见如Murphy等人， Expert Opin Invest Drugs 5/9 1183-99,1996) 人类CYP450同工酶广泛地分布在组织和器官中(Zhang等人，Drug Metabolism and Disposition. 27 :804_809，1999)。除了 CYPlAl 和 CYP2A13 外，大多数 CYP450 同工酶 位于肝脏中，但以不同水平表达(ffaziers J. Pharmacol. Exp. Ther. 253 :387，1990)。解决 药物降解和首过代谢的问题的一种方法是控制药物代谢的速率。当药物吸收和代谢速率达 到一个稳定状态时，给予维持剂量以维持药效所需的药物浓度。某些天然产物可提高药物 的生物利用度。例如葡萄柚汁对药物代谢动力学的影响是已知的。参见Edgar等人，Eur. J. Clin. Pharmacol. 42 313, (1992) ；Lee 入，Clin. Pharmacol. Ther. 59 62, (1996) ；Kane 等人，Mayo Clinic Proc. 75 933, (2000)。葡萄柚汁的效果是因为存在天然的P450抑制 成分。其他化合物也被用来抑制P450。例如，HIV-I蛋白酶抑制剂利脱那韦现在更通常地 和其他更有效的HIV蛋白酶抑制剂联合使用，因为其通过抑制P450介导的降解作用具有使 其他化合物“增效”的作用。发明概述本发明提供了抑制细胞色素P4502D6酶的化合物和方法。也提供了提高被细胞色 素P4502D6酶代谢的药物的治疗效果的方法、降低药物被细胞色素P4502D6酶代谢生成的 毒性副产物的毒性作用的方法、增加被细胞色素P4502D6酶代谢的药物的口服生物利用度 的方法以及治疗由细胞色素P4502D6酶活性引起的或恶化的疾病的方法。本发明的优点在于提供改良的细胞色素酶P4502D6的抑制剂。另一优点是提供了 一种控制药物的药代动力学性质的方法。另一个是提高药物的生物利用度。另一优点是提 高药效。另一个优点是增强特定药物的药效以使得药物可以以低浓度或低剂量服用并因此 降低其毒性。另一优点是这些特性可降低与治疗相关的总费用。更具体地，从一方面来说，本发明提供了一化合物，以通式表达
权利要求
一化合物通过以下通式表达其中，J包括一碱性氨基和1到8个碳原子，其任选地包含1到3个独立地选自O、S和N的杂原子；或及其盐类，并且其中的化合物可抑制P4502D6酶。FPA00001187017000011.tif
2.如权利要求1中所述的化合物，其可通过如下通式表达功。
3.如权利要求1中所述的化合物，其中的J可选自以下的基团 J，-N(D)-SOn-, J，-N(D)-COn-, J，-_-(! )「，and
4.如权利要求3中所述的化合物，其中的D为氢。
5.如权利要求3中所述的化合物，其中的R为烷基，且q=1。
6.如权利要求3中所述的化合物，其中的J包括J’-N(D)-S02-。
7.如权利要求3中所述的化合物，其中的J包括J’-N(D)-CO-0
8.如权利要求3中所述的化合物，其中的R为CH2，且q= 1。
9.如权利要求3中所述的化合物，其中的J’为氨基烷基。
10.如权利要求3中所述的化合物，其中的J’为芳氨基烷基。
11.如权利要求3中所述的化合物，其中的J'为杂芳氨基烷基。
12.如权利要求3中所述的化合物，其中的J'为芳烷基氨基烷基。
13.如权利要求3中所述的化合物，其中的J'为杂芳烷基氨基烷基。
14.如权利要求3中所述的化合物，其中的J包括一-NH-基团或及其盐类。
15.根据权利要求1的一化合物，所述的化合物可被选自以下的化合物组
16.一抑制细胞色素P4502D6酶的方法，用一化合物接触所述的酶，所述化合物包括一 苯并呋喃部分并通过连接部分将一碱性氨基基团连接在其苯环，或及其盐类。
17.如权利要求16的方法，其中所述连接键位于苯并呋喃部分的5位。
18.如权利要求16的方法，其中所述的碱性氨基为一二级或三级胺。
19.如权利要求17的方法，其中所述的化合物结构为
20.根据权利要求19的方法，其中q为0，且R'为亚甲基。
21.根据权利要求20的方法，其中D为H或杂芳烷基。
22.根据权利要求21的方法，其中R"为杂芳基、杂芳基烷基或任选取代的C1-C6烷基。
23.根据权利要求21的方法，其中R"为酰胺取代的C1-C6烷基。
24.根据权利要求19的方法，其中q为1，且D为H或烷基。
25.根据权利要求24的方法，其中R"为烷基。
26.根据权利要求19的方法，其中所述的化合物选自以下组，包括
27.一抑制细胞色素P4502D6酶的方法，包括用一根据权利要求1的化合物接触所述酶。
28.在一研究对象中抑制细胞色素P4502D6酶的方法，包括给药该研究对象一化合 物，所述化合物包括一苯并呋喃部分并通过连接部分将一碱性氨基基团连接在其苯环，或 及其盐类。
29.在一研究对象中抑制细胞色素P4502D6酶的方法，包括给药该研究对象有效剂量 的根据权利要求1的化合物。
30.根据权利要求29的方法，其中所述的连接键位于苯并呋喃部分的5位。
31.根据权利要求29的方法，其中所述的碱性氨基为二级或三级胺。
32.根据权利要求29的方法，进一步包括在给药另一种药物之前或基本上同时给药所 述化合物，其中所述药物因细胞色素Ρ450单氧化酶降解而减弱药效。
33.根据权利要求32的方法，所述的药物为右美沙芬。
34.一药物剂型配方包括药学上可接受的药物稀释剂、佐剂或赋形剂，和治疗有效量 的化合物，所述化合物包括一苯并呋喃部分并通过连接部分将一碱性氨基基团连接在其苯 环，或及其盐类。
35.根据权利要求34的药物剂型配方，其中所述化合物为一细胞色素P4502D6抑制剂。
36.如权利要求35的药物剂型配方，其中所述化合物可抑制右美沙芬的代谢。
全文摘要
本发明提供一种抑制细胞色素P450 2D6酶的方法，可用于通过防止药物或其它分子被细胞色素P450 2D6降解来改善疾病的治疗。本发明提供了药物组合物，其可作为增强剂改善药物代谢动力学，提高生物利用度和提高在体内发生的被细胞色素P450 2D6酶降解的药物的治疗效果。
文档编号A61K31/405GK101965186SQ200880125745
公开日2011年2月2日 申请日期2008年11月26日 优先权日2007年11月28日
发明者D·段, J·姜, M·埃森斯塔特 申请人:塞阔伊亚药品公司