片剂的制造技术

专利名称：片剂的制造技术
片剂的制造
背景技术：
压制片剂(如胶囊形片剂)是已知可用于递送药物活性剂的性价比、消费者友 好性和便利性最好的剂型之一。压制片剂通常涉及多个工序以便将药物活性剂掺入该剂 型中，因为仅某些材料可用于压制。这些材料必须具有恰当的压制特性，例如流动性和 可压缩性，以便在压片机上保持可操作性，保持形状和形式而不会破碎，以及在合适的时 间内溶解于胃肠道中。为了实现这些特性，常常必须利用高剪切技术、高密度压缩技术 (chilsonation)或流化床技术将共混物或粉末状材料制粒，以增加尺寸和保持可流动的颗 粒形状。直接压制工艺和湿法制粒工艺的方法是本领域已知的，并且在例如Lachman等人， The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, H 11 章(第 3 版，1986)中有详细描 述。当必须用多种药物活性剂制备剂型时，传统的制粒技术存在着另外的挑战。在许 多情况中，可能需要将大剂量药物活性剂(例如对乙酰氨基酚)与较小剂量的药物活性剂 (例如扑尔敏或右美沙芬)混合。为了实现该混合，常常必须在制造规模上制备多种类型的 粒料，这增加了成本和复杂性。除了制粒带来的这些挑战，制药工业已经在开发需要越来越 小的剂量的药物活性剂(小到这种药剂以小于1毫克/剂量进行施用也并不希奇的地步) 方面取得了积极的进展。然而，随着药物活性剂的剂量变得越小，所施用的片剂的尺寸仍保 持相对一样，以易于处理和吞咽。因此，为了在压制共混物内保持药剂的均勻性，在压制前 常常需要进行多个混合步骤。本发明提供了通过将含有药物活性剂的液体药物组合物注射进冲模腔中来制造 含有药物活性剂的片剂的改良方法。本发明可改善含有少量药物活性剂的片剂中的内容物 均勻度，因为液体溶液通常比粉末混合物更均勻。本发明还具有将精确量的药物活性剂递 送至每一片剂的优点，通过常规的干混方法可能难以实现该优点。此外，本发明还可以使得 效率更高且能更快速地在不同片剂的制造之间变换，因为简单的直接压制片剂基料可用于 许多不同的液体注射药物活性剂。

发明内容
在一个方面，本发明描述了通过如下步骤制造含有药物活性剂的片剂的方法(a) 将含有可药用载体的粉末加至冲模腔；(b)将含有药物活性剂的液体药物组合物注射进冲 模腔中，使得液体药物组合物接触所述粉末；(c)压制冲模腔内的所述粉末和所述液体组 合物的组合，以形成片剂；以及(d)从冲模腔移出片剂。在另一方面，本发明描述了通过如下步骤制造含有药物活性剂的片剂的方法(a) 将粉末加至冲模腔；(b)压制冲模腔内的粉末，以形成片剂；(c)在片剂仍在冲模腔内时，将 含有药物活性剂的液体药物组合物注射至片剂上；以及(d)从冲模腔移出片剂。通过本发明的具体实施方式
和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易 见。
具体实施例方式据信根据本文的描述，本领域的技术人员可最大限度地利用本发明。下面的具体 实施例可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开内容的其余部 分。除非另有定义，否则本文使用的所有科学技术术语的含义与本发明所属领域的普 通技术人员通常所理解的含义相同。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其 他参考文献以引用方式并入本文中。本文所用的所有百分比均按重量计，除非另外指明。片剂的制备在一个方面，本发明描述了通过如下步骤制造含有药物活性剂的片剂的方法(a) 将含有可药用载体的粉末加至冲模腔；(b)将含有药物活性剂的液体药物组合物注射进冲 模腔中，使得液体药物组合物接触所述粉末；(c)压制冲模腔内的所述粉末和所述液体组 合物的组合，以形成片剂；以及(d)从冲模腔移出片剂。在一个实施例中，本方法还包括在 注射所述液体药物组合物的步骤之后，但在压制所述组合的步骤之前，将另外的粉末加至 冲模腔的步骤。在另外的实施例中，所述另外的粉末不同于最初加至冲模腔的粉末。在另外 的实施例中，将液体药物组合物的液体部分从该组合物去除，让药物活性剂保持在剂型中。在另一方面，本发明描述了通过如下步骤制造含有药物活性剂的片剂的方法(a) 将粉末加至冲模腔；(b)压制冲模腔内的粉末，以形成片剂；(c)在片剂仍在冲模腔内时，将 含有药物活性剂的液体药物组合物注射至片剂上；以及(d)从冲模腔移出片剂。如上面所论述的，上述方法的一个有益效果是，该方法可有效用于制造具有低浓 度的药物活性剂的片剂。例如，在一个实施例中，药物活性剂的浓度低于片剂的约10重 量％，例如低于片剂的约5重量％，例如低于片剂的约1重量％，例如低于片剂的约0. 5重 量％，例如低于片剂的约0. 1重量％。在一个实施例中，粉末还含有药物活性剂，其可以是与液体药物组合物内所包含 的药物活性剂相同或不同的药物活性剂。在本发明的一个实施例中，粉末的平均粒度为约50微米至约500微米，例如在50 微米和300微米之间。在这个大小范围的颗粒特别适用于直接压制工艺。在实施例中，将粉末的各组分共混在一起，例如作为干粉，并送料进设备的冲模腔 中，该设备施加压力以形成片剂。可使用任何合适的压实设备，包括但不限于常规的单冲 式或旋转式压片机。在一个实施例中，可通过用旋转式压片机(例如，诸如Fette America Inc. (Rockaway, N. J.)或 Manesty Machines LTD (Liverpool, UK)市售的那些)进行压实 来形成片剂。通常，将计量体积的粉末充填进旋转式压片机的冲模腔中，其中粉末是从送料 器重力式送料或者机械式送料，并且冲模腔作为“模具台”的一部分从填充位置旋转至压实 位置。在压实位置，粉末在上冲头和下冲头之间被压实，然后所得的片剂通过下冲头从冲模 腔被推出，接着通过静止的“引离棒(take-off bar)”引导至注射斜槽。有利的是，直接压 制工艺使得能尽量少用或不用可能会对溶出有负面影响的水溶性非糖类聚合物粘结剂，例 如聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素。在另一个实施例中，可通过在美国专利申请公开说明书No. 20040156902中所描 述的压制方法和设备来制备片剂。具体地讲，可用单个设备中的包括填充区、插入区、压制 区、弹出区和清除区的旋转压制模块来制备片剂，该单个设备具有双排冲模构造。然后可借助真空对压制模块的冲模进行填充，每个冲模之中或附近设置有过滤器。压制模块的清除 区包括任选的粉末回收系统，以从过滤器回收多余的粉末并将粉末送回冲模。在另一个实施例中，可通过湿法制粒方法制备片剂，其中可将赋形剂和湿粘结剂 溶液或分散体(如含水熟淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液)混合并制粒。适用于湿法制粒 的设备包括低剪切混合机(如行星混合机)、高剪切混合机和流化床(包括旋转流化床)。 然后可对所得的粒状材料进行干燥，并任选与另外的成分(如赋形剂，例如润滑剂、着色剂 等)进行干式混合。最终的干共混物则适于通过前面段落中描述的方法进行压制。直接压 制工艺和湿法制粒工艺的方法是本领域已知的。在一个实施例中，通过公布的美国专利No. 6，767，200 (将该专利的公开内容以引 用方式并入本文中)中所描述的压制方法和设备来制备片剂。具体地讲，可用具有双排冲 模构造的单个设备中的包括填充区、压制区、弹出区的旋转压制模块来制备片剂，如本文图 6所示。优选借助真空对压制模块的冲模进行填充，每个冲模之中或附近带有过滤器。在本发明的一个实施例中，片剂可以是从基本上不含水溶性聚合物粘结剂和水 合聚合物的粉末制成的直接压制片剂。本文所用的“基本上不含”意思是少于5%，例如 少于1%，例如少于0. 1%，例如完全不含(如，0% )。该组合物对于保持速释溶出特性 (profile)、使加工和材料成本减至最低以及使片剂的物理和化学稳定性最佳是有利的。在 一个实施例中，片剂的密度大于约0. 9g/cc。该片剂可具有多种不同形状中的其中一种。例如，片剂可成形为多面体，例如立方 体、锥体、棱柱体等；或可具有带某些非平坦面的空间图形的几何形状，例如圆锥体、截头圆 锥体、圆柱体、球体、轮环等。在某些实施例中，片剂具有一个或多个主表面。例如，片剂表 面通常具有通过与压制机器中的上冲头表面和下冲头表面接触而形成的相对的上表面和 下表面。在这类实施例中，片剂表面通常还包括位于上表面和下表面之间的“腹带”，其通过 与压制机器中的冲模壁接触而形成。片剂还可以是多层片剂。可以采用的示例性片剂形状包括由压制模具形状形成的片剂形状，压制模具形由以下文 献描述" The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual，，(Elizabeth Carbide Die Co.，Inc.，第 7 页(McKeesport，Pa.)，将其以引用方式 并入本文中)，包括以下形状(片剂形状与压制模具形状相反地对应)1.浅凹型2.标准 凹型 3.深凹型 4.超深凹型 5.改进球凹型 6.标准对分凹型 7.标准双对分凹型 8.标准欧式对分凹型9.标准局部对分凹型10.双半径型11.斜面加凹型12.平面 型 13.平面斜边缘型(F. F. B. E.) 14.对分型F. F. B. E. 15.双对分型F. F. B. E. 16.环 形 17.微凹形 18.椭圆形 19.卵形 20.囊形 21.矩形 22.正方形 23.三角形 24.六边形25.五边形26.八边形27.菱形28.箭头形29.子弹形30.浅凹型 31.标准凹型32.深凹型33.超深凹型34.改进球凹型35.标准对分凹型36.标 准双对分凹型37.标准欧式对分凹型38.标准局部对分凹型39.双半径型40.斜面 加凹型 41.平面型 42.平面斜边缘型(F.F.B.E.) 43.对分型F. F. B. E. 44.双对分 型F.F.B.E. 45.环形46.微凹形47.椭圆形48.卵形49.囊形50.矩形51.正 方形52.三角形53.六边形54.五边形55.八边形56.菱形57.箭头形58.子 弹形59.圆筒形60.半月形61.盾形62.心形63.杏仁形64.本垒板形65.平 行四边形66.梯形67.杠铃形68.蝴蝶结形69.不等边三角形
或者，如果相同组成的片剂要用于剂型中，则压制模块可装配有多头压制模具。例 如，可将四头模具用于在一个冲模内制备四片片剂。片剂可具有单层或多层。在某些实施例中，可用本文所述的发明制备多层片剂(例如可制备双层或三层片 剂)。在一个实施例中，用粉末的第一部分填充片剂冲模，将液体药物组合物注射进冲模腔 中，任选第一次压制粉末床，加入粉末的第二部分，压制片剂，从冲模弹出片剂。在一个实施 例中，粉末的第二部分具有与粉末的第一部分相同的共混物组成。在另一个实施例中，粉末 的第二部分具有与粉末的第一部分不同的组成。在一个实施例中，粉末的第一部分含有药 物活性剂，粉末的第二部分含有另一不同的药物活性剂。在一个实施例中，第一部分是为了 即释，第二部分是为了调释。液体药物组合物可从压片机内的多种构造注射。用于注射液体药物组合物的注射 端口可设置在冲模之上，作为压片机的外接部分，用于在填充下冲头后注射液体药物组合 物。在这种情况下，注射将从竖直位置进行。还可将注射端口并入与片剂粉末床形成接触 的多个部件内，包括竖直设置在上冲头或下冲头内，或者水平设置在冲模或弓丨离棒内。在一 个其中注射端口并入片剂模具(冲头或冲模)内的实施例中，单独的覆盖件关闭注射端口 以防止粉末污染或阻塞注射端口。在一个实施例中，覆盖件是筛网，其允许空气逸出，但防 止低于筛目的颗粒进入注射端口。在一个实施例中，递送液体药物组合物的注入器通过电控阀门进行定量计量。在 这种情况下，当注入器通电时，电磁体移动柱塞而打开阀门，使得所分配的量的液体从喷嘴 喷出来。在该实施例中，通过微处理器控制注入器。在一个实施例中，喷嘴设计成用于雾化 液体以将其在冲模内的片剂粉末床上方的某个区域中分散。在一个另外的实施例中，通过 机械方式启动注入器。在另一个实施例中，以气动方式启动注入器。在另一个实施例中，注 入器包含用以量取供递送进冲模中的液体的单独注射器。在其中去除一部分液体药物组合物的实施例中，可以多种手段干燥片剂的组合物 或所得的片剂，包括但不限于在流化床干燥机或片剂包衣锅内进行辐射加热、微末加热、红 外加热或对流加热。魅如上面所论述的，通过压制含有可药用载体的粉末来制造片剂。载体可含有一种 或多种适用于配制片剂的赋形剂。合适的赋形剂的例子包括但不限于填充剂、吸附剂、粘 结剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、调节释放的赋形剂、甜味剂、超级崩解剂、风味剂和芳香剂、 抗氧化剂、质构增强剂以及它们的混合物。合适的填充剂包括但不限于水溶性可压缩碳水化合物例如糖类(如，右旋糖、蔗 糖、麦芽糖和乳糖)、淀粉类(如，玉米淀粉)、糖醇类(如，甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和 木糖醇)、淀粉水解物(如，糊精和麦芽糊精)和水不溶性塑性变形性材料(如，微晶纤维素 或其他纤维素衍生物)，以及它们的混合物。合适的吸附剂(如，吸附液体药物组合物)包括但不限于水不溶性吸附剂如磷 酸二钙、磷酸三钙、硅化微晶纤维素(如，以PR0S0LV商标(PenWest Pharmaceuticals, Patterson, NY)销售的那些)、偏硅酸铝镁(如以NEUSILIN商标(Fuji Chemical Industries (USA) Inc.，Robbinsville, NJ)销售的那些)、粘土类、硅石类、膨润土、沸石 类、硅酸镁类、水滑石、胶体硅酸镁铝(veegum)，以及它们的混合物。
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合适的粘结剂包括但不限于干性粘结剂，例如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤 维素；湿性粘结剂，例如水溶性聚合物，包括亲水胶体如金合欢树胶、海藻酸盐、琼脂、瓜耳 胶、刺槐豆胶、卡拉胶、羧甲基纤维素、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、 明胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威兰胶(whelan)、 鼠李胶(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰胶(methylan)、几丁质、环糊精、壳多糖、聚乙烯 吡咯烷酮、纤维素、蔗糖、淀粉等等；以及它们的混合物。合适的崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基 纤维素、淀粉类、微晶纤维素，以及它们的混合物。合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸以及它们的盐(例如硬脂酸镁和硬脂 酸)、滑石、甘油酯、蜡，以及它们的混合物。合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。合适的调节释放的赋形剂包括但不限于溶胀性可溶蚀亲水性材料、不溶性可食 用材料、PH依赖性聚合物，以及它们的混合物。适于用作调节释放的赋形剂的溶胀性可溶蚀亲水性材料包括但不限于水溶胀 性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸类聚合物、亲水胶体、粘土、胶凝 淀粉、溶胀交联聚合物，以及它们的混合物。合适的水可溶胀性纤维素衍生物的例子包括 但不限于羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维 素、羟丙乙基纤维素、羟丙丁基纤维素和羟丙乙基纤维素，以及它们的混合物。合适的聚亚 烷基二醇的例子包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括但不限于聚环 氧乙烷。合适的丙烯酸类聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸钾_ 二乙烯基苯共聚物、 聚甲基丙烯酸甲酯、可以商品名“CARB0P0L”从Noveon Chemicals购得的高分子量交联丙 烯酸均聚物和共聚物(如，在分散于碱性溶液中时，用Brookfield RVT粘度计在25°C下， 用7号转子测试时，具有大于约50，000厘泊的粘度)。合适的亲水胶体的例子包括但不限 于海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、k卡拉胶、t卡拉胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、 果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯 树胶、菊粉、果胶、明胶、威兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳聚糖，以及它们 的混合物。合适的粘土的例子包括但不限于蒙脱石类，例如膨润土、高岭土和合成锂皂石； 三硅酸镁；硅酸镁铝；以及它们的混合物。合适的胶化淀粉的例子包括但不限于酸水解淀 粉、溶胀淀粉(例如羟基乙酸淀粉钠及其衍生物)，以及它们的混合物。合适的溶胀交联聚 合物的例子包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联琼脂和交联羧甲基纤维素钠，以及它 们的混合物。适于用作调节释放的赋形剂的不溶性可食用材料包括但不限于水不溶性聚合物 和低熔点疏水性材料、它们的共聚物，以及它们的混合物。合适的水不溶性聚合物的例子包 括但不限于乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己酸内酯、乙酸纤维素及其衍生物、 丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、它们的共聚物，以及它们的混合物。合适的低熔点 疏水性材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、赌，以及它们的混合物。合适的脂肪的例 子包括但不限于氢化植物油(例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化向日葵油和 氢化大豆油)、游离脂肪酸和它们的盐，以及它们的混合物。合适的脂肪酸酯的例子包括但
8不限于蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油基二十二烷酸酯、甘油基棕榈 酰硬脂酸酯、甘油基单硬脂酸酯、甘油基三硬脂酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸 酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇_32甘油酯，以及它们的 混合物。合适的磷脂的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸，以及它们 的混合物。合适的蜡的例子包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶 蜡和石蜡；含脂肪的混合物如巧克力，以及它们的混合物。适用做调节释放的赋形剂的pH依赖性聚合物包括但不限于肠溶性纤维素衍生 物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸邻苯二甲 酸纤维素；天然树脂，例如紫胶和玉米醇溶蛋白；肠溶性乙酸酯衍生物，例如聚乙酸邻苯二 甲酸乙烯酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙醛二甲基乙酸纤维素；以及肠溶性丙烯酸酯衍生 物，例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物(例如可以商品名EUDRAGIT S从Rohm Pharma GmbH 商购获得的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 2和可以商品名EUDRAGIT L从Rohm Pharma GmbH商购获得的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 1，以及它们的混合物。合适的甜味剂的例子包括但不限于合成的或天然的糖类、三氯蔗糖、糖精、糖精 钠、阿斯巴甜、丁磺氨K或丁磺氨、丁磺氨钾、奇异果甜蛋白、甘草素、二氢查尔酮、阿力甜、 神秘果素、应乐果甜蛋白、甜菊糖，以及它们的混合物。超级崩解剂的例子包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交联 聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)。在一个实施例中，片剂含有最多约5重量％的这类超级崩 解剂。合适的风味剂和芳香剂的例子包括但不限于精油，包括切细的花、叶、皮或捣浆 全果的蒸馏物、溶剂提取物或冷压榨物，其包含醇、酯、醛和内酯的混合物；香精，包括精油 的稀溶液或共混成与水果(例如草莓、悬钩子和黑醋粟)的天然香味匹配的合成化学物质 的混合物；酿造物和酒类(例如科涅克白兰地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波 尔图葡萄酒和葡萄酒)的人造的和天然的风味剂；烟草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括 从洗擦过的水果例如柠檬、橙和酸橙压榨的汁；薄荷 ’姜；肉桂；可可；香草；甘草；薄荷醇； 桉树；八角；坚果(如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可拉果)；杏仁；葡萄干；以及粉末、 面粉或植物材料部分(包括其量不会显著促成治疗性尼古丁的水平的烟草属烟草植物部 分)，以及它们的混合物。抗氧化剂的例子包括但不限于生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁 基化羟基苯甲醚、依地酸和依地酸盐，以及它们的混合物。防腐剂的例子包括但不限于柠 檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，以及它们的混合物。质构增强剂的例子包括但不限于果胶、聚环氧乙烷和卡拉胶以及它们的混合物。 在一个实施例中，质构增强剂以约0. 1重量％至约10重量％的含量使用。液体药物组合物如上面所示出的，本发明涉及注射含有药物活性剂的液体药物组合物。在一个实 施例中，将液体药物组合物注射进冲模腔中，使得液体药物组合物接触粉末。在另一个实施 例中，将液体药物组合物注射进冲模腔中，使得液体药物组合物在片剂仍在冲模腔内时接 触片剂。可通过诸如注射压、溶液粘度之类的参数和精确计量装置控制液体向粉末床中的
9施加和分散。可通过保持在片剂冲模上方的外部计量装置(如注射器)施加药物溶液；或 作为另一种选择，通过设置于冲模腔壁内或片剂冲头顶端内的计量装置施加药物溶液。液体药物组合物的例子包括但不限于药物活性剂的溶液和混悬液。在一个实施例 中，液体药物组合物是药物活性剂的混悬液，药物活性剂的平均粒径小于100微米。在一个实施例中，液体药物组合物还含有液体载体，所述液体载体含有一种或多 种液体赋形剂。在一个实施例中，本方法还包括从片剂去除基本上全部的液体赋形剂的步 骤(如在标准温度和压力下或在高温和/或减压下去除)。在一个实施例中，液体赋形剂占 液体药物组合物总重量的至少约50重量百分比(如至少约75%，例如至少约85% )。适用于溶液或混悬液中的液体赋形剂包括但不限于水；极性有机溶剂(例如甲 醇、乙醇、异丙醇和丙酮)和非极性有机溶剂(例如二氯甲烷)以及它们的混合物。液体赋 形剂的其他例子包括但不限于不想从片剂中去除的那些液体赋形剂，例如丙二醇、甘油和 聚乙二醇，以及它们的混合物。在一个实施例中，液体载体在于37°C下为液体的油中，包括 但不限于矿物油、橄榄油、玉米油、植物油三甘油酯和三酰基甘油，以及植物油，以及它们 的混合物。在一个实施例中，液体载体含有液体赋形剂，该液体赋形剂为甘油三酯(例如中 链甘油三酯)、分级椰子油、辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯(例如以商品名Miglyol 8l2 由Condea Vista Corporation销售的那些)，以及它们的混合物。在一个实施例中，液体载体含有为聚二甲基硅氧烷的液体赋形剂。合适的聚二甲 基硅氧烷的例子包括但不限于二甲硅油(dimethicone)和西甲硅油(simethicone)，例如 在美国专利申请No. 4，906，478、No. 5，275，822和No. 6，103，260中公开的那些。本文所用 的术语“西甲硅油”指更广泛种类的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。在一个实施例中，液体载体包括液体赋形剂水和胶凝聚合物，例如明胶、卡拉胶和 结冷胶。在该实施例中，冲模腔保持在低于所制备的溶液或混悬液的胶凝温度的温度下。当 注射该液体时，液体载体于是发生胶凝，这可有助于进一步的剂型处理。液体药物组合物可以即释方式或调释方式释放药物活性剂。因而，可将调释材料 添加至该液体药物组合物(如，其在片剂中干燥后形成调释基质，或在液态熔融组合物的 情况中在固化后形成调释基质)。在一个实施例中，含有药物活性剂的颗粒被制备为调释颗 粒(如，由此药物活性剂结合至离子交换树脂或被调释包衣包覆)。在该实施例中，调释活 性颗粒被作为液体药物组合物中的混悬液携带。在一个实施例中，将水不溶性聚合物或pH依赖性聚合物加至液体药物组合物成 为分散体。在一个实施例中，将水不溶性聚合物或PH依赖性聚合物加至液体药物组合物成 为溶液。一般来讲，含有水不溶性聚合物的溶液制品还含有有机溶剂。含有PH依赖性聚合 物的溶液制品可含有有机溶剂、处于PH依赖性聚合物会被增溶的pH水平的水性制品、水性 缓冲液制品或它们的混合物。在一个实施例中，液体药物组合物含有水不溶性聚合物和PH 依赖性聚合物的组合。在一个实施例中，液体药物组合物包括重量体积比(w/v)为约0. 05%至约40% (如，约0. 05至约20%，或约1. 6至约10%，或约15至约40% )的至少一种药物活性剂。在一个实施例中，注射进冲模腔中的液体药物组合物的量少于约100毫升(如，少 于约50毫升或少于约10毫升)。在一个实施例中，在注射中被递送进冲模腔中的药物活性剂的量少于约1毫克或少于0. 5毫克，或少于0. 1毫克。药物活性剂可以多种晶体形状或多晶型物注射进冲模腔中。在一个实施例中， 药物活性剂保持约100%处于无定形状态至约50%处于无定形状态(例如50%的晶体状 态)。在某些实施例中，一旦去除液体赋形剂，基本上所有的药物活性剂会重结晶。在一个实施例中，液体赋形剂是超临界二氧化碳(如，其一旦注射进冲模腔中即 蒸发)O液体药物组合物还可包含粘度增强剂、pH调节剂、增塑剂、甜味剂、风味剂和芳香 齐U、调节释放的赋形剂、防腐剂、抗氧化剂和表面活性剂，以及它们的混合物。粘度增强剂的例子包括但不限于亲水性聚合物(例如亲水胶体)、溶胀或胶凝聚 合物，以及它们的混合物。在一个优选的实施例中，增稠组分兼具结构化剂(structuring agent)的属性。结构化剂的例子包括亲水胶体，例如海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、 卡拉胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳 素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、刺梧桐胶、威兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰 胶、几丁质、环糊精、壳聚糖，以及它们的混合物。在本发明的某些实施例中，黄原胶是用作 结构化剂的优选亲水胶体。pH调节剂的例子包括但不限于有机酸，例如柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸和 乳酸以及它们的混合物。用于液体药物组合物的其他PH调节剂包括碱化剂，例如氢氧化 钾、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、乙酸钾、乙酸钠、乙酸镁、碳酸钙、氧化钙、磷酸钙、碳酸 镁、氧化镁、磷酸镁、碱式碳酸镁、硅酸镁铝、水化铝酸镁、碳酸二羟铝钠、氢氧化铵、碳酸氢 铵、碳酸铵、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、氢氧化铝、磷酸 镁、乙二胺四乙酸四钠及其水合物，以及它们的混合物。增塑剂的例子包括但不限于山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二 丁酯以及它们的混合物。防腐剂的例子包括但不限于苯甲酸及其可药用盐，例如苯甲酸钠；山梨酸及其 可药用盐，例如山梨酸钾；和对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁 酯)，以及它们的混合物。表面活性剂的例子包括但不限于从甘油一酯或脱水山梨糖醇酯与环氧乙烷的反 应产物制成的聚山梨醇酯。可用的聚山梨醇酯的例子包括但不限于聚氧乙烯20饱和脂肪 酸单甘油酯和饱和脂肪酸二甘油酯；聚氧乙烯4单硬脂酸脱水山梨醇酯；聚氧乙烯20三硬 脂酸脱水山梨醇酯；聚氧乙烯20单油酸脱水山梨糖醇酯；聚氧乙烯5单油酸脱水山梨糖醇 酯；聚氧乙烯20三油酸脱水山梨糖醇酯、单棕榈酸脱水山梨醇酯、单月桂酸脱水山梨糖醇 酯、单月桂酸丙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸二甘油酯、乳酰棕榈酸甘油酯；以及它们 的混合物。在一个实施例中，液体药物组合物包括触变液体。触变材料包括当受到某些应力 或力量(例如喷射、压缩或振动)时粘度发生改变的材料。在本发明中，在注射步骤过程中 和/或在压制步骤过程中，含有触变材料的液体药物组合物一旦与粉末或片剂接触时或者 在压缩力下会增加粘度。触变材料的例子包括但不限于淀粉、改性淀粉、胶(例如黄原胶、 阿拉伯树胶、瓜耳胶、刺槐豆胶和塔拉胶)、亲水性聚合物(例如甲基纤维素、ι卡拉胶和k 卡拉胶、丙烯酸的交联合成聚合物(即卡波姆)、藻酸钠和羧甲基纤维素)和固体材料(例
11CN 如粘土和硬脂酸铝)，以及它们的混合物。熔融组合物在本发明的一个实施例中，液体药物组合物是熔融组合物。在一个实施例中，熔融 组合物含有熔融赋形剂，该熔融赋形剂在约37°C至250°C之间的温度下为液体，而在低于 约37°C的温度下为固体或半固体。当其处于液态时，熔融组合物可含有诸如水或有机溶剂 或它们的组合之类的溶剂。在一个实施例中，液体药物组合物是熔融组合物(如在注射时 保持在30摄氏度之上)。在一个实施例中，将药物活性剂溶解或分散于熔融组合物中，该熔融组合物在注 射过程中在高温下保持在液体状态。注射后，该熔融组合物一旦与粉末或片剂接触即固化， 因而，在一个实施例中，不需要另外的干燥步骤。在一个实施例中，片剂粉末或冲模腔保持 低于30°C (例如低于25°C )，以便有利于熔融组合物的硬化。适用于熔融组合物中的赋形剂包括热塑性材料；成膜剂；增稠剂(例如胶凝聚合 物或亲水胶体)；低熔点疏水材料例如脂肪和蜡；和不可结晶的碳水化合物，以及它们的混 合物。在一个实施例中，药物活性剂的熔点共融化到熔融组合物中，因为制备和保持熔 融组合物的温度高于熔融赋形剂和药物活性剂两者的熔点。在一个实施例中，熔融组合物 的百分比主要是熔化的药物活性剂，其中药物活性剂占熔融混合物的至少约50%，或至少 约75%或至少约95%。热塑性材料的例子包括但不限于水溶性和水不溶性聚合物两者，所述的聚合物通 常是直链的(与相邻的聚合物链不交联，也不与之强烈地氢键键合)，例如热塑性乙烯基聚 合物、热塑性淀粉、热塑性聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷和无定形糖_玻璃体，以及它们 的混合物。适用于该熔融组合物中的水溶胀性纤维素衍生物的例子包括但不限于羟丙基纤 维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)，以及它们的混合物。用于该熔融组合物的水不溶性纤维素衍生物的例子包括但不限于乙酸纤维素 (CA)、乙基纤维素(EC)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、丙酸纤维素，以及它们的混合物。合适的热 塑性乙烯基聚合物的例子包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，以及它们的混合 物。适用于该熔融组合物的热塑性淀粉的例子包括但不限于例如在美国专利 No. 5，427，614中所公开的那些。合适的热塑性聚亚烷基二醇的例子包括但不限于聚乙二醇 (特别是分子量为至少约1500道尔顿的聚乙二醇)。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括但 不限于分子量为约1 00，000至约900，000道尔顿的聚环氧乙烷。其他合适的热塑性材料 包括无定形玻璃体形式的糖(例如用于制备硬糖果类的糖)。适于用作熔融赋形剂的低熔点疏水性材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂和 蜡，以及它们的混合物。合适的脂肪的例子包括但不限于氢化植物油(例如可可脂、氢化 棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化向日葵油和氢化大豆油)；和游离脂肪酸及它们的盐，以及它 们的混合物。合适的脂肪酸酯的例子包括但不限于蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和 甘油三酯、甘油基二十二烷酸酯、甘油基棕榈酰硬脂酸酯、甘油基单硬脂酸酯、甘油基三硬 脂酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油
12酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯，以及它们的混合物。合适的磷脂的例子包括磷脂酰胆碱、 磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸，以及它们的混合物。合适的蜡的例子包括但不限于 巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂肪的混合物例如巧克力；适于用作熔融赋形剂或适于用作熔融组合物的部分的不可结晶的碳水化合物包 括但不限于不可结晶的糖，例如聚右旋糖和淀粉水解物(如葡萄糖浆、玉米糖浆和高果糖 玉米糖浆；以及不可结晶的糖醇例如麦芽糖醇糖浆)，以及它们的混合物。其他适于用作熔 融赋形剂或适于用作熔融组合物的部分的碳水化合物和糖醇包括但不限于蔗糖、果糖、葡 萄糖、异麦芽酮糖醇、乳糖、乳糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和甘露糖，以及它们的混合物。在某些实施例中，该熔融组合物包括约20重量百分比至约99. 99重量百分比(例 如约50重量百分比至约99. 5重量百分比)的熔融赋形剂。药物活件剂本发明的片剂包含至少一种药物活性剂。“药物活性剂”是指经美国食品与药物 管理局(U. S. Food and Drug Administration)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或它们的任何后继实体许可或批准的用于口服治疗病症或疾病的物质(如化合 物)。合适的药物活性剂包括但不限于镇痛剂、抗炎剂、抗组胺药、抗生素(如抗菌剂、抗病 毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗 药(如他汀类药物)、中枢神经系统治疗药、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗 剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、尼古丁以及镇静剂。合适的胃肠治疗剂的例子包括但不限于抗酸剂，例如含铝的药物活性剂(如碳 酸铝、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢盐的药物活性剂、含铋的药物活性剂 (如铝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋、次没食子酸铋和次硝酸铋)、含钙的药物活性剂(如碳酸 钙)、甘氨酸、含镁的药物活性剂(如水化铝酸镁、硅酸铝镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、 氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸盐的药物活性剂(如磷酸铝和磷酸钙)、含钾的药物活性剂 (如碳酸氢钾)、含钠的药物活性剂(如碳酸氢钠)以及硅酸盐；轻泻剂，例如软便药(如多 库酯)和刺激性泻剂(如双醋苯啶)；H2受体拮抗剂，例如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁 和尼扎替丁 ；质子泵抑制剂例如奥美拉唑和兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，例如硫糖铝和米 索前列醇；胃肠促动药例如普卢卡必利；针对幽门螺旋杆菌OLpylori)的抗生素，例如克 拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药，例如次水杨酸铋、高岭土、地芬诺酯和洛哌丁 胺；甘罗溴铵；镇痛药，例如美沙胺；止吐药例如昂丹司琼、赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、 氯苯甲嗪、异丙嗪和羟嗪；益生菌，包括但不限于乳酸杆菌(lactobacilli)；乳糖酶；消旋 卡多曲；以及抗胃肠气胀药例如聚二甲基硅氧烷类(如二甲硅油和西甲硅油，包括在美国 专利No. 4，906，478、No. 5，275，822和No. 6，103，260中所公开的那些)；它们的异构体；以 及它们的可药用盐和前药(如酯类)。合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的例子包括但不限于非留体抗炎药(NSAID)，例 如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛 芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂，例如塞来考昔；对 乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，例如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁 ；芬那酸 衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯甲酸衍生物，例如二氟尼柳和氟苯柳； 和昔康类，例如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。抗组胺药和减充血剂的例子包括但不限于溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、溴己 新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄 碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、 萘甲唑林、羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙己君、曲普利啶、克立马丁、阿伐斯汀、异丙嗪、奥索马嗪、 美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、奥沙米特、赛洛唑啉、氯雷他定、 脱羧氯雷他定以及西替利嗪；它们的异构体；以及它们的可药用盐和酯。止咳剂和祛痰剂的例子包括但不限于苯海拉明、右美沙芬、诺斯卡品、氯苯达诺、 薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、颠茄生物碱、 索布瑞醇、愈疮木酚和愈创甘油醚；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。肌肉松弛剂的例子包括(但不限于)环苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奥芬那君、 美索巴莫；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。兴奋剂的例子包括(但不限于)咖啡因。镇静剂的例子包括(但不限于)安眠药，例如抗组胺药(如苯海拉明)、艾司佐匹 克隆和唑吡旦，以及它们的可药用盐和前药。食欲抑制剂的例子包括(但不限于)苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮以及它们 的可药用盐和前药。麻醉剂(如用于治疗咽喉痛)的例子包括(但不限于)达克罗宁、苯佐卡因和果 胶以及它们的可药用盐和前药。合适的他汀类药物的例子包括(但不限于)阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、 洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它们的可药用盐和前药。在一个实施例中，该片剂内所包含的药物活性剂选自去氧肾上腺素、右美沙芬、伪 麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸钙、西甲硅油和薄荷醇以 及它们的可药用盐和前药。在一个实施例中，药物活性剂选自去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、氯苯那敏、 美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、薄荷醇、果胶、达克罗宁和苯佐卡因以及它们的可药用盐和 前药。如上所述，本发明的药物活性剂还可以可药用盐的形式存在，例如酸式/阴离子 盐或碱式/阳离子盐。可药用酸式/阴离子盐包括(但不限于)乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸 盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐 酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷 氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘 化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴 化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/ 二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、 酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘。可药用的碱式/阳离子盐包括(但不限于) 铝、苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。如上所述，本发明的药物活性剂还可以药物活性剂的前药形式存在。通常，此类 前药将是药物活性剂的官能衍生物，该官能衍生物在体内易于转化成所需药物活性剂。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在(例如)以下文献中有所描述-“Design of Prodrugs (前药设计)”，H. Bundgaard编辑，Elsevier，1985。除了盐类外，本发明还提高所 述化合物的酯、酰胺以及其他受保护的或衍生的形式。如果根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心，则它们可作为对映异构体 存在。如果药物活性剂具有两个或更多个手性中心，则它们另外还可作为非对应异构体存 在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。此外，药物活 性剂的某些晶体形式可作为多晶型物存在，并且此类多晶型物同样旨在包括在本发明的范 围内。而且，某些药物活性剂可与水形成溶剂化物(如水合物)或与普通有机溶剂形成溶 剂化物，并且这些溶剂化物也旨在包括在本发明的范围内。在一个实施例中，药物活性剂以治疗有效量存在于片剂中，治疗有效量为口服后 能产生所需治疗响应的量，可容易由本领域的技术人员确定。在确定该量时，如本领域所 知，必须考虑所施用的具体药物活性剂、药物活性剂的生物利用率特性、给药方案、患者的 年龄和体重以及其他因素。药物活性剂可以各种形式存在。例如，药物活性剂可以在片剂内在分子水平上分 散(如融化)，或者可以为颗粒形式，颗粒继而可进行包衣或不进行包衣。如果药物活性剂 为颗粒形式，颗粒(不管是否进行包衣)的平均粒度通常为约1至约2000微米。在一个实 施例中，这类颗粒为具有约1至约300微米平均粒度的晶体。在另一个实施例中，颗粒为细 粒或小丸，其平均粒度为约50至约2000微米，例如约50至约1000微米，例如约100至约 800微米。如本领域所知，如果药物活性剂口感恶劣，则可以用掩味包衣包覆该药物活性剂。 合适的掩味包衣的例子在美国专利No. 4，851，226、美国专利No. 5，075，114以及美国专利 No. 5，489，436中有所描述。也可采用可商购获得的经掩味处理的药物活性剂。例如，通过 凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。凝聚包封的对 乙酉先氨基酚可从 Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio)或 Circa Inc. (Dayton, Ohio)商 购获得。在添加掩味包衣之前，药物活性剂可以纯晶体形式存在，或者以颗粒形式存在。可 以使用制粒技术来改善药物活性剂的流动特性或粒度，使其更适于压制或进行后续的包 衣。适用于进行制粒的粘结剂包括但不限于淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙 基甲基纤维素和羟丙基纤维素。包含药物活性剂的颗粒可用本领域已知的任何制粒方法， 通过将药物活性剂与合适的基材颗粒共同成粒而制备。此类制粒方法的例子包括但不限于 高剪切湿法制粒和流化床制粒，例如旋转流化床制粒，有关这些方法的细节在“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (《工业药剂学的理论和实践》)”，第3版，第11章， Lachman, Leon等人，1986年中有所公开。在一个实施例中，本发明的口腔崩解剂型掺入了凝胶包衣的液体填充小珠，其可 含有香料、药物活性剂或它们的混合物。在一个实施例中，凝胶填充的小珠用某些材料包 衣，这些材料包括但不限于亲水胶体(例如金合欢胶、海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、 卡拉胶、羧甲基纤维素、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糊 精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰 胶、几丁质、环糊精、壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、蔗糖、淀粉，以及它们的混合物)和
15增塑剂(例如丙二醇、甘油或它们的混合物)。在一个实施例中，由于本文所公开的片剂不 经历压制步骤，该凝胶包衣的液体填充小珠不太可能破裂。在一个实施例中，该片剂掺有调释包衣颗粒(如含有至少一种药物活性剂的颗 粒，该颗粒传送这种药物活性剂的调释特性)。本文所用的“调释”应适用于该活性剂在溶 出介质(例如胃肠液)中的受改变的释放或溶出。调释的类型包括但不限于延释或迟释。 通常，配制调释片剂来使得活性剂在摄取后在长时间内可以利用，这因而使得与常规片剂 中相同活性剂的给药相比，给药频率减少。调释片剂还使得能使用其中一种药物活性剂的 持续时间可与另一药物活性剂的持续时间不同的活性剂组合。在一个实施例中，该片剂含 有一种以即释方式释放的药物活性剂和以调释方式释放的另外活性剂或与第一活性剂相 同的活性剂的第二部分。在一个实施例中，药物活性剂用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纤维素 或乙基纤维素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚维酮、聚甲基丙烯酸共聚物(例如Rohm America以商品名Eudragit E-100销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合来进行包衣。 在该实施例中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物占约50 %至 约95%，而水溶性聚合物占约5%至约50%，并且以掩味的包衣颗粒的重量计算，包衣的重 量百分比为约5重量％至约40重量％。在一个实施例中，可以将一种或多种药物活性剂或一部分药物活性剂结合至离子 交换树脂，以对药物活性剂进行掩味或以调释方式递送该活性剂。在一个实施例中，药物活性剂能够在接触诸如水、胃酸、肠液等流体时溶出。在一 个实施例中，片剂内药物活性剂的溶解特性符合包含该药物活性剂的即释片剂的USP规 范。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定，在PH 5.8磷酸缓冲液中，以50印!11使用 USP装置2 (桨式)，在给药后30分钟内片剂中所含的对乙酰氨基酚有至少80%从该片剂释 放，对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH 7.2磷酸盐缓冲液中，以50印111使用旧？装置2(桨 式)，在给药后60分钟内片剂中所含的布洛芬有至少80%从该片剂释放。参见USP 24,2000 版，第19-20页和第856页(1999)。在另一个实施例中，药物活性剂的溶出特性受到调节 如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。片剂包衣在一个实施例中，本发明方法还包括对片剂进行包覆(如用外包衣进行包覆)。在 一个实施例中，该方法还包括在涂敷外包衣之前用底衣对片剂进行包覆。包底衣在一个实施例中，片剂包括一个或多个底衣层。在一个实施例中，底衣层基本上 覆盖片剂的表面。底衣的使用是本领域所熟知的，在例如美国专利No. 3，185，626中有所 公开，将该专利以引用方式并入本文中。合适的底衣的例子在美国专利No. 4，683，256、 No. 4，543，370,No. 4，643，894,No. 4，828，841、Νο· 4，725，441,No. 4，802，924,No. 5，630，871 和No. 6，274，162中有所公开，将所有这些专利以引用方式并入本文中。合适的底衣可包含 一种或多种以下成分纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素； 聚碳水化合物，如黄原胶、淀粉和麦芽糊精；增塑剂，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二 酸二丁酯、柠檬酸三乙酯；植物油，例如蓖麻油；表面活性剂如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫 酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；聚碳水化合物，颜料和遮光剂。
在一个实施例中，以底衣的总重量计，底衣包含约2%至约8%、例如约4%至约 6 %的水溶性纤维素醚和约0. 1 %至约1 %的蓖麻油，如美国专利No. 5，658，589 (其以引用 方式并入本文)中所详细公开的。在另一个实施例中，以底衣的总重量计，底衣包含约20% 至约50% (例如约25%至约40% )的HPMC ；约45%至约75% (如约50%至约70% )的 麦芽糊精；和约至约10% (如约5%至约10% )的PEG 400。以片剂的干重计，底衣的存在量通常为约0%至约5%。以片剂和任选的底衣的干 重计，干燥的浸涂层的存在量通常为约1. 5%至约10%。在一个实施例中，片剂基本上无底 衣。外包衣所谓外包衣是包衣片剂的外表面上的包衣。在一个实施例中，外包衣基本上覆盖 所述片剂的表面(即覆盖至少90% )。干燥的浸涂层的平均厚度通常为约40至约400微米。然而，本领域技术人员将 无需过多实验就会容易地认识到，浸涂包衣厚度可以变化，以提供更光滑、更容易吞咽的片 剂，或者实现所需的溶出特性。此外，视基材的形状而定，浸膜包衣的厚度可在基材上的不 同位置变化。例如，基材边缘或拐角处的包衣厚度可比基材主表面的中央处的包衣厚度小 50%至70%。该差异可例如通过使用较厚的底衣或者使用能导致在基材上的增重较高的浸 渍组合物来减至最低。在需要较厚的浸渍包衣的实施例中，我们已发现，可将有效量的增重加强剂(如 西甲硅油、聚山梨醇酯80和它们的混合物)添加至含有成膜剂和任选的增稠剂(例如亲水 胶体)的成膜组合物中。增重加强剂的用量要足以增加包衣液体在基材上在干燥时的增重 例如达至少约10%、达至少约20%或达至少约30%。增重提升百分数是基于以下两个总重 量之差测定的用包含增重加强剂的包衣组合物涂覆的基材的总重量，和在相似处理条件 下用不包含有效量的增重加强剂的包衣组合物涂覆的等同基材的总重量。在一个实施例中，方法还包括在片剂的不涂覆外包衣的部分的底衣中产生一个或 多个开口，以在包衣片剂的表面上使片剂暴露，如美国专利申请No. 2005/0152970中所述。在一个实施例中，方法还包括在外包衣中产生一个或多个开口以使片剂暴露，从 而不是如美国专利申请No. 2005/0152970中所公开的透过底衣暴露，而是透过该片剂的含 有外包衣的部分暴露。这是有利的，因为本文所公开的外包衣适宜于激光钻孔，而明胶则不 适宜。由于明胶不适宜于激光钻孔，因此在具有这种明胶包衣的片剂中有必要先暴露底衣 再用激光钻开口。在一个实施例中，外包衣仅覆盖片剂的一部分，如仅覆盖包衣片剂的一半。片剂的 另一半可含有另一类型的外包衣例如明胶，或者专门暴露底衣或片剂。在其中需要药物活性剂的调释的某些实施例中，可任选用已知的调释包衣包覆 药物活性剂或压制片剂。这有利地提供了用于调节药物活性剂从片剂的释放特性的额外 手段。例如，片剂可含有一种或多种药物活性剂的包衣颗粒，其中颗粒包衣赋予调释功 能，如本领域所熟知的。合适的颗粒调释包衣的例子在美国专利4，173，626 ；4, 863，742 ； 4，980，170 ；4，984，240 ；5，286，497 ；5，912，013 ；6，270，805 ；和 6，322，819 中有所描述。也 可采用市售的调释药物活性剂。例如，用调释聚合物通过凝聚法包封的对乙酰氨基酚颗粒 可用于本发明。这种凝聚法包封的对乙酰氨基酚可从(例如)Eurand America, Inc.或
17Circa Inc.商购获得。本文所用的“调释”应适用于药物活性剂在溶出介质(例如胃肠液)中的受改变的 释放或溶出。调释的类型包括1)延释；或2)迟释。通常，配制调释片剂来使得药物活性 剂在摄取后在长时间内可以利用，这因而使得与常规片剂中相同药物活性剂的给药相比， 给药频率减少。调释片剂还使得能使用其中一种药物活性剂的持续时间可与另一药物活性 剂的持续时间不同的药物活性剂组合。所谓“延释”是指在施用后，药物活性剂以基本上连续的、受控的方式从片剂释放 出来，并且药物活性剂从该片剂完全释放(如耗尽)的时间比相同药物活性剂的即释片剂 的时间更长。延释的类型包括控制释放、持续释放、延长释放、零级释放、一级释放、脉冲式 释放等等。所谓“迟释”是指在施用后，至少一段时间药物活性剂不从片剂释放，例如药物活 性剂的释放不是在口服给药后立即发生。本文所用的“基本上包衣”意指少于约20%，如少于约15%，或少于约1.0%的颗 粒表面积是暴露的，如没有用所需的包衣覆盖。在一个实施例中，包衣含有成膜pH依赖性聚合物，例如肠溶聚合物。合适的成膜 PH依赖性聚合物包括但不限于肠溶性纤维素衍生物，例如为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲 酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素；天然树脂，例如紫胶和玉 米醇溶蛋白；肠溶性乙酸酯衍生物，例如聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸邻苯二甲酸纤维 素、乙醛二甲基乙酸纤维素；以及肠溶性丙烯酸酯衍生物，例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合 物(例如可以商品名EUDRAGIT S从Rohm Pharma GmbH商购获得的聚(甲基丙烯酸，甲基 丙烯酸甲酯)1 2，和可以商品名EUDRAGIT L从Rohm Pharma GmbH商购获得的聚(甲基 丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 1)，以及它们的混合物。在一个实施例中，包衣含有热塑性成膜水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素化 合物。这种化合物的一个例子为“HPMC 291”，其为取代度为约1.9并且羟丙基摩尔取代为 0. 23的纤维素醚，并且以该化合物的总重量计，含有约29%至约30%的甲氧基基团和约 7%至约12%的羟丙基基团。HPMC 2910可以商品名METHOCEL E从Dow Chemical公司商购 获得。METHOCEL E5是适用于本发明的一种等级的HPMC-2910，用Ubbelohde粘度计测定，其 在20°C的2%水溶液中具有约4至6cps (4至6毫帕-秒)的粘度。类似地，METHOCEL E6 是适用于本发明的另一等级的HPMC-2910，用Ubbelohde粘度计测定，其在20°C的2%水溶 液中具有约5至7cps(5至7毫帕-秒)的粘度。METHOCEL E15是适用于本发明的另一种等 级的HPMC-2910，用Ubbelohde粘度计测定，其在20°C的2%水溶液中具有约15000cpS(15 毫帕-秒)的粘度。本文所用的术语“取代度”意指附接到脱水葡萄糖环上的取代基的平 均数目，而术语“羟丙基摩尔取代”意指每摩尔脱水葡萄糖的羟丙基摩尔数。在一个实施例中，包衣含有聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物。一种适于用作片剂包 衣的聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物可以商品名K0LLIC0AT IR从BASF公司商购获得。在一个实施例中，包衣含有改性淀粉。如本文所用，用于片剂包衣的“改性淀粉”包 括已通过交联进行化学改性(用于改善稳定性或优化性能)或物理改性(用于改善溶解特 性或优化性能)的淀粉。化学改性淀粉的例子是本领域所熟知的，通常包括那些已通过化 学处理以导致其某些羟基被酯基或醚基替代的淀粉。当相邻淀粉分子上的两个羟基基团发
18生化学连接时，会在改性淀粉中出现如本文所用的交联。本文所用的术语“预胶凝淀粉”或 “速溶淀粉”指已经预先湿润然后干燥以提高其冷水溶解度的改性淀粉。适用于片剂包衣的改性淀粉可从若干供应商商购获得，例如A.E. Staley Manufacturing Company 禾口 National Starch & Chemical Company。一禾中合适的成膜改 性淀粉包括预胶凝蜡质玉米衍生淀粉(可以商品名PURITY GUM和FILMSET从National Starch & Chemical公司商购获得)，以及它们的混合物。以淀粉的总重量计，这种蜡质玉 米淀粉通常含有约0%至约18%的直链淀粉和约88%至约100%的支链淀粉。其他适用于片剂包衣的成膜改性淀粉包括羟丙基化淀粉，其中该淀粉的羟基基团 中的一些已经用羟丙基基团醚化，通常是通过用环氧丙烷处理来醚化。具有成膜性质的合 适羟丙基淀粉的一个例子是以商品名PURE-COTE B790得自Grain Processing Company。在一个实施例中，包衣含有木薯糊精。适于用作片剂包衣成膜剂的木薯糊精包括 但不限于以商标名 CRYSTAL GUM 或 K-4484 购自 National Starch & Chemical Company 的 那些和它们的衍生物，例如衍生自木薯的改性食品淀粉(其可以商标名PURITY GUM 40得 自National Starch and Chemical)，以及它们的共聚物和混合物。在一个实施例中，包衣含有增稠剂。这类增稠剂的例子包括但不限于亲水胶体 (在本文中也称为胶凝聚合物)、粘土、胶凝淀粉和可结晶碳水化合物，以及它们的混合物。适于用作片剂包衣的亲水胶体(本文又称凝胶聚合物)的例子包括海藻酸盐、琼 月旨、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡拉胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊 精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、威兰胶、鼠李 胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳聚糖。合适的粘土的例子包括蒙脱石类，例如膨润 土、高岭土和合成锂皂石；三硅酸镁、硅酸镁铝，以及它们的混合物。合适的胶凝淀粉的例子 包括酸水解淀粉以及它们的混合物。另外的合适增稠亲水胶体包括低水分聚合物溶液，例 如水含量最多约30%的明胶和其他亲水胶体的混合物，例如用于制备“gummi”糖果类的那 些混合物。另外的合适增稠剂包括但不限于可结晶碳水化合物。在本发明的一个实施例中，片剂包衣含有明胶。明胶是天然的热胶凝聚合物。它是 白蛋白类衍生蛋白质的无味无色混合物，通常可溶于温水中。通常使用两种类型的明胶一A 型和B型。A型明胶是经酸处理的原材料的衍生物。B型明胶是经碱处理的原材料的衍生 物。明胶的含水量以及其Bloom强度、组成和初始明胶加工条件决定其在液体和固体之间 的转变温度。Bloom是明胶凝胶的强度的标准量度，与分子量大致相关。Bloom定义为将 半英寸直径的塑料塞移动进入已经在10°C下保持了 17小时的6. 67%明胶凝胶达4毫米所 需的重量克数。在一个优选的实施例中，可流动材料是包含20% 275 Bloom猪皮明胶、20% 250 Bloom骨明胶和大约60%水的含水溶液。片剂的用途在一个实施例中，本发明描述了治疗疾病的方法，该方法包括口服给予上述片剂， 其中该片剂包含一定量的对治疗该疾病有效的药物活性剂。此类疾病的例子包括(但不限 于)疼痛(例如头痛、偏头痛、咽喉痛、绞痛、背痛和肌痛)、发烧、炎症、上呼吸道疾病(例如 咳嗽和充血)、感染(例如细菌和病毒感染)、抑郁症、糖尿病、肥胖症、心血管疾病(例如高 胆固醇、高三甘油酯和高血压)、胃肠疾病(例如恶心、痢疾、过敏性肠综合征和气胀)、睡眠 障碍、骨质疏松和尼古丁依赖。
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在一个实施例中，该方法用于治疗上呼吸道障碍，其中所述药物活性剂选自去氧 肾上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯达诺和伪 麻黄碱。在该实施例中，“单位剂量”通常随附有给药说明，该说明指导患者根据(例如)该 患者的年龄或体重服用一定量的药物活性剂，该量可以是多个该单位剂量。通常，单位剂量 将含有对最小的患者治疗有效的量的药物活性剂。例如，合适的单位剂量体积可包括一片 片剂。实施例通过以下实例来举例说明本发明的具体实施例。本发明并不受限于这些实例中所 示出的具体限定。实例1-马来酸氯苯那敏片剂的制备通过如下注射方法制备含有表1所列成分的片剂，该片剂提供单一即释剂量的马 来酸氯苯那敏。表1 A部分粉末共混物的制备将喷雾干燥的乳糖和硬脂酸镁筛过30目筛网进行去团块，并将这些成分在2夸脱 双壳拌合器中混合5分钟。^m^^^mmmmmmmm^mm^制备大约250mL浓度为10mg/mL的总溶液。将2500mg马来酸氯苯那敏溶解于 250mL容量瓶中，用纯化的去离子水稀释至容积。C部分片剂的压制和干燥将装配有圆冲头和直径为0. 250"的冲模单元的Manesty Betapressl6工位旋 转压片机(可从英国利物浦的Manesty Machines LTD商购获得)用于制备第一片剂的 药片。将399.5mg粉末(来自A部分)送料至压片机的每个冲模中，并在大约2. O千牛 顿操作压力的压制力下压实。这是预压制步骤。将液体药物组合物(来自B部分)置于 贮存器中，该存储器连接至适于递送溶液的自动注入器，例如可得自Stoelting Co.的 55310Nano-Injector,该注入器安装至100 μ L注射器。该100 μ L注射器装配有管子，管子 插入装在旋转压片机模具台上的托架中。该托架具有注射器管子的入口和设置在每个冲模 腔顶部上方的不锈钢针头。在预压制步骤后，该注射器注射50 μ L液体药物组合物(来自 B部分)，接着以大约15. O千牛顿压制力进行压制，然后从压片机弹出。
然后将得自C部分的片剂置于托盘上并置于大约45°C的烘箱中12小时，以将来自 液体药物组合物的任何残余水干燥。_ 2-铺械·誦狐如下制备在一层中提供单一即释剂量的马来酸氯苯那敏(具有表1所列成分)并 且在第二层中提供单一即释剂量的布洛芬(具有表2所列成分)的双层片剂。表2 将布洛芬和羟基乙酸淀粉钠筛过30目筛网进行去团块，并将这些成分在2夸脱双 壳拌合器中混合5分钟。将胶态二氧化硅也筛过30目筛网进行去团块并加至上述混合物， 再共混5分钟。将预筛(筛过30目筛网)的布洛芬和羟基乙酸淀粉钠在2夸脱双壳拌合 器中混合5分钟。B部分双层片剂的压制和干燥将装配有圆冲头和直径为0.250"的冲模单元的Stokes S_2旋转双层片剂压制 机(可从 K-Int' 1 Equipment (P. 0. Box 186，Cottage Grove, Oregon 97424)商购获得) 用于制备第一片剂。将399. 5mg粉末共混物(来自实例1的A部分)通过第一送料器送料 至压片机的每个冲模中，并在大约7. 0千牛顿操作压力的压制力下进行压制。将液体药物 组合物(来自实例1的B部分)置于贮存器中，该存储器连接至适于递送溶液的自动注入 器，例如可得自Stoelting Co.的55310 Nano-Injector，该注入器安装至100 μ L (微升) 的注射器。该IOOyL(微升)注射器装配有管子，管子插入装在旋转压片机模具台上的托 架。该托架具有注射器管子的入口和设置在每个冲模腔顶部上方的不锈钢针头。在第一压 制步骤后，注射器注入50 μ L的液体药物组合物。接着，通过第二送料器将213. Omg布洛芬共混物(来自实例2的A部分)随后送 料至压片机的每个冲模中，并在大约10.0千牛顿操作压力的压制力下进行压制，然后从压 片机弹出。总的片剂重量为约613mg。然后将片剂置于托盘上并置于大约45°C的烘箱中12 小时，以干燥任何残余的水。3-不需要干'燥步g聚的含有布洛芬禾Π马来ilitas那敏的双Hl片齐I丨的泡丨造如下制造提供单一即释剂量的马来酸氯苯那敏的双层片剂(含有表3所列成分)。表3 A部分粉末共混物的制备将喷雾干燥的乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁筛过30目筛网进行去团块，并将这些 成分在2夸脱双壳拌合器中混合5分钟。B搬铺驶贿麵艦制备大约250mL浓度为10mg/mL的总溶液。将2500mg马来酸氯苯那敏溶解于 250mL容量瓶中，用甘油稀释至容积。C部分双层片剂的压制将装配有圆冲头和直径为0.250"的冲模单元的Stokes S_2旋转双层片剂压制 机用于制备第一片剂的药片。将168. 2mg共混物(来自实例3的A部分)通过第一送料器 送料至压片机的每个冲模中，并在大约5. 0千牛顿操作压力的压制力下进行压制。将液体 药物组合物(来自实例3的G部分)置于贮存器中，该存储器连接至适于递送溶液的自动 注入器，例如可得自Stoelting Co.的55310 Nano-In jector，该注入器安装至100 μ L (微 升)的注射器。该100 μ L注射器装配有管子，管子插入装在旋转压片机模具台上的托架。 该托架具有注射器管子的入口和设置在每个冲模腔顶部上方的不锈钢针头。在第一压制步 骤后，注射器注入50 μ L的液体药物组合物。通过第二送料器将另外的168. 2mg共混物(来自实例3的A部分)随后送料至压 片机的每个冲模中，并在大约10.0千牛顿操作压力的压制力下进行压制，然后从压片机弹 出。总的片剂重量为约613mg。不需要干燥步骤。应当了解，虽然已结合本发明的具体实施方式
描述了本发明，但是前述描述旨在 说明而非限制由随附权利要求书所限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改均在权利 要求书范围内。
2权利要求
一种制备包含药物活性剂的片剂的方法，所述方法包括如下步骤(a)将包含可药用载体的粉末添加至冲模腔；(b)将包含所述药物活性剂的液体药物组合物注射进所述冲模腔中，使得所述液体药物组合物接触所述粉末；(c)压制所述冲模腔内的所述粉末和所述液体药物组合物的组合，以形成所述片剂；以及(d)从所述冲模腔移出所述片剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物活性剂的浓度低于所述片剂的约5重量％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物活性剂的浓度低于所述片剂的约1重量％。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物活性剂的浓度低于所述片剂的约0.1重量％。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体药物组合物还包含液体载体，并且所述 方法还包括从所述片剂去除至少一部分所述液体载体的步骤。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体药物组合物还包含液体载体，并且所述 方法还包括从所述片剂去除基本上全部的所述液体载体的步骤。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体药物组合物在所述注射之前是保持在37 摄氏度以上的熔融组合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体药物组合物是所述药物活性剂的溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体药物组合物是所述药物活性剂的混悬 液，并且所述药物活性剂的平均粒度小于100微米。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述粉末包含药物活性剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述粉末包含的药物活性剂不同于所述液体药 物组合物内所包含的药物活性剂。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述粉末包含的药物活性剂与所述液体药物组 合物内所包含的相同。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述液体药物组合物内所包含的药物活性剂被 包含在带调释包衣的颗粒中。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括对所述片剂进行包衣。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述注射是从所述冲模腔内的端口递送。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述注射是从所述冲模腔上方的端口递送。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在所述注射所述液体药物组合物的步 骤之后，但在所述压制所述组合的步骤之前，还包括将另外的粉末添加至所述冲模腔的步 马聚ο
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述另外的粉末与最初添加至所述冲模腔的所 述粉末不同。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体药物组合物包含非挥发性液体载体，并 且所述粉末包含吸附材料。
20. 一种制造包含药物活性剂的片剂的方法，所述方法包括如下步骤(a)将粉末添加至冲模腔；(b)压制所述冲模腔内的所述粉末，以形成片剂；(c)在所述片剂仍在所述冲模腔内时，将包含所述药物活性剂的液体药物组合物注射 至所述片剂上；以及(d)从所述冲模腔移出所述片剂。 全文摘要
本发明描述了通过如下步骤制造含有药物活性剂的片剂的方法(a)将含有可药用载体的粉末添加至冲模腔；(b)将含有所述药物活性剂的液体药物组合物注射进冲模腔中，使得该液体药物组合物接触该粉末；(c)压制冲模腔内的该粉末和该液体组合物的组合，以形成该片剂；以及(d)从冲模腔移出该片剂。
文档编号A61P29/00GK101917975SQ200880125513
公开日2010年12月15日 申请日期2008年12月17日 优先权日2007年12月21日
发明者D·W·怀恩, F·J·布尼克, J·卢伯, S·A·乌尔里希 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司