甲酰胺化合物及其作为趋化因子受体激动剂的应用的制作方法

专利名称：甲酰胺化合物及其作为趋化因子受体激动剂的应用的制作方法
甲酰胺化合物及其作为趋化因子受体激动剂的应用相关申请本申请要求2007年12月11日提交的美国临时专利申请顺序号US61/012，819和 2008年3月14日提交的美国临时专利申请顺序号US61/036，675的优先权利益，将每篇文 献的内容引入本文参考。领域本发明一般涉及趋化因子受体拮抗剂领域，特别是作为趋化因子CCR2受体拮抗 剂起作用的化合物，包括药物组合物；及其在治疗或预防与例如单核细胞蓄积、淋巴细胞蓄 积或白细胞蓄积相关的疾病中的应用。背景白细胞从血管迁移和转运入患病组织表现为正常抵抗疾病的炎症应答的关键要 素。该过程一白细胞募集一还涉及威胁生命的炎症和虚弱性自身免疫病的发作和发展。这些疾病产生的病理学情况来源于身体免疫系统对正常组织的攻击。因此，防止 和阻断白细胞募集至炎症和自身免疫病中的靶组织可以是治疗干预的高效手段。牵连细胞免疫应答的不同类型白细胞包括单核细胞、淋巴细胞、中性白细胞、嗜酸 细胞和嗜碱细胞。在大部分情况中，淋巴细胞是引起、协调和维持慢性炎症应答的白细胞类 型且由此一般是阻断进入炎症部位的最重要细胞类型。淋巴细胞将单核细胞吸引至组织部 位，其与淋巴细胞一起负责出现在炎症疾病中的大部分的实际上组织损害。已知淋巴细胞 和/或单核细胞浸润导致广泛的慢性自身免疫病，且还有器官移植排斥。这些疾病包括类 风湿性关节炎、慢性接触性皮炎、炎性肠病、狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、动脉粥样 硬化、银屑病、结节病、特发性非纤维化、皮肌炎、皮肤类天疱疮和相关疾病(例如寻常型天 庖疮、落叶性天庖疮、红斑性天庖疮)、肾小球肾炎、血管炎病、肝炎、糖尿病、同种异体移植 物排斥和移植物抗宿主病。白细胞离开血流和蓄积在炎症部位并且引起疾病的过程具有至少三个步骤，它们 被描述为(1)滚动、(2)活化/牢固粘附和(3)跨内皮迁移。第二步由化学引诱物受体在 分子水平上介导。白细胞表面上的化学引诱物受体然后结合由受损或感染部位上的细胞分 泌的化学引诱物细胞因子。受体结合使白细胞活化、增加介导跨内皮迁移的粘附分子的粘附性并且促进细胞 朝化学引诱物细胞因子源的定向迁移。趋化性细胞因子(白细胞化学引诱物/活化因子也称作趋化因子、内泌素和SIS 细胞因子)是一组6_15kDa炎症/免疫调节多肽因子，它们由炎症部位上的各种细胞释放 例如巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌 细胞和肥大细胞。趋化因子具有刺激经定向的细胞迁移即称作趋化作用的过程的能力。每种细胞因 子包含4个半胱氨酸残基(C)和2个内部二硫键。可以基于两个氨基末端半胱氨酸残基是 否紧密相邻(“CC”)或被氨基酸分隔开(“CXC”)将趋化因子分类成两个亚族。这些差异 与两个亚族组合成单点的基因簇相关。在每一基因簇内，趋化因子典型地显示25-60%的序
13列相似性。CXC趋化因子例如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞-活化蛋白-2(NAP-2)和 黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要对中性白细胞和T淋巴细胞具有趋化性。CC趋化因 子例如 RANTES、MIP-la、MIP-lp、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP_2、MCP-3、MCP_4 和 MCP-5) 和嗜酸细胞活化趋化因子(-1和-2)在巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞和 嗜碱性粒细胞等其他细胞类型中具有趋化性。未进入主要趋化因子亚族的趋化因子包括淋 巴细胞趋化蛋白-1、淋巴细胞趋化蛋白_2(均为C趋化因子)和趋化因子(CXXXC趋化因 子)。MCP-I (也称作MCAF (巨噬细胞趋化和活化因子)或JE)是单核细胞/巨噬细胞、 平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生的CC趋化因子。它导致细胞迁移和单核细 胞、记忆T淋巴细胞、T淋巴细胞和天然杀伤细胞粘附并且介导嗜碱性粒细胞的组胺释放。 在认为单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞蓄积在疾病发生或发展中是重要的疾病中报道了 MCP-I高表达，所述疾病例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、肾炎、肾病、肺纤维化、肺结节 病、哮喘、多发性硬化、银屑病、炎性肠病、心肌炎、子宫内膜异位症、腹膜内粘连、充血性心 力衰竭、慢性肝病、病毒性脑膜炎、川崎病和脓毒症。此外，据报道抗-MCP-I抗体显示在类风湿性关节炎、多发性硬化、肾炎、哮喘、动 脉粥样硬化、迟发型超敏反应、肺动脉高压和腹膜内粘连动物模型中的抑制效果或治疗效 果。还报道了 MCP-I的肽拮抗剂MCP-I (9-76)在小鼠模型中抑制关节炎，且在MCP-I-缺乏 小鼠中的研究显示MCP-I是体内单核细胞募集必不可少的。公布的文献显示趋化因子例如MCP-I和MIP-Ia将单核细胞和淋巴细胞吸引至疾 病部位且介导其活化且由此认为与深度牵连单核细胞和淋巴细胞的疾病的发生、发展和维 持紧密相关，所述疾病例如动脉粥样硬化、再狭窄、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、溃疡性 结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维化、心肌炎、肝炎、胰腺炎、结节病、克罗恩病、子 宫内膜异位症、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗死、神经病、川崎病和脓毒症。趋化因 子结合到特异性细胞表面受体，它属于称作“趋化因子受体”的G蛋白偶联七跨膜结构域蛋 白家族。在结合其关连配体时，趋化因子受体通过相关三聚化G蛋白转导胞内信号，导致 胞内钙浓度快速增加、细胞形状改变、细胞粘附分子的表达增加、脱粒和促进细胞迁移等响 应。已经克隆了特异性趋化因子的基因编码受体，且目前已知这些受体是各种白细胞 群上存在的G蛋白偶联七跨膜受体。迄今为止，已经鉴定了至少5种CXC趋化因子受体 (CXCR1 CXCR5)和8种CC趋化因子受体(CCR1-CCR8)。例如，IL-8是CXCRl和CXCR2的配体； MIP-Ia是CCRl和CCR5的配体，且MCP-I是CCR2A和CCR2B的配体。已经报道肺部炎症和肉 芽肿(granuroma)形成在CCRl-缺乏小鼠中得到抑制，且巨噬细胞募集和粥样硬化病变形 成在CCR2-缺乏小鼠中减少。例如，参见Murdoch等人，“Chemokine receptors and their role in inflammation and infectious diseases，，，Blood 95(10) :3032_3043 (2000)，将 该文献引入本文参考。CCR2(也称作CKR-2、MCP-IRA或MClRB)主要在单核细胞和巨噬细胞上表达并且 对巨噬细胞依赖性炎症而言是必不可少的(Bruhl等人1970)。CCR2是G蛋白偶联受体 (GPCR)，它以高度亲和力结合(InMKd)到趋化因子MCP家族中的几个成员(CCL2、CCL7、CCL8 等)，从而引起导致具有受体的细胞定向迁移的趋化信号(Dimzendorfer等人2001)。
14 CCR2牵连几种炎症疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化和动脉粥样硬化的发病 机制(Rodriguez-Frade等人2005)。CCL2-CCR2途径作为单核细胞组织流入调节剂的关键 作用在受体CCR2或配体CCL2缺乏小鼠中得以证实，这些小鼠的表现型正常，但在巨噬细胞 迁移至炎症部位中显示选择性缺陷(Boring等人1997 ；Lu等人1998)。目前还证实CCR2的mRNA水平随大鼠佐剂诱导的关节炎(AIA)即类风湿性关节炎 模型中的峰值炎症增加(Shahrara等人2003)。此外，证实对小鼠CCR2受体具有高度亲和 力的小分子CCR2拮抗剂减轻倾向于实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠即多发性硬化模型 和炎症关节炎大鼠模型的疾病(Brodmerkel等人2005)。还参见deBoer，“Perspectives for Cytokine Antagonist therapy in COPD",Drug Discov. Today,10 (2) :93_106(2005)， 将该文献引入本文参考。这些结果一起支持了使用CCR2化学拮抗剂治疗慢性炎症疾病的 能力。发明_既述认为抑制趋化因子结合其受体的化合物例如趋化因子受体拮抗剂用作抑制趋化 因子对其靶细胞的作用的药物活性剂。调节CCR2功能的化合物的鉴定代表了用于研发药 理学活性剂的极佳药物设计手段，所述药理学活性剂用于治疗与CCR2活化相关的炎症病 症和疾病例如类风湿性关节炎、狼疮和其他炎症疾病。本发明提供了趋化因子受体调节剂，例如拮抗剂及其作为药物活性剂的应用。本 发明还提供了治疗炎症和尤其是与淋巴细胞或单核细胞蓄积相关这样的其它疾病的新化 合物和医学方法，所述疾病例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、狼疮、移植物抗宿主病和/ 或移植排斥。本发明还提供了治疗代谢综合征、例如与骨关节炎或类风湿性关节炎相关这 样的疼痛、非胰岛素依赖性II型糖尿病(NIDDM)和肥胖以及本文公开的其他疾病或病症的 新化合物和医学方法。更具体地说，本发明提供了式I-A的化合物 或其药学可接受的盐，其中R1是氢；烷基、烷氧基烷基、烷氧基苯基、烷硫基烷基、烷氨基、-SO2 (烷基)、C3_6环 烷基、C3_6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，它们各任选被1、2或3个&取代基 取代；或R1是任选取代的(C1-C6亚烷基)-Rla，其中Rla是C3_6环烷基、C3_6杂环烷基、芳基或 杂芳基，它们各任选被1、2或3个R5取代基取代；Y 是直接键或是 CO、SO2、-N(H) CO, -N(H) SO2、C( = NH)，C1^4 亚烷基、C2_4 亚烯基、 c2_4亚炔基、C3_6环亚烷基、亚芳基、杂环亚烷基、杂亚芳基、-C(O)亚烷基、-N (H) C(O)亚烷基 或-0-亚烷基；它们各任选被1、2或3个R5取代基取代；R3是氢；烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基或-N(R6) (R7)；它们各
任选被1、2或3个R5取代基取代；或R3是它是包含至少一个氮原子的任选
15取代的稠合芳族或部分芳族双环或三环；R4是氢；卤素；任选被氧或硫打断的CV8烷基、烯基或炔基；环烷基；烧氧基；芳基 烷氧基；或杂芳基烷氧基；R5存在时独立地表示每次出现的氢、卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、烷氧 基、-CO2H, -CO2Ch烷基、氰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、氧代、-CF3, -O-CF3, -O-CH2F, -O-CHF2, -0-芳基、-N(H)烷基、-N (H) SO2-烷基、-N (H) C(O)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2N (烷 基)C (0)烷基或-C (0) N (H) SO2烷基；R6是氢，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R7是氢或Cp3烷基；η 是 0、1、2 或 3;ρ 是 1 或 2 ；A1, A2, A3和A4独立地是N或C-R5,条件是至少两个H A3或A4是C-R5 ；且
'B、
是任选包含选自0、S、SO、SO2, N-H、N-烷基和N_C0_烷基的任选取代的5，6
或7-元单或双环，其中B是C1-C2亚烷基或C2-C4亚烯基，且其中所述环是任选被1或2个 卤素、甲基乙基取代或成对地被取代成环丙基环。本发明还提供了包含式I化合物例如式Ι-Α、I-Al、I-A2、I-A3,1-A4、I-A5、I-A6、 I-A7、I-A8、I-Bl和I-B2的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗涉及CCR2趋 化因子受体的疾病中的应用。本发明还提供了在哺乳动物中治疗炎症、疼痛、类风湿性关节炎、狼疮、系统性红 斑狼疮、动脉粥样硬化、再狭窄、免疫病变和移植排斥的方法，包括对有此需要的哺乳动物 给予治疗有效量的包含式I的化合物与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的混合物的组 合物。本发明还提供了包含本发明化合物和药学可接受载体的组合物。本发明还提供了调节趋化因子受体活性的方法，包括使所述趋化因子受体接触本 发明的化合物。本发明还提供了治疗与患者趋化因子受体表达或活性相关的疾病的方法，包括对 该患者给予治疗有效量的本发明化合物。本发明还提供了式I化合物在疗法中的应用。本发明还提供了式I化合物在制备治疗与趋化因子受体表达或活性相关的疾病 的药物中的应用。本发明还提供了本发明的化合物在制备治疗或预防炎症相关疾病的药物中的应 用，所述炎症相关疾病包括器官移植排斥、类风湿性关节炎、慢性接触性皮炎、炎性肠病、 狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、动脉粥样硬化、银屑病、结节病、特发性非纤维化、皮肌 炎、皮肤类天疱疮和相关疾病、肾小球肾炎、血管炎病、肝炎、同种异体移植物排斥、移植物 抗宿主病、动脉粥样硬化、代谢综合征、糖尿病、疼痛或肥胖。本文还关注公开的化合物在疼痛中的应用，所述疼痛或者与炎症相关，例如与上 述疾病之一相关、或任意内脏、身体或神经性疼痛包括慢性痛。更具体地说，本发明提供了新的抗炎和免疫调节化合物及其药物组合物，它们通过拮抗CCR2受体、由此导致MCP-I抑制起作用。本发明还提供了用于组合物的新化合物、 其制备方法、用于其制备的中间体和使用所述化合物作为治疗剂的使用方法。本发明的趋化因子受体调节剂/拮抗剂可以有效地作为治疗剂和/或预防剂用 于下述疾病例如动脉粥样硬化、哮喘、肺纤维化、心肌炎、溃疡性结肠炎、银屑病、哮喘、溃疡 性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、狼疮、系统性红斑狼疮、肝炎、胰腺炎、结节病、器官移 植、克罗恩病、子宫内膜异位症、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗死、神经病、川崎病和 脓毒症，其中血白细胞例如单核细胞和淋巴细胞的组织浸润在疾病发生、发展或维持中起 主要作用。详细描述现在更具体地描述本发明的特征和其他详细内容。将要被理解的是本文所述的具 体实施方案作为示例显示并且不作为对本发明的限定。可以在不脱离本发明范围的情况下 以不同实施方案使用本发明的主要特征。除非另做陈述，否则所有份数和百分比均按重量 计。如果变量与定义不符，则由在先的变量定义控制。定义为方便起见，在此收集了用于本说明书、实施例和待批权利要求的一些术语。"CCR2受体调节剂”或“CCR2调节剂”包括对CCR2受体具有效果的化合物包括主 要对CCR2具有调节效果这样的化合物。“治疗”包括任意的效果例如减轻、减少、调节或消除，从而导致病症、疾病、障碍等改善。符号“ 表示连接点。“烷基”包括饱和脂族基团，例如直链烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、 庚基、辛基、壬基和癸基；支链烷基(例如异丙基、叔丁基和异丁基)；环烷基(脂环族)基 团如环丙基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；低级烷基_取代的环烷基；和环烷基_取 代的烷基。在一个实施方案中，脂环族环不包括桥连环。在一个实施方案中，烷基被取代。“烷基”还可以任选包括杂原子，即其中氧、氮、硫或磷原子替代了一个或多个烃骨 架碳原子，特别是其中取代不会对得到化合物的功效产生不良影响。直链或支链烷基可以在其骨架上具有6个以下碳原子(例如C1-C6直链、C3-C6支 链)，且更优选4个以下。优选的环烷基在其环结构上具有3-8个碳原子，且更优选在环结 构上具有5或6个碳原子。"C1-C/包括包含1-6个碳原子的烷基。“取代的烷基”意指在烃骨架的一个或多个碳上具有替代氢的取代基的烷基部分。 这种取代基可以包括烷基、烯基、炔基、商素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰 基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰 基、二烷氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯(盐)、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、 酰氨基、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺 酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基或杂环基。除非另有指示，否则“亚烷基”意指具有所示碳原子数的直链或支链饱和脂族二价 基团(例如(C1J亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-) 等。亚烷基可以如烷基所示的那样任选被取代，否则如其它所示的任选被取代。除非另有指示，否则“亚烯基”意指包含双键和所示碳原子数的直链或支链二价基团；例如亚乙基和亚丙基。亚烷基可以如烷基所示的那样的任选被取代，否则如其它所示的 任选被取代。除非另有指示，否则“亚炔基”意指包含三键和所示碳原子数的直链或支链不饱和 的二价基团；例如亚乙炔基和亚丙炔基。亚炔基可以如烷基所示的那样的任选被取代，否则 如其它所示的任选被取代。“芳基”包括具有芳香性的基团，包括可以包括0-4个杂原子的5-和6-元未 共轭的(即单环)芳族基团以及具有至少一个是芳族的环的共轭(即多环)系统。芳 基的实例包括苯、苯基、甲苯基等。多环芳基包括三环和双环系统，例如萘、苯并哦唑、苯 并二喊唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、 苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮杂嘌呤(deazapurine)、吲嗪、四氢萘和亚甲二氧基苯基 (methylenedioxyphenyl) 0在环结构上具有杂原子的芳基还可以称作“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂 芳族化合物”；例如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、批唑、噁唑、异噁唑、批 啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶。芳族环可以在一个或多个环位置上被如下基团取代例如卤素、羟 基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷 基羰基、烷氨基羰基、芳烷氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基 羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨 基、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨 磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分.除非另有指示，否则“亚芳基”意指芳族二价基团。芳族基团包括可以包括0-4个 杂原子的5-和6-元未共轭(即单环)芳族部分和具有至少一个是芳族的环的共轭(即多 环)系统。亚芳基可以如对芳基所示的那样任选被取代，否则如其它所示的任选被取代。除非另有指示，否则“杂亚芳基”意指杂芳族二价基团。杂亚芳基可以如芳基所示 的那样任选被取代，否则如其它所示的任选被取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。“烯基芳基”或“芳烯基”部分是被芳基取代的烯基。“烷基杂芳基”或“杂芳烷基”部分是被杂芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄 基))。“烯基杂芳基”或“杂芳烯基”部分是被杂芳基取代的烯基。“烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似、但包含至少一个双键的不 饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己 烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基)、支链烯基、环烯基例如环丙烯基、环戊烯基、环己 烯基、环庚烯基和环辛烯基；烷基或烯基_取代的环烯基和环烷基或环烯基_取代的烯基。“烯基”还可以任选包括杂原子，即其中氧、氮、硫或磷原子替代了一个或多个烃骨 架碳原子，特别是其中取代对得到化合物的功效没有不良影响。直链或支链烯基可以在其骨架上具有6个以下碳原子(例如C2-C6直链、C3-C6支 链)。优选的环烯基在其环结构上具有3-8个碳原子，且更优选在环结构上具有5或6个碳 原子。术语"C2-C6”包括包含2-6个碳原子的烯基。“取代的烯基”意指在一个或多个烃骨架碳原子上具有替代氢的取代基的烯基部
18分。这种取代基可以包括烷基、炔基、商素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰 基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰 基、二烷氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨 基、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、 氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基或杂环基。“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似、但包含至少一个三键的不 饱和脂族基团。例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己 炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。“炔基”还可以任选包括杂原子，即其中氧、氮、硫或磷原子替代了一个或多个烃骨 架碳原子，特别是其中取代对得到化合物的功效没有不良影响。直链或支链炔基可以在其骨架上具有6个以下碳原子(例如C2-C6直链、C3-C6支 链)。“c2-c6”包括包含2-6个碳原子的炔基.“取代的炔基”意指在一个或多个烃骨架碳原子上具有替代氢的取代基的炔基部
分。这种取代基可以包括烷基、炔基、商素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰 基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰 基、二烷氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括 烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、 芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫 酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基或杂环 基。除非在碳数量方面另有规定，否则“低级烷基”包括如上述所定义的烷基，但在其 骨架结构上具有1-10个、更优选1-6个碳原子。“低级烯基”和“低级炔基”具有相应的链 长例如2-5个碳原子。“酰基”包括包含酰基基团(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。“取代的酰基”包括 酰基，其中一个或多个氢原子被如下基团替代例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、 芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基 羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦 酸酯基、氰基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰氨 基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫 基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟 甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。“酰氨基”包括其中酰基部分与氨基键合的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、 芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。“烷氨基”包括烷基部分与氨基键合的部分；类似地命名 “二烷氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”和“烷基芳基氨基”。在一些实施方案中，“氨基”可 以包括酰氨基和/或烷氨基。“烷氧基烷基”包括其中烷氧基与烷基键合的部分；类似地命名“烷氧基芳基”、“硫 代烷氧基烷基”、“烷氨基烷基”和“烷硫基烷基”。“烷氧基”或“烷氧基”包括与氧原子共价连接的烷基、烯基和炔基。烷氧基或烷氧 基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。在一个实施方案中，烷氧基或烷氧基被取代。取代烷氧基或取代烷氧基的实例包括商代烷氧基。取代的烷氧 基可以包括烯基、炔基、商素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧 基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰 基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、 硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨 基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基或杂环基取代基。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟 甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。术语“杂环烷基”、“杂环基”或“杂环基”包括闭环结构，例如3-至10-或4-至 7-元环，其包括一个或多个杂原子。杂环基可以是饱和或不饱和的并且包括吡咯烷、氧戊 环、硫戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯类、内酰胺类例如氮杂环丁酮类和吡咯烷酮类、磺内酰胺 类、磺内酯类等。杂环基可以具有芳香性例如吡咯和呋喃。杂环基包括稠合环结构例如喹 啉和异喹啉。杂环基的其他实例包括吡啶和嘌呤。杂环基还可以在一个或多个组成原子上 被如下基团取代例如卤素、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低 级烷基羧基、硝基、羟基、_CF3、-CN等。杂环烷基、杂环基或杂环基包括螺环基团。杂环可以在一个或多个位置上被如上所述这样的取代基取代，例如卤素、羟基、 烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷 氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨 基、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰 氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或芳族或杂芳族部分。在一个实施方案中，杂环 不包括桥连环。除非另有指示，否则术语“杂环亚烷基”意指闭环结构的二价基团例如包括一个或 多个杂原子的3-至10-或4-至7-元环。杂环亚烷基可以任选如杂环基中所述的那样被 取代。术语“硫羰基”或“硫代羧基”包括包含与键合硫原子的双键连接的碳的化合物和 部分。术语“醚”包括包含与两个不同碳原子或杂原子键合的氧的化合物或部分。例如， 术语包括“烷氧基烷基”意指与共价键合另一个烷基的氧原子共价键合的烷基、烯基或炔基。术语“酯”包括包含与键合羰基碳的氧原子键合的碳或杂原子的化合物和部分。术 语“酯”包括烷氧基羧基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰 基等。烷基、烯基或炔基如上述所定义。术语“硫醚”包括包含与两个不同碳或杂原子键合的硫原子的化合物和部分。硫 醚的实例包括、但不限于烷硫烷基、烷硫烯基和烷硫炔基。术语“烷硫烷基”包括具有与键 合烷基的硫原子键合的烷基、烯基或炔基的化合物。类似地，术语“烷硫烯基”和烷硫炔基” 意指化合物或部分，其中烷基、烯基或炔基与共价键合炔基的硫原子键合。术语“羟基”或“羟基”包括具有-OH或_0_的基团。术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”一般意指其中所有氢被卤原子 替代的部分。“杂原子”包括非碳或氢的任意元素的原子。杂原子的实例包括氮、氧、硫和磷。
20
“至少部分芳族双环系统”意指双环环系，其中形成双环的任一或两个环均为芳族 的。注意本发明一些化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应理解除非另有指示剂， 否则来源于这种不对称性的异构体(例如所有对映体和非对映异构体)均包括在本发明范 围内。可以通过传统分离技术和通过立体化学控制的合成得到基本上纯的这种异构体。此 外，本申请中讨论的结构和其他化合物和部分还包括其所有互变体。如果适合，烯类可以包 括E-或Z-几何异构体。“接触”意指所示部分一起在体外或体内系统中接触。例如，使趋化因子受体“接 触”本发明的化合物包括对具有趋化因子受体的个体或患者例如人给予本发明的化合物， 并且例如将本发明的化合物导入含有包含趋化因子受体的细胞或纯化制品的样品。“选择性”意指与至少一种其他趋化因子受体或优选与相同类型的所有其他趋化 因子受体(例如所有CC-型受体)相比化合物分别以更大的亲和力或效力结合或抑制趋化 因子受体。在一些实施方案中，本发明的化合物对CCR2具有超过任意其他趋化因子受体 的结合或抑制选择性。选择性可以是至少约10-倍、至少约20-倍、至少约50-倍、至少约 100-倍、至少约200-倍、至少约500-倍或至少约1000-倍。可以根据本领域的常规方法测 定结合亲和力和抑制剂效力。本文所用的“阴离子基团”意指在生理pH下带负电荷的基团。优选的阴离子基 团包括羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐、氨基磺酸盐、四唑基、磷酸盐、膦酸盐、次膦酸盐 或硫代磷酸盐或其功能等效部分。阴离子基团的“功能等效部分”意指包括生物电子等 排体例如羧酸盐的生物电子等排体。生物电子等排体包括典型生物电子等排体等效物和 不典型生物电子等排体等效物。典型和不典型生物电子等排体为本领域公知的(例如参
见 Silverman, R. B. The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press,Inc. :San Diego, Calif.，1992, pp. 19-23)。本发明的化合物本发明的一个方面提供了趋化因子受体调节剂例如拮抗剂及其作为药物活性剂 的应用，以式I-A化合物为代表。
R1的具体值是氢。R1的另一个具体值是烷基。R1的其他具体值包括烷氧基烷基、 烷氧基-CHF2、烷氧基_CH2F、烷氧基-CF3、C3_6环烷基、C3_6杂环烷基、芳基、杂芳基或(C1-C6 亚烷基)_Rla，其中Rla是C3_6环烷基、C3_6杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各独立地任选被1、 2 或 3 个 R5 取代基取代。典型的 R1 部分是-CH2-0-CH3、CH2-O-CF3> CH2-O-CHF2, CH2-O-CH2F, -CH2-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH-(CH3) 2 或-CH2-CN。 R1的另一个具体值是 .其中 R1的另一个具体值是甲基 ζ 是 1、2 或 3;y 是 1、2、3 或 4;且叉是0、朋、〇扎、〇卩2或则(1_8烷基)。
R6是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或SO2R8 ;R8是烷基、脂环族基团、芳 基、杂环或杂芳基。R1的另一个具体值是I^r7其中R7和R8可以与所连接的氮一起形成3，4，5或
6-元环，其自身可以任选被1、2或3个&取代；或R7是氢或Cp3烷基；且R8是烷基、脂环族基团、芳基、杂环或杂芳基。Y的另一个具体值是CH2。Y的另一个具体值是丨Y的另一个具体值是
是0，1或2。
R3的具体值包括
或 它们中的任一个可以任选在碳上被1、2或3个&取代，其中
其中
R11是氢或是Cp6烷基、(C1-C6亚烷基)环烷基、芳烷基或杂芳烷基，它们中的任一个可以 任选被卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、Ci_3烷氧基、-CO2H, -CO2Ch烷基、氰基、芳基、杂芳 基、-CF3, -O-CF3, -O-CH2F 或-O-CHF2 取代； R3的另一个具体值是」R
》其中m是1、2或3 ；R"在每次出现时独立地
表示羟基、卤素、烷氧基、卤素_烷氧基、C"烷基-S (O)2-NH-,-CO2H,C1^3烷基-C(O) -NH-、烷 基-S02NHC0-、芳基、卤素-取代的芳基或杂芳基；或其中两个R"与所连接的相邻碳原子一
的其他具体值包括Et」
或
其中R11是氢；低级烷基；羟基；
氨基；烷氧基；SO2-低级烷基；或未取代的脂环族、芳族、杂环或杂芳族环；R12是氢或Cu烷
基。
的具体值包括 其中W1H W4 或 W5 独立地是 C、N、C = 0、C-OH、C-OR10 或 C-R10 ；R10是氢、Cp6烷基、Cp5烷硫基、Cp5烷氧基、卤素、羟基、氰基、卤素_取代的Cp6烧 基或卤素-取代的Ci_5烷氧基；R11是氢或是Cp6烷基、(C1-C6亚烷基)环烷基、芳烷基、杂芳烷基，它们中的任-
可以任选被卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、CV3烷氧基、-CO2H, -CO2CV3烷基、氰基、芳基、杂 芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F 或-O-CHF2 取代；R12a是H、卤素、烷氧基或烷基；且 R'是烷基、卤代烷基或环烷基。R5的具体值是氟。R5的另一个具体值是氯。R5的其他具体值包括甲基、乙基、甲氧 基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。当2个&基团与同一碳连接时，它们可以一起形成3， 4，5或6-元环或氧代(即C = O)基团。
其中R12在每次出现时独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷 ，
氧基或氰基；且R13a和R13b各独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或如果R13a和 R13b与同一碳连接，则它们可以与所连接的碳一起形成C = 0。R12的具体值是氢、卤素、烷基或卤代烷基。更具体地说，R12是氟、氯、甲基、乙基或
三氟甲基。R13a和R13b的具体值各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。 更具体地说，R13a和R13b各自独立地是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。η的具体值是1。η的另一个具体值是2。ρ的具体值是1。ρ的另一个具体值是 2。在一些实施方案中，ρ是1，η是1或2。在一些实施方案中，ρ是2，η是1。本发明的一组具体的化合物是式I-Al的化合物 本发明的另一种具体的化合物是式I-A2的化合物
本发明的另一种具体的化合物是式I-A3的化合物
R广、Nvc X -N' -[f ^A3
R4 ^ ν、tA2 (I-A3)
本发明的另一种具体的化合物是式I-A4的化合物
26 其中R3a和R3b各独立地是氢、卤素，羟基、低级烷基、低级烯基、环烷基、Cp3烷氧基、 本发明的另一种具体的化合物是式I-A5的化合物 其中
是芳族或不饱和环，其可以任选被1或2个基团取代，所述基团选自卤
素、羟基、烷基、烯基、环烷基、C1^3烷氧基、-CO2H, -CO2Ch烷基、氰基、芳基、杂芳基、-CF3, _0 -CF3, -O-CH2F, -O-CHF2, -N(H)烷基、-N(H) SO2-烷基、-N(H) C (0)烷基或-SO2N (H)烷基；R12a 选自H、卤素、烷基或烷氧基。本发明的另一种具体的化合物是式I-A6的化合物 其中R14和R15各独立地是任选取代的烷基或与所连接的碳一起形成3，4，5或6-元 环，其任选包含一个选自0、S、NH和N-烷基的基团，该环任选被1、2或3个基团取代，该基 团选自卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R12a选自H、卤素、烷基或烷氧基。本发明的另一种具体的化合物是式I-A7的化合物 其中R12a选自H、卤素、烷基或烷氧基。本发明的另一种具体的化合物是式I-A8的化合物 其中R16是H或是烷基、环烷基、(C1-C6亚烷基)环烷基、芳烷基、杂芳烷基，它们中 的任一个可以任选被卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、C"烷氧基、-CO2H,-CO2C1^3烷基、氰基、 芳基、杂芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F或-O-CHF2取代；R12a选自H、卤素、烷基或烷氧基。在一些实施方案中，本发明提供了上述化合物之一，其中ρ是1。在一些其他实施 方案中，P是2。在一些其他实施方案中，P是2，η是1。本发明的另一种具体的化合物是式I-Bl的化合物 其中Cy是任选具有部分芳香性和任选具有一个或多个杂原子的未取代的环或双 环；或其药学可接受的盐；Y可以是直接键或烷基。Cy的具体值包括
^zv R11 ..其中R11是氢或是Cp6烷基、(C1-C6亚烷基)环烷基、芳烷
\或\ ；
基或杂芳烷基，它们中的任一个可以任选被卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、(V3烷氧 基、-CO2H, -CO2Ch 烷基、氰基、芳基、杂芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F 或-O-CHF2 取代。本发明的另一种具体的化合物是式I-B2的化合物
Y-N
Rl2a
R1 L 丄(I-B2)其中是任选被1或2个选自卤素、烷基和氧代的基团取代的不饱和杂环；Y是
C1-C3亚烷基氓是烷氧基烷基或烷基；R12a选自H、卤素、烷基或烷氧基。本发明的另一种具体的化合物是式I-B3的化合物
(I-B3) 其中Cy是任选具有部分芳香性和任选具有一个或多个杂原子的未取代的环或双
28环；或其药学可接受的盐；Y可以是直接键或烷基。Cy的具体值包括
基或杂芳烷基，它们中的任一个可以任选被卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、(V3烷氧 基、-CO2H, -CO2Ch 烷基、氰基、芳基、杂芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F 或-O-CHF2 取代。本发明的另一种具体的化合物是式I-B4的化合物 其中⑶是任选被1或2个选自卤素、烷基和氧代的基团取代的不饱和杂环；Y是
C1-C3亚烷基氓是烷氧基烷基或烷基；R12a选自H、卤素、烷基或烷氧基。在一些实施方案中，本发明提供了上述化合物之一，其中ρ是1。在一些其他实施 方案中，P是2。在一些其他实施方案中，η是1或2。在一些其他实施方案中，P是2，η是 1。在一些实施方案中，化合物是(1-(4_羟基-3-甲氧基苄基)-4_异丁基哌 啶-4-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5Η)_基)甲酮；7_((4_异丁 基-4- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基 喹啉-2 (IH)-酮；(3-(环丙基甲基)-1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(3-(三 氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5Η)_基)甲酮；7-((3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉_2 (IH)-酮； ⑶-7-((3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮；(R) -7- ((3-(环丙基甲基)-3- (3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉_2 (IH)-酮； 3-(环丙基甲基)-1-(3-氟-4-羟基苄基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氢-1， 6_萘啶-6(5Η)_基)甲酮；(3-(环丙基甲基)-1-((四氢-2Η-吡喃-4-基)甲基)吡咯 烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5Η)_基)甲酮；或其药学可接受的 在一些其他实施方案中，化合物是(3_(环丙基甲基)-1-((2，2_ 二甲基四 氢-2Η-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘
啶-6(5H)_基)甲酮；(3-(环丙基甲基)-1-((5_甲氧基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋 喃-6-基)甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲 酮；5-((3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮；5-((3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲 基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噻唑_2(3H)_酮； 3-(环丙基甲基)-1-(4-羟基-4-(6_甲氧基吡啶-3-基)环己基)吡咯烷-3-基)(3-(三 氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3-(环丙基甲基)-1-(2，2_ 二甲基 chromoa-6-基)甲基)吡咯烷_3_基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6 (5H)-基) 甲酮；7-((3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)喹啉_2(1!1)-酮；5-(1-(3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6， 7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)-1，3_ 二甲基-IH-苯并[d]咪 唑_2 (3H)-酮；(1- ((1H-吲唑-5-基)甲基)-3-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲 基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3-(环丙基甲基)-1_ (4-羟基-4-(6-甲氧基 吡啶-3-基)环己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氢-1，6-萘啶-6 (5H)-基) 甲酮；6-((3-(环丁基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1，6-萘啶-6-羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮；6-((3_异戊基-3-(3-(三氟甲基)-5， 6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮； 6- ((3-苄基-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲 基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮；6-((3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1， 6_萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮；5-((3-(环丙基甲 基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲 基苯并M噁唑_2 (3H)-酮；5-((3-异丁基-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氧_1，6_萘 啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮；7-((3-(甲氧基甲 基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)_1_甲 基喹啉-2(1H)-酮；(S)-7-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1， 6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮；(R) -7- ((3-(甲氧基甲 基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)甲 基喹啉-2(1H)_酮；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1，6_萘 啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M噻唑-2(3H)_酮；5-(1-(3-(甲氧基 甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)乙基)_1， 3-二甲基-IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮；(1-(4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶_3_基)环己 基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氢-1，6-萘啶-6 (5H)-基) 甲酮；6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)-4_甲基-2H-苯并[b]l，4]碌嗪-3(4H)_酮；6-(1-(3-(甲氧基甲 基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-I-基)乙基)_4_甲 基-2H-苯并[b] [1,4]嚙嗪-3(4H)_酮；5-(1-(3-(甲氧基甲基)_3_ (3-(三氟甲基)-5，6， 7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)-3-甲基苯并M嚙唑_2 (3H)-酮； (1-(4-环丙基-4-羟基环己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-三氟甲基)-7，8-二 氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；6-氯-7-((3-(甲氧基甲基)_3_(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮； 6-氯-5- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2 (3H)-酮；5- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三 氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1，3-二甲基-IH-苯 并[d]咪唑-2(3H)_酮；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘 啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M嚙唑-2(3H)_酮；(R)-6-((3-(甲 氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基) 甲基)-3_甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮和⑶-6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲 基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)_3_甲基苯并M喊 唑-2(3H)_酮；3-乙基_6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1， 6_萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并M噁唑-2(3H)_酮；5-溴-6-((3-(甲 氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲 基)-3_甲基苯并[d]喊唑-2(3H)_酮；6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7， 8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3，5- 二甲基苯并[d]噁唑-2 (3H)-酮；
5-((3-(乙氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M嗝唑-2(3H)_酮；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(7-(三 氟甲基)-1，2，3，4_四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]碌 唑-2(3H)_酮；5-((3_异丙基-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1，6-萘啶-6-羰基) 吡咯烷-I-基)甲基)-3-甲基苯并[d]嚙唑-2 (3H)-酮；2- (1- ((3-甲基-2-氧代_2， 3- 二氢苯并[d]螺唑-5-基)甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰 基)吡咯烷-3-基)乙腈；5-((3-(羟基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1， 6_萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M噁唑_2 (3H)-酮；(3-(甲氧基 甲基)-1-(4-(6_甲氧基吡啶-3-基)环己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二 氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(1-(4-羟基-4-(嘧啶-5-基)环己基)_3_(甲氧基甲 基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3_(甲氧 基甲基)-1-(4-(嘧啶-5-基)环己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，
6-萘啶_6(5H)-基)甲酮；(1- (4- (4-氟苯基)环己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基) (3_(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；6-((4-异丁基-4-(3-(三氟 甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)哌啶-1-基)甲基)_3_甲基苯并[d]噻 唑-2 (3H)-酮；6- ((4-异丁基-4- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基) 哌啶-1-基)甲基)-3_甲基苯并M喊唑-2(3H)_酮；2-(3-(甲氧基甲基)-1-((3_甲 基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]碟唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羰基)-7-(三氟甲基)-1， 2,3,4-四氢异喹啉-5-腈；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4_四氢异喹 啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M噁唑_2 (3H)-酮；6- (3-(甲氧基甲 基)-1- ((3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢苯并M嚙唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羰基)-5， 6，7，8_四氢-1，6-萘啶-3-腈；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(1，2，3，4_四氢异喹啉-2-羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并[d]碟唑-2 (3H)-酮；5- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三 氟甲基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)_3_甲基苯并[d]碌唑-2(3H)_酮；5-(2-(3-(甲氧基甲基)_3_(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四 氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3_甲基苯并M嚙唑-2(3H)_酮； 5-(1-(3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)环丙基)-3-甲基苯并M喷唑_2 (3H)-酮；6- (1- (3-(乙氧基甲基)_3_ (3-(三 氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)_4_甲基-2H-苯 并[b][l，4]噁嗪-3(4H)_酮；7-((3-(甲氧基甲基)_3_ (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四 氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹喔啉-2 (IH)-酮；7- (1- (3-(甲 氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)乙 基)-1-甲基喹喔啉-2(1H)_酮；5-(3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四 氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)-3_甲基-3，5，6，7-四氢-2H-茚并[5，6_d]嚙 唑-2-酮；6- (3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基) 吡咯烷-1-基)-1_甲基_7，8-二氢-IH-茚并[4，5-d]哦唑-2(6H)_酮；6_((3_(甲氧基甲 基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)_1_甲 基二氢吲哚-2-酮；6-(1-(3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1，6_萘 啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-甲基二氢吲哚-2-酮；(1- (4- (5-氟吡啶-2-基)环 己基)-3_(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基) 甲酮；(1-(4-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基) (3_(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3_(甲氧基甲基)_1_(4-(嘧 啶-2-基)环己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基) 甲酮；或其药学可接受的盐。本发明还提供了包含选自式I组的化合物的药物组合物和这些化合物和组合物 在预防或治疗其中牵连CCR2趋化因子受体的疾病中的应用。本发明还提供了在有此需要哺乳动物中治疗炎症、类风湿性关节炎、狼疮、系统性 红斑狼疮、动脉粥样硬化、再狭窄、免疫病症或移植排斥的方法，包括对有此需要的哺乳动 物给予治疗有效量的包含式I化合物与药学可接受赋形剂、稀释剂或载体的混合物的药物 组合物。本发明还提供了包含本发明化合物和可接受载体的组合物。本发明还提供了调节趋化因子受体活性的方法，包括使所述趋化因子受体接触本 发明的化合物。本发明还提供了治疗与患者趋化因子受体表达或活性相关的疾病的方法，包括对 该患者给予治疗有效量的本发明化合物。本发明还提供了式I化合物在疗法中的应用。本发明还提供了式I的化合物在制备治疗与趋化因子受体表达或活性相关的疾 病的药物中的应用。可以使用适当的筛选(例如高流通量试验)测定本发明化合物拮抗CCR2功能的 能力。例如，可以在胞外酸化试验、钙流量试验、配体结合试验或趋化试验中测试活性剂 (例如，参见 Hesselgesser 等人，J Biol. Chem. 273(25) 15687-15692 (1998)、W0 00/05265 和 W 98/02151)。本发明式I的化合物及其组合物用于调节趋化因子受体活性，特别是CCR2。因此，本发明的化合物抑制至少一种哺乳动物CCR2蛋白例如人CCR2蛋白的功能或特征。可以在 结合试验(例如配体结合或促进剂结合)、信号传导试验(例如哺乳动物G蛋白活化、胞质 游离钙的快速和瞬间升高的诱导)和/或细胞响应功能(例如刺激白细胞的趋化、胞吐或 炎症介体释放)中证实化合物抑制这种功能的能力。“前体药物”包括在体内转化成式(I)的化合物或化合物的药学可接受的盐、水合 物或溶剂合物的化合物。转化可以通过各种机制进行，例如通过在血液中水解。例如，如果 式(I)的化合物或化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物包含羧酸官能团，则前体 药物可以包含通过用例如如下这样的基团替代酸性基团的氢原子形成的酯=(C1-C8)烷基、 (C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的 1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原 子的1_(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙 基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(Ν-(烷氧基 羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰丁内酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、 二-N，N-(CfC2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷 基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基_、吡咯烷-(pyrrolidine))或 吗啉代(C2-C3)烷基。类似地，如果式(I)的化合物包含醇官能团，则可以通过用如下这样的基团替代 醇基的氢原子形成前体药物例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、I-GC1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲 基-l-( (C1-C6)烷酰氧基)乙基(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲 基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰、α -氨基(C1-C4)烷酰、芳基酰基和α -氨基酰基或α -氨基酰 基_ α -氨基酰基，其中α -氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P (0) (OH)2, -P (0) (O(C1-C6)烷基)2或糖基(因除去碳水化合物半缩醛形式的羟基得到的基团)。如果式⑴的化合物掺入了胺官能团，则可以通过用如下这样的基团替代胺基上 的氢原子来形成前体药物例如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自独立地 是(C1-Cltl)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰 基-天然α _氨基酰基、"C (OH) C (0) OY1 (其中Y1是H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C (0Υ2) Y3 (其 中Y2是(C1-C4)烷基且Y3是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一 -N-或 二 -N，N- (C「C6)烷氨基烷基)、-C (Y4) Y5 (其中 Y4 是 H 或甲基且 Y5 是一 -N-或二 -N，N- (C「C6) 烷氨基、吗啉代、哌啶-ι-基或吡咯烷-ι-基)。式(I)的化合物可以包含不对称或手性中心，且由此以不同立体异构体形式存 在。预计式(I)的化合物的所有立体异构体形式及其混合物(包括外消旋混合物)构成本 发明的组成部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)的化合物掺 入了双键或稠合环，则顺式-和反式-形式和混合物包括在本发明范围内。可以通过本领域技术人员众所周知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，将 立体异构体混合物基于其理化差异分离成各非对映异构体。可以通过将对映体混合物转化 成非对映异构体混合物分离对映体通过与适宜的旋光化合物(例如手性助剂例如手性醇 或Mosher' s酰氯)反应、分离非对映异构体和将各非对映异构体转化(例如水解)成相 应的纯对映体来进行。还可以通过使用手性HPLC柱分离对映体。式(I)的化合物可以以非溶剂化和与药学可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在化合物，并且预计本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。本发明还包括本发明化合物的同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被具有 原子量或原子数不同于实际通常发现的原子量或原子数的原子替代之外，它们与本文所述 这样的化合物相同。可以并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯 的同位素，例如分别为 2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和 36Cl0式(I)的一些同位素标记的化合物(例如被3H和14C标记这样的化合物)用于化 合物和/或基质组织分布试验。特别优选氚标记的(即3H)和碳-14 (即14C)同位素，因为 它们易于制备和可检测。此外，用重同位素例如氘(即2H)取代因较高的代谢稳定性而可 以提供一些治疗优势(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)，且由此在一些情况中可以 优选。同位素标记的式(I)的化合物一般可以通过下列与下文合成路线和/或实施例中公 开这样类似的方法，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂制备。本发明的化合物是有用的MCP-I拮抗剂；因此，本发明的另一个实施方案是包含 本发明化合物和药学可接受赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。本发明的另一个方面是治疗或预防与单核细胞和/或淋巴细胞蓄积相关的疾病 的方法，包括对有此需要的动物给予治疗有效量的本发明化合物。已经证实CCR2受体拮抗 剂抑制MCP-I结合其受体。本发明的化合物由此用作治疗动物(优选人)的炎症疾病的 活性剂，尤其是那些与单核细胞蓄积相关的疾病，包括、但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、牙 龈炎、肾小球肾炎、银屑病、结肠炎、多发性硬化、肺纤维化、克罗恩病、脑脊髓炎、脓毒症、肾 炎、哮喘、类风湿性关节炎、伤口愈合和组织移植物排斥。因此，本发明的化合物(包括其中 所述的药物组合物和方法)可以用于制备用于本文所述治疗应用的药物(例如治疗或预防 与单核细胞和/或淋巴细胞蓄积相关的疾病/病症)。一种或多种其他药物活性剂例如抗病毒药、抗体、抗炎药、免疫抑制剂、化疗剂可 以与本发明的化合物联合用于治疗趋化因子受体相关疾病、障碍或病症。这些活性剂可以 与本发明的化合物合并在单一剂型中或可以将这些活性剂作为单独的剂型同时或相继给予。关注的与本发明化合物联用的适宜抗病毒药可以包括核苷和核苷酸逆转录酶抑 制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂和其他抗病毒药。适宜的实例NRTIs包括齐多夫定(AZT)；去羟肌苷；扎西他滨；司他夫定；拉米 夫定；阿巴卡韦；阿德福韦和洛德腺苷。典型的适宜NNRTIs包括奈韦拉平；地位韦啶 (delaviradine)；依法韦仑；和(+) _红厚壳属植物提取物((+)-calandide) A和B。适宜的 蛋白酶抑制剂包括利托那韦；茚地那韦；奈非那韦(nelfnavir)；氨普那韦；和拉西那韦。其 他抗病毒药包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12和喷他夫西。在一些实施方案中，关注的与本发明化合物联用的抗炎药或止痛药可以包括，例 如阿片激动剂；脂氧合酶抑制剂例如5-脂氧合酶抑制剂；环加氧酶抑制剂例如环加氧酶_2 抑制剂；白细胞介素抑制剂例如白细胞介素-I抑制剂；NNMA拮抗剂；一氧化氮抑制剂或 一氧化氮合成抑制剂；非类固醇抗炎药或细胞因子抑制抗炎药，例如对乙酰氨基酚、阿司匹 林、可待因、布洛芬、吲哚美辛、吗啡、萘普生等。类似地，可以将本发明的化合物与如下药物 一起给予疼痛缓解剂；增效剂例如咖啡因；H2拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；减 充血剂例如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素(印hinephrine)、萘甲唑林、赛洛唑啉、丙己君(propylhexedfine)或左旋-去氧麻黄碱；镇咳药例如可待因、氢 可酮、卡拉美芬、咳必清或右美沙芬(dextramethorphan)；利尿药；和镇静或非镇静抗组胺药。“个体”、“患者”或“受试者”可以互换使用并且包括任意的动物，包括哺乳动物， 优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类，且最优选人。可以将本 发明的化合物对哺乳动物例如人给药，但也可以是其他哺乳动物例如有兽医治疗需要的动 物，例如家养动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、绵羊、猪、马等)和实验室动物(例 如大鼠、小鼠、豚鼠等)。用本发明方法治疗的哺乳动物期望是哺乳动物，其中趋化因子受体 活性调节是期望的。“调节”包括拮抗(例如抑制)、激动、部分拮抗和/或部分激动。在一 些实施方案中，本发明的化合物是趋化因子受体拮抗剂(例如抑制剂)。在本说明书中，术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、医生或其他临床医师寻找 的引起组织、系统、动物或人的生物或医学响应的受试化合物的用量。可以以治疗有效量给 予本发明的化合物以治疗疾病例如类风湿性关节炎。化合物的治疗有效量是导致趋化因子 结合具有与异常白细胞募集和/或活化相关的疾病的受试者的受体例如CCR2介导的一个 或多个过程抑制的用量。这种过程的典型实例包括白细胞迁移、整联蛋白活化、胞内游离钙 浓度短暂升高和促炎介质的颗粒释放。或者，化合物的治疗有效量是实现期望的治疗和/ 或预防效果的用量，例如预防或减轻与涉及异常白细胞募集和/或活化相关的疾病相关的 症状的用量。可以用本发明的趋化因子受体功能抑制剂或调节剂治疗的人类或其他种类的其 它疾病或病症包括、但不限于炎症或过敏性疾病和病症包括呼吸道过敏性疾病例如哮喘、 过敏性鼻炎、超敏反应肺病、过敏性肺炎、嗜酸性蜂窝织炎(例如Well综合征)、嗜酸细胞 性肺炎(例如勒夫勒综合征、慢性嗜酸粒细胞性肺炎)、嗜酸细胞性筋膜炎(例如舒尔曼综 合征)、迟发型超敏反应、间质性肺疾病(ILD)(例如特发性非纤维化或与类风湿性关节炎、 系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统性硬化病、斯耶格仑综合征、多肌炎或皮肌炎相关的 ILD)；全身性过敏反应或超敏反应响应、药物过敏(例如对青霉素、头孢菌素类过敏)、因摄 入污染的色氨酸导致的嗜酸细胞增多性肌痛综合征、昆虫叮咬过敏；自身免疫疾病例如类 风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病； 肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特病；移植物排斥(例如在移植中)包括同种异体 移植物排斥或移植物抗宿主病；炎性肠病例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬 皮病；银屑病(包括T-细胞介导的银屑病)和炎性皮肤病例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过 敏性接触性皮炎、荨麻疹；血管炎(例如坏死性、皮肤性和超敏感性血管炎)；嗜酸性肌炎、 嗜酸细胞性筋膜炎；具有皮肤或器官的白细胞浸润的癌症。可以治疗不期望的炎症应答被 抑制的其他疾病或病症，包括、但不限于再灌注损伤、动脉粥样硬化、再狭窄、一些恶性血液 病、细胞因子诱导的毒性(例如脓毒性休克、内毒素性休克)、多肌炎和皮肌炎。病毒感染的 实例包括HIV感染。可以与本发明化合物联用的适宜药物活性剂包括营养制品、胆固醇吸收抑制剂、 HMG-CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶转录 抑制剂、HMG-CoA还原酶翻译抑制剂、CETP抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制 剂、角鲨烯环化酶抑制剂、合并的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、ACAT抑制剂、脂酶
35抑制剂(包括胰脂酶抑制剂和胃脂肪酶抑制剂)和过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR) 激动剂(优选PPAR α激动剂)。可以将起减低血浆胆固醇水平的任意天然存在的化合物与本发明的化合物联合 给予。这些天然存在的化合物在本文中称作“营养制品”并且包括例如大蒜提取物和烟酸。任意的胆固醇吸收抑制剂可以用作本发明联合用药方面中的第二种化合物。术语 “胆固醇吸收抑制”意指化合物防止肠腔内包含的胆固醇进入肠细胞和/或从肠细胞内通过 血流的能力。这种胆固醇吸收抑制活性易于由本领域技术人员根据标准试验测定(例如参 见J. LipidRes. 34,377-395(1993))。适合的胆固醇吸收抑制剂是本领域技术人员众所周知 的并且包括描述在WO 94/00480中例如留体糖糖苷类这样的化合物。任意的HMG-CoA还原酶抑制剂可以用作本发明联合用药方面中的第二种化合物。 术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”意指抑制由HMG-CoA还原酶催化的羟甲基戊二酰辅酶A生物 转化成甲羟戊酸的化合物。这种抑制易于由本领域技术人员根据标准试验测定(例如参见 Meth. Enzymol.，71，455-509 (1981)和其中引述的参考文献)。适合的HMG-CoA还原酶抑制 剂包括他汀类药物例如洛伐他汀；辛伐他汀；氟伐他汀；普伐他汀；rivastatin ；阿托伐他 汀及其半钙盐；伊伐他汀(itavostatin) (aka nisvastatin、匹伐他汀、NK-104)和瑞舒伐 他汀。任意的MTP/Apo B分泌(微粒体甘油三酯转移蛋白和/或载脂蛋白B分泌)抑制 剂可以用作本发明联合用药方面中的第二种化合物。术语“MTP/Apo B分泌抑制剂”意指抑 制甘油三酯、胆固醇酯和磷脂的化合物。这种抑制易于由本领域技术人员根据标准试验测 定(例如 ffetterau, J. R.，Science, 258，999 (1992))。适合的 MTP/Apo B 分泌抑制剂包括联 苯-2-甲酸-四氢-异喹啉-6-基酰胺衍生物例如如美国专利US 5，919，795和6，121，283 中所述。 任意的HMG-CoA合酶抑制剂可以用作本发明联合用药方面中的第二种化合物。术 语“HMG-CoA合酶抑制剂”意指抑制HMG-CoA合酶催化的羟甲基戊二酰辅酶A从乙酰辅酶 A和乙酰乙酰辅酶A生物合成的化合物。这种抑制易于由本领域技术人员根据标准试验测 定(例如 Meth Enzymol.，35，155-160(1975) :Meth. Enzymol. 110，19-26 (1985)和其中引 述的参考文献)。HMG-CoA合酶抑制剂是本领域技术人员公知的，例如描述在美国专利US 5，120，729 ( β -内酰胺衍生物)；5, 064，856 (螺内酯衍生物)；和4，847，271 (环氧丙烷化合 物例如11- (3-羟基甲基-4-氧代-2-环氧丙烷基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一-二烯酸衍 生物)中。 减少HMG-CoA还原酶基因表达的任何化合物可以用作本发明联合用药方面中的 第二种化合物。这些活性剂可以是阻断或减少DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂或 防止或减少编码HMG-CoA还原酶的mRNA翻译成蛋白质的翻译抑制剂。这种化合物可以直 接影响转录或翻译或可以通过胆固醇生物合成级联中的一种或多种酶生物转化成具有上 述活性的化合物或可以导致具有上述活性的异戊二烯代谢物蓄积。这种调节易于由本领 域技术人员根据标准试验测定(例如参见Meth. Enzymol.，110，9-19 (1985))。HMG-CoA还 原酶基因表达抑制剂是本领域技术人员众所周知的，例如美国专利US 5，041，432 (15-取 代的羊毛留醇衍生物)；和抑制HMG-CoA还原酶合成的氧合固醇(Prog. Lip. Res.，32、 357-416(1993))。
具有作为CETP抑制剂活性的任意化合物可以用作本发明联合疗法方面中的第 二种化合物。术语“CETP抑制剂”意指抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆固醇 酯和甘油三酯从HDL至LDL和VLDL转运的化合物。这种CETP抑制活性易于由本领域技 术人员根据标准试验测定(例如美国专利US6，140，343)。各种CETP抑制剂是本领域技 术人员公知的；例如美国专利US6，140，343(4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹 啉)；5，512，548 (多肽衍生物)和CETP-抑制性玫瑰酮内酯衍生物和包含磷酸酯的胆固 醇酯类似物(分别在 J. Antibiot.，49 (8)，815-816 (1996)；和 Bioorg. Med. Chem. Lett.，6， 1951-1954(1996)中)。任意的角鲨烯合成酶抑制剂可以用作本发明的第二种化合物。术语“角鲨烯合 成酶抑制剂”意指抑制角鲨烯合成酶催化的法尼基焦磷酸酯的2个分子缩合成角鲨烯的 化合物。所述抑制抑制易于由本领域技术人员根据标准试验测定(例如Meth.Enzymol， 15,393-454(1969)和 Meth. Enzymol, 110，359-373 (1985))。各种这些化合物是本领域技 术人员公知的，例如在美国专利US 5，026，554中，公开了微生物的发酵产物MF5465 (ATCC 74011)包括zaragozic acid。已经编辑了其他角鲨烯合成酶抑制剂的综述(Curr. Op.Ther.Patents,3，861—4(1993))。任意的鲨烯环氧酶抑制剂可以用作本发明联合用药方面中的第二种化合物。术 语“鲨烯环氧酶抑制剂”意指抑制鲨烯环氧酶催化的角鲨烯和分子氧生物转化成角鲨烯-2， 3_环氧化物的化合物。这种抑制易于由本领域技术人员根据标准试验测定(例如Biochim Biophys Acta，794，466-471 (1984))。各种这些化合物是本领域技术人员公知的，例如在美 国专利US 5，011，859和5，064，864 (角鲨烯的氟类似物)；EP公开号395，768 A(取代的烯 丙胺衍生物)；PCT公开号WO 9312069 (氨基醇衍生物)；和美国专利US 5，051，534(环丙 基氧基_角鲨烯衍生物)。任意的角鲨烯环化酶抑制剂可以用作本发明联合用药方面中的第二种化合物。 术语“角鲨烯环化酶抑制剂”意指抑制角鲨烯环化酶催化的角鲨烯_2，3-环氧化物生物转 化成羊毛留醇的化合物。所述抑制易于由本领域技术人员根据标准试验测定(例如FEBS Lett.，244，347-350 (1989))。角鲨烯环化酶抑制剂是本领域技术人员公知的，例如美国专 利 US 5，580，881(l，2，3，5，6，7，8，8a-八氢 _5，5，8a_ 三甲基-(8a β )-6-异喹啉胺衍生 物)。任意合并的鲨烯环氧酶/鲨烯环化酶抑制剂可以用作本发明联合用药方面中的 第二种化合物。术语“合并的鲨烯环氧酶/鲨烯环化酶抑制剂”意指抑制羊毛留醇生物转 化成角鲨烯_2，3-环氧化物的化合物。在一些试验中，不能够区别鲨烯环氧酶抑制剂与鲨 烯环化酶抑制剂。然而，这些试验是本领域技术人员认可的。因此，合并的鲨烯环氧酶/ 鲨烯环化酶抑制剂的抑制作用易于由本领域技术人员根据上述用于鲨烯环氧酶或鲨烯环 化酶抑制剂的标准试验测定。各种鲨烯环氧酶/鲨烯环化酶抑制剂是本领域技术人员众 所周知的，例如美国专利US5, 084，461和5，278，171 (氮杂十氢化萘衍生物)；EP公开号 468，434 (哌啶基醚和硫醚衍生物例如2-(1-哌啶基)戊基异戊基亚砜和2_(1_哌啶基) 乙基乙基硫化物)；PCT公开号WO 94/01404 (酰基-哌啶类例如1_(1_氧代戊基_5_苯基 硫)-4-(2_羟基-1-甲基)_乙基)哌啶；和美国专利US5，102，915 (环丙基氧基-角鲨烯 衍生物)。
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任意的ACAT抑制剂可以用作本发明联合疗法方面中的第二种化合物。术语“ACAT 抑制剂”意指通过酶酰基CoA 胆固醇酰基转移酶抑制膳食胆固醇胞内酯化的化合物。这 种抑制易于由本领域技术人员根据标准试验测定，例如Heider等人，Journal of Lipid Research. ,24,1127(1983)所述的方法。各种这些化合物是本领域技术人员众所周知的， 例如美国专利US5, 510, 379 (羧基磺酸酯类)、WO 96/26948和WO 96/10559 (具有ACAT抑 制活性的脲衍生物)；DL-甲亚油脂酰胺(GB专利号1，123，004和Japan. J. Pharmacol.， 42,517-523(1986) ；2，2-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二烷酰胺(美国专利 US4, 716, 175)；和N_[2，6_双(1-甲基乙基)苯基]-N' -[[1_(4_ 二甲基氨基苯基)环戊 基]-甲基]脲(美国专利US 5，015，644)。任意的脂酶抑制剂可以与本发明的化合物联用。术语“脂酶抑制剂”意指抑制膳 食甘油三酯代谢裂解成游离脂肪酸和单酸甘油酯类的化合物。在正常生理条件下，脂解通 过两步过程发生，所述两步过程涉及脂酶的活化丝氨酸部分酰化。这导致脂肪酸_脂酶半 缩醛中间体产生，然后裂解以释放二脂酰甘油酯。在进一步脱酰化后，脂酶-脂肪酸中间体 被裂解，得到游离脂酶、单酸甘油酯和脂肪酸。得到的游离脂肪酸和单酸甘油酯类被掺入胆 汁酸_磷脂胶束，然后在小肠刷状缘水平被吸收。这些胶束最终作为乳糜微粒进入外周循 环。这种脂酶抑制活性易于由本领域技术人员根据标准试验测定。胰脂肪酶介导脂肪酸从1-和3-碳位置代谢裂解。摄入脂肪被胰脂肪酶代谢的基 本位点在十二指肠和近端空肠，所述胰脂肪酶通常以上端小肠内脂肪分解所必不可少的明 显过量分泌。因为胰脂肪酶是膳食甘油三酯类吸收所需的主要酶，所以抑制剂具有治疗肥 胖和其他相关疾病的应用。这种胰脂肪酶抑制活性易于由本领域技术人员根据标准试验测 定(例如 Methods Enzymol，286，190-231 (1997))。胃脂肪酶是负责约10-40%膳食脂肪消化的免疫学不同的脂酶。胃脂肪酶被分泌 以响应机械刺激、食物摄入、脂肪膳食的存在或交感神经试剂。摄入的脂肪的胃脂解在提供 引起肠中胰脂肪酶活性所必需的脂肪酸方面具有生理学重要性，并且还对与胰腺功能不全 相关的各种生理和病理情况中的脂肪吸收而言具有重要性。胃脂肪酶抑制活性易于由本领 域技术人员根据标准试验测定(例如Methods Enzymol，286，190-231 (1997))。各种胃和/或胰脂酶抑制剂是本领域技术人员众所周知的，例如泥泊司它汀、 四氢泥泊司它汀(奥利司他)、valilactone、脂酶素、抑脂酶免疫酮A和抑脂酶免疫 酮B;N-3-三氟甲基苯基-N' -3-氯-4'-三氟甲基苯基脲及其衍生物(美国专利 US4, 405, 644) ；esteracin ；环-0，0' -[(1,6-己二基)_ 双 _ (亚氨基羰基)]二肟；和双 (亚氨基羰基)二肟类。(2S，3S，5S)-5-[(S)_2-甲酰氨基_4_甲基-戊酰氧基]_2_己基_3_羟 基_十六烷1，3酸内酯和各种取代的N-甲酰基亮氨酸衍生物及其立体异构体(U. S. Pat. No. 4，598，089)四氢泥泊司它汀(tetrabydrolipstatin)(美国专利 US 5，274，143 ； 5, 420, 305 ；5, 540,917 ；和 5, 643, 874) ；FL_386、l-[4-(2-甲基丙基)环己基]_2_[(苯基 磺酰基)氧基]-乙酮和与之相关的取代的磺酸酯衍生物(美国专利US 4，452，813)；和 WAY-121898、4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯和氨基甲酸酯衍生物及其药学可 接受的盐(美国专利 US 5，512，565 ；5，391，571 和 5，602，151) ；valilactone (Kitahara 等 人)。
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销售用于高脂血症的其他化合物也可以与本发明的化合物联用，包括销售用于 高胆固醇血症的指定用于辅助预防或治疗动脉粥样硬化这样的化合物，例如胆汁酸多价 螯合剂，例如Welchol 、Colestid 、LoCholest 和Questran ；和纤维酸衍生物例如 Atromid 、Lopid 和Tricor 。胆汁酸多价螯合剂的实例还讨论在下列文献中美国专利 US 3，692，895 和 3，803，237 (考来替泊)；美国专利 US 3，383，281 (考来烯胺)和 Casdorph R.Lipid Pharmacology, 1976；2 222~256,Paoletti C.,Glueck J. ,eds.Academic Press, N. Y。任意的过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)激动剂(优选PPAR激动剂)可以 与本发明的化合物联用。适合的PPAR激动剂包括贝特类(例如苯扎贝特、环丙贝特、氯 贝丁酯、非诺贝特和吉非贝齐，它们均为商购的)和格列酮类(例如吡格列酮和罗格列酮， 两者均为商购的)。吉非贝齐描述在美国专利US3，674，836中；苯扎贝特描述在美国专利 US3, 781，328中；氯贝丁酯描述在美国专利US3, 262，850中；且非诺贝特描述在美国专利 US4, 058，552 中。可以与本发明化合物联用的其他化合物包括NSAIDs、C0X-2抑制剂和抗变态反 应药。适合的非类固醇抗炎药(NSAIDS)包括如下这样的化合物例如布洛芬(Motrin ， Advil )、萘普生(Naprosyn )、舒林酸(Clinori )、双氯芬酸(Voltare )、吡罗昔康 (Feldene )、酮洛芬(Orudis )、二氟尼柳(Dolobid )、萘丁美酮(Relafen )、依托度酸 (Lodine )、奥沙普秦(Daypr )和吲哚美辛(Indocin )。适合的C0X-2抑制剂(环加氧酶 抑制剂)包括例如塞来昔布(Celebrex )和罗非昔布(Vioxx )这样的化合物。“联合疗法”(或“共同-疗法”)包括给予作为具体治疗方案的组成部分的本发明 的5-HT调节剂和至少第二种活性剂，目的在于从这些治疗剂的共同作用中提供有益效果。 这种联合用药的有益效果包括、但不限于因联用治疗剂产生的药代动力学或药效学共同作 用。以联用方式给予这些治疗剂典型地在确定时间期限内进行(根据选择的组合的不同通 常是分钟、小时、天或周的时间期限)。“联合疗法”可以、但一般并非指定包括给予两种或 多种这些治疗剂作为单独的单一疗法方案的组成部分(这些方案随机和任意地产生本发 明的联合用药)。“联合疗法”的目的在于以依次方式给予这些治疗剂，即在不同时间给予 各治疗剂，以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或至少两种治疗剂。例如，可以通过对 受试者给予具有固定比例的各治疗剂的单粒胶囊或多个各治疗剂的单粒胶囊进行基本上 同时的给药。可以通过任意适合的途径依次或基本上同时给予各治疗剂，包括、但不限于口 服途径、静脉内途径、肌内途径和直接通过粘膜组织吸收。治疗剂可以通过相同途径或不同 途径给予。例如，可以通过静脉内注射给予选择组合中的第一种治疗剂，而通过口服给予组 合中的另一种治疗剂。或者，可以通过口服给予全部治疗剂，或通过静脉内注射给予全部治 疗剂。对给予治疗剂的次序没有明确限定。“联合疗法”还可以包括给予如上所述的治疗剂 与其他生物活性成分和非药物疗法(例如手术或放射治疗)的进一步组合。如果联合疗法 还包括非药物治疗，则在任意适合的时间进行非药物治疗，条件是从治疗剂和非药物治疗 组合的共同作用中得到有益效果。例如，在适当的情况中，当暂时脱离给予治疗剂、可能是 数天乃至数周时，仍然获得有益效果。可以同时、依次或以组合方式对患者给予本发明的化合物和另一种药理学活性 剂。喜欢的是当使用本发明的组合，本发明的化合物和另一种药理学活性剂可以在同一药
39学可接受的载体中且由此同时给药。它们可以在单独的药用载体例如常规的口服剂型中被 同时摄入。术语“组合”进一步意指将化合物提供在分别的剂型并且依次给予的情况。可以将本发明的化合物对有这种治疗需要的患者(动物和人)以提供最佳药学功 效的剂量给予。将要被理解的是，用于任何特定应用所需的剂量根据患者与患者的不同改 变，不仅取决于选择的具体化合物或组合、而且取决于给药途径、所治疗疾病的性质、患者 年龄和病情、同时应用的药物或随后由患者摄入的特定膳食以及本领域技术人员公认的其 他因素，其中适宜的剂量最终由巡诊医生决定。可以以约0. 01-约IOOmg/天的剂量水平对患者给予本发明的化合物。本文所用 的术语“单位剂量”或“单元剂量”意指包含为产生期望治疗效果计算的本发明化合物预定 量的物理分散单位。所给予的剂量可以根据患者身体特征、患者症状的严重性和用于给药 的方式的不同改变。用于指定患者的具体剂量通常根据主治医师的判定设定。还应注意本 发明的化合物可以以缓释、控释和延迟释放制剂形式使用，这些剂型也是本领域技术人员 众所周知的。可以将本发明的组合物和组合与各种药物赋形剂联用，包括如本文所述的稳定 剂、载体和/或包胶囊制品。本发明的含水组合物包含有效量的本发明肽类，其溶于或分散于药学可接受的载 体或含水介质中。“药学或药理学可接受的”包括对动物或人给予时(如果适合)不产生不良、过敏 或其他不需要的反应的分子本体和组合物。“药学可接受的载体”包括任意和所有的溶剂、 分散介质、包衣衣料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延缓吸收剂等。这种介质和用于药物活 性物质的试剂的应用时本领域众所周知的。除任何与活性成分不相容的常用介质或试剂 外，关注其在治疗组合物中的应用。还可以将补充的活性成分掺入组合物。为了对人体给药，制剂应满足FDA Office of Biologies标准所要求的无菌性、致 热原性、一般安全性和纯度标准。本发明的药物组合物可以以药物制剂形式使用，例如固体、半固体或液体形式，其 包含作为活性成分的一种或多种本发明的化合物与适合于体外、肠或胃肠外施用的有机或 无机载体或赋形剂的混合物。例如，可以将活性成分与常用无毒性药学可接受的载体混合 成片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、混悬液和任意其他适用形式。可以使用的载体是水、 葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、高岭土、 胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、脲和其他适用于制备制剂的载体，它们可以是固体、半固体或 液体形式，此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂和香料。药物组合物中包括活性成 分化合物的量在疾病过程或情况下足以产生期望的效果。为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药用载体混合，例如常用压片 成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，和其 他药用稀释剂例如水，以形成包含本发明化合物或其无毒性药学可接受的盐的均勻混合物 的固体预配制组合物。当意指这些预配制组合物为均勻时，其含义是活性成分均勻分散在 组合物中，使得该组合物易于以等效单位剂型再分，例如片剂、丸剂和颗粒。然后将这种固 体预配制组合物再分成上述类型的单位剂型，其包含约0. 1-约500mg的本发明活性成分。 可以给新组合物的片剂或丸剂包衣，否则就将其混合成产生延长作用优点的剂型。例如，片
40剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量成分，后者是前者外部的包封形式。两种成分可以 被肠溶衣层隔开，所述肠溶衣用于防止在胃中崩解并且允许内部成分完整通过十二指肠或 延缓释放。各种材料可以用于这种肠溶衣或包衣层，这种测量包括许多聚合酸和聚合酸与 例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素这样材料的混合物。可以为口服给药或通过注射给药掺入本发明组合物的液体剂型包括水溶液、适当 矫味的糖浆剂、水或油混悬液和使用可接受油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油或适合 于静脉内应用的增溶剂或乳化剂的乳剂以及酏剂和类似药物介质。用于含水混悬液的适宜 分散剂或助悬剂包括合成和天然树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维 素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。用于吸入或吹入的组合物包括在药学可接受水或有机溶剂或其混合物中的溶液 和混悬液和粉末。液体或固体组合物可以包含适宜的如上所述的药学可接受的赋形剂。优 选通过口服或鼻呼吸途径给予组合物以达到局部或全身效果。可以通过使用惰性气体喷雾 在优选无菌药学可接受溶剂中的组合物。喷雾溶液可以直接从喷雾装置吸入或可以将喷雾 装置与面罩、帐篷或间歇正压呼吸机连接。可以优选通过口服或鼻部从以适当方式递送制 剂的装置中给予溶液、混悬液或粉末组合物。为了治疗上述临床病症和疾病，可以通过口服、局部、胃肠外、通过吸入喷雾剂或 直肠以单位制剂的形式给予本发明的化合物，所述单位剂型包含常用的无毒性药学可接受 的载体、佐剂和介质。本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输 注技术。包含本发明组合物或活性成分或组分的含水组合物的制备是本领域技术人员根 据本发明公开的内容公知的。典型地，可以将这种组合物制备成作为溶液或混悬液的注射 剂；还可以制备适用于制备溶液或混悬液的在注射前通过添加液体的固体形式；且还可以 将制剂乳化。适合于注射应用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液；制剂包括芝麻油、花生油 或含水丙二醇；和用于当时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况中，剂型必 须是无菌的并且必须可流动至易于具有注射能力的程度。它在制备和贮存条件下必须稳定 并且必须防微生物例如细菌和真菌的污染作用。可以用适当含有表面活性剂例如羟丙基纤维素的水制备作为游离碱或药学可接 受盐的活性化合物的溶液。还可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物和油中制备分散液。在 通常的贮存和应用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。药学可接受的盐包括酸加成盐并且与无机酸或有机酸形成，所述无机酸例如盐 酸、氢溴酸、硼酸、磷酸、硫酸或磷酸，所述有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、富马酸、 柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、扁桃酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、甲磺酸、α-酮戊二酸、α-甘 油磷酸、葡糖-ι-磷酸等。与游离羧基形成的盐还可以衍生自无机碱和有机碱，所述无机碱 例如钠、钾、铵、钙、镁或铁的氢氧化物，所述有机碱例如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因 等。药学可接受的盐的其他实例包括式I化合物的季化衍生物，例如被化合物Rx-T季化的 化合物，其中艮是(^6烷基、苯基-Cp6烷基或C5_7环烷基，T是相当于酸的阴离子的基团。Rx 的适合的实例包括甲基、乙基和正-和异_丙基；和苄基和苯乙基。T的适合的实施例包括 卤化物，例如氯化物、溴化物或碘化物。药学可接受的盐的其他实例还包括内盐例如N-氧化物。关注本文所述的化合物可以以盐形式存在。本发明的治疗或药理学组合物一般包含有效量的溶于或分散于药学可接受的介 质的联合疗法的成分。药学可接受的介质或载体包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣衣 料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延缓吸收剂等。这种介质和用于药物活性物质的试剂的应 用是本领域众所周知的。除任何与活性成分不相容的常用介质或试剂外，关注其在治疗组 合物中的应用。还可以将补充的活性成分掺入本发明的治疗组合物。药物或药理学组合物的制备是是本领域技术人员根据本发明公开的内容公知的。 典型地，可以将这种组合物制备成作为溶液或混悬液的注射剂；适合于在注射前在液体中 的溶液或混悬液的固体形式；口服给药用片剂或其他固体；定时释放胶囊；或目前使用的 任意其他形式，包括霜剂、水剂、漱口剂、吸入剂等。通过下列步骤制备无菌注射溶液将活性化合物以所需量掺入按需要含有上述其 他成分的适宜溶剂，然后无菌过滤。一般而言，通过下列步骤制备分散液将各种无菌活性 成分掺入包含碱性分散介质和所需的来自上述的其他成分的无菌介质。就制备无菌注射溶 液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术会从其先前的 无菌过滤的溶液得到活性成分与任意其他期望成分的粉末。还关注用于直接注射的更高浓溶液的制备，其中关注将DMSO用作溶剂以产生极 其快速的透入，从而将高浓度的活性剂递送至小区域。在配制时，以与剂型相容的方式给予溶液，且这种用量是治疗有效的。易于以各种 剂型给予制剂，例如上述的注射溶液类型，但还可以使用药物释放胶囊等。为了以水溶液进行胃肠外给药，例如，如果必要，应适当缓冲溶液，并且液体稀释 剂首先赋予与足够的盐水或葡萄糖等渗。这些具体的水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下 和腹膜内给药。在这方面，可以使用的无菌含水介质是本领域技术人员根据本说明书公开 的内容已知的。除为胃肠外给药配制的化合物外，例如静脉内或肌内注射，其他药学可接受的剂 型还包括，例如用于口服给药的片剂或其他固体；脂质体制剂；定时释放胶囊；和目前使用 的任意其他剂型，包括霜剂。外科医师、临床医师或医护人员为清洁手术区特定区域应用的无菌制剂例如基于 盐水的洗剂也是特别有用的。本发明的治疗制剂还可以再溶解成漱口液形式或与抗真菌试 剂结合。还关注吸入剂型。还可以制备适合于局部给药的剂型例如霜剂和水剂的本发明治 疗制剂。用于这种溶液的适宜防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇、硫柳汞等。适合的 缓冲剂包括硼酸、碳酸氢钠和碳酸氢钾、硼酸钠和硼酸钾、碳酸钠和碳酸钾、乙酸钠、磷酸氢 钠等，其用量足以维持pH在约pH 6和pH 8，优选约pH 7和pH 7.5。适合的张度剂包括右 旋糖酐40、右旋糖酐70、葡萄糖、甘油、氯化钾、丙二醇、氯化钠等，使得眼用溶液的氯化钠 当量在0. 9士0. 2%的范围。适合的抗氧化剂和稳定剂包括亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫代 亚硫酸氢钠、硫脲等。适合的湿润剂和澄清剂包括聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆 282和泰洛沙泊。适合的增粘剂包括右旋糖酐40、右旋糖酐70、明胶、甘油、羟乙基纤维素、 羟甲基丙基纤维素、羊毛脂、甲基纤维素、凡士林油、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基纤维素等。
在配制时，以与剂型相容的方式给予治疗剂，且这种用量是药理学有效的。易于以 各种剂型给予制剂，例如上述的注射溶液类型，但还可以使用释放药物的胶囊等。在上下文中，所给予的活性成分的量和组合物的体积依赖于所治疗的宿主动物。 给药所需的活性化合物确切用量依赖于从业医师的判断并且对每一个体是特定的。典型地使用分散活性化合物所需的最小体积的组合物。适当的给药方案也是可 变的，但以最初给予化合物并且监测结果、然后在进而的间隔给予额外的受控剂量为典型。 例如，为了胃肠外给药，可以制备适当缓冲的且如果必要等渗的水溶液并且用于静脉内、肌 内、皮下乃至腹膜内给药。可以将一个剂量溶于ImL等渗NaCl溶液并且或者加入到IOOOmL 皮下输液流体中或在指定输注部位注射(例如，参见Remington' s Pharmaceutical Sciences 第 15 版，1035-1038 和 1570-1580 页)。在一些实施方案中，可以通过口服给予活性化合物。对一般产生抗性或因消化酶 导致的蛋白水解被赋予抗性的活性剂而言关注这一情况。关注这种化合物包括经化学设计 或修饰的活性剂；右旋肽类；和为避免肽酶和脂酶降解的在定时释放胶囊中的肽和脂质体 制剂。载体还可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇 和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物和植物油。例如，可以通过使用包衣衣料例如卵磷脂、 就分散液而言通过维持所需的粒度和通过使用表面活性剂维持适当的流动性。可以用各种 抗菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等预防微生物的作用。 在许多情况中，优选包括等渗剂，例如糖类或氯化钠。可以通过在组合物中使用延缓吸收的 试剂例如单硬脂酸铝和明胶延长可注射组合物的吸收。适合于其他给药方式的其他制剂包括栓剂。就栓剂而言，传统的粘合剂和载体 可以包括，例如聚亚烷基二醇类或甘油三酯类；这种栓剂可以由包含0.5% -10%、优选 1% 的活性成分的混合物形成。口服制剂包括这种常用的赋形剂，例如药用级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖 精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物采用溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、缓释制剂或粉末 的形式。在一些确定的实施方案中，口服药物组合物包含惰性稀释剂或可同化的可食用载 体，或将它们包封在硬或软壳胶囊中，或可以将它们压制成片剂，或可以将它们直接掺入膳 食。就口服治疗给药而言，可以将活性化合物与赋形剂掺合并且以可摄入片剂、口含片、药 片、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。这种组合物和制剂应包含至少 0. 的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变，并且可以便利地在约2-约75%重 量的单位或优选25-60%。活性化合物在这种治疗有用组合物中的量是将得到适合的剂量 的量。片剂、药片、丸剂、胶囊等还可以包含如下成分粘合剂如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉 米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂 例如硬脂酸镁；并且可以加入甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精或矫味剂例如薄荷、冬青油或樱 桃矫味剂。当单位剂型是胶囊时，它除上述类型的物质外还可以包含液体载体。各种其他 物质可利用作为包衣衣料存在，否则就用来改变剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、 糖或它们两者给片剂、丸剂或胶囊包衣。酏剂的糖浆可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗
43糖和作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂例如樱桃或橙矫 味剂。有利的是，本发明还提供了由具有与单核细胞、淋巴细胞或白血病蓄积相关的可 以用CCR2拮抗剂改善的疾病或病症或处于其风险中的消费者使用的试剂盒。这种试剂盒 包括例如如上所述这样适合的剂型和描述这种调节、减轻或预防炎症的剂型的使用方法的 说明书。该说明书可以指导消费者或医务人员根据本领域技术人员公知的给药方式给予所 述剂型。可以有利地包装这种试剂盒并且以单一或多试剂盒单元的形式销售。由于本发明具有涉及使用可以单独给予的各活性成分的联合用药治疗本文所述 疾病/病症的方面，所以本发明还涉及将分别的药物组合物合并在试剂盒形式中。该试剂 盒包含两种分别的药物组合物本发明的化合物和如上所述的第二种药物活性剂。该试剂 盒包括容器(例如分开的瓶或分开的箔袋)。典型地，该试剂盒包含分别的各成分的给药说 明书。该试剂盒形式在优选在不同剂型(例如口服和胃肠外)中给予单独成分时、在不同 剂量间隔给药时或在开处方的临床医师期望递增组合中的各成分时特别有利。这种试剂盒的实例是所谓的泡罩包。泡罩包是包装工业众所周知的并且广泛应用 于药物单位剂型(片剂、胶囊等)的包装。泡罩包一般由相对硬的材料片组成，上面覆盖有 优选透明塑料的箔。在包装过程中，在塑料箔中形成凹陷。这些凹陷的具有所包装的片剂 或胶囊的大小和形状。接下来，将片剂或胶囊放入这些凹陷并且在箔表面上面对塑料箔密 封相对硬的材料片，所述箔的表面面对形成凹陷的方向。结果，片剂或胶囊被密封在塑料箔 与片之间的凹陷中。优选片的强度使得可以用手施加压力在凹陷上、由此在片上凹陷位置 形成开口从泡罩包中取出片剂或胶囊。然后可以通过所述开口取出片剂或胶囊。期望在试剂盒上提供记忆辅助器例如紧邻片剂或胶囊的号码形式，由此这些号码 相当于应如此具体地摄入片剂或胶囊的方案的天数。这种记忆辅助器的另一个实例是印刷 在卡片上的日历例如如下“第一周、周一、周二、...等...第二周、周一、周二、... “等。 记忆辅助器的其他变化形式易于显而易见。“每日剂量”可以是在指定天摄取的单片或单粒 胶囊或几粒丸剂或胶囊。此外，第一种化合物的每日剂量可以由一片或一粒胶囊组成，而第 二种化合物的每日剂量可以由几片或几粒胶囊组成，且反之亦然。记忆辅助器应反映出这 一情况。化合物的生物活性可以通过本领域公知的方法和试验测定本文所述化合物在本文所述应用中的适 合性。发现下列试验特别有利。为了测定化合物影响趋化性的能力，可以使用两种方式的试验使用博伊登室(Boyden chambers)的方法用含有0. 1 % BSA的RPMI将细胞洗涤 两次，在37°C、5% CO2下在RPMI 0. 1 % BSA中饥饿2小时。饥饿后，将细胞以IxlO6个细 胞/mL重新混悬(在一些情况中，改变细胞密度以研究可以用于试验的最佳细胞数量)于 RPMI 0. 1 % BSA。将约1χ105/100 μ L细胞加入配有8 μ m孔径滤膜的博伊登室装置的上部 孔。用RPMI 0. BSA将趋化因子稀释至所示浓度，并且将200 μ L混合物加入到博伊登室 装置的下部孔。在37°C、5%C02T2小时后，取出上部室内剩余的细胞。用甲醇固定滤膜 在下表面的迁移细胞并且用15%吉耶姆萨染色。在10高倍视野中计数细胞。使用神经探针的方法用含有0. 1 % BSA的RPMI将细胞洗涤两次，在37°C、5% CO2
44下在RPMI 0. 1 % BSA中饥饿2小时。饥饿后，将细胞以IxlO6个细胞/mL重新混悬于RPMI 0. 1% BSA并且在37°C、5% CO2下用1 μ g/mL钙黄绿素AM染色30min。用PBS将染色的细 胞洗涤两次并且以IxlO6个细胞/mL重新混悬于RPMI 0. 1 % BSA。将约25 μ L细胞加入到 配有8μπι孔径滤膜的96-孔神经探针培养板的上部室。用RPMI 0. 1 % BSA将趋化因子稀 释至所示浓度并且将30 μ L该混合物加入到96-孔神经探针培养板的下部室。在37°C、5% CO2下2小时后，取出上部室内剩余的细胞并且用PBS冲洗一次。将滤膜下表面和下部室内 的迁移细胞测定为用Cytofluor在λ 450-530测定的荧光值。为了测定化合物结合CCR2和阻断MCP-I结合的能力，下列试验是有用的。为了 使可靠性和可再现性最大化，在本试验中使用超表达CCR2的人重组CHO-Kl细胞。将增加 浓度的拮抗剂与细胞在 DMS0、25mM HEPES pH:7. 4、lmM CaCl2,0. 5% BSA,5mM MgCl2, 0.1%叠氮化钠的存在下一起温育。将化合物的效力计算为125I-标记的MCP-I (InM)结 合受体的能力的量减少的函数。将参比标准品作为每一试验的完整组成部分运行以确 保得到结果的有效性。当表示时，通过非线性最小二乘法回归分析、使用Data Analysis Toolbox (MDLInformation Systems, San Leandro，CA，USA)测定 IC5tl 值。如果提供抑制常 数 Ki，则使用 Cheng 和 Prusoff 方程(Cheng，Y.，Prusoff, W. H.，Biochem. Pharmacol. 22 3099-3108，1973)、应用观察到的测试化合物的IC5tl、在本试验中使用的放射性配体浓度和 该配体的Kd历史值(在MDS Pharma Services以实验方式得到)计算Ki值。如果提供，则 使用Data Analysis Toolbox计算定义竞争性结合取曲线斜率的希尔系数(nH)。明显不同 于1. O的希尔系数启示结合替代不遵循使用单一结合位点的质量作用定律。如果提供无平 均值标准误差(SEM)的IC5c^Ki和/或&数据，则数据不足以定量，并且由此应解释提供的 值(κ”κ:5(1、ηΗ)。可以使用(GTPyS)试验进一步测定本发明化合物的效力，其中根据在放射性标 记的GTP结合细胞膜或完整细胞中观察到的抑制评价指定拮抗剂的效力。以几种浓度一式 两份测试化合物(η = 2)，以得到剂量响应曲线并且估计IC5tl值。试验缓冲剂是20mM HEPES pH 7. 4、IOOmMNaClUO μ g/mL皂苷、ImM MgCl2。本试验对在冰上融化的膜进行并且用试验 缓冲液稀释得到250 μ g/mL (5 μ g/20 μ L)，保持在冰上20 μ L 5 μ M GDP (最终1 μ Μ)。将增 加浓度的 ο μ L拮抗剂与20 μ L膜(5 μ g) 一起依次加入到Optiplate (Perkin Elmer)的 各孔中，在室温预温育15min。向其中加入10 μ L试验缓冲液或在EC8tl (IOx)的参比激动剂 (MCP-1 R&D Systems, 279-MC) ,20 μ L GTPg35S (最终 0. InM) ,20 μ L PVT-WGA珠(Amersham， RPNQ001)。用试验缓冲液稀释的对照拮抗剂RS 102895 (Tocris，2089)用于每一试验作 为参比物。用顶盖密封覆盖培养板，放置在定轨振荡器上2min.，在室温温育30min，以 2000rpm 离心 lOmin，在室温孵育 2h，用 TopCount(Packard)计数 lmin。给出下列合成路线、实施例和生物学数据的目的在于示例本发明，但不用来限定 本发明的范围或精神。化合物的制备可以如下列合成路线中所述制备本发明的化合物。原料是商购的或可以通过文献 中报道的或如示例的制备。本发明提供了制备如上述所定义的式I的化合物的制备方法， 包括以不同顺序装配式(II)、式(III)、式(IV)、式(VII)和式(VIII)的中间体。 其中B和R1如式I所定义，X和Y可以是C或NR' , R'是H或烷基，R表示氢或保护基。将通过使用中间体II、III、IV、V、VI、VII和VIII制备靶分子Ia和Ib的一般方 法概括在合成路线1和合成路线2中。使用活化试剂例如HOBt/EDCI、PyBr0p/EDCI与或不 与催化剂DMAP在标准酰胺键形成条件下偶合酸(III)和胺(IV)得到中间体Va和Vb。除 去Boc保护基，得到胺类(VI)。使用醛类或酮类(VII)在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠 和氰基硼氢化钠的存在下进行还原氨基化，最终得到化合物I。在合并有机碱例如DIEA或 TEA的碱例如K2CO3或Cs2CO3W存在下、在升温下使用烷基卤或芳基卤(VIII)对胺(VI)进 行烷基化也得到式I的化合物。可以通过手性盐技术、使用正相、反相或手性柱的色谱法、 根据分离性质的不同将得自该方法的对映体、非对映异构体、顺式/反式异构体的混合物 分离成其单一成分。合成路线1 合成路线2

(X = CI1 Bi或 I) (R = H1烷基)中间体Villa、VIIIb的制备方法示例在合成路线3中。通过下列文献方法制备 中间体(Vila)，即 7-(溴甲基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮(Bioorg. Med. Chem. Lett.，17 (4)， 874-878 ；2007)。合成路线3 3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6_萘啶(IVa)的合成报道在文献中(WO 2005/105092)。靶分子实施例1和3的制备方法示例在合成路线4和5中。使用活化试剂 例如HOBt/EDCI在标准酰胺键形成条件下偶合酸(III)和胺(IV)无法成功地得到期望的 中间体Va和Vb。可替代方法是使用亚硫酰氯将酸(III)转化成酰氯(IX)，然后与胺(IV) 在三乙胺的存在下进行偶合反应。使用20% TFA的DCM溶液除去Boc保护基，得到胺类 (VI)。使用中间体(VIII)在K2CO3和DIEA的存在下对胺(VI)在110°C、在微波仪器中进 行烷基化，得到实施例1和3。合成路线4
实施例1合成路线5
Bod °°2Η SOCI2T 或(CO)CI2 Boc-N
HN
DCM
,CF3 2HCI
COCI
TEA1 DCM
Boc-N^vX N
Vb
,CF3
20% TFA/DCM
ΗΝ、入 N
O tjJ -CF3Villa
XXT “
K2CO3, DIEA1 DMF 微波，11trC
-CF3
实施例3合成路线6
CO2H SOCI2,或(CO)CI2
HN
.CF3 2HCI
Mlc
DCM
/~/COCI Boc-NsvXv
IVa
Boc-N、入 N
XF3
TEA, DCM
IXc
0\ ν N
Vc
20%TFA/DCM
HN、々 N 0、
οΚ
XF3
Vll
Ti(OiPr)4l THF
微波， 100°C,30min; NaBH(OAc)3
Vlc
0《W、呎入 K ▽O、
实施例29
,CF3合成路线7
48 合成路线10 实验部分下面提供了式Ia和Ib包括的化合物的有代表性的制备方法 A 酯烷基化的一般方法(合成路线1或合成路线2的步骤1)向在-78°C冷却的Boc-保护的哌啶_4_羧酸酯或吡咯烷_3_甲酸酯(leq.)在四 氢呋喃(THF)中的溶液中进入新近制备的二异丙基酰胺锂(LDA)溶液(leq.)。将该溶液 在-78°C搅拌15min，在0°C搅拌45min。加入适宜的烷基卤，持续搅拌过夜。通过使用ISCO 系统(5-10% EtOAc/己烷)的硅胶色谱法纯化粗产物，收集式IIa或IIb的化合物，50-75% 收率。B 皂化的一般方法(合成路线1或合成路线2的步骤2)在90 "C 将酯 IIa 或 IIb(leq.)与 LiOH 或 K0H(10eq.) — 起在 Me0H/H20/ THF(2. 5/2. 5/1.0)混合物中加热2_16h。真空除去溶剂。用乙酸乙酯洗涤残余物以除去未 反应的酯。用IM HCl将分离的水层酸化至pH 4，然后用乙酸乙酯(χ 3)萃取。除去溶剂和 /或通过使用5% MeOH/DCM的硅胶色谱法纯化后收集式IIIa或IIIb的产物。C 酰胺形成的一般方法(合成路线4和5中的步骤1和2)向在二氯甲烷(DCM)中的酸IIa或IIb(leq.)中加入2M草酰氯或SOCl2的DCM溶 液(3eq.)和几滴二甲基甲酰胺(DMF)。将该混合物在RT搅拌2h，减压浓缩。在0°C将产 物加入到IVa(leq.)在DCM和三乙胺(2. 6eq.)中的溶液中。将该混合物在0°C搅拌lh，用 DCM稀释，用碳酸氢钠溶液和水洗涤。用硫酸钠干燥该溶液，通过硅胶色谱法纯化，收集期望 产物。
D 除去Boc基团的一般方法(合成路线1或合成路线2的步骤4)将Boc-保护的胺Va或Vb (leq.)在DCM、在0°C搅拌，缓慢加入三氟乙酸(TFA)。 在添加三氟乙酸(TFA)后即刻除去冰浴。将得到的溶液在室温搅拌1.5h，然后加入少量异 丙醇。减压浓缩该溶液，得到未保护的胺VIa或VIb，为三氟乙酸盐，将其不经进一步纯化用 于下一步。可以通过碱(碳酸氢钠溶液)后处理将化合物VIa或VIb转化成游离碱。E 还原氨基化的一般方法(合成路线1或合成路线2的步骤5)将酸或酮￥11(169.)、乙酸(1.569.)和胺￥1(1.2_1.569.)在0〇1/]^0!1(1 2)中 的混合物在室温搅拌lh。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2_3eq.)，将该反应混合物在室温搅拌 16h。减压浓缩溶剂后，将得到的残余物溶于乙酸乙酯，然后用水和盐水洗涤。干燥有机萃 取物，过滤，浓缩。通过使用ISCO系统的硅胶色谱法或反相制备型HPLC纯化粗产物，得到 期望的终产物I，具有的纯度大于95%。F 使用烷基或苄基卤烷基化的一般方法(合成路线1或合成路线2的步骤5)将哌啶或吡咯烷中间体VI (leq.)、烷基/苄基卤VIII (1. 2eq. )、二异丙基乙 胺(1.5eq.)和碳酸钾(2.5eq.)在DMF中的混合物在微波仪器中、在110°C照射大致 20-30min (Personal Chemistry Emrys Optimizer微波反应器)。冷却该反应混合物，用乙 酸乙酯稀释。用盐水(x3)洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过使 用ISCO系统的柱色谱法(终产物为游离碱)或反相制备型HPLC纯化粗产物，得到期望的 终产物I，为三氟乙酸盐，具有的纯度大于95%。G 苄型溴化的一般方法(合成路线3)向1，7-二甲基喹啉-2 (IH)-酮(5eq.)在2OmL CCl4中的溶液中加入偶氮双(异 丁腈)(AIBN) (leq.)和N-溴琥珀酸酰胺(leq.)的溶液。将该溶液在80°C搅拌6h。用DCM 萃取产物，用水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发产物至干，通过硅胶色谱法纯化，得到期望产物。H 还原氨基化的一般方法(合成路线6的步骤4)在100°C 向在 THF 中的 VIc (leq·)、适宜酮(leq.)和 Ti (OiPr) 4 (1. 25eq.)中用微 波仪器照射30min (Personal Chemistry EmrySTM0ptimiZer微波反应器)。冷却该反应混合 物，加入NaBH(0Ac)3(3eq.)。将该混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于 乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠洗涤。用盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。 通过反相制备型HPLC纯化粗产物，得到期望的终产物三氟乙酸盐，具有的纯度大于95%。中间体IIb1-叔丁基3-甲基3_(环丙基甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸酯 根据涉及合成路线2所述的一般方法A制备标题化合物。1H NMR (400MHz，⑶Cl3) δ 3. 93-3. 77 (m, 1H)，3. 72 (s, 3H)，3. 45-3. 22 (m, 3H)，2. 45-2. 32 (m, 1H)，1. 89-1. 79 (m, 1H)， 1. 65-1. 59 (m, 2H)，1. 48 (s,9H)，0. 67-0. 57 (m, 1H)，0. 48-0. 42 (m, 2H)，0. 06-0. 01 (m, 2H)； MS (ESI) m/z =C15H25NO4 的计算值283. 2 ；测定值306(M+Na)+。中间体 IIIb
51 1_(叔-丁氧羰基)-3_(环丙基甲基)吡咯烷-3-甲酸 根据涉及合成路线2所述的一般方法B制备标题化合物。将1-叔-丁基3-甲 基3-(环丙基甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸酯(1.00g，3.5mmol·)溶于2mL MeOH，加入 KOH(0. 59g，10. 6mmol.)的2mL H2O溶液。将该反应混合物在130°C微波照射30min。蒸发甲 醇，向残余物中加入IOmL 10%KHS04溶液。用Et0AC(2X20mL)萃取酸。用Na2SO4干燥合并的 有机级分；蒸发溶剂，得到0. 98g期望的产物，为橙色油状物，在静置时结晶(定量收率)。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 81-3. 93 (m, 1H)，3. 36-3. 44 (m, 2H), 2. 28 (d, 1H)，2. 33-2. 46 (m, 1H)，1. 83-1. 91 (m, 1H)，1. 60-1. 70 (m, 2H)，1. 45 (s,9H)，0. 62-0. 75 (m, 1H)，0. 42-0. 50 (m, 2H), 0. 05-0. 12(m，2H) ；MS (ESI) m/z =C14H23NO4 的计算值269. 2 ；测定值292(M+Na)+。中间体Vb 叔丁基3_(环丙基甲基)-3-(3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1，6_萘啶_6_羰 基)吡咯烷-ι-甲酸酯根据涉及合成路线5所述的一般方法C制备标题化合物。向1_(叔-丁氧羰 基)-3_(环丙基甲基)吡咯烷-3-甲酸IIIb (300mg，l. Ilmmol)在16mL CH2Cl2中的溶液中 加入亚硫酰氯(0. 24mL，3. 34mmol)和2滴DMF。将该混合物在室温搅拌大致l_2h。除去溶 剂后，将残余物再溶于CH2Cl2 (13mL)，然后添加3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶 盐酸盐(IVa) (320mg, 1. 16mmol)和三乙胺(0. 78mL, 5. 5mmol)。LC-MS 分析显示在 RT 搅拌 1 小时后反应完成。用水(x2)和盐水(x3)洗涤该混合物。浓缩溶剂后，通过硅胶快速色谱 法纯化粗残余物，得到300mg(60%收率)期望的产物。MS(ESI)m/z =C23H30F3N3O3的计算值 453. 2 ；测定值453. 7(M+Na)+。中间体VIb(3-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)(3_(三氟甲基)-7，8_ 二氢_1，6_萘 啶-6(5H)_基)甲酮 根据涉及合成路线5所述的一般方法D制备标题化合物。将叔丁基3_(环丙基 甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-甲酯溶于SmL CH2Cl2,然后在RT将2mL TFA加入到该溶液中。将该反应混合物搅拌4h，蒸发溶剂。得到 期望的产物，为TFA盐，不经进一步处理应用于下一步。1H NMR(400MHz，⑶Cl3) δ 8. 78 (s, 1H)，7. 82-7. 78 (m, 1H)，6. 86 (br s，1H)，4. 88 (dd, 2H)，3. 98 (m, 3H)，3. 42 (d, 1H)，3. 33 (m, 1H)，3. 22 (br s，2H)，2. 63 (m, 1H)，2. 20 (m, 1H)，2. 01-1. 73 (m, 3H)，0. 68 (s, 1H)，0. 53 (br s, 2H), 0. 066 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z 的 C18H22F3N3O 计算值353. 2 ；测定值 354. 1 (M+H)+。中间体 VIIIa7-(溴甲基)-1_甲基喹啉-2 (IH)-酮 根据涉及合成路线3所述的一般方法G制备标题化合物。将7-甲基喹啉(3g， 20. 95mmol)溶于20mL碘甲烷，在RT搅拌3h。将该反应混合物溶于30mL乙腈，逐步加入 KMn04(6 . 62g，41.90mmOl)。将该反应混合物搅拌lh，同时紫色变成棕色。谨慎加入偏亚硫 酸氢钠饱和溶液。然后加入10% HC1，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥溶剂，通过旋转蒸发 器蒸发。通过ISCO快速色谱法纯化粗产物(1-4% CH2C12/CH30H))，得到2. 75g(76% )纯产 物。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 63 (d，1H)，7. 43 (d，1H)，7. 20 (s，1H)，7. 12 (d，1H)，6. 61 (d， 1H)，3· 75(s，3H)，2· 57(s，3H) ；MS (ESI) m/z :CnHnN0 的计算值:173· 21 ；测定值173· 2(Μ)+。向1，7-二甲基喹啉_2(1!1)-酮(1.28，6.92讓01)在201^ 014中的溶液中加入 AIBN(0. 227g，1. 38mmol)和 N-溴琥珀酸酰胺(1. 23g，6. 92mmol)。将该溶液在 80°C搅拌 6h。 用二氯甲烷萃取产物，用水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发产物至干，通过ISCO系统纯化(1-4% CH2C12/CH30H)，得到 1. 25g(72 % )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 64 (d, 1H)，7· 53 (d, 1H)， 7. 38 (s，1H)，7· 27 (d, 1H)，6· 73 (d, 1H)，4· 60(s，2H)，3· 73(s，3H) ；MS (ESI) m/z =C11H10BrNO 的 计算值252. 11 ；测定值:252· 1(M)+。基于上述方法合成一系列化合物。如果可得到，则将化合物的结构和MS-特征概 括在表1中表 1 实施例17-((4_异丁基_4-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)哌 啶-1-基)甲基)-1_甲基喹啉_2 (IH)-酮 根据合成路线4中所述的一般方法制备标题化合物将(4-异丁基哌啶-4-基) (3-(三氟甲基)-7，8- 二氢-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮 Via (56mg，0. 094mmol)、中间体 Villa(25mg，0. 098mmol)、二异丙基乙胺(70 μ L，0. 39mmol)和碳酸钾(33mg，0. 235mmol) 在DMF(2mL)中的混合物在微波仪器中、在110°C照射30min(PersonalChemistry Emrys Optimizer微波反应器)。冷却该混合物，用乙酸乙酯稀释。用盐水(x3)洗涤有机层，然后用 Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，得到期望的终产物，为三氟 乙酸盐，具有的纯度大于 95% (36. 2mg，71%收率)=1H NMR(400MHz，CD3OD) δ 8. 72 (br s， 1H)，8. 07 (s，1H)，7. 94 (d, 1H)，7. 79 (d, 1H)，7. 72 (s, 1H)，7. 39 (d, 1H)，6. 74 (d, 1H)，4. 96 (m, 2H), 4. 41 (s，2H)，4. 04(s，2H)，3. 75(s，3H)，3. 46(d，2H)，3. 11 (m，4H) ,2. 69-2. 65 (m, 2H)， 1. 70(m，5H)，0. 81(m，6H) ；MS (ESI)m/z =C30H35F3N4O2 的计算值540. 3 ；测定值541· 2 (M+H)+。实施例2(1-(4_羟基-3-甲氧基苄基)-4-异丁基哌啶-4-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二 氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根据合成路线4中所述的一般方法制备标题化合物(2.0mg，4%收率)=1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8. 72 (s，1H)，8· 08 (s, 1H)，7· 02 (s，1Η)，6· 48 (d, 1Η)，6· 90-6. 81 (m, 2Η)，4. 13 (s，2Η)，4. 02 (d, 2Η)，3. 89 (d, 2H)，3. 86 (s, 3H)，3. 40 (d, 2H)，3. 10 (m, 2H)，3. 02 (m,2H), 2. 65(d，2H)，1. 67 (m, 5H), 0. 82(m，6H) ；MS (ESI) m/z =C27H34F3N3O3 的计算值505. 3 ；测定 值506. 1(M+H)+。实施例37- ((3-(环丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉_2 (IH)-酮 根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(9. lmg，39%收率)=1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8. 71 (s, 1H)，8· 05 (s，1H)，7· 95 (d, 1H)，7· 82 (d, 1H)，7· 79 (s，1Η)， 7. 46 (d, 1H)，6. 75 (d, 1H)，4. 85 (m, 2H)，4. 57 (q, 2H)，3. 96 (br s，2H)，3. 78 (s,3H)，3. 60 (br s, 1H) ,3. 44 (br s, 1H)，3. 12(s，2H)，2. 55(m，2H)，2. 00(s，2H)，1. 84(m，2H) ,0. 54 (s，1H)， 0. 42(s，2H)，0. 05(m，2H) ；MS (ESI) m/z =Q9H31F3N4O2 的计算值524. 2 ；测定值525. 2 (M+H)+。实施例4和5(S) -7- ((3-(环丙基甲基)-3- (3_ (三氟甲基)_5，6，7，8_ 四氢 _1，6_ 萘啶 _6_ 羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮和(R) -7- ((3-(环丙基甲基)-3- (3-(三 氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)_1_甲基喹 啉-2 (IH)-酮 通过正相制备型HPLC、使用手性柱将外消旋混合物(约1 1之比)分离成两种 对映体，得到对映体I ( > 95% ee ；在4. 79min洗脱)和对映体II ( > 95% ee ；在8. 03min 洗脱)。实施例6(1-(4_羟基-3-甲氧基苄基)-3_(环丙基甲基)吡咯烷_3_基)(3_(三氟甲 基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(5.6mg，7%收率)=1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8. 71 (s, 1H)，8· . 05 (s，1H)，7· 08 (s，1H)，6· 95 (d, 1H)，6· 86 (d, 1Η)，4. 82 (m, 2Η)，4. 59 (d, 1H)，4. 28 (q, 2H)，3. 97-3. 92 (m, 2H)，3. 89 (s,3H)，3. 54 (m, 2H)， 3. 18-3. 12 (m, 3H)，2. 49 (m, 2H)，2. 00 (m, 1H)，1. 80 (dd, 2H)，0. 53 (d, 1H)，0. 433 (d, 2H)，0. 02(m，2H) ；MS (ESI) m/z ^26H30F3N3O3 的计算值489. 2 ；测定值490. 1 (M+H)+。实施例7(3-(环丙基甲基)-1-(3-氟-4-羟基苄基)吡咯烷_3_基)(3_ (三氟甲基)_7， 8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(4.0mg，5%收率)=1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8. 08 (s，1H) , 7. 27 (d, 1H) , 7. 15 (d, 1Η) ,7. 00 (t，1Η) ,4. 49 (d, 1Η)，4. 29 (q, 2H)，3. 98 (s,2H)，3. 54 (m, 2H)，3. 32 (s,3H)，3. 22-3. 15 (m, 2H)，2. 51 (s，1H)， 1. 83 (m, 2H)，1. 31 (m, 2H)，0. 53-0. 44 (m, 3H)，0. 05 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z C25H27F4N3O2 的计算 值477. 2 ；测定值478. 1 (M+H)+。实施例8(3-(环丙基甲基)-1-((四氢_2!1-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷_3_基)(3_ (三氟 甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮
根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(5.6mg，4%收率)=1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8. 72 (s，1H)，8· 06 (m, 1H)，4· 84 (s，1Η)，4· 71 (d, 1Η)，3· 98-3. 94 (m, 4Η)，3· 64 (m, 1Η)，3· 48 (m，2Η)，3· 12(m，6H)，2· 48 (s, 1Η)，2· 13(s，2H)，1. 86-1. 80 (dd, 2Η)， 1. 68(d，2H)，1. 49-1. 29(m，3H)，0· 58-0. 47(m，3H)，0· 05 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z C24H32F3N3O2 的 计算值=451. 2 ；测定值452. 2(M+H)+。实施例9(3_(环丙基甲基)-l-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷_3_基) (3-(三氟甲基)-7,8- 二氢-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮
根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(36.5!1^，29.6%收率)。1H NMR (400MHz, MeOH_d4) δ 9. 04 (s，1H)，8· 55 (s，1Η)，4· 66 (d, 1Η)，3· 99 (m，2Η)，3· 75 (m, 3Η)，3. 12 (m, 4Η)，2. 80 (m, 1Η)，2. 48 (m, 1H)，2. 32 (m, 2H)，2. 04 (d, 1H)，1. 75 (m, 4H)，1. 24 (m, 10H)，0. 55(m，3H)，0. 10(d，2H) ；MS (ESI) m/z =C26H36F3N3O2 的计算值479· 3 ；测定值480. 2(M+H)+。实施例10(3-(环丙基甲基)-1_( (5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基) 吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氢-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮 根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(30.5!1^，22.5%收率)。 NMR(400MHz, MeOH_d4) 8 8. 71 (s, 1H), 8. 06 (s, 1H)，7. 02 (s, 1H)，6. 76 (s, 1H)，4. 47 (d, 1H)， 4. 32 (bs,2H)，3. 87 (m, 4H)，3. 55 (m, 2H)，3. 34 (m, 2H)，3. 19 (d, 1H)，3. 11 (m, 2H)，2. 85 (m, 2H)，2. 46 (m, 2H)，2. 15 (m, 2H)，1. 78 (m, 2H)，1. 40 (d, 3H)，0. 44 (m, 3H)，0. 10 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z :C29H34F3N303 的计算值529. 3 ；测定值530. 2 (M+H)+。实施例115- ((3-(环丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(42.0!1^，35.5%收率)。 NMR (400MHz, CDC13) 6 8. 71 (s, 1H) ,7. 69 (s，1H)，7. 35 (d, 1H)，7. 12(m，2H)，4. 79 (m, 1H)， 3. 83 (d, 2H)，3. 66 (q, 2H)，3. 47 (m, 3H)，3. 27 (d, 1H)，3. 13 (q, 2H)，2. 97 (s, 1H)，2. 69 (m, 2H)， 2. 59 (m, 1H)，2. 42 (m, 1H)，1. 96 (m, 1H)，1. 82 (m, 1H)，1. 68 (m, 2H)，0. 59 (m, 2H)，0. 41 (m, 2H)； MS (ESI)m/z :C27H29F3N402S 的计算值530. 2 ；测定值531. 1(M+H)+。实施例125- ((3-(环丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噻唑_2(3H)_酮 根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(73.9!1^，56.4%收率)。 NMR (400MHz, CDC13) 6 8. 71 (s, 1H) ,7. 69 (s，1H)，7. 30 (d, 1H)，7. 17 (s，1H) ,7. 09 (d, 1H)， 4. 79 (m, 2H)，3. 92 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 62 (q, 2H)，3. 26 (d, 1H)，3. 11 (q, 2H)，2. 71 (m, 2H)， 2. 59 (m, 1H)，2. 42 (m, 1H)，2. 08 (s, 1H)，1. 95 (m, 1H)，1. 81 (m, 1H)，1. 67 (m, 1H)，0. 59 (m, 1H)，0. 40(m，2H)，-0. 07 (m，2H) ；MS (ESI) m/z :C26H27F3N402S 的计算值=516. 2 ；测定值 实施例133-(环丙基甲基)-1_ (4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基)吡咯烷_3_基) (3-(三氟甲基)-7,8- 二氢-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮 根据与实施例30所述相同的方法制备标题化合物(70.0!1^，73.7%收率)。 NMR(300MHz, CD3C13) 6 8. 72 (s，1H) ,8. 29 (d, 1H) ,8. 06 (s, 1H) ,7. 97 (dd, 1H) ,6. 93 (d, 1H)， 4. 60 (m, 2H)，3. 96 (m, 7H)，3. 72 (m, 1H) 3. 38 (m, 1H)，3. 13 (m, 4H)，2. 50 (m, 4H)，2. 20 (m, 1H)， 2. 0. 7(bs, 1H)，1. 95-1. 82(m，5H)，1. 69 (m, 1H) ,0. 60 (bs, 1H) ,0. 46(bs，2H)，0. 02(bs，2H)； MS (ESI)m/z :C3QH37F3N403 的计算值558. 3 ；测定值559. 2 (M+H)+。实施例14(3_(环丙基甲基)-1-(2，2_ 二甲基chromoa-6-基)甲基)吡咯烷_3_基)(3_(三 氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(35mg，16%收率)。 NMR(400MHz, CD30D) 8 8. 73 (s, 1H) ,8. . 08 (s, 1H)，7. 08 (s, 1H)，7. 25-7. 19 (m, 1H) ,6. 80 (d, 1H)，4. 60-3. 90 (m, 6H)，3. 62-3. 01 (m, 4H)，2. 90-2. 20 (m, 8H)，1. 80 (d, 2H)，1. 36 (s,6H)， 0. 61-0. 02(m，5H) ；MS (ESI)m/z :C3(lH36F3N302 的计算值527. 3 ；测定值528. 1 (M+H)+。实施例157- ((3-(环丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)喹啉_2(1H)_酮使用下述方法、通过下列中间体制备标题化合物。N-间-甲苯基肉桂酰胺将间-甲苯胺(5g，46. 64mmol)和吡啶(3. 77mL，46. 64mmol)溶于干二氯甲烷 (25mL)。向该反应混合物中加入肉桂酰氯(7. 72g，46.64mmol)，在0°C搅拌3h。用二氯甲烷 萃取该反应混合物，用水和2N HC1洗涤。除去溶剂，将粗产物不经进一步纯化用于下一步。7-甲基喹啉_2 (1H)-酮
65 将N-间-甲苯基肉桂酰胺(2g,0. 834mmol)和 A1C13(1. 12g,0. 834mmol)在 100°C 加热lh。加入水，过滤固体，得到1.2g粗产物。7_(溴甲基)喹啉-2(1H)_酮 根据合成路线3中所述的一般方法制备标题化合物(90mg，24%收率)。 NMR (400MHz, CDC13) 6 7. 64 (d, 1H) ,7. 55 (d, 1H)，7. 38 (s, 1H)，7. 28 (d, 1H) ,6. 73 (d, 1H)， 4. 60(s，2H) ；MS (ESI)m/z :C10H8BrNO 的计算值236. 9 ；测定值238. 1 (M+H)+。 根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(20mg，27%收率)。 NMR(400MHz, CD30D) 8 8. 76 (s，1H)，8. . 07 (s, 1H)，8. 01 (d, 1H)，7. 80 (s，1H)，7. 51 (s, 1H)，7. 40 (d, 1H)，6. 78 (d, 1H)，4. 70-4. 40 (m, 6H)，4. 00-3. 01 (m, 4H)，2. 60-2. 55 (m, 2H)， 1. 96-1. 91 (m，2H)，1. 80 (d，2H)，0.60-0. 02 (m，5H) ；MS (ESI)m/z :C28H29F3N402 的计算值 510. 2 ；测定值511. 2(M+H)+。实施例165- (1- (3-(环丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢_1，6_萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)乙基)-1，3_ 二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮使用下述方法通过如下所示的中间体制备标题化合物。5-乙酰基-1，3_ 二甲基-1H-苯并[d]咪唑_2(3H)_酮 将 5-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_ 酮(lg，5. 67mmol)、碘甲烷(3. 22g, 22. 71mmol)和碳酸铯(4. 62g，14. 19mmol)溶于DMF(2mL)。在100°C用微波将该反应混合 物照射30分钟。除去溶剂，用二氯甲烷萃取。通过硅胶色谱法纯化(ISC0)，得到5-乙酰 基-1，3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_ 酮(0. 95g,82% ) NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 79 (d, 1H), 7. 61 (s, 1H) ,7. 00 (d, 1H)，3. 50(s，6H)，2. 62(s，3H) ；MS (ESI)m/z :CnH12N202 的计算值=204. 1 ；测定值205. 2(M+H)+。 根据合成路线6中所述的一般方法、使用1当量11((^^)4制备标题化合物 (14mg，4 % 收率)。NMR(300MHz，CDC13) S 8. 79(s，1H)，7. 78(s，1H)，7. 40-6. 90(m， 3H)，4. 90-4. 65 (m, 4H)，4. 20-3. 80 (m, 3H)，3. 44 (s, 3H)，3. 40 (s,3H)，3. 20-3. 15 (m, 2H)， 2. 95-2. 36 (m,4H) ,2. 01-1. 82(m，2H)，1. 80(d，3H) ,0. 60-0. 02 (m, 5H) ；MS(ESI)m/z C29H34F3N502 的计算值:541. 3 ；测定值:542. 4_)+。实施例17(1-((1H_吲唑-5-基)甲基)-3_(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)(3_(三氟甲 基)_7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(38mg，16 %收率)。 NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 13. 28(bs，2H) ,9. 94 (bs, 1H) ,9. 77 (bs, 1H) ,8. 78 (d, 1H)， 8. 19(m，2H)，7. 94 (s，1H) ,7. 63 (m, 1H) ,7. 48 (d, 1H) ,4. 85-1. 78 (m, 16H) ,0. 49-0. 32 (m, 3H)，-0. 01 (m，2H)，MS (ESI)m/z :C26H28F3N50 的计算值483. 2 ；测定值:484_)+。实施例18(3_(环丙基甲基)-1-(4_羟基-4-(6_甲氧基吡啶_3_基)环己基)吡咯 烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氢-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮根据实施例30中所述的方法制备标题化合物(15mg，8 %收率)。 NMR (400MHz, CD30D) 8 8. 63 (s，1H) ,8. 15 (s，1H)，7. 96 (s, 1H)，7. 65 (d, 1H) ,6. 74 (d，1H)， 4. 73 (s,2H)，3. 88-3. 60 (m, 6H)，3. 24-3. 04 (m, 6H)，2. 42-1. 56 (m, 12H)，0. 59-0. 37 (m, 3H)，-0. 04-0. 23(m，2H) ；MS (ESI)m/z :C3(lH37F3N403 的计算值558. 3，测定值559(M+H)+。实施例196- ((3-(环丁基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉_2 (1H)-酮 根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(7. lmg TFA-盐，4%收率): NMR (400MHz, MeOH_d4) S 8. 71 (s，1H)，8. 05 (m，1H)，7. 95 (d，1H)，7. 81 (d，1H)，7. 76 (s，
1H)，7. 44 (d, 1H)，6. 75 (d, 2H)，4. 56 (m, 4H)，3. 98 (m, 2H)，3. 77 (s,3H)，3. 62-3. 35 (m, 3H)，3. 12 (m, 2H)，2. 65 (s, 1H)，2. 48 (m, 1H)，2. 16 (m, 1H)，1. 93 (m, 2H)，1. 82-1. 5 (m, 5H)， 1. 3-0. 7 (m, 1H) ；MS (ESI)m/z :C3。H33F3N402 的计算值538. 3 ；测定值 539. 4(M+H)+。实施例206-((3-异戊基-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6_羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2 (1H)-酮 根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(9. Omg TFA-盐，2. 4%收率) NMR (400MHz, MeOH_d4) S 8. 71 (s，1H)，8. 07 (m，1H)，7. 95 (d，1H)，7. 82 (d，1H)，7. 77 (s，
1H)，7. 44 (d, 1H)，6. 75 (dd, 2H)，4. 55 (m, 4H)，3. 98-3. 39 (m, 4H)，3. 78 (s,3H)，3. 10 (m, 4H)， 2. 63-1. 20 (m, 3H)，1. 10-0. 50 (m, 9H) ；MS (ESI)m/z :C3。H35F3N402 的计算值540. 3 ；测定值 541. 4(M+H)+。实施例216-((3_苄基-3-(3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6_萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2 (1H)-酮 根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(17. OmgTFA-盐，3%收率) NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 8. 81 (s, 1H), 8. 17 (m，1H)，7. 94 (dd，1H)，7. 79 (m，1H)，7. 77 (s，
1H)，7. 38 (m, 1H)，7. 10 (m, 5H)，6. 69 (d, 1H)，4. 85 (m, 2H)，4. 53 (m, 2H)，3. 91 (m, 3H)，3. 37 (s, 3H), 3. 12(m，6H)，2. 97 (m, 1H)，2. 52 (m, 1H), 2. 3 (m, 1H) ；MS (ESI)m/z :C32H31F3N402 的计算值 560. 2 ；测定值 561. 3(M+H)+。实施例226- ((3-(环丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉_2 (1H)-酮
根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(21. OmgTFA-盐，15%收率) NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 8. 82(s, 1H) ,8. 20 (m, 1H)，7. 96 (m, 1H) ,7. 87 (s, 1H)，7. 78 (m,
1H)，7. 67 (d, 1H)，6. 71 (d, 1H)，4. 80 (m, 2H)，4. 48 (s, 2H)，4. 35-3. 77 (m, 3H)，3. 67 (s,3H)， 3. 51-3. 27(m，5H)，3. 03(m，2H)，1. 85(m，2H)，0. 58-0. 00(m，5H) ；MS (ESI)m/z :C29H31F3N402 的 计算值524. 2 ；测定值525. 1 _)+。实施例235- ((3-(环丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-I-基)甲基)-3-甲基苯并M嚙唑_2 (3H)-酮根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(5.2mg TFA-盐，收率) NMR (400MHz, MeOH_d4) 8 8. 71 (s, 1H), 8. 04 (s, 1H), 7. 33 (m, 3H), 4. 80 (m, 2H), 4. 45 (m,
2H)，4. 15-3. 50 (m, 3H)，3. 43 (s,3H)，3. 45-3. 32 (m, 1H)，3. 31-3. 18 (m, 1H)，3. 12 (m, 2H)， 2. 65 (s, 1H)，2. 51 (m, 1H)，2. 32-1. 88 (m, 1H)，1. 84 (m, 2H)，0. 6- (-0. 16) (m, 5H) ；MS (ESI) m/ z :C27H29F3N403 的计算值514. 2 ；测定值 515. 1 _)+。实施例245-((3-异丁基-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6_羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M嚙唑-2 (3H)-酮根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(21mg TFA-盐，19%收率) NMR (400MHz, MeOH_d4) 8 8. 71 (s, 1H) ,8. 11-8. 00 (m, 1H) ,7. 37-7. 23(m，3H)，4. 85 (m,
2H)，4. 49-4. 43 (m, 4H)，4. 15-3. 90 (m, 4H)，3. 60-3. 47 (m, 2H)，3. 43 (s,3H)，3. 25-3. 12 (m, 2H)，2. 48-1. 36(m，2H)，0. 89-0. 60 (m, 7H) ；MS (ESI)m/z :C27H31F3N403 的计算值516. 2 ；测定 值 517. 2_)+。实施例257- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉_2 (1H)-酮使用下述方法、通过如下所示的中间体制备标题化合物。
1-叔丁基3-甲基3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸酯 根据涉及合成路线2中所述的一般方法A制备标题化合物。在氩气气氛中将1-叔 丁基 3-甲基吡咯烷-1，3-二 甲酸酯(7. 27g，31. 7mmol)溶于 80mL THF。在 _78°C至 _68°C在 30min内加入2M LDA的庚烷/THF/乙基苯(19mL，38mmol)溶液。将该反应混合物在_78°C 搅拌45min。在_78°C在llmin内加入净溴(甲氧基)甲烷(5. 25g，41. 2mmol)。将该反应 体系缓慢温至RT，搅拌20h。将该反应混合物冷却至_20°C，用50mL 10% NH4C1猝灭。用 50mL EtOAc萃取水层。用50mL盐水洗涤有机层，然后用Na2S04干燥。蒸发溶剂，通过2次使 用己烷/EtOAc 10 1-2 1和1/3的硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，得到4. 5g(52% 收率)期望的产物。MS(ESI)m/z :C13H23N05的计算值273. 2 ；测定值:295_a)+。1_(叔-丁氧羰基)-3_(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸，IIIc根据涉及合成路线2中所述的一般方法B制备标题化合物。将1-叔丁基3-甲基 3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸酯(4. 5g，16. 5mmol)溶于30mL MeOH。加入20mL LiOH 溶液(0. 79g,33mmol)。将该反应混合物在130°C在5支小瓶中进行微波照射搅拌25min。 蒸发甲醇，用KHS04固体将残余物酸化至pHl-2。用EtOAc (3x50mL)萃取酸。用IN KHS04和 盐水洗涤合并的有机级分，然后用Na2S04干燥。蒸发溶剂，得到7. 09g期望的酸(91%粗收 率)。它 NMR(400MHz, CDC13) 8 10. 70 (bs，1H)，3. 76 (d，1H)，3. 62-3. 41 (m，5H)，3. 35 (s，3H)， 2. 34-2. 25 (m, 1H)，1. 98-1. 93 (m, 1H)，1. 45(s，9H) ；MS (ESI)m/z :C12H21N05 的计算值259. 1 ； 测定值260(M+1)+。3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯Vc 根据涉及合成路线2中所述的一般方法C制备标题化合物。在室温向1_(叔_ 丁 氧羰基)-3_(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸(3g，11.6mm0l)在二氯甲烷(30mL)中的溶液 中加入2M草酰氯的二氯甲烷溶液(17mL，34mmole)和几滴DMF。将该混合物在RT搅拌2 小时，减压浓缩至干。在0°C将在30 二氯甲烷和三乙胺(3. lg，30mmole)中的3_(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶二氯化物(3. 19g，11.6mm0le)加入到上述残余物中。将该 混合物在0°C搅拌lh，用二氯甲烷(100mL)稀释，用碳酸氢钠溶液(2x50mL)和水(3xl00mL)
洗涤，用硫酸钠干燥，通过硅胶色谱法纯化，使用2. 5% MeOH的CH2C12溶液作为洗脱液，得 到产物(1.7§，33%收率)。NMR(400MHz，CD30D) 8 8. 70 (s, 1H), 7. 68 (m, 1H), 4. 80 (s, 2H), 4. 10-2. 95 (m, 13H) ,2. 40-2. 15(m，2H)，1. 48(s，9H) ；MS (ESI)m/z :C21H28F3N304 的计算 值443. 2 ；测定值466(M+Na)+。(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3_(三氟甲基)_7，8_ 二氢_1，6_萘 啶-6(5H)_基)甲酮2，2，2-三氟乙酸盐Vic使用下述方法、通过下列中间体制备标题化合物。
根据涉及合成路线2中所述的一般方法D制备标题化合物。将3_(甲氧基甲 基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷甲酸叔丁酯(1. 7g， 3. 84mmole)溶于50mL CH2C12，在RT加入16mL TFA。将该反应混合物搅拌17h，蒸发溶剂。 将残余物溶于CH2C12，用50mL饱和NaHC03将有机层洗涤两次，然后用Na2S04干燥。蒸发溶 剂，得到产物(1.3g，定量收率)，为期望的产物。咕NMR(400MHz, CDC13) 8 8. 71 (s, 1H), 7. 70 (s, 1H)，4. 81 (s，2H)，4. 13-3. 89 (m, 2H)，3. 52-3. 43 (m, 3H)，3. 29 (s, 3H)，3. 12-2. 97 (m, 5H)，2. 22-2. 18 (m，1H)，2. 04-1. 97 (m，1H) ；MS (ESI)m/z :C16H20F3N302 的计算值(游离碱) 343. 2 ；测定值344(M+H)+。根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物。将(3_(甲氧基甲基)吡 咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮2，2，2_三氟乙酸 盐(128. 5mg，0. 505mmole)、7_(溴甲基)_1_ 甲基喹啉-2(1H)-酮(289mg，0. 505mmole)、 K2C03(139mg, lmmole)和 DIEA(130mg，lmmole)在 DMF(3mL)中的混合物在 100°C微波照射 30min，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过反相制备型HPLC纯化， 得到期望的终产物，具有的纯度大于98% (32mg TFA-盐，8.5%收率)。NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 10. 11 (s, 1H)，10. 05 (s，1H) ,8. 79 (s，1H) ,8. 17 (s，1H)，7. 95 (d, 1H)，7. 81 (d, 1H)，7. 72 (d, 1H)，7. 39 (d, 1H)，6. 69 (d, 1H)，4. 8-4. 28 (m, 4H)，，3. 87-2. 21 (m, 18H) ；MS (ESI) m/z :C27H29F3N403 的计算值514. 2 ；测定值515(M+H)+。实施例26和27(S) -7- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3_ (三氟甲基)_5，6，7，8_ 四氢 _1，6_ 萘啶 _6_ 羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2 (1H)-酮和(R) -7- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三 氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹 啉-2(1H)_ 酮
对映体，得到对映体I ( > 95% ee ；在6. 38min洗脱)和对映体II ( > 95% ee ；在9. Olmin 洗脱)。实施例285- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮 根据合成路线5中所述的一般方法、使用Vic制备标题化合物(44. 6mg,58.7% 收率)。屮 NMR (400MHz, CD3C13) 6 8. 74 (s, 1H), 7. 74 (s, 1H), 7. 45 (d, 1H), 7. 39 (s, 1H), 7. 16 (d, 1H)，4. 78 (m, 2H)，4. 31 (dd, 2H)，3. 90 (m, 4H)，3. 75-3. 60 (m, 4H)，3. 45 (m, 3H)， 3. 24 (m, 1H), 3. 15(m，2H)，2. 67(s，3H)，2. 46 (s, 1H) ；MS (ESI)m/z :C25H27F3N403S 的计算值 520. 2 ；测定值521. 1(M+H)+。实施例295- (1- (3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢_1，6_萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)乙基)-1，3_ 二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮 根据合成路线6中所述的一般方法制备标题化合物将(3_(甲氧基甲基) 吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)_7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮VIc(50mg， 0. 146mmol)、5-乙酰基-1，3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑 _2(3H)_ 酮(30mg，0. 146mmol)和
182mmol)在 THF(2. 5mL)中的混合物在 100°C微波照射 30min(Personal Chemistry Emrys Optimizer 微波反应器)。冷却该混合物，加入 NaBH(OAc) 3 (93mg, 0. 438mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于30mL乙酸乙酯，用 饱和NaHC03洗涤。用盐水(x3)洗涤有机层，然后用Na2S04干燥，过滤，减压浓缩。通过反相制 备型HPLC纯化粗产物，得到期望的终产物，为三氟乙酸盐，具有的纯度大于95% (18. Omg, 23. 2%收率)^ NMR(300MHz，CD3C13) S 8. 71 (s，1H)，7. 72 (s，1H)，7. 29 (bs，1H)，7. 01 (bs， 1H) ,6. 92 (s，1H) ,5. 23(m，2H)，4. 87 (m, 1H) ,4. 73 (m, 1H) ,4. 10-3. 86(m，4H)，3. 71 (m, 1H)， 3. 40 (m, 3H)，3. 32-3. 24 (m, 6H)，3. 12 (m, 3H)，2. 91 (bs，1H)，2. 66 (d, 1H)，2. 42 (s, 1H)， 2. 30 (s, 1H)，1. 81(m，2H) ；MS (ESI)m/z :(;7H32F3N503 的计算值531. 3 ；测定值532. 0 (M+H)+。
实施例30和314-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己酮 基于国际专利申请公开号W0 2004/050024中所述的方法制备标题化合物，将该 文献引入本文参考。(1-(4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基)-3_(甲氧基甲基)吡咯 烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氢-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮 根据合成路线2中所述的一般方法制备标题化合物将4-羟基-4-(6-甲氧基吡 啶-3-基)环己酮(71mg，0. 32mmol)、(3-(甲氧基甲基)吡咯烷_3_基)(3_(三氟甲基)_7， 8-二氢-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮 VIc(100mg，0. 29mmol)和乙酸(20u L,0. 34mmol)在二 氯乙烷(3mL)中的混合物在室温搅拌0. 5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(123mg，0. 576mmol)， 将该反应混合物在室温搅拌2h。减压浓缩溶剂后，将得到的残余物溶于乙酸乙酯，然后用 NaHC03、水和盐水洗涤。干燥有机萃取物，过滤，浓缩。得到粗产物，为异构体混合物，通过反 相制备型HPLC进一步分离，得到异构体A (在10. 092min洗脱)和异构体B (在11. 269min 洗脱)。异构体1(10. 2mg) "H WR(300MHz，MeOH_d4) S 8.71 (s，lH)，8.30 (s，lH)， 8. 04 (s, 1H)，7. 98 (d, 1H)，6. 93 (d, 1H)，4. 87 (m, 2H)，3. 94 (m, 5H)，3. 90 (s, 1H) 3. 66 (m, 3H)，3. 36 (m, 1H)，3. 10 (bs,2H)，2. 65 (s, 7H)，2. 36-2. 33 (m, 5H)，1. 82 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H)； MS (ESI)m/z :C28H35F3N404 的计算值548. 3 ；测定值:549. 2 (M+H)+。异构# 11(4. 4mg) ^ NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 8. 72 (s, 1H) , 8. 25 (d, 1H)，8. 05 (s，1H) ,7. 88 (dd, 1H) ,6. 86 (d, 1H) ,4. 87 (m, 2H)，4. 00(t，2H)，3. 92 (s,4H)， 3. 70-3. 65 (m, 3H)，3. 36 (m, 1H)，3. 12 (t,2H)，2. 65 (s, 7H)，2. 37-2. 30 (m, 1H)，2. 16 (m, 1H)， 2. 06(m，3H)，1. 94(m，4H) ；MS (ESI)m/z :C28H35F3N404 的计算值548. 3 ；测定值:549. 2 (M+H)+。实施例326- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)_4_甲基-2H-苯并[b]l，4]哦嗪_3(4H)_酮使用下述方法、通过如下所示的中间体制备标题化合物。4-甲基-3-氧代-3，4_ 二氢-2H-苯并[b] [1,4]略嗪 _6_ 醛
O N 将 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][l，4]喊嗪 _6_ 醛(0. 5g，2. 82mmol)、碘甲烷 (0. 6g，4. 23mmol)和碳酸铯(1. 37g，4. 23mmol)溶于干二甲基甲酰胺(2mL)。在100°C用微波 将该反应混合物照射30分钟。除去溶剂，用水洗涤残余物，用二氯甲烷萃取。通过硅胶色谱 法纯化(ISC0)，得到4-甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-苯并[b] [1,4]喊嗪-6-醛(0. 46g， 85 % )。屯 NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 9. 95 (s, 1H)，7. 62 (s, 1H)，7. 59 (d, 1H)，7. 20 (d, 1H)， 4. 80(s，2H)，3. 34(s，3H) ；MS (ESI)m/z :C10H9N03 的计算值191. 1 ；测定值192. 1(M+H)+。
根据合成路线5中所述的一般方法、使用Vic制备标题化合物(20mg，22%收 率)"H NMR(300MHz，DMS0-d6) 8 8. 80 (s, 1H) ,8. 10 (s, 1H), 7. 30 (br s，1H)，7. 20-7. 00 (m， 2H), 4. 80(s，2H)，4. 70(s，2H)，4. 33(s，2H)，3. 90(s，2H)，3. 50-3. 01 (m, 10H) ,3. 52(s，3H)， 3. 31(s，3H) ；MS (ESI)m/z :C26H29F3N404 的计算值518. 2 ；测定值519. 3 (M+H)+。实施例336- (1- (3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢_1，6_萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-3 (4H)-酮使用下述方法、通过如下所示的中间体制备标题化合物。6-乙酰基-4-甲基-2H-苯并[b] [1,4]嚙嗪_3 (4H)-酮
将 6-乙酰基-2H-苯并[b] [1,4]翻 _3(4H)_ 酮(lg，5. 23mmol)、碘甲烷(1. 13g， 7. 84mmol)和碳酸铯(2. 55g，7. 84mmol)溶于DMF(2mL)。在100°C用微波将该反应混合物照 射30分钟。除去溶剂，用二氯甲烷萃取。通过硅胶色谱法纯化(ISC0)，得到6-乙酰基-4-甲 基-2H-苯并[b] [1,4]碟嗪 _3(4H)_ 酮(0. 9g,84% )。它 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 63 (s, 1H)，7. 60 (d, 1H)，7. 01 (d, 1H)，4. 70 (s, 2H)，3. 42 (s, 3H)，2. 60 (s, 3H) ；MS (ESI)m/z :CnHnN03 的计算值=205. 1 ；测定值206. 1(M+H)+。
根据合成路线6中所述的一般方法、使用1当量的Ti (0iPr)4制备标题化合物 (5mg，4% 收率)^ NMR (300MHz, CDC13) 6 8. 79 (s, 1H), 7. 80 (s, 1H), 7. 48-7. 22 (m, 1H),7. 12-6. 98 (m, 2H)，5. 01-4. 50 (m, 5H)，4. 22-3. 70 (m, 6H)，3. 40-3. 22 (m, 8H)，2. 61-2. 30 (m, 4H)，1. 80(d，3H) ；MS (ESI)m/z :C27H31F3N404 的计算值532. 2 ；测定值533. 2 (M+H)+。实施例345- (1- (3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢_1，6_萘啶_6_羰基) 吡咯烷-I-基)乙基)-3-甲基苯并M噁唑_2 (3H)-酮使用下述方法、通过如下所示的中间体制备标题化合物。5-乙酰基-3-甲基苯并[d]嚙唑-2 (3H)-酮
将 5-乙酰基苯并[d]螺唑 _2(3H)_ 酮(0. 5g，2. 82mmol)、碘甲烷(0. 6g，4. 23mmol) 和碳酸铯(1. 37g，4. 23mmol)溶于DMF(2mL)。在10(TC用微波将该反应混合物照射30分 钟。除去溶剂，用二氯甲烷萃取。通过硅胶色谱法纯化(ISC0)，得到5-乙酰基-3-甲基 苯并[d]碟唑-2(3H)-酮(0.4g，74% )。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 89 (d, 1H), 7. 80 (s, 1H)，7. 00 (d, 1H)，3. 48(s，3H)，2. 60(s，3H) ；MS (ESI)m/z :C10H9N03 的计算值191. 1 ；测定 值192. 1(M+H)+。 根据合成路线6中所述的一般方法、使用1当量的Ti(0iPr)4制备标题化合 物(9mg，7 % 收率)"H NMR(300MHz, CDC13) 6 8. 70 (s, 1H), 7. 70 (s, 1H), 7. 50-7. 48 (m, 2H)，7. 01 (m, 1H)，4. 80-4. 70 (m, 2H)，4. 20-4. 03 (m, 2H)，3. 90-3. 81 (m, 3H)，3. 40 (s,6H)， 3. 31-3. 05 (m, 6H)，2. 60-2. 48 (m, 2H) 1. 80 (d, 3H) ；MS (ESI)m/z :C26H29F3N404 的计算值 518. 2 ；测定值519. 2(M+H)+。实施例35(l-(4_环丙基-4-羟基环己基)-3_(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-三氟甲 基)_7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮使用下述方法、通过如下所示的中间体制备标题化合物。8-环丙基-1，4- 二氧杂螺[4. 5]癸-8-醇 将1，4-二氧杂螺[4. 5]癸-8-酮(2g，12. 80mmol)溶于干四氢呋喃(20mL)。将该 混合物冷却至_78°C。在lOmin期限内滴加溴化环丙基镁(51. 2mL，25. 61mmol)。将该反应 混合物搅拌4h，用饱和NH4C1猝灭，用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，将粗产物不经进一步纯化
用于下一步。
4-环丙基-4-羟基环己酮 将8-环丙基-1，4- 二氧杂螺[4. 5]癸-8-醇(1. 8g)溶于丙酮(30mL)。加 入水(15mL)和浓HC1溶液。将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物溶于乙酸乙 酯，用饱和NaHC03洗涤。通过硅胶色谱法纯化，得到4-环丙基-4-羟基环己酮(0. 5g， 27 % )。力 NMR (400MHz, CDC13) 6 2. 80-2. 69 (m, 2H), 2. 50-2. 42 (m, 2H), 1. 99-1. 78 (m, 4H)，1. 01-0. 99 (m, 1H)，0. 50-0. 47(m，4H) ；MS (ESI)m/z :C9H1402 的计算值154. 1 ；测定值 155. 1(M+H)+。根据合成路线8中所述的一般方法制备标题化合物(12mg，6%收率) NMR (300MHz, CDC13) 6 11. 50 (br s, 1H) ,8. 80 (s，1H) ,7. 82 (s，1H) ,4. 90-4. 68(m，4H)， 3. 99-3. 03 (m, 8H)，3. 35 (s,3H)，2. 77-2. 72 (m, 1H)，2. 60-1. 50 (m, 10H)，0. 05-0. 01 (m, 5H)； MS (ESI)m/z 的计算值 C25H34F3N303 :481. 3 ；测定值482. 2 (M+H)+。实施例366-氯-7- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉_2 (1H)-酮使用下述方法、通过如下所示的中间体制备标题化合物。N- (4-氯-3-甲基苯基)肉桂酰胺 在0°C向在二氯甲烷(100mL)和吡啶(20mL)中的4_氯_3_甲基苯胺(3. 33g， 19. 98mmole)中加入肉桂酰氯(2. 83g，19. 98mmole)。将该混合物在室温搅拌2h。通过旋转 蒸发器减压除去溶剂和吡啶。用乙酸乙酯稀释残余物，用IN HCl(2xl00mL)、水(2xl00mL)、 碳酸氢钠溶液(2xl00mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后，回收白色固体(5.38g，99%收 率)。将产物不经进一步纯化用于下一步。NMR(400MHz,DMS0-d6) 8 7. 76-7. 24(m, 10H)， 6. 58(d，lH)，2. 55(s，3H) ；MS(ESI)m/z :C16H14C1N0 的计算值271. 1 ；测定值:272_)+。6-氯-7-甲基喹啉-2 (1H)-酮 将N-(4-氯-3-甲基苯基)肉桂酰胺(2. 75g，10. 15mmole)和氯化铝(1. 35g，6-氯-1，7-二甲基喹啉-2 (1H)-酮 将6-氯-7-甲基喹啉-2 (1H)-酮，6-氯-5-甲基喹啉_2 (1H)-酮、Cs2C03和碘甲 烷在DMF中的混合物在微波反应器中、在100°C加热30min。用二氯甲烷稀释该混合物，用 水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗产物(600mg)不经纯化用于下一步。MS(ESI)m/ z :CnH10ClNO 的计算值207. 1 ；测定值:208(M+H)+。7_(溴甲基)-6_氯-1-甲基喹啉-2 (1H)-酮 将溶于四氯化碳(30ml)的粗6_氯-1，7_ 二甲基喹啉_2 (1H)-酮(600mg)加入到 NBS(515. 9mg,2. 9mmole)和AIBN(23. 8mg，0. 145mmole)中。将该混合物在回流状态下加热 3h，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，通过硅胶色谱法纯化(用 二氯甲烷洗脱)，得到两种异构体的混合物(550mg)。将该混合物不经进一步纯化用于下一 步。MS(ESI)m/z :CnH9BrClN0 的计算值285 ；测定值:286(M+H).根据合成路线5中所述的一般方法、使用Vic制备标题化合物(5mg，l%收率)。咕 NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 10. 12 (bs, 1H)，10. 05 (bs, 1H) ,8. 79 (s, 1H) ,8. 42 (d, 1H) ,8. 17 (s， 1H)，7. 82 (m, 1H)，7. 42 (s, 1H)，6. 68 (d, 1H)，4. 80-2. 21 (m, 20H) ；MS (ESI) m/z :C27H28C1F3N403 的计算值=548. 2 ；测定值:549_)+。实施例376-氯-5- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M嚙唑_2 (3H)-酮 根据合成路线5中所述的一般方法、使用Vic制备标题化合物(10mg，6%收率)。 NMR (400MHz，CD30D) S 8. 61 (s，1H)，7. 93 (s，1H)，7. 45 (s，1H)，7. 35 (s，1H)，4. 53 (s，2H)，
3. 88-2. 47 (m, 18H)，2. 49-2. 47 (m, 2H) ；MS (ESI)m/z :C25H26C1F3N404 的计算值538. 2 ；测定 值539(M+H)+。实施例385- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1，3_ 二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮 根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(15mg，8%收率)。 NMR (400MHz, CD30D) 8 8. 61 (s, 1H) , 7. 93 (s, 1H) , 7. 20-7. 15(m，3H) ,4. 56(s，2H)， 3. 86-2. 24 (m, 23H) ；MS (ESI)m/z :C26H30F3N503 的计算值517. 2，测定值:518(M+H)+。实施例395- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-I-基)甲基)-3-甲基苯并M嚙唑_2 (3H)-酮 根据合成路线5中所述的一般方法、使用Vic制备标题化合物(15. 3mg TFA-盐， 17% 收率)^ NMR (400MHz，MeOH-d4) 8 8. 70 (s, 1H), 8. 03 (s, 1H), 7. 33 (m, 3H), 4. 84 (m, 2H)，4. 45 (m, 4H)，3. 95 (m, 4H)，3. 78-3. 52 (m, 4H)，3. 43 (s, 3H)，3. 40-3. 20 (m, 1H)，3. 09 (m, 2H)，2. 65(s，2H) ；MS (ESI)m/z :C25H27F3N404 的计算值504. 2 ；测定值 505. 1 _)+。实施例40和41 (R) -6- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢 _1，6_ 萘啶 _6_ 羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)_3_甲基苯并M喷唑_2(3H)_酮和⑶-6-((3-(甲氧基甲 基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)_3_甲 基苯并[d]碟唑_2(3H)_酮 通过正相制备型HPLC、使用手性柱将外消旋混合物(约1 1之比)分离成两种 对映体，得到对映体I (在6. 98min洗脱)和对映体II (在14. 47min洗脱)。对映体I > 99% ee ；1H 匪R(300MHz，CDC13) 8 8. 69 (s, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 12 (m, 3H)，7. 06 (d, 1H)，6. 98 (s, 1H)，4. 82 (m, 2H)，4. 04-3. 99 (m, 2H)，3. 98-3. 62 (m, 4H)，3. 23 (m,3H)，3. 08-2. 96 (m, 3H)，2. 78-2. 74 (m, 2H)，2. 51 (m, 1H)，2. 25 (m, 1H)，2. 06-2. 00 (m, 1H)， 1. 63 (m，1H) ；MS (ESI)m/z :C25H27F3N404 的计算值504. 54 ；测定值 505. 1 _)+。对映体II > 98. 6 % ee ；1H NMR(300MHz, CDC13) 6 8. 69 (s, 1H), 7. 61 (s, 1H), 7. 12 (d, 1H)，7. 06 (d, 1H)，6. 98 (s, 1H)，4. 83 (m, 2H)，4. 06-3. 74 (m, 2H)，3. 64-3. 57 (m, 4H)， 3. 23 (m, 3H)，3. 08 (m, 2H)，3. 06 (m, 2H)，2. 97 (m, 1H)，2. 78-2. 71 (m, 2H)，2. 52 (m, 1H) 2. 30 (m, lH)，2.06(m，lH)，1.62(m，lH) ；MS(ESI)m/z :C25H27F3N404 的计算值504. 54 ；测定值 505. 1 (M+H)+。实施例423-乙基_6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3_(三氟甲基)_5，6，7，8_四氢_1，6_萘 啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2 (3H)-酮根据合成路线5中所述的一般方法、使用Vic制备标题化合物(9. Omg TFA-盐， 3 % 收率)咕 NMR(400MHz，MeOH-d4) 8 8. 61 (s, 1H), 7. 94 (s, 1H), 7. 25 (m, 3H), 4. 75 (m, 2H)，4. 35 (m, 2H)，3. 86 (m, 4H)，3. 56 (m, 4H)，3. 43 (s, 3H)，3. 15 (m, 2H)，2. 99 (m, 2H)，2. 30 (m, 2H)，1. 28(t，3H) ；1H NMR(400MHz，DMS0_d6) 8 8. 79 (s, 1H) , 8. 16 (s, 1H), 7. 45 (m, 2H), 7. 28 (m, 1H)，4. 79 (m, 2H)，4. 42 (m, 2H)，3. 85 (m, 5H)，3. 75-3. 35 (m, 4H)，3. 34-2. 92 (m, 7H), 2. 30-2. 05 (m，1H)，1. 28(t，3H) ；MS (ESI)m/z :C26H29F3N404 的计算值518. 2 ；测定值 519. 2(M+H)+。实施例43 5-溴-6- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M噁唑_2 (3H)-酮根据合成路线5中所述的一般方法、使用Vic制备标题化合物(45. Omg TFA-盐， 3 % 收率)"H NMR (300MHz, MeOH_d4) S 8. 61 (s，1H)，7. 94 (s，1H)，7. 61 (s，1H)，7. 36 (s， 1H)，4. 76 (m, 2H)，4. 54 (m, 2H)，3. 86 (m, 2H)，3. 60 (m, 3H)，3. 45 (m, 3H)，3. 33 (s, 3H)，3. 25 (m, 3H)，3.01(m，2H)，2.54(m，2H) ；1H NMR(300MHz，DMS0_d6) 8 8. 79 (s, 1H), 8. 17 (s, 1H), 7. 86 (s, 1H)，7. 58 (s, 1H)，4. 81 (m, 2H)，4. 70-4. 30 (m, 3H)，3. 88 (m, 3H)，3. 80-3. 50 (m, 4H)， 3. 34 (m, 3H)，3. 30-3. 10 (m, 3H)，3. 01 (m, 2H)，2. 60-2. 20 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z :C25H26BrF3N404 的计算值=582. 1 ；测定值583. 2(M+H)+。实施例446- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-3，5-二甲基苯并[d]喊唑_2(3H)_酮 在氮气气氛中、在微波试管内将5-溴-6-((3_(甲氧基甲基)-3-(3_(三氟甲 基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)_3_甲基苯并[d]碌 唑-2(3H)_ 酮(30mg，0. 04mmol)溶于 THF。加入氯化甲基锌(0. 06mL 的 2M 溶液，0. 12mmol) 和Pd(PtBu3)2(lmg，0. 002mmol)。用氮气将该反应混合物净化5min，然后在100°C、在微波 照射中(Personal Chemistry Emrys Optimizer)加热30min。在反应完成时，用乙酸 乙酯稀释该混合物，用IN HC1水溶液、盐水洗涤，通过C盐过滤。用Na2S04干燥滤液。浓 缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到纯产物(lmg TFA-盐，19%收率)^ NMR(400MHz, MeOH-d4) 8 8. 72 (s, 1H)，8. 05 (s, 1H)，7. 28 (m, 2H)，4. 52 (m, 4H)，3. 97 (m, 4H)，3. 70 (m, 4H), 3. 53-3. 50 (m，5H)，3. 20-3. 10(m，3H)，2. 70-2. 50 (m，2H)2. 51 (s，3H) ；MS(ESI)m/z C26H29F3N404 的计算值518. 2 ；测定值 519. 2 _)+。实施例455- ((3-(乙氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-I-基)甲基)-3-甲基苯并M噁唑_2 (3H)-酮根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(110. Omg) ^ NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 69 (s，1H) ,7. 64 (s，1H)，7. 58 (s，1H)，7. 13-6. 94(m，3H) ,4. 60-4. 03(m，2H)， 3. 83-3. 78 (m, 1H)，3. 62 (s,3H)，3. 58-3. 55 (m, 2H)，3. 40-3. 26 (m, 5H)，3. 10-3. 03 (m, 2H)， 2. 96-2. 93 (m, 1H)，2. 78-2. 73 (m, 2H)，2. 55-2. 46 (m, 1H)，2. 30-2. 23 (m, 1H)，2. 09-2. 02 (m, 1H)，1. 02-0. 98 (m, 3H) ；MS (ESI)m/z 的计算值 C26H29F3N404 518. 53 ；测定值 519. 2(M+H)+。实施例465- ((3-(甲氧基甲基)-3- (7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_2_羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]碌唑_2 (3H)_酮的盐酸盐 根据合成路线5中所述的一般方法、使用Vic制备标题化合物(lOO.Omg) NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 7. 69-7. 61 (m，2H)，7. 55-7. 51 (m，2H)，7. 00-6. 92(m，2H)， 4. 80-4. 63 (m, 2H)，4. 40-4. 32 (m, 2H)，3. 80-3. 60 (m, 4H)，3. 50-3. 40 (m, 2H)，3. 38 (s,3H)， 3. 36 (s,3H)，3. 20-3. 01 (m, 2H)，2. 95-2. 88 (m, 1H)，2. 77-2. 74 (m, 1H)，2. 44-2. 41 (m, 1H)，
2. 30-2. 20 (m, 1H) ；MS (ESI)m/z :C26H28F3N304 的计算值503. 51 ；测定值 504. 2(M+H)+。实施例475_((3_异丙基_3-(3-(三氟甲基)_5，6，7，8_四氢-1，6_萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]哦唑_2 (3H)_酮的盐酸盐
根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(48. 5mg) ^ NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 8. 76 (s, 1H)，8. 16 (s, 1H)，7. 47-7. 32 (m, 3H)，4. 82-4. 79 (m, 2H)，4. 45-4. 19 (m, 2H)，3. 83-3. 79 (m, 2H)，3. 40-3. 35 (m, 2H)，3. 54 (s,3H)，3. 00-2. 85 (m, 4H)，2. 59-2. 56 (m, 2H)，2. 22-2. 03 (m, 1H)，0. 98 (d, 6H) ；MS (ESI)m/z :C26H29F3N403 的计算值502. 53 ；测定值 503. 1 (M+H)+。实施例482-(1-((3_甲基-2-氧代-2，3_ 二氢苯并[d]喊唑-5-基)甲基)-3_(3_(三氟
甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙腈的盐酸盐 根据合成路线5中所述的一般方法制备标题化合物(480. Omg) ^ NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 8. 80 (s, 1H)，8. 20 (s, 1H)，7. 61-7. 61-7. 30 (m, 3H)，4. 81-4. 79 (m, 2H)， 4. 50-4. 39 (m, 2H)，3. 90-3. 80 (m, 2H)，3. 60-3. 44 (m, 2H)，3. 39 (s,3H)，3. 20-3. 00 (m, 2H)， 2. 85-2. 79 (m, 3H)，2. 45-2. 25 (m, 1H)，2. 35-2. 20 (m, 1H)，2. 30-2. 20 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z C25H24F3N503 的计算值499. 48 ；测定值 500. 3_)+。实施例495-((3-(羟基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并[d]哦唑-2 (3H)-酮 在-78°C向来自实施例39的化合物(770mg，1. 52mmol)在14mLDCM中的搅拌溶液 中加入BBr3 (4. 58mmol)的DCM溶液。1小时后，将该反应混合物温至_25°C，通过TLC监测 该反应体系。完成后，用饱和NaHC03使该混合物猝灭。分离有机层，用乙酸乙酯(3xl00mL) 萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用18504干燥，浓缩，得到粗产物，通过闪蒸塔色谱 法纯化，得到 172mg 标题化合物(0. 351mmol,23% ) ^ NMR(400MHz, CD30D) 8 8. 63 (s, 1H)，7. 89 (s，1H)，7. 20-7. 15 (m, 3H)，4. 83-4. 79 (m, 2H)，4. 15-3. 85 (m, 2H)，3. 81-3. 60 (m, 2H)，3. 40 (s，2H)，3. 35 (s,3H)，3. 30-3. 00 (m, 3H)，2. 80-2. 60 (m, 3H)，2. 32-2. 20 (m, 1H)， 2. 10-1. 99 (m，1H) ；MS (ESI)m/z :C24H25F3N404 的计算值490. 47 ；测定值 491. 1 _)+。实施例50和51(3-(甲氧基甲基)-1-(4-(6_甲氧基吡啶-3-基)环己基)吡咯烷_3_基)(3_(三 氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根据合成路线8(步骤2)中所述的方法、使用来自实施例52和53的化合物制备 标题化合物。得到粗产物，为异构体混合物，再通过反相制备型HPLC纯化，得到异构体I和 异构体II。异构体I(1.3mg)^ NMR(300MHz, CDC13) 6 8. 70 (s, 1H), 8. 00 (s, 1H), 7. 67 (s, 1H)，7. 42 (m, 1H)，6. 68 (d, 1H)，4. 89 (m, 2H)，3. 91 (m, 2H)，3. 50 (m, 3H)，3. 26 (s, 3H)，3. 11 (s， 3H)，2. 75(m，3H)，2. 258(m，8H)，1. 50(m，6H) ；MS (ESI)m/z 的计算值 C28H35F3N403 :532. 60 ；测 定值533. 4(M+H)+。异构体11(16. lmg) "H NMR(300MHz, CDC13) 8 8. 70 (s, 1H), 8. 00 (s, 1H), 7. 67 (s, 1H)，7. 42 (m, 1H)，6. 68 (d, 1H)，4. 89 (m, 2H)，3. 91 (m, 2H)，3. 50 (m, 3H)，3. 26 (s, 3H)，3. 11 (s， 3H)，2. 75 (m, 3H)，2. 258 (m, 8H)，1. 50 (m, 6H) ；MS (ESI)m/z :C28H35F3N403 的计算值532. 60 ；测 定值533. 2(M+H)+。实施例52和53(1-(4-羟基-4-(嘧啶-5-基)环己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷_3_基)(3_(三 氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根据实施例30和31合成路线8的方法制备标题化合物。得到粗产物，为异构体 混合物，再通过反相制备型HPLC纯化，得到异构体I和异构体II。异构体I :MS(ESI)m/z :C26H32F3N503 的计算值519. 56 ；测定值:520_)+。异构体II :MS(ESI)m/z :C26H32F3N503 的计算值519. 56 ；测定值:520_)+。实施例54和55(3-(甲氧基甲基)-1_(4-(嘧啶-5-基)环己基)吡咯烷-3-基)(3_(三氟甲 基)_7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮
根据合成路线8 (步骤2)中所述的方法、使用来自实施例52和53的化合物制备 标题化合物。得到粗产物，为异构体混合物，再通过反相制备型HPLC纯化，得到异构体I和 异构体II。 异构# 1(33. 8mg) ^ NMR(400MHz, CD30D) 8 8. 89 (s, 1H), 8. 74-8. 70 (m, 2H)，8. 69 (s, 1H)，8. 10 (s, 1H)，4. 85-4. 82 (m, 2H)，4. 10-3. 90 (m, 2H)，3. 70-3. 57 (m, 2H)， 3. 40 (s,3H)，3. 00-2. 70 (m, 4H)，2. 55-2. 12 (m, 3H)，2. 10-1. 90 (m, 5H)，1. 80-1. 65 (m, 4H)， 1. 40-1. 25(m，2H) ；MS (ESI)m/z :C26H32F3N502 的计算值503. 55 ；测定值504(M+H)+。异构体II 屯 WR(400MHz，CD30D) S 8.99 (s，lH)，8.71 (s，2H)，8.68 (s，lH)， 8. 01 (s, 1H)，4. 90 (m, 2H)，4. 05 (m, 1H)，3. 94 (m, 1H)，3. 60 (m, 2H)，3. 30-1. 35 (m, 23H)； MS(ESI)m/z :C26H32F3N502 的计算值503. 56 ；测定值:504_)+。实施例56和57(1-(4-(4_氟苯基)环己基)-3_(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3_(三氟甲基)_7， 8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根据合成路线8中所述的一般方法制备标题化合物。得到粗产物，为异构体混合 物，再通过反相制备型HPLC纯化，得到异构体I和异构体II。异构体I (60mg) ^ NMR (400MHz, CD30D) 8 8. 95 (d, 1H), 8. 43 (d, 1H), 7. 41 (m, 2H)，7. 01 (m, 2H)，4. 90 (m, 2H)，4. 65 (m, 1H)，4. 05 (m, 3H)，3. 72 (m, 4H)，3. 45-1. 70 (m, 17H)； MS(ESI)m/z :C28H33F4N302 的计算值519. 57 ；测定值:520(M+H)+。异构体II:(30mg) ^ NMR(400MHz，CD30D) 8 8. 83 (s, 1H), 8. 24 (s, 1H), 7. 23 (m, 2H)，7. 01 (m, 2H)，4. 90 (m, 2H)，4. 61 (m, 1H)，4. 00 (m, 3H)，3. 72 (m, 4H)，3. 45-1. 60 (m, 17H)； MS(ESI)m/z :C28H33F4N302 的计算值519. 57 ；测定值:520(M+H)+。实施例586-((4_异丁基-4-(3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6_萘啶-6-羰基)哌 啶-1-基)甲基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮二 -TFA盐 根据合成路线4中所述的一般方法制备标题化合物(15mg，4.5%收率) NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 9. 56 (b s，2H)，8. 77 (s, 1H) ,8. 22 (s，1H) ,7. 79-7. 73 (m, 1H)，7. 43 (s，1H)，7. 30 (d, 1H)，5. 00-4. 84 (m, 2H)，4. 31-4. 30 (m, 2H)，4. 02-3. 90 (m, 2H)，3. 48 (s, 3H), 3. 34-2. 80 (m, 6H), 2. 20-1. 31 (m, 7H), 0. 90-0. 80 (m, 6H) ；MS (ESI)m/z :C28H33F3N402S 的 计算值546. 65 ；测定值547(M+H)+。实施例596-((4_异丁基-4-(3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)哌 啶-I-基)甲基)-3-甲基苯并M嚙唑_2 (3H)-酮根据合成路线4中所述的一般方法制备标题化合物(48mg) 'HNMR (400MHz， DMS0-d6) 8 8. 62 (s, 1H)，7. 97 (s, 1H)，7. 24-7. 13 (m, 3H)，4. 80 (m, 2H)，4. 20 (s,2H)， 3. 94(s，2H)，3. 32(m，5H)，3. 10(m，4H)，2. 56(d，2H)，1. 59(m，4H)，0. 713(m，6H) ；MS (ESI) m/ z :C28H33F3N403 的计算值530. 58 ；测定值 531. 2(M+H)+。实施例60可以使用本领域公知的试验例如AequoScreen 试验评价本文所述化合物的生物 活性。用于AequoScreen 试验的一般方法用PBS-EDTA使在不含抗生素的培养基中生长至对数中期的AequoScreen CCR2b (FAST-060A)细胞分离、离心并且以lxlO6细胞/mL的浓度重新混悬于试验缓冲液 中(含有HEPES的DMEM/HAM' sF12，不含酚红+0. 不含蛋白酶的BSA)。将细胞在室温 与coelenterazine h—起孵育至少4小时。在测试前完成剂量响应曲线。参比激动剂是 MCP-1。为了进行激动剂测试，在96-孔培养板上将50 ii L细胞混悬液与50 y L测试化合 i^ffi H￡im￡im￡itsu Functional Drug Screening System 6000 (FDSS 6000) i己iH
到的光发射。在第一次注射后孵育15分钟后，将100 u L包含测试化合物的细胞混悬液与 100 u L参比激动剂在96孔测试培养板上混合。使用与激动剂测试相同的发光计记录得到 的光发射。为了标准化通过培养板和标题实验的记录的光发射(测定“100%信号”)，一些孔 包含100yM洋地黄皂苷、饱和浓度的ATP(20yM)和与测试确认过程中得到的EC5(1相当的 浓度的参比激动剂。可以将测试化合物的激动剂活性表示为在其EC1(I(I浓度下参比激动剂活性的百分 比。可以将测试化合物的拮抗剂活性表示为在其EC8(i浓度下参比激动剂活性的抑制百分 比。结果将使用上述方法采集的几种化合物的生物学数据提供在表2中。表 2. d.当 IC50 > 1000nM 时命名为 “ + ” ；当 lOOOnM > IC50 > 200nM 时；命名为 “++” ； 当 IC5Q < 200nM 时，命名为 “+++，，。等效方案本领域技术人员公认或能够使用不超过常规的实验确定与本文所述具体方法等 效的大量方案。认为这种等效方案属于本发明的范围。可以在不脱离本发明精神和范围的 情况下对本发明进行各种替代、改变和变型。其他方面、优点和变型属于本发明的范围。为 所有目的将本申请上下文中的所有参考文献、授权专利和公布的专利申请的内容引入本文 参考。可以为本发明及其实施方案选择那些专利、申请和其他对比文件的适宜的成分、工艺 和方法。
权利要求
式I A的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是氢；烷基、烷氧基烷基、烷氧基苯基、烷硫基烷基、烷氨基、 SO2(烷基)，C3 6环烷基、C3 6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，它们各任选被1、2或3个R5取代基取代；或R1是任选取代的(C1 C6亚烷基) R1a，其中R1a是C3 6环烷基、C3 6杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各任选被1、2或3个R5取代基取代；Y是直接键或是CO、SO2、 N(H)CO、 N(H)SO2、C(＝NH)，C1 4亚烷基、C2 4亚烯基、C2 4亚炔基、C3 6环亚烷基、亚芳基、杂环亚烷基、杂亚芳基、 C(O)亚烷基、 N(H)C(O)亚烷基或 O 亚烷基；它们可以各任选被1、2或3个R5取代基取代；R3是氢；烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基或 N(R6)(R7)；它们各任选被1、2或3个R5取代基取代；或R3是其为包含至少一个氮原子的任选取代的稠合芳族或部分芳族双环或三环；R4是氢；卤素；任选被氧或硫插入的C1 8烷基、烯基或炔基；环烷基；烷氧基；芳基烷氧基；或杂芳基烷氧基；R5存在时独立地表示每次出现的氢、卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、 CO2H、 CO2C1 3烷基、氰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、氧代、 CF3， O CF3、 O CHF2、 O CH2F、 O 芳基、 N(H)烷基、 N(H)SO2 烷基、 N(H)C(O)烷基、 SO2N(H)烷基、 SO2N(烷基)C(O)烷基或 C(O)N(H)SO2烷基；R6是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R7是氢或C1 3烷基；n是0、1、2或3；p是1或2；A1、A2、A3和A4独立地是N或C R5，条件是至少两个A1、A2、A3或A4是C R5；且是任选包含一个选自O、S、SO、SO2、N H、N 烷基和N CO 烷基的杂原子的任选取代的5，6或7 元单 或双环，其中B是C1 C2亚烷基或C2 C4亚烯基，且其中该环任选被1或2个卤素、甲基或乙基取代或成对地被取代成环丙基环。FPA00001186241100011.tif,FPA00001186241100012.tif,FPA00001186241100021.tif
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢；烷基、烷氧基烷基、烷氧基-CHF2、烷氧基-CH2F、 烷氧基-CF3、C3_6环烷基、C3_6杂环烷基、芳基、杂芳基或(C「C6亚烷基)-Rla ；其中Rla是C3_6 环烷基、C3_6杂环烷基、芳基或杂芳基，它们可以各自独立地任选被1、2或3个&取代基取 代。
3.权利要求1的化合物，其中R1是 其中 Z是1、2或3 ；y是1、2、3或4;且χ 是 0、NH、CH2, CF2 或 N (C1^8 烷基)。
4.权利要求1 的化合物，其中 R1 是-CH2-0-CH3、CH2-0-CF3、CH2-0_CHF2、CH2-O-CH2F、-CH ,-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH-(CH3) 2 或-CH2-CN。
5.权利要求1的化合物，其中R1是甲基 其中R7和R8可以与所连接的氮一起 形成任选取代的3，4，5或6-元环，它们中的任一个可以任选在碳上被1、2或3个R5取代; 或R6每次出现时独立地表示氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基； R7每次出现时独立地表示或CV3烷基；且 R8是烷基、脂环族、芳族、杂环或杂芳族基团。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中Y是CH2、 其中n是0、1或2
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中 表示如下 其中 W” W2, W3> W4 或 W5 独立地是 C、N、C = 0、C-OH、C-OR10 或 C-Rltl ； R10是氢、Cp6烷基、Cp5烷硫基、Cp5烷氧基、卤素、羟基、氰基、卤素-取代的Cp6烷基或 卤素-取代的Cp5烷氧基；R11每次出现时独立地是氢或是Cp6烷基、(C1-C6亚烷基)环烷基、芳烷基、杂芳烷基，它 们中的任一个可以任选被卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、C1^3烷氧基、-CO2H, -CO2Ch烷基、 氰基、芳基、杂芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F或-O-CHF2取代； R12a是H，卤素，烷基或烷氧基；且 R'是烷基、商代烷基或环烷基。接的两个R 〃一起形成 <〇 丨
8.权利要求1-6任一项的化合物，其中R3是 I R11是氢或是Cp6烷基、环烷基、杂芳基、(C1-C6亚烷基)环烷基、芳烷基或杂芳烷基，它们中 的任一个可以任选被卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、C"烷氧基、-CO2I-CO2Ch烷基、氰基、芳基、杂芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F 或-O-CHF2 取代。
9.权利要求1-6任一项的化合物，其中R3是 (R”)"^其中m是1、2或3;且R" 在每次出现时独立地表示羟基、卤素、烷氧基、卤素-烷氧基、Ci_3烷基-S(O)2-NH-、-CO2H, Ci_,烷基-C (0) -NH-、烷基-S02NHC0-、芳基、卤素-取代的芳基或杂芳基；或其中与相邻碳连
10.权利要求1-6任一项的化合物，其中R3是 其中R11是氢或是C1^6烷基、(C1-C6亚烷基)环烷基、芳烷基、杂芳烷基，它们中的任一个可以任选被卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、(V3 烷氧基、-CO2H, -CO2CV3烷基、氰基、芳基、杂芳基、-CF3> -O-CF3> -O-CH2F或-O-CHF2取代；且R12是氢或C"烷基。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中 是 其中R12每次出现时独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、商代烷氧基、烷氧基或氰基；且R13a和R13b各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或如果R13a和 R13b连接在同一碳上，则它们可以与所连接的碳一起形成C = 0。
12.权利要求1的化合物，其为式I-Al的化合物
13.权利要求1的化合物，其为式I-A2的化合物
14.权利要求1的化合物，其为式I-A3的化合物
15.权利要求1的化合物，其为式I-A4的化合物 其中R3a和R3b各自独立地是氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烯基、环烷基、C1^3烷氧基、氰基或-CF3 ；或R3a和R3b —起形成
16.权利要求1的化合物，其为式I-A5的化合物A或 其中W是可以任选被1或2个基团取代的芳族或部分芳族环，所述基团选自卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、C1^3烷氧基、-CO2H, -CO2CV3烷基、氰基、芳基、杂芳基、- )烷基、-N(H) SO2-烷基、-N(H) C (0)烷基、和-SO2N(H)烷基；且 R12a 选自H、卤素、烷基或烷氧基。
17.权利要求1的化合物，其为式I—A6的化合物 其中R14和R15各自独立地是任选取代的烷基或与所连接的碳一起形成3，4，5或6-元 环，其任选包含一个选自0、S、NH和N-烷基的杂原子，该环任选被1、2或3个基团取代，所 述基团选自卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基；且R12a选自H、卤素、烷基或烷氧基。
18.权利要求1的化合物，其为式I-A7的化合物 其中R12a选自H、卤素、烷基或烷氧基。
19.权利要求1的化合物，其为式I-A8的化合物 其中R16是H或是烷基、环烷基、(C1-C6亚烷基)环烷基、芳烷基、杂芳烷基，它们中的任 一个可以任选被卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、C1^3烷氧基、-CO2H, -CO2CV3烷基、氰基、芳 基、杂芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F或-O-CHF2取代；且R12a选自H、卤素、烷基或烷氧基。
20.权利要求1的化合物，其为式I-Bl的化合物 其中Cy是任选具有部分芳香性和任选具有一个或多个杂原子的不饱和环或双环；或 其药学可接受的盐；且Y选自直接键或烷基。
21.权利要求20的化合物，其中Cy是 其中R11是氢或是Cp6烷基、(C1-C6亚烷基) 环烷基、芳烷基或杂芳烷基，它们中的任一个可以任选被卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、 CV3 烷氧基、-C02H、-CO2Ch 烷基、氰基、芳基、杂芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F 或-O-CHF2 取代。
22.权利要求1的化合物，其为式I-B2的化合物 其中是任选被1或2个选自卤素、烷基和氧代的基团取代的不饱和杂环；Y是C1-C3亚烷基氓是烷氧基烷基；且R12a选自H、卤素、烷基或烷氧基。
23.权利要求1-22任一项的化合物，其中A1是N或C-R5；且A2、A3和A4是C-R5。
24.权利要求1的化合物，其为 (1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-4-异丁基哌啶-4-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氢-1， 6_萘啶_6 (5H)-基)甲酮；7-((4_异丁基-4-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘 啶-6-羰基)哌啶-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮；(3-(环丙基甲基)-1-(4_羟 基-3-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氢-1，6-萘啶-6 (5H)-基) 甲酮；7-((3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮；⑶-7- ((3-(环丙基甲基)-3- (3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉_2 (IH)-酮； (R) -7- ((3-(环丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮；(3-(环丙基甲基)-1-(3_氟-4-羟基苄基) 吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3_(环丙基甲 基)-1_((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1， 6_萘啶_6 (5H)-基)甲酮；或其药学可接受的盐。
25.权利要求1的化合物，其为(3-(环丙基甲基)-1-((2，2_ 二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-3-基) (3_(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3-(环丙基甲基)-1-((5-甲 氧基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7， 8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；5-((3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7， 8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮； 5-((3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)_酮；3-(环丙基甲基)-1_ (4-羟基-4-(6-甲氧基吡 啶-3-基)环己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲 酮；(3_(环丙基甲基)-1-(2，2_ 二甲基chromoa-6-基)甲基)吡咯烷_3_基)(3_(三氟甲 基)-7，8_二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；7-((3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5， 6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)喹啉_2 (IH)-酮；5_(1_(3_(环丙 基甲基)-3_(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)乙基)_1， 3-二甲基-IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮；(1-((IH-吲唑-5-基)甲基)-3-(环丙基甲基) 吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3_(环丙基甲 基)-1-(4-羟基-4-(6_甲氧基吡啶-3-基)环己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7， 8- 二氢-1,6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮；6- ((3-(环丁基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7， 8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮；6- ((3-异戊 基-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)甲 基喹啉-2 (IH)-酮；6- ((3-苄基-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮；6-((3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉_2 (IH)-酮； 5-((3-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M哦唑-2(3H)_酮；5-((3-异丁基-3-(3-(三氟甲基)-5， 6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]略唑-2 (3H)-酮； 7-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮；(S)-7-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉_2 (IH)-酮； (R) -7- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6， 7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮；5-(1-(3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)乙基)-1，3_ 二甲基-IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮；(1-(4-羟基-4-(6-甲氧 基吡啶-3-基)环己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1， 6_萘啶-6(5H)_基)甲酮；6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1， 6_萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-4_甲基-2H-苯并[b]l，4]噁嗪-3(4H)_酮；6-(1-(3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)乙基)-4_甲基-2H-苯并[b][l，4]喊嗪-3(4H)_酮；5-(1-(3-(甲氧基甲 基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)_3_甲 基苯并M喘唑-2(3H)_酮；(1-(4_环丙基-4-羟基环己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯 烷-3-基)(3-三氟甲基)-7，8_二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；6-氯_7-((3_(甲氧基甲 基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)甲 基喹啉-2 (IH)-酮；6-氯-5-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1， 6_萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮；5-((3-(甲氧 基甲基)-3_(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)_1， 3-二甲基-IH-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮；5-((3-(甲氧基甲基)_3-(3_(三氟甲基)_5，6，10·7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M噁唑_2 (3H)-酮； (R) -6- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M礎唑_2 (3H)-酮和⑶-6- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)_3_甲基苯并M嚙 唑-2(3H)_酮；3-乙基_6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1， 6_萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并M噁唑-2(3H)_酮；5-溴-6-((3-(甲 氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，·6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲 基)-3_甲基苯并[d]喊唑-2(3H)_酮；6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7， 8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3，5- 二甲基苯并[d]噁唑-2 (3H)-酮；·5-((3-(乙氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(7-(三 氟甲基)-1，2，·3，4_四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]礎 唑-2(3H)_酮；5-((3_异丙基-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1，6-萘啶-6-羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮；2-(1-((3_甲基-2-氧代-2， 3_ 二氢苯并[d]哦唑-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰 基)吡咯烷-3-基)乙腈；5-((3-(羟基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1，·6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M噁唑_2(3H)-酮；(3-(甲氧基 甲基)-1-(4-(6_甲氧基吡啶-3-基)环己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二 氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(1-(4-羟基-4-(嘧啶-5-基)环己基)_3_(甲氧基甲 基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3_(甲氧 基甲基)-1-(4-(嘧啶-5-基)环己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1， 6-萘啶_6 (5H)-基)甲酮；(1- (4- (4-氟苯基)环己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基) (3_(三氟甲基)-7，8_ 二氢-·1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；6-((4-异丁基-4-(3-(三氟 甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)哌啶-1-基)甲基)_3_甲基苯并M噻 唑-2 (3H)-酮；6- ((4-异丁基-4- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基) 哌啶-1-基)甲基)-3_甲基苯并M哦唑-2(3H)_酮；2-(3-(甲氧基甲基)-1-((3_甲 基-2-氧代-2，3-二氢苯并M嚙唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羰基)-7-(三氟甲基)-1， 2,3,4-四氢异喹啉-5-腈；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4_四氢异喹 啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮；6-(3-(甲氧基甲 基)-1- ((3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]碟唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羰基)-5，6， 7，8-四氢-1，6-萘啶-3-腈；5- ((3-(甲氧基甲基)-3- (1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M嚙唑_2 (3H)-酮；5- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟 甲基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)_3_甲基苯并 [d]碌唑-2(3H)_酮；5-(2-(3-(甲氧基甲基)_3_ (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘 啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮；5-(1-(3-(甲 氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)环 丙基)-3-甲基苯并[d] φ坐-2 (3Η)-酮；6- (1- (3-(乙氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5， 6，7，8-四氢-·1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)-4_甲基-2Η-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮；7-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹喔啉_2 (IH)-酮；7- (1- (3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三 氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)_1_甲基喹喔 啉-2 (IH)-酮；5- (3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰 基)吡咯烷-1-基)-3_甲基-3，5，6，7-四氢-2H-茚并[5，6_d]喊唑_2_酮；6-(3-(甲氧 基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲 基-7，8-二氢-IH-茚并[4,5-d]碌唑-2(6H)_酮；6-((3-(甲氧基甲基)_3_ (3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基二氢吲哚_2_酮； 6-(1-(3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢_1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)乙基)-1_甲基二氢吲哚-2-酮；(1-(4-(5_氟吡啶-2-基)环己基)-3-(甲 氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮； (1-(4_氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三 氟甲基)-7，8_ 二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3-(甲氧基甲基)-1-(4-(嘧啶-2-基) 环己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氢-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮；或其药 学可接受的盐。
26.药物组合物，包含权利要求1-25任一项的化合物和药学可接受的载体。
27.治疗或预防如下疾病的方法器官移植排斥、类风湿性关节炎、慢性接触性皮炎、 炎性肠病、狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、动脉粥样硬化、银屑病、结节病、特发性非纤 维化、皮肌炎、皮肤类天疱疮和相关疾病、肾小球肾炎、血管炎病、肝炎、同种异体移植物排 斥、移植物抗宿主病、动脉粥样硬化、代谢综合征、糖尿病或肥胖，该方法包括对有此需要的 患者给予治疗有效量的权利要求1-25任一项的化合物。
28.治疗疼痛的方法，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-25任一项 的化合物。
29.权利要求1-25任一项的化合物在制备治疗或预防如下疾病的药物中的应用器官 移植排斥、类风湿性关节炎、慢性接触性皮炎、炎性肠病、狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬 化、动脉粥样硬化、银屑病、结节病、特发性非纤维化、皮肌炎、皮肤类天疱疮和相关疾病、肾 小球肾炎、血管炎病、肝炎、同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病、动脉粥样硬化、代谢综 合征、糖尿病、疼痛或肥胖。
全文摘要
本发明公开了趋化因子受体拮抗剂、特别是为趋化因子CCR2受体拮抗剂起作用的式(I-A)的化合物包括其药物组合物和在治疗或预防与单核细胞蓄积、淋巴细胞蓄积或白细胞蓄积相关的疾病中的应用。
文档编号A61P19/02GK101925383SQ200880125585
公开日2010年12月22日 申请日期2008年12月11日 优先权日2007年12月11日
发明者E·本-泽夫, J·林, M·菲克曼, P·莫汉蒂, R·梅林德兹, S·克尔纳, S·沙哈姆, S·高希, Y·马兰茨, Z·张, 陈东立 申请人:赛特帕斯凡德株式会社