趋化因子受体活性调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了含有由式(I)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂等：{在式(I)中，R1表示-NR1aR1b(其中R1a和R1b相同或不同，并各自表示氢原子、芳烷基等)等，R2表示式(II)，[在式(II)中，k和m各自表示0至2的整数，n表示0至2的整数，L表示单键等，R5表示卤素等，R6表示芳基等，X表示-CR8(其中R8表示氢原子等)等，R7表示氢原子等]等，R3表示-SO2R13[其中R13是低级烷氧基、-NR13d(C＝O)R13e(其中R13d表示氢原子等，R13e表示低级烷基等)等]等，并且R4表示氢原子等}。
【专利说明】趋化因子受体活性调节剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂等.【背景技术】
[0002]趋化因子是具有强趋化活性的一系列小炎性细胞因子的家族，并由约70至120个氨基酸构成。它是由广范围细胞释放的趋化性细胞因子，将各种细胞例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜中性粒细胞等导向炎性位点。趋化因子家族最初由氨基酸序列中的4个保守半胱氨酸残基定义。也就是说，根据从N端一侧起第一个半胱氨酸对(2个残基)的序列将它分类成CXC-趋化因子家族和CC-趋化因子家族两个亚家族。在包括 CXCLl、Mig、CX3CL1、IL-8、Gro- a、NAP-2、IP-1O 等的 CXC-趋化因子家族中，这两个半胱氨酸残基被与半胱氨酸不同的氨基酸残基之一分开，而在另一方面，在包括RANTES(CCL5)、MCP-1(CCL2)、MCP—2(CCL8)、MCP—3(CCL7)、MCP—4(CCL13)、MIP-1 a (CCL3)、MIP-1 β (CCL4)、嗜酸性粒细胞趋化因子(CCL11)、嗜酸性粒细胞趋化因子_2 (CCL24)、嗜酸性粒细胞趋化因子 _3(CCL26)、PARC (CCL18)、TARC (CCL17)、MDC (CCL22)、LARC (CCL20)、ELC (CCL19)、SLC (CCL21)、1-309 (CCLl)、TECK (CCL25)、CTACK (CCL27)、MEC (CCL28)等的CC-趋化因子家族中，这两个半胱氨酸残基彼此相邻。随后，发现了在最初存在的4个半胱氨酸残基中只具有对应于从N-端一侧起第二和第四个残基的两个半胱氨酸残基的C趋化因子家族，以及序列在从N-端一侧起的前两个半胱氨酸残基之间具有3个不同于半胱氨酸的氨基酸残基的CX3C趋化因子家族。
[0003]作为CC-趋化因子家族结合的趋化因子受体，已报道了 10种受体。也就是说，已知的是结合 MIP-1 a、MIP-1 β、MCP-3、RANTES 等的 CCRl (又称为 CKRl 或 CC-CKR-1)，结合 MCP-1、MCP-2、MCP-3 和 MCP-4 等的 CCR2A (又称为 CKR2A 或 CC-CKR-2A)和 CCR2B (又称为CKR2B或CC-CKR-2B)，结合嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子_2、RANTES,MCP-2、MCP-3 等的 CCR3 (又称为 CKR-3 或 CC-CKR-3)，结合 TARC、MDC 等的 CCR4 (又称为 CKR4或 CC-CKR-4)，结合 MIP-1 a、RANTES、MIP_1 β 等的 CCR5 (又称为 CKR-5 或 CC-CKR-5)，结合LARC等的CCR6 (又称为GPRCY4)，结合ELC、SLC等的CCR7 (又称为EB1-1)，结合1-309等的CCR8，结合TECK等的CCR9 (又称为GPR9-6)和结合CTACK、MEC等的CCR10。
[0004]取决于受体的种类，趋化因子受体具有不同的表达细胞。例如，CCRl表达在各种细胞例如单核细胞、T细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞等中，CCR2表达在各种细胞例如树突状细胞、B细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、血小板、T细胞等中。另一方面，某些受体仅表达在某些细胞中，例如CCR3表达在嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞中，CCR9表达在T细胞中。
[0005]由于已报道趋化因子受体参与各种疾病，因此预期调节趋化因子受体活性的药物将是各种疾病的治疗药物。已经将多种趋化因子受体活性调节剂用作治疗药物。例如，已阐明，当⑶4+T细胞被HIV感染时，HIV通过CCR5进入细胞。因此，CCR5拮抗剂被用作HIV感染的治疗药物。作为在患有非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者中用于自体干细胞移植的干细胞动员的药物，作为CXC-趋化因子家族受体的CXCR4的拮抗剂与G-CSF的组合使用已被批准。此外，CCR3拮抗剂、CCR9拮抗剂、针对CCR4的抗体等正在进行临床试验。
[0006]作为涉及趋化因子受体的疾病，已知的有炎性疾病例如哮喘、鼻炎、皮炎、变态反应性疾病等，免疫调节疾病和障碍，自体免疫疾病例如类风湿性关节炎、红斑狼疮、系统性硬皮病、干燥综合征、乳糜泻病等，等等。已报道，这些疾病的发作涉及趋化因子受体例如CCRl、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9 和 CCRlO 以及作为 CXC-趋化因子家族的受体的CXCR3和CXCR4等。最重要的是，作为涉及CCR4、CCR8、CCR9和CCRlO等的疾病，已知的有皮肤疾病等。
[0007]作为涉及趋化因子受体的皮肤疾病，已知的有寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、花粉病皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、斯-约综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、玫瑰糠疹、扁平苔藓、毛发苔藓(毛发角化病)、单纯性疱疹、红斑狼疮、瘢痕瘤、疥疮、全身性硬皮病和作为抗癌药剂的副作用的皮炎等。在这些皮肤疾病中，各种趋化因子在皮肤中高表达。例如，在银屑病中，在皮炎病损处趋化因子例如MCP-1、RANTES、TARC、MDC、CTACK、CXCL1、Gro-a、IL_8、Mig、IP_10、CX3CL1 等的表达增加，并且 T 细胞和嗜中性粒细胞通过CCR4、CCR6和CCRlO以及作为CXC-趋化因子家族的受体的CXCR1、CXCR2和CXCR3等浸润到皮肤中(非专利文献I)。并且在特应性皮炎中，在皮炎病损处趋化因子例如 1-309、MCP-1、MIP-1 a、MIP-1 β、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、MCP-4、PARC、LARC、MDC、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、CTACK等的表达增加，并且T细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞通过 CCRl、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR8 和 CCRlO 以及作为 CX3C 趋化因子家族的受体的CX3CR1浸润到皮肤中(非专利文献2)。已报道，抗CTACK抗体在各种皮炎模型中抑制皮炎(例如非专利文献3、4、5和6)。对于在涉及趋化因子受体的皮肤疾病等病中控制这些趋化因子受体的活性的新药物，存在着需求。 [0008]吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物已知可用作促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂(专利文献I和2)、腺苷增强剂(专利文献3)、血管紧张素II拮抗剂(专利文献4)、酪氨酸激酶抑制剂(专利文献5和6)、HMG-CoA抑制剂(专利文献7) ,NAD (H)氧化酶抑制剂(专利文献8)、腺苷A2a受体激动剂(专利文献9和10)、前列腺增生的治疗药物(专利文献11)、脑循环障碍的治疗药物(专利文献12)、抗肥胖症药物(专利文献13)、抗炎性药物(专利文献14)和皮肤疾病的治疗药物(专利文献15)。
[0009][现有技术文献]
[0010][专利文献]
[0011]专利文献1:W000/59908
[0012]专利文献2 JP-A-2000-38350
[0013]专利文献3 JP-A-10-101672
[0014]专利文献4 JP-A-7-157485
[0015]专利文献5:W000/53605
[0016]专利文献6:TO98/54093
[0017]专利文献7 JP-A-4-270285
[0018]专利文献8:W003/091256[0019]专利文献9:TO02/40485
[0020]专利文献10:W02004/110454
[0021]专利文献11 JP-A-5-112571
[0022]专利文献12:EP-A-0328700
[0023]专利文献13:W000/44754
[0024]专利文献14 JP-A-9-169762
[0025]专利文献15:W02009/041663
[0026][非专利文献]
[0027]非专利文献1:Clinical Dermatology, 2008, vol.26, p.539
[0028]非专利 文献 2:Journal of Allergy and ClinicalImmunology, 2006, vol.118, p.178
[0029]非专利文献3 =Nature Medicine, 2002，vol.8，p.157-165
[0030]非专利文献4:1nternat1nal Immunology, 2006, vol.18, p.1233-1242
[0031]非专利文献5:European Journal of Immunology, 2008, vol.38, p.647-657
[0032]非专利文献6 !Experimental Dermatology, 2007, vol.17, p.30-34
[0033]发明概述
[0034]本发明待解决的问题
[0035]本发明的目的是提供含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂等。
[0036]解决问题的手段
[0037]本发明涉及下列⑴至(48)。
[0038](1) 一种趋化因子受体活性调节剂，其含有由式⑴表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分，
[0039][化学式1]
[0040]
【权利要求】
1.一种趋化因子受体活性调节剂，其含有由式(I)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分， [化学式I]
2.一种趋化因子受体活性调节剂，其含有由式(IA)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分，
3.权利要求2的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中L1是单键。
4.权利要求2或3的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中Ria是任选地具有取代基的芳基。
5.权利要求2或3的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中Ria是任选地具有取代基的苯基。
6.权利要求2至5任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中Ria是氢原子。
7.权利要求2至6任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R13a是氢原子并且R13b是任选地具有取代基的低级烷基。
8.权利要求2至6任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中Rm是氢原子并且R13b是COR13el,其中R13el具有与上述相同的定义。
9.权利要求2至6任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中Rm是氢原子并且R13b是COR13'其中R13e2表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的N-单-低级烷基氨基或任选地具有取代基的N-单-芳基氨基。
10.权利要求2至9任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R2a是 [化学式9]
11.权利要求10的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R6a是任选地具有取代基的苯基。
12.权利要求2至9任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R2a是
13.权利要求2至9任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R2a是 [化学式11]
14.权利要求13的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R93a和R9bA与各自相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的苯环，并且Ya是-CHR1c13a-CHRicim-(其中，R1QaA和Ricim分别具有与上述相同的定义)、-CR10ca =CRicwa-(其中，R10ca和Ricwa分别具有与上述相同的定义)、-0-CRllaARllbA-(其中，RllaA和Riim分别具有与上述相同的定义)或-CR1、m0-(其中，Riw和RlldA*别具有与上述相同的定义)。
15.权利要求2至9任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R2a是 [化学式12]
16.权利要求15的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中Rza是任选地具有取代基的苯基。
17.权利要求1至16任一项的趋化因子受体活性调节剂，其中所述趋化因子受体活性调节剂是趋化因子受体拮抗剂。
18.权利要求1至17任一项的趋化因子受体活性调节剂，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9 和 CCR10。
19.权利要求1至17任一项的趋化因子受体活性调节剂，其中所述趋化因子受体是CCRlO。
20.一种用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗剂，其含有权利要求1至16任一项中所描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分。
21.权利要求20的用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗剂，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
22.权利要求20的用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗剂，其中所述趋化因子受体是CCRlO。
23.权利要求20至22任一项的用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗剂，其中所述涉及趋化因子受体的疾病是皮肤疾病。
24.权利要求23的预防和/或治疗剂，其中所述皮肤疾病选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、鳞翅目昆虫性皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、斯-约综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔藓、毛发苔藓(毛发角化病)、光过敏、日光性皮炎、痱子、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕瘤、黑-黑病、疥疮和线状皮炎。
25.权利要求23的预防和/或治疗剂，其中所述皮肤疾病是皮炎。
26.权利要求23的预防和/或治疗剂，其中所述皮肤疾病选自接触性皮炎和特应性皮炎。
27.一种用于调节趋化因子受体活性的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1至16任一项中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐。
28.权利要求27的调节趋化因子受体活性的方法，其中所述调节趋化因子受体的方法是拮抗趋化因子受体的方法。
29.权利要求27或28的调节趋化因子受体活性的方法，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9 和 CCR10。
30.权利要求27或28的调节趋化因子受体活性的方法，其中所述趋化因子受体是CCRlO。
31.一种用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1至16任一项中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐。
32.权利要求31的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
33.权利要求31的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述趋化因子受体是CCR10。
34.权利要求31至33任一项的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述涉及趋化因子受体的疾病是皮肤疾病。
35.权利要求34的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述皮肤疾病选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、鳞翅目昆虫性皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、湿疫、斯-约综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔藓、毛发苔藓(毛发角化病)、光过敏、日光性皮炎、痱子、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕瘤、黑-黑病、疥疮和线状皮炎。
36.权利要求34的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述皮肤疾病是皮炎。
37.权利要求34的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述皮肤疾病选自接触性皮炎和特应性皮炎。
38.权利要求1至16任一项中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其用于趋化因子受体活性的调节。
39.权利要求38的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体活性的调节是趋化因子受体的拮抗。
40.权利要求38或39的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9 和 CCR10。
41.权利要求38或39的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体是CCRlO。
42.权利要求1至16任一项中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗。
43.权利要求42的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9 和 CCR10。
44.权利要求42的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体是CCR10。
45.权利要求42至44任一项的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述涉及趋化因子受体的疾病是皮肤疾病。
46.权利要求45的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述皮肤疾病选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、鳞翅目昆虫性皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、斯-约综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔藓、毛发苔藓(毛发角化病)、光过敏、日光性皮炎、痱子、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕瘤、黑-黑病、疥疮和线状皮炎。
47.权利要求45的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述皮肤疾病是皮炎。
48.权利要求45的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述皮肤疾病选自接触性皮炎和特应性皮炎。
【文档编号】A61P37/08GK104023729SQ201280052286
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年8月31日 优先权日:2011年9月2日
【发明者】山本圭介, 荒武诚士, 边见和辉, 水谷未来, 濑野裕子 申请人:协和发酵麒麟株式会社