用作杀真菌剂和用于治疗癌症的哒嗪衍生物的制作方法

专利名称：用作杀真菌剂和用于治疗癌症的哒嗪衍生物的制作方法
用作杀真菌剂和用于治疗癌症的哒嗪衍生物本发明涉及作为活性成分的新颖的哒嗪衍生物，其具有杀微生物活性，特别是杀 真菌活性。本发明还涉及这些活性成分的制备，涉及在这些活性成分的制备中用作中间体 的新颖的杂环衍生物，涉及这些新颖的中间体的制备，涉及包含至少一种新颖的活性成分 的农业化学组合物，涉及这些组合物的制备和涉及上述活性成分或组合物在农业或园艺中 防治或预防致植物病性微生物，优选真菌，对植物、收获的粮食作物、种子或非生命材料的 侵染的用途。此外，本发明还涉及这些新颖的哒嗪衍生物作为植物生长调节剂(PGRs)的用途。此外，本发明还涉及包含改善植物的新颖哒嗪衍生物的组合物，该改善过程一般 地且在后文中称为“植物保健”。本发明还涉及这些新颖的哒嗪衍生物在治疗癌症中的用途并涉及包含至少一种 这些化合物作为活性组分的杀真菌组合物或药用组合物。这些目的通过下述式I化合物来实现 其中R1是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；R2是氢或任选经取代的烷基、芳基或杂芳基；R3是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或R3和R4 —起可以是碳环的或杂环的3-至8-元环的一部分；R5是任选经取代的芳基或杂芳基；和R6是羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6卤代烷硫 基；或其农业化学上可用的盐形式。在上述定义中芳基包括芳烃环，比如苯基、萘基、蒽基、菲基和联苯基，优选苯基。杂芳基代表包括单_、二-或三环系统的芳环系统，其中存在至少一个氧、氮或硫 原子作为环成员。实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑 基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪 基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑 基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基和萘啶基，优选吡 啶基。上下文中所提及的碳环、杂环、烷基、芳基和杂芳基可被任选取代。这是指它们可 以带有一个或多个相同或不同的取代基。通常不超过三个取代基同时存在。取代基实例是卤素、烷基、商代烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、商代烯基、环烯基、炔基、商代炔基、烷氧 基、卤代烷氧基、环烷氧基、烯氧基、商代烯氧基、炔氧基、商代烯氧基、烷硫基、商代烷硫基、 环烷硫基、烯硫基、炔硫基、烷基羰基、商代烷基羰基、环烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷 氧基烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。任选经取代的芳基的典型 实例包括2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、 邻-甲苯基、间-甲苯基、对-甲苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、 2-三氟甲基-苯基、2，4- 二氟-苯基、2，6- 二氟-苯基、2，4- 二氯-苯基、2，6- 二氯-苯 基、4-氯-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、 2-氟-6-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-6-三氟 甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-6-甲氧基-苯基、
4-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-6-三氟甲基-苯基、4-氯-2-三 氟甲基-苯基、2，3，4-三氟-苯基、2，3，6-三氟-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，6-三氟-苯 基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基、2，4-二氟-6-甲氧基-苯基、五氟-苯基。任选经取代的 杂芳基包括的典型实例包括3-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、3-氯-吡啶-2-基、 6_氯-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、 3_三氟甲基-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、3-氯-5-氟-吡 啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、3-氟-5-甲氧基-吡啶-2-基、5-氟-3-甲氧基-吡 啶-2-基、3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟-3-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯-5-甲 氧基-吡啶-2-基、5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基、
5-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基或5-氯-嘧啶-4-基。在上述定义中卤素是氟、氯、溴或碘。烷基、烯基或炔基残基可以是直链的或支化的。烷基本身或作为其它取代基的一部分取决于所提及的碳原子数是，例如甲基、乙 基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体、例如、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或叔戊基。卤代烷基可以含有一个或多个等同或不同卤素原子和，例如可以代表CH2C1、 CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CF3CH2、CH3CF2、CF3CF2 或 CCl3CCl20环烷基本身或作为其它取代基的一部分取决于所提及的碳原子数是，例如环丙 基、环丁基、环戊基或环己基。烯基本身或作为其它取代基的一部分取决于所提及的碳原子数是，例如乙烯基、 烯丙基、1-丙烯基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或4-甲 基-3-戊烯基。炔基本身或作为其它取代基的一部分取决于所提及的碳原子数是，例如乙炔基、 丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2- 丁炔基、己炔-1-基或1-乙 基-2-丁炔基。式I化合物存在一个或多个可能的不对称碳原子意味着所述化合物可以出现光 学异构形式，亦即对映异构或非对映异构形式。可能存在的脂族C = C双键导致几何异构， 亦即还可以出现顺-反或(E)-(Z)异构。另外围绕单键的旋转阻碍还可以导致出现阻转异 构体。式I意在包括全部这些可能的异构体及其混合物。本发明意在包括式I化合物的全部这些可能的异构体形式及其混合物。在各种情况下，根据本发明的式I化合物呈游离形式或可农用盐的形式。在第一实施方式中，根据本发明的式I化合物具有R1，其是C1-C5烷基、C1-C5卤代 烷基或C3-C5环烷基。在第二实施方式中，根据本发明的式I化合物具有R2，其是氢或任选经取代的 C1-C6烷基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或喹啉基。在第三实施方式中，根据本发明的式I化合物具有R3，其是氢、C1-C5烷基或C1-C5 卤代烷基。在第四实施方式中，根据本发明的式I化合物具有R4，其是氢、C1-C5烷基或C1-C5 卤代烷基。在第五实施方式中，根据本发明的式I化合物具有R3和R4 —起，其可以是碳环的 或杂环的3-至7-元环的一部分。在第六实施方式中，根据本发明的式I化合物具有R5，其是任选经取代的苯基、吡 啶基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基。在第七实施方式中，根据本发明的式I化合物具有R6，其是羟基、卤素、C1-C4烷氧 基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4卤代烷硫基。根据本发明的式I化合物的优选小组是那些，其中R1是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C4环烷基；R2是氢或任选经取代的C1-C4烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或喹啉基；R3是氢或C1-C5烷基；R4是氢或C1-C5烷基；或R3和R4 —起可以是碳环的3-至7-元环的一部分；R5是任选经取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基；和R6是羟基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基。根据本发明的式I化合物的更优选小组是那些，其中R1是C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基；R2是氢或任选经取代的C1-C4烷基、苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；R3是氢或C1-C4烷基；R4是氢或C1-C4烷基；或R3和R4 —起可以是碳环的3-至6-元环的一部分；R5是2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2，4_二氟-苯 基、2，6-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，6-二氯-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯 基、2-氯-6-氟-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧 基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯 基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-6-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-4-三 氟甲基-苯基、2-氯-6-三氟甲基-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、2，3，4-三氟-苯基、 2,3,6-三氟-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，6-三氟-苯基、2，6- 二氟-4-甲氧基-苯基、 2,4- 二氟-6-甲氧基-苯基、五氟-苯基、3-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-甲氧 基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、3-氯-5-氟-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、3-氟-5-甲氧基-吡啶-2-基、5-氟-3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟-3-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基或5-氯-嘧啶-4-基；和
R~i是羟基、卤素、C、-C，烷氧基或C、-C，卤代烷氧基。
根据本发明的式工化合物的最优选小组是那些，其中
R’是甲基、乙基、异丙基、叔丁基或三氟甲基；
R’是氢或任选经取代的C、-C。烷基、苯基、噻吩基或吡啶基；
R‘是氢、甲基或乙基；
R‘是氢、甲基或乙基；或
R‘和R‘-起可以是碳环rig s-至5-．7元环的-部分；
R‘是2，4-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，6-三氟-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基、2，4-二氟-6-甲氧基-苯基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基或5-氯-嘧啶-4-基；和
R~i是羟基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
根据本发明的式工化合物的特别优选小组是那些，其中
R’是甲基；
R’是任选经取代的苯基；
R‘是氢；
R‘是氢；或
R‘和R‘-起可以是碳环ng s-~云环的-部分；
R‘是2，4，6-三氟-苯基；和
R‘是羟基或氯。
优选的单个化合物是
5-苄基-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒嗪-3-酚；
5-(4-氟-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒嗪-3-酚；
5-(4-氯-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒嗪-3-酚；
3-氯-5-(2-氯-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒嗪；
3-氯-6-甲基-5-(2-甲基-苄基)-4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒嗪；
3-氯-5-(3-氯-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒嗪；
3-氯-6-甲基-5-(3-甲基-苄基)-4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒嗪；
3-氯-5-(4-氯-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒嗪；
3-氯-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)-4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒嗪；
3-氯-5-(4-氯-苄基)-4-(2-氯-6-氟-苯基)-6-甲基-哒嗪；
3-氯-4-(2-氯-6-氟-苯基)-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)-哒嗪；
3-氯-5-(4-氯-苄基)-4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基-哒嗪；
3-氯-4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)-哒嗪；
3-氯-5-(4-氯-苄基)-4-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-6-甲基-哒嗪；和
3-氯-4-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-6-甲基_5-(4_甲基-苄基)_哒嗪。已提出某些在4位和5位带有芳基或杂芳基的哒嗪衍生物用来防治破坏植物的真 菌，例如在 WO 2005/121104、WO 2006/001175、W02007/066601 和 WO 2007/080720 中。然 而，这些制剂的作用并非在农业需求的所有方面都令人满意。令人惊讶地，考虑到式I化合 物，目前发现具有高水平生物活性的新颖的杀真菌剂。其中R\R2,R3,R4和R5具有前文所提供含义的式(I. 1)、(I. 2)和(I. 3)化合物是 通式(I)化合物的全部实例，其可以按照下述方案所示制得。所述式I. 2的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义，X是氧或硫而R7是 C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，能够这样获得用醇或硫醇R7XH,其中R7是C1-C6烷基或C1-C6 卤代烷基而X是氧或硫，与碱，或者用醇钠或硫醇钠NaXR7，其中X是氧或硫而R7是C1-C6烷 基或C1-C6卤代烷基，来转化式I. 1的化合物，其中R1Hf和R5如式I所定义而Hal是
卤素，优选氯或溴。 所述式I. 1的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义而Ha 1是卤素，优选 氯或溴，能够这样获得；用磷酰卤PO (Hal) 3,例如磷酰氯或磷酰溴，或亚硫酰卤SO (Hal) 2，例 如亚硫酰氯或亚硫酰溴来转化式I. 3的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义。 所述式I. 3的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义，能够这样获得用胼 衍生物，例如胼水合物来转化式II的化合物，其中R1、R2、R3> R4和R5如式I所定义。 所述式II的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义，能够这样获得用氧、 空气或3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化来转化式III的化合物，其中R^HR4和R5如式 I所定义。 所述式III的化合物，其中R1Hj4和R5如式I所定义，能够这样获得用碱， 例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1，5_ 二氮杂二环[4. 3.0]壬-5-烯或1，8_ 二氮杂二环 [5. 4. 0]十一碳-7-烯来转化式IV的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义。 所述式IV的化合物，其中R1、! 2、! 3、! 4和R5如式I所定义，能够这样获得用式VI 的化合物，其中R5如式I所定义，和碱，例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环 [4. 3. 0]壬-5-烯或1，8-二氮杂二环[5. 4. 0]十一碳_7_烯来转化式V的化合物，其中R1、 R2> R3和R4如式I所定义而Ha 1是卤素，优选氯或溴。 令人惊讶地，现在发现对于实践目的新颖的式I化合物具有非常有利的生物活性 水平，其用于保护植物对抗由真菌以及由细菌和病毒引起的病害。式I化合物可以以未经改变的形式使用或优选与制剂领域中常用的载体和助剂
一起使用。所以本发明还涉及防治或保护对抗致植物病性微生物的组合物，包含式I化合物 和惰性载体，以及防治或预防有用植物被致植物病性微生物侵染的方法，其中将包含式I 化合物作为活性成分和惰性载体的组合物施用至植物、至其部分或其处所。另外，本发明可以用来保护非生命材料如木材、墙板和涂料免受真菌侵袭。为此，式I化合物和惰性载体以已知方式方便地制剂为乳油(mollifiable concentrates)、可包衣糊剂、直接可喷雾或可稀释溶液剂、稀释乳剂、可湿性粉剂、可溶性 粉剂、尘剂、颗粒剂以及例如在聚合物质中胶囊化。与组合物的类型相似地，同样根据目标 对象和主要环境来选择施用方法，比如喷雾、雾化、喷粉、撒播、被覆或浇注。该组合物还可 以包含其它助剂比如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或镇静剂以及肥料、微量营养素 供体或其它用来获得特殊效果的制剂。适宜的载体和助剂可以是固体或液体并且是制剂技术中有用的物质，例如天然的 或经再生的矿物质、溶剂、分散剂、润湿剂、增粘剂、增稠剂、粘合剂或肥料。这些载体例如描 述于 WO 97/33890。式I化合物或者包含式I化合物作为活性成分和惰性载体的组合物，可与其它化合物同时或按顺序被施用至植物的处所或待处理的植物。这些其它化合物可以是例如肥料 或微量营养素供体或其它影响植物生长的制剂。它们还可以是选择性除草剂和杀昆虫剂、 杀真菌剂、杀细菌剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或数种这些制剂的混合物，视需要还与制剂 领域惯用的其它载体、表面活性剂或施用促进助剂一起。施用式I化合物或组合物的优选方法是叶面施用，所述组合物包含作为活性成分 的式I化合物和惰性载体。施用频率和施用率将取决于被相应病原菌侵染的风险。然而， 通过用液体制剂灌注植物处所或将该化合物以固体形式，例如以颗粒形式施用至土壤(土 壤施用)，式I化合物可以经由土壤通过根部透入植物(内吸作用)。在水稻作物中，这种 颗粒剂可以被施用至淹灌的稻田。也可以通过用杀真菌剂液体制剂浸渍种子或块茎或者用 固体制剂将它们包衣，从而将式I化合物施用至种子(包衣)。制剂，也即包含式I化合物和根据需要的固体或液体助剂的组合物，是以已知方 式制备的通常通过将该化合物与增容剂紧密混合和/或磨粉，所述增容剂例如是溶剂、固 体载体并任选是表面活性化合物(表面活性剂)。农业化学制剂通常包括0. 1到99%重量、优选0. 1到95%重量的式I化合物，99.9 到重量、优选99. 8到5%重量的固体或液体助剂，以及0到25%重量、优选0. 1到25%
重量的表面活性剂。尽管优选将商业产品制剂为浓缩物，但终端用户一般使用稀释制剂。有利的施用率通常是5g到2kg的活性成分(a. i.)每公顷(ha)，优选IOg到Ikg a. i. /ha,最优选20g到600g a. i. /ha。当用作种子处理试剂时，适宜的施用率是IOmg到 Ig活性成分每kg种子。可以通过实验确定产生希望作用的施用率。施用率取决于例如作 用类型、有用植物的发育阶段并取决于施用(地点、时间、施用方法)，并且由于这些参数能 够在宽范围内变化。本发明涉及防治或预防致植物病性微生物侵染有用植物的方法，其中式I化合物 作为活性成分被施用至植物、至其部分或其处所。本发明式I化合物的特征是在低施用率 下有优异活性、被植物良好耐受和对环境安全。它们具有非常有用的治疗、预防和内吸性 质，并被用于保护大量有用植物。式I化合物可以被用于抑制或消灭在有用植物的不同作 物的植物或植物部分(果实、花卉、叶、茎、块茎、根)上发生的病害，同时还保护之后生长的 那些植物部分，例如保护其免于致植物病性微生物。还可以将式I化合物用作拌种试剂来处理植物繁殖材料，尤其是种子(果实、块 茎、谷物)和植物插条(例如稻)，以保护对抗真菌侵染以及对抗土壤中存在的致植物病性真菌。此外，本发明的式I化合物可以用于在相关领域中，例如在包括木材和木材相关 工业产品的工业材料的保护中，在食物储存中或在卫生管理中，来防治真菌。在本发明范围内，要保护的有用植物和/或靶标作物通常包含下述植物物种谷 物(小麦、大麦、黑麦、燕麦、稻、玉米、高梁和相关物种)；甜菜(糖用甜菜和饲料甜菜)；仁 果、核果和浆果(苹果、梨、李、桃、扁桃、樱桃、草莓、木莓和黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁 豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥末、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆、落花生)； 黄瓜植物(南瓜、黄瓜、甜瓜)；纤维植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；柑橘类水果(橙、柠檬、 葡萄柚、柑)；蔬菜(菠菜、莴苣、芦笋、卷心菜、胡萝卜、蒜、番茄、马铃薯、辣椒)；樟科(鳄梨、肉桂、樟脑)或植物，比如烟草、坚果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、藤本植物、啤酒花、香 蕉和天然橡胶植物，以及观赏植物。术语“有用植物”和/或“靶标作物”应理解为还包括由于常规育种方法或基因工 程方法使其耐受除草剂如溴苯腈或多类除草剂(比如，例如HPPD抑制剂、ALS抑制剂、例如 氟嘧磺隆、氟磺隆和三氟啶磺隆、EPSPS (5-烯醇-丙酮酰-莽草酸-3-磷酸-合成酶)抑制 剂、GS (谷氨酰胺合成酶)抑制剂或PPO(原卟啉原氧化酶)抑制剂)的有用植物。已通过 常规育种方法(诱变)使其耐受咪唑啉酮类如甲氧咪草烟的作物的实例是Clearf ield 夏季油菜(Canola)。通过基因工程方法使之耐受除草剂或除草剂类的作物实例包括 抗草甘膦和抗草铵膦的玉米，该品种可根据商品名RoundupReady 、Hercuiexi 和 LibertyLink 购得。术语“有用植物”和/或“靶标作物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转 化使其能合成一种或多种选择性作用毒素的有用植物，所述毒素例如已知来自于毒素产生 细菌，特别是芽孢杆菌属的那些细菌。术语“有用植物”和/或“靶标作物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转 化使其能合成选择性作用抗病原物质，比如，例如所谓的“致病相关蛋白”(PRPs，参见例如 EP-A-0392225)的有用植物。所述抗病原物质和能合成所述抗病原物质的转基因植物的实 例已知于例如EP-A-0392225、W0 95/33818和EP-A-0353191。所述转基因植物的生产方法 是本领域技术人员通常已知的，并且描述于例如上述出版物中。文中使用的术语有用植物的“处所”意在涵盖有用植物生长的地点、有用植物的植 物繁殖材料播种的地点或有用植物的植物繁殖材料置于土壤中的地点。这种处所的实例是 作物植物生长于其上的大田。术语“植物繁殖材料”应理解为表示植物的生殖部分，比如可用于植物繁殖的种 子，以及植物材料，比如插条或块茎，例如马铃薯。可以提及例如种子(严格意义的)、根、 果实、块茎、鳞茎、根茎和植物部分。还可提及，发芽后或从土壤中出苗后待移植的已发芽植 物和幼苗。在移植前通过整体或部分浸渍处理可以保护这些幼苗。优选地“植物繁殖材料” 应理解为表示种子。式I化合物，例如，有效对抗下列种类的致植物病性真菌半知菌类(Fungi imperfecti)(例如链格孢属(Alternaria spp.)，担子菌纲(Basidiomycetes)(例如伏 革菌属(Corticium spp.)，角担菌属(Ceratobasidium spp. ), Waitea spp.，亡革菌属 (Thanatephorusspp.)，丝核菌属(Rhizoctonia spp.)，马它孢锈菌属(Hemileia spp.)，柄锈 菌属(Puccinia spp.)，层锈菌属(Phakopsora spp.)，黑粉菌属(Ustilago spp.)，腥黑粉 菌属(Tilletia spp.))，子囊菌纲(Ascomycetes)(例如黑星菌属(Venturia spp.)，白粉 lifM (Blumeriaspp·)，白粉Iii■属(Erysiphe spp·)，叉丝单囊壳属(Podosphaera spp·)，钩 丝壳属(Uncinula spp·),链核盘菌属(Monilinia spp.),核盘霉属(Sclerotinia spp·), 刺盘抱属(Colletotrichum spp.)，小丛壳属(Glomerella spp.)，键抱属(Fusarium spp.)，赤霉属(Gibberellaspp.)，明梭孢属(Monographella spp. )，Phaeosphaeria spp.， 求月空菌属(Mycosphaerella spp. ), H1^M (Cercospora spp.)，核月空菌属(Pyrenophora spp. )，_ 抱属(Rhynchosporium spp. )，Magnaporthespp.，顶囊壳属(Gaeumannomyces spp.), Oculimacula spp.，隔柱抱属(Ramularia spp·)，葡萄核盘菌属(Botryotiniaspp.))禾口卵菌纲(Oomycetes)(例如疫霄属(Phytophthora spp.)，腐霉属(Pythiumspp.)， 单车由霉属(Plasmopara spp.)，霜霉属(Peronospora spp. )，/[段霜霉属(Pseudoperonospora spp.)盘梗霉属(Bremia spp·))。观察到对抗白粉菌(Powdery mildew)(例如葡萄钩丝 壳(Uncinula necator))、锈病(例如柄锈菌属(Puccinia spp.))和叶斑病(例如球腔 菌属(Mycosphaerella spp.))的优秀活性。另外，新颖的式I化合物有效对抗致植物病 革兰氏阴性和革兰氏阳性的细菌(例如黄单胞杆菌属(Xanthomonas spp)、假单胞菌属 (Pseudomonas spp)、梨火疫病菌(Erwinia amylovora) >Ralstonia spp.)禾口病毒(例如烟 草花叶病毒)。式I化合物通常以用于防治或保护对抗致植物病性微生物的杀真菌组合物形式 使用，其包含至少一种式I化合物或至少一种上文所定义的优选单个化合物作为活性成 分，为游离形式或农业化学可使用盐的形式，以及至少一种上文所提及的助剂。上述用于防治或保护对抗致植物病性微生物的杀真菌组合物可以与其它杀真菌 剂混合，在某些情况下引起出人意料的增效活性，该杀真菌组合物包含至少一种式I化合 物或至少一种上文所定义的优选单个化合物作为活性成分，呈游离形式或农业化学可使用 盐的形式，以及至少一种上文所提及的助剂。特别优选的混合成分是唑类，比如氧环唑、BAY 14120、联苯三唑醇、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑 醇、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、抑霉唑、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌 唑、稻瘟酯、戊菌唑、丙硫菌唑、啶斑肟、咪鲜胺、丙环唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑酮、 三唑醇、氟菌唑、灭菌唑；嘧啶醇类(Pyrimidinyl carbinoles)，比如环丙嘧啶醇、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶2-氨基-嘧啶类，比如乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚；吗啉类，比如十二环吗啉、苯锈啶(fenpropidine)、丁苯吗啉、螺环菌胺、十三吗 啉；苯胺基嘧啶类，比如嘧菌环胺、嘧菌胺、嘧霉胺；吡咯类，比如拌种咯、咯菌腈；苯基酰胺类，比如苯霜灵、呋霜灵、甲霜灵、R-甲霜灵、呋酰胺、噁霜灵；苯并咪唑类，比如苯菌灵、多菌灵、咪菌威、麦穗宁、噻菌灵；二甲酰亚胺类，比如乙菌利、菌核利、异菌脲、甲菌利(myclozoline)、腐霉利、乙烯 菌核利(vinclozoline)；甲酰胺类，比如啶酰菌胺、萎锈灵、甲呋酰胺、氟酰胺、灭锈胺、氧化萎锈灵、 penthiopyrad、噻呋酰胺；胍类、比如双胍辛、多果定、双胍辛胺；嗜球果伞素类(strobilurines)，比如嘧菌酯、二甲苯氧菌胺、烯肟菌酯、氟嘧菌 酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟菌酯、肟醚菌胺、啶氧菌酯、吡唑醚菌酯；二硫代氨基甲酸酯类，比如福美铁、代森锰锌、代森锰、代森联、丙森锌、福美双、代 森锌、福美锌；N-卤代甲硫基四氢酞酰亚胺类，比如敌菌丹、克菌丹、苯氟磺胺、氟氯菌核利 (fluoromides)、灭菌丹、甲苯氟磺胺；铜化合物，比如波尔多液、氢氧化铜、王铜、硫酸铜、氧化亚铜、代森锰铜、喹啉铜；
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硝基苯酚衍生物类，比如二硝基巴豆酸酯、酞菌酯；有机磷衍生物，比如敌瘟磷、异稻瘟净、稻瘟灵、氯瘟磷、吡菌磷、甲基立枯磷；已知且可通过描述于WO 05/121104、WO 06/001175和WO 07/066601中的方法 制备的哒嗪衍生物，比如3-氯-5-(4-氯-苯基)-6_甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒 嗪(式P. 1)、3-氯-6-甲基-5-对甲苯基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒嗪(式P. 2)和 3-氯-4- (3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基)-5- (4-氯-苯基)_6_甲基-哒嗪(式P. 3)； 已知且可通过描述于W098/46607中的方法制备的三唑并嘧啶衍生物，比如 5-氯-7-(4-甲基-哌啶-1-基)-6-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶 (式 T.1)； 已知的且可以按描述于 WO 04/035589,WO 06/37632、W003/074491 或 W003070705
中的方法制备的甲酰胺衍生物，比如3- 二氟甲基-1-甲基-IH-吡唑-4-羧酸(9-异丙 基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(式U. 1)、3-二氟甲基-1_甲 基-IH-吡唑-4-羧酸(2-二环丙基-2-基-苯基)-酰胺(式U. 2)或N-(3' ,4' -二 氯-5-氟_1，1'-联苯-2-基)-3-( 二氟甲基)-1_甲基-IH-吡唑-4-甲酰胺； 已知并可通过描述于WO 2004/016088中的方法制备的苯甲酰胺衍生物，比如 N- (-2- [3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基} -2-三氟甲基苯甲酰胺，其还称为氟吡菌 酰胺(式V. 1)； 和各种其它成分，比如活化酯、敌菌灵、苯噻菌胺(benthiavalicarb)、灭瘟素、灭 螨猛、氯苯吡啶、百菌清、环氟苄酰胺、霜脲氰、二氯萘醌、双氯氰菌胺、哒菌酮、氯硝胺、乙霉 威、烯酰吗啉、氟吗啉、二氰蒽醌、噻唑菌胺、土菌灵、噁唑菌酮、咪唑菌酮、稻瘟酰胺、三苯 锡、嘧菌腙、氟啶胺、氟吡菌胺、磺菌胺、环酰菌胺、三乙膦酸铝、噁霉灵、缬霉威、氰霜唑、春 雷霉素、双炔酰菌胺、磺菌威、metrafenone, nicobifen、戊菌隆、四氯苯酞、多抗霉素、烯丙 苯噻唑、霜霉威、丙氧喹啉、咯喹酮、苯氧喹啉(quinoxyfen)、五氯硝基苯、硫磺、噻唑菌酰 胺、咪唑嗪、三环唑、嗪氨灵、有效霉素、苯酰菌胺和草甘膦。本发明的另一方面涉及式I化合物的用途或上述优选单个化合物的用途，包含至 少一种式I化合物或至少一种上述优选单个化合物的组合物的用途，包含至少一种式I化 合物或至少一种上述优选单个化合物与上述其它杀真菌剂混合的杀真菌混合物的用途，用 于防治或预防致植物病性微生物，优选真菌生物体，对植物、收获的食物作物或非生命物质 的侵染。本发明的另一方面涉及防治或预防致植物病性微生物或腐败微生物或者潜在对人有害的生物，特别是真菌生物体，侵染作物植物、收获的食物作物或者非生命材料的方 法，其包括将式I化合物或上述优选单个化合物作为活性成分施用至植物、至植物部分或 至其处所、至种子或者至所述非生命材料的任意部分。防治或预防是指将致植物病性微生物或腐败微生物或者潜在对人有害的生物，特 别是真菌生物体，对作物植物或者非生命材料的侵染减少至显示改善的水平。令人惊讶地，根据本发明的式I哒嗪化合物，尤其是在上文的描述中优选的单个 哒嗪化合物，还表现植物生长调节剂(PGR)活性。因此，本发明还涉及这些新哒嗪衍生物作 为植物生长调节剂(PGRs)的用途。植物生长调节剂(PGRs)通常是用于加速或阻滞植物或它们的产品的生长或成熟 或者改变其发育的任何物质或物质的混合物。植物生长调节剂(PGRs)影响植物的生长和分化。更具体地，各种植物生长调节剂(PGRs)可以，例如降低植物高度、刺激种子萌芽、 引起开花、加深叶片着色、改变植物生长速率和改变结实的时机和效率。此外，本发明还涉及组合物，其包含改善植物的本发明新哒嗪衍生物，该改善过程 一般地并且在后文中称为“植物保健”。例如，可提及的有利特性是经改善的作物特征，包括出苗、作物产量、蛋白质含 量、增加的活力、更快的成熟、增加的种子出苗速度、增加的氮利用效率、增加的用水效率、 经改善的油含量和/或品质、经改善的消化率、更快的催熟、经改善的风味、经改善的淀粉 含量、更发达的根系(经改善的根生长)、经改善的压力耐受(例如对抗干旱、炎热、盐分、光 照、UV、水分、寒冷)、减少的乙烯(减少产生和/或抑制接受)、分蘖增加、植物高度增加、更 大的叶片、更少的枯死基生叶、更强壮的分蘖、更绿的叶色、色素含量、光合作用、更少的输 入需求(比如肥料或水)、更少的种子需求、更多产的分蘖、更早的开花、早期谷物成熟、更 少的植物倾倒(倒伏)、增加的植株地上部生长、经增进的植物活力、增加的植株密度和早 期更好的萌芽。特别地得自经处理种子的有利特性，是例如经改善的萌芽和齐苗、更佳的活力、更 均勻的齐苗。特别地得自叶面和/或沟内施用的有利特性，是例如经改善的植物生长和植物发 育、更佳的生长、更多分蘖、更绿的叶片、更大的叶片、更多的生物质、更佳的根部、经改善的 植物压力耐受、更多的谷物产量，更多的收获生物质、经改善的收获品质(脂肪酸、代谢产 物、油等的含量)、更易营销的产品(例如经改善的大小)、经改善的工序(例如更长的贮藏 期限、对化合物的更佳提取)、经改善的种子品质(在随后的季节播种用于种子生产)；或者 本领域技术人员熟悉的任何其他优势。因此，本发明目的是提供解决前文所描述问题的方法。本发明涉及植物保护性活性成分，其是根据本发明的式I哒嗪化合物，尤其是上 文描述的优选单个哒嗪化合物，以及具有增加的效力的混合物，和涉及通过将所述化合物 和混合物施用至植物或其处所来改善植物健康的方法。式I化合物的作用超出已知的杀真菌作用。根据本发明的式I哒嗪化合物，尤其 是上文描述为优选化合物的单个哒嗪化合物展示植物保健。术语植物保健包括与防治有害真菌无关的各种植物改善。
在另一方面，本发明涉及组合物，其包含至少一种式I化合物或至少一种上述定 义的优选单个化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐、至少一种药学上可接受的载体 和/或至少一种药学上可接受的稀释剂。在另一方面，本发明还涉及式I化合物或上述定义的优选单个化合物或者其药学 上可接受的盐，用作药物。在优选的方面，本发明还涉及式I化合物或上述定义的优选单个化合物或者其药 学上可接受的盐，用于治疗癌症。在另一方面，本发明还涉及式I化合物或上述定义的优选单个化合物或者其药学 上可接受的盐，在制备治疗癌症的药物中的用途。在特定方面，本发明还涉及在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，包括以治疗 所述癌症的有效量将式I化合物或上述定义的优选单个化合物给药至上述受试者。本发明还提供杀真菌组合物或药用组合物，其包含式I化合物或上述定义的优选 单个化合物，和/或它们农业上或药学上可接受的盐和适宜的载体。适宜的药学上可接受的载体描述如下。根据本发明的式I哒嗪化合物，尤其是上文描述的优选单个哒嗪化合物，和/或它 们的药学上可接受的盐适用于治疗、抑制或控制肿瘤细胞生长和/或增殖以及与此相关病症。因此，它们适用于对温血脊椎动物的癌症疗法，上述动物是例如哺乳动物和鸟类， 尤其是人类，但还是其他哺乳动物，尤其是益兽和家畜，比如狗、猫、猪、反刍动物(牛、绵 羊、山羊、野牛等)，马和鸟，比如鸡、火鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等。根据本发明的式I哒嗪化合物，尤其是上文描述的优选单个哒嗪化合物，和/或它 们的药学上可接受的盐适用于对下述器官的癌症或癌性病症的治疗胸、肺、肠、前列腺、皮 肤(黑素瘤)、肾、膀胱、口、喉、食道、胃、卵巢、胰腺、肝和脑。除根据本发明的式I哒嗪化合物，尤其是上文描述的优选单个哒嗪化合物，和/或 其药学上可接受的盐之外，根据本发明的药用组合物包含至少任选的适宜载体。“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在良好的医学 判断范围内，适宜用于与人类和动物的组织接触，同时不具过分的毒性、刺激性、变态反应 或者其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。适宜的载体是，例如，惯用于药物制剂的溶剂、载体、赋形剂、粘合剂等，其在下文 中针对单个给药类型示例性地描述。“药学上可接受的载体”如本文所用表示药学上可接受的材料、组合物或媒介物， 比如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，其牵涉于将目标试剂从一个器 官或身体部分负载或输运至另一个器官或身体部分。各载体必须是“可接受的”，意指与制 剂的其它成分相容并且对患者无害。可以充当药学上可接受载体的材料的一些实例包括糖类，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，和它的衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉化的黄蓍胶；麦芽；
明胶；滑石；赋形剂，比如可可脂和栓剂蜡；油，比如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，比如丙二醇；多元醇，比如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和用于药物制剂中的其它无毒的相容物质。根据本发明的式I哒嗪化合物，尤其是上文描述的优选单个哒嗪化合物(活性化 合物)，可以惯用方式给药，例如口服、静脉内、肌内或皮下。对于口服给药，活性化合物可以，例如与惰性稀释剂或与可食用载体混合；它可以 包埋入硬或软的明胶囊中、可以压成片剂或者可以直接与食品/饲料混合。活性化合物可以与赋形剂混合并以下述形式给药难消化片剂，颊片剂，锭剂，丸 剂，胶囊剂，悬浮剂，饮剂，糖浆等。上述制剂应包含至少0. 1 %的活性化合物。当然，制剂的组成可以变化。它通常包含2至60%按重量计的活性化合物，基于有关制剂(剂量单元)的总重量。根据本发明的式I哒嗪化合物，尤其是上文描述的优选单个哒嗪化合物的优选制 剂，包含10至IOOOmg活性化合物/ 口服剂量单元。片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等可以进一步包含下述组分粘合剂，比如黄树胶、阿拉 伯胶、玉米淀粉或明胶，赋形剂，比如磷酸二钙，崩解剂，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸 等，助流剂，比如硬脂酸镁，增甜剂，比如蔗糖、乳糖或糖精，和/或调味剂，比如胡椒薄荷、
香草等。胶囊剂可以进一步包含液体载体。也可以使用改变剂量单元特性的其它物质。例如，片剂、丸剂和胶囊剂可以用虫胶、糖或其混合物包衣。除活性化合物外，糖浆或饮剂还可以包含糖(或其他增甜剂)，作为防腐剂的对羟 基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、着色剂和/或调味剂。活性化合物制剂的组分当然必须是药学上纯净的并且在所用量下无毒。此外，活性化合物可以配制为具备活性化合物控释的制剂，例如作为缓释制剂。活性化合物还可以肠胃外或腹膜内给药。
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活性化合物或它们的盐的溶液或悬浮液可以使用适宜的润湿剂，比如羟丙基纤维 素，用水制备。 分散体还可以用甘油、液体聚乙二醇及其混合物在油中制备。通常，这些制剂还包含防腐剂以预防微生物生长。意欲用于注射的制剂包括无菌水溶液和分散体，以及用于制备无菌溶液和分散体 的无菌粉末。制剂必须充分液化以用于注射。制剂必须在配制和贮藏条件下稳定，并且必须保护其免受微生物污染。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇或液体聚 乙二醇)，其混合物和/或植物油。适于肠胃外给药的本发明药物组合物包含根据本发明的式I哒嗪化合物，尤其是 在上文描述中优选的单个哒嗪化合物与下述试剂的组合一种或多种药学上可接受的无菌 等渗的水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，或在使用之前可以重构为无菌可注射溶 液或分散液的无菌粉剂，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与目标接受者的 血液等渗的溶质，或者悬浮剂或增稠剂。可用于本发明药物组合物中的适宜含水和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇 (比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适宜的混合物，植物油，比如橄榄油，和可注射的有 机酯，比如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣物质，比如卵磷脂，在分散剂的情况中通过保 持所需的粒径，和通过使用表面活性剂来保持合适的流动性。这些组合物还可以含有助剂 比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。对微生物作用的预防可以通过包含入各种抗菌剂和 其它抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保。还可以希望在组合物 中包括等渗剂，比如糖、氯化钠等。另外，可以通过包括入延缓吸收的试剂比如单硬脂酸铝 和明胶来引起可注射药物形式的延缓吸收。本发明的药物组合物可以通过任何适宜给药方式包括口服、肠胃外、局部、经皮或 经直肠来提供。它们当然以适于各种给药途径的形式提供。例如，它们通过注射、吸入以片 剂或胶囊形式给药，通过注射、输注或吸入以洗眼剂、膏剂、栓剂形式给药；在局部以洗剂或 膏剂形式给药；和通过直肠以栓剂形式给药。优选局部或肠胃外给药。下述非限制性实施例以更多细节举例说明上文描述的发明。实施例1 该实施例举例说明3-氯-5-(4-氯-苄基)-6-甲基_4_(2，4，6_三 氟-苯基)-哒嗪(化合物编号I. k. 158)的制备a)制备 3-溴 (4_ 氯-苯基)-丁 _2_ 酮将溴化铜(I I) (26. 6g)在200ml氯仿与乙酸乙酯1 1混合物中的悬浮液加热 至回流。在此温度下，滴加1-(4_氯-苯基)-丁-2-酮(21. 8g)在40ml氯仿与乙酸乙酯 1 1混合物中的溶液。将反应混合物再加热2小时至回流之后，将其冷却至室温并过滤。 用乙酸乙酯洗涤残余物，蒸发经合并的滤液。剩余物用四氯化碳分散，再次过滤。蒸发滤 液，剩余物通过色谱法在硅胶上纯化，使用庚烷/乙酸乙酯9 1混合物作为洗脱液，给出 3-溴-1- (4-氯-苯基)-丁 -2-酮，是褐色油状物。b)制备4-(4_氯-苄基)-5_羟基-5-甲基_3_(2，4，6_三氟-苯基)_5H_呋 喃-2-酮(化合物编号II. k. 53)
在室温下，搅拌3-溴-1-(4-氯-苯基)_丁-2-酮(12g)、2，4，6_三氟-苯基乙酸 (9. 6g),7. Oml的三乙胺和120ml的乙腈的混合物，持续16小时。随后在冷却下加入16ml 的1，8_ 二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，再继续搅拌2小时。然后将空气吹送通 过反应混合物，持续6小时。加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层 用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，减压蒸发。残余物通过色谱法在 硅胶上纯化，使用庚烷/乙酸乙酯4 1混合物作为洗脱液，获得4-(4-氯-苄基)-5-羟 基-5-甲基-3- (2,4,6-三氟-苯基)-5H-呋喃-2-酮(化合物编号II. k. 53)，是浅黄色晶 体，m. p. 127-129°C。c)制备5- (4-氯-苄基)-6-甲基_4_ (2,4,6_三氟-苯基)-2H-哒嗪_3_酮(化 合物编号I. k. 157)将4- (4-氯-苄基)-5-羟基-5-甲基_3_ (2，4，6_三氟-苯基)_5H_呋喃_2_酮 (化合物编号II. k. 53，6. 3g),0. 9ml的胼水合物和35ml的1- 丁醇的混合物加热8小时至 120°C。随后，将混合物冷却至0°C。过滤由此获得的固体，用己烷洗涤，获得5-(4_氯-苄 基)-6-甲基-4- (2,4,6-三氟-苯基)-2H-哒嗪-3-酮(化合物编号I. k. 157)，是浅黄色 晶体，m. p. 212-215°C。d)混合5- (4-氯-苄基)-6-甲基-4- (2，4，6_三氟-苯基)_2H_哒嗪_3_酮(化 合物编号I. k. 157，2. 5g)和IOml磷酰氯的混合物，在110°C下加热1小时。冷却之后，减压 蒸发反应混合物。用乙酸乙酯和水来分散残余物，分相。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸钠 上干燥，减压蒸发。残余物通过色谱法在硅胶上纯化，使用庚烷/乙酸乙酯3 1混合物作 为洗脱液，给出3-氯-5- (4-氯-苄基)-6-甲基-4- (2,4,6-三氟-苯基)-哒嗪(化合物 编号I. k. 158)，是浅黄色油状物。实施例2 该实施例举例说明4-(4-氯-苄基)-6-甲氧基_3_甲基_5_ (2，4，6_三 氟-苯基)-哒嗪(化合物编号I. k. 159)的制备将3-氯-5-(4-氯-苄基)-6-甲基_4_ (2，4，6_三氟-苯基)-哒嗪(化合物编号 I. k. 158,0. 8g)，甲醇钠(30%甲醇溶液，0. 5g)和IOml甲醇的混合物加热16小时至60°C。 随后冷却反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用水和盐水洗涤，在硫 酸钠上干燥，减压蒸发。残余物通过色谱法在硅胶上纯化，使用庚烷/乙酸乙酯9 1混合 物作为洗脱液，获得4- (4-氯-苄基)-6-甲氧基-3-甲基-5- (2,4,6-三氟-苯基)-哒嗪 (化合物编号I. k. 159)。下面的表1和2举例说明根据本发明的式I和式II的个体化合物的实例。表1 根据本发明的式I的单个化合物 如上所示，表1提供282个具体式(I)化合物。这些化合物的结构实例示于下式 (I.a)至(I. aw)中，其中R1、R5和R6如表1中所定义。
a)式(I. a)
b)式(I.b)
c)式(I. c)
d)式(I. d)e)式(I. e) f)式(I. f)
(l-b)
(l-c)
(l.d)
(l.e)
g)式(I. g) h)式(I. h) i)式(I.i): j)式(I. i) k)式(I. k) 1)式(I. 1) m)式(I.m) η)式(I. η) ο)式(I. ο) ρ)式(I. ρ) q)式(I. q)
(Ik)
(I-I)
(l-m)
(l-n)
(l-o)
(I-P)
r)式(I. r) s)式(I. S) t)式(I. t) U)式(I. U) ν)式(I. ν) w)式(I. W) χ)式(Ι·χ) y)式(I. y) ζ)式(I. ζ) aa)式(I. aa) ab)式(I. ab)
ac)式(I.ac)ad)式(I. ad)ae)式(I. ae) af)式(I. af) ag)式(I. ag) ah)式(I. ah) ai)式(I.ai) aj)式(I.aj) ak)式(I.ak) al)式(I.al) am)式(I. am) an)式(I. an)
Rj
H3C^CH3
N 、FT
N、N八 R6
CH,
FT
(l.ah)
(I.ai)
(I.aj)
(I.ak)
(I.al)
(I.am)
43
ao)式(I. ao) ap)式(I. ap) aq)式(I. aq) ar)式(I.ar): as)式(I. as) at)式(I. at) au)式(I. au) av)式(I. av) aw)式(I. aw)
表2 根据本发明的式II的单个化合物
化合物编号R1R501CH32_氟-苯基02CH2CH32_氟-苯基03CH32-氯-苯基04CH2CH32-氯-苯基05CH32-甲氧基-苯基06CH2CH32-甲氧基-苯基
45 如上所示，表2提供94个具体式(II)化合物。这些化合物的结构实例示于下式 (II. a)至(ILaw)中，其中R1和R5如表2中所定义。a)式(II. a) b)式(Il.b) c)式(II. c) d)式(Il.d) e)式(Il.e) f)式(Il.f) g)式(Il.g) h)式(Il.h)
i)式(II. i) j)式(II. j) k)式(Il.k) 1)式(II. 1) m)式(Il.m) η)式(II. η) ο)式(II. ο) ρ)式(II. ρ) q)式(Il.q) r)式(Il.r) t)式(Il.t) u)式(II. U) ν)式(II. ν) w)式(II. W) χ)式(II.x)
FT
(H-S)
(Il.t)
Cl
Ol^
CH,
(IIu)
H3C-
(ll.v)
H,CO,
(ll.w)
54 y)式(Il.y) ζ)式(II. ζ) aa)式(Il.aa) ab)式(Il.ab) ac)式(Il.ac) ad)式(II. ad) ae)式(Il.ae) af)式(Il.af) ag)式(Il.ag) ah)式(II. ah) ai)式(Il.ai)
aj)式(Il.aj) ak)式(Il.ak) al)式(Il.al) am) ζ (II. am) an) ζ (II. an) ao)式(Il.ao) ap)式(Il.ap) aq)式(Il.aq) ar) ζ (II. ar) as) ζ (II. as) at) ζ (II. at) au)式(II.au) >
(ll.ao)
(Hap)
(ll.aq)
(liar)
(II.as) (II.at) av)式(Il.av) aw) 式 (II. aw) 该说明书全文中，以摄氏度标记温度；“NMR”表示核磁共振谱；而"%"是重量百 分比，除非相应浓度以其它单位表示。在说明书全文中使用下述缩写m.p.=熔点 br=宽峰
s =单峰dd =双二重峰d =双峰dt =双三重峰
t =三重峰 q=四重峰m=多重峰 ppm=百万分之一表3显示表1和2的化合物的经选择的熔点和经选择的NMR数据，都用⑶Cl3作 溶剂(除非另有说明，并不试图列出全部情况下的全部表征数据)。表3 表1和2化合物的熔点和经选择的NMR数据 本发明化合物可以按照上文所提及的反应方案制备，除另有说明的情况外其中各 变量的定义如之前对式(I)化合物的定义。牛物实施例描链格袍，(Alternaria solani) /番茄/预防(对杭番茄卜.的链格袍,属 (Alternaria)的作用)在喷雾室中，用经制剂的测试化合物处理4周龄的番茄植株RoterGnom栽培种。施 用后经过两天，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液来接种番茄植株。在温室中22°C /18°C 和95%相对湿度下温育4天后，评价病害发生率。本发明化合物I. a. 158、I. 1. 158、I. j. 158和I. k. 158在200ppm抑制本测试的真 菌侵染达至少80%，而在同样条件下未经处理的对照植株被致植物病真菌侵染超过80%。 _] 灰葡萄孢(Botrytis cinerea) /番茄/预防(对抗番茄上的葡萄孢属(Botrytis) 的作用)
在喷雾室中，用经制剂的测试化合物处理4周龄的番茄植株RoterGnom栽培种。施 用后经过两天，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液来接种番茄植株。在温室中20°C和95% 相对湿度下温育3天后，评价病害发生率。本发明化合物I. a. 158、I. j. 158、I. k. 158和I. ζ. 158在200ppm抑制本测试的真 菌侵染达至少80%，而在同样条件下未经处理的对照植株被致植物病真菌侵染超过80%。隐匿抦锈菌(Puccinia recondita) /小寿/预防(对抗小寿上的褐锈病的作用)在喷雾室中，用经制剂的测试化合物处理1周龄的小麦植株Arina栽培种。施用后 经过一天，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(1x105夏孢子/ml)来接种小麦植株。在温 室中，在20°C和95%相对湿度下温育1天后，将植株在20°C /18°C (日间/夜间)和60% 相对湿度下保持10天。在接种后经过11天，评价病害发生率。本发明化合物I. a. 158、I. 1. 158、I. k. 158和I. ζ. 158在200ppm抑制本测试的真 菌侵染达至少80%，而在同样条件下未经处理的对照植株被致植物病真菌侵染超过80%。稻瘟製孢霉(Magnaoorthegrisea)(稻瘟製孢霉(Pyriculariaoryzae)) / 稻 / 预 防(对抗稻瘟病的作用)在喷雾室中，用经制剂的测试化合物处理3周龄的稻植株Koshihikari栽培种。 施用后经过两天，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(IxlO5分生孢子/ml)来接种稻植株。 在25°C和95%相对湿度下温育6天后评价病害发生率。本发明化合物I. a. 158、I. j. 158、I. k. 158和I. ζ. 158在200ppm抑制本测试的真 菌侵染达至少80%，而在同样条件下未经处理的对照植株被致植物病真菌侵染超过80%。圆核腔菌(Pyrenophora teres)(圆核腔菌(Helminthosporiumteres)) / 大麦 / 预防(对抗大寿上的网斑病的作用)在喷雾室中，用经制剂的测试化合物处理1周龄的大麦植株Regina栽培种。施用 后经过两天，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(2. 6xl04分生孢子/ml)来接种大麦植株。 在20°C和95%相对湿度下温育4天后评价病害发生率。本发明化合物I. a. 158、I. j. 158和I. k. 158在200ppm抑制本测试的真菌侵染达 至少80%，而在同样条件下未经处理的对照植株被致植物病性真菌侵染超过80%。小麦壳针孢(Septoria tritici) /小麦/预防(对抗小麦上的壳针孢属 (Septoria)叶斑病的作用)在喷雾室中，用经制剂的测试化合物处理2周龄的小麦植株Riband栽培种。施用 后经过一天，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(IO6分生孢子/ml)来接种小麦植株。在 温室中，在22 °C /21°C和95%相对湿度下温育1天后，将植株保持在22 °C /21°C和70%相 对湿度下。在接种后经过16-18天，评价病害发生率。本发明化合物I. j. 158、I. 1. 158、I. k. 158和I. ζ. 158在200ppm抑制本测试的真
菌侵染达至少80%，而在同样条件下未经处理的对照植株被致植物病真菌侵染超过80%。葡萄钩丝壳(Uncinula necator) /葡萄/预防(对抗葡萄上的白粉病的作用)在喷雾室中，用经制剂的测试化合物处理5周龄的葡萄幼苗Gutedel栽培种。施 用后经过一天，通过在测试植株上方抖动被葡萄白粉病感染的植株来接种葡萄植株。在 14/10h (光照/黑暗)的光照制度下、在24°C /22°C和70%相对湿度下温育7天后，评价病 害发生率。
61
本发明化合物I. a. 158、I. j. 158、I. k. 158和I. ζ. 158在200ppm抑制本测试的真
菌侵染达至少80%，而在同样条件下未经处理的对照植株被致植物病真菌侵染超过80%。
权利要求
式I化合物其中R1是C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基或C3 C6环烷基；R2是氢或任选经取代的烷基、芳基或杂芳基；R3是氢、C1 C6烷基或C1 C6卤代烷基；R4是氢、C1 C6烷基或C1 C6卤代烷基；或R3和R4一起可以是碳环的或杂环的3 至8 元环的一部分；R5是任选经取代的芳基或杂芳基；和R6是羟基、卤素、C1 C6烷氧基、C1 C6卤代烷氧基、C1 C6烷硫基或C1 C6卤代烷硫基；或其农业化学上可用的盐形式。FPA00001185939000011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或C3-C5环烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是氢或任选经取代的C1-C6烷基、苯基、萘基、 呋喃基、噻吩基、吡啶基或喹啉基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3是氢、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R4是氢、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3和R4—起可以是碳环的或杂环的 3-至7-元环的一部分。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R5是任选经取代的苯基、吡啶基、嘧啶 基、噻吩基或噻唑基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R6是羟基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4 卤代烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4卤代烷硫基。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中 R1是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C4环烷基；R2是氢或任选经取代的C1-C4烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或喹啉基； R3是氢或C1-C5烷基； R4是氢或C1-C5烷基；或R3和R4 —起可以是碳环的3-至7-元环的一部分；R5是任选经取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基；和R6是羟基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中 R1是C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基；R2是氢或任选经取代的C1-C4烷基、苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基； R3是氢或C1-C4烷基； R4是氢或C1-C4烷基；或R3和R4 —起可以是碳环的3-至6-元环的一部分；R5是2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2，4- 二氟-苯基、 2,6- 二氟-苯基、2，4- 二氯-苯基、2，6- 二氯-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2-氯_4_氟-苯 基、2-氯-6-氟-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧 基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯 基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-6-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-4-三 氟甲基-苯基、2-氯-6-三氟甲基-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、2，3，4-三氟-苯基、 2,3,6-三氟-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，6-三氟-苯基、2，6- 二氟-4-甲氧基-苯基、 2,4- 二氟-6-甲氧基-苯基、五氟-苯基、3-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-甲氧 基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、 3-氯-5-氟-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、3-氟_5_甲氧基-吡啶-2-基、 5-氟-3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟-3-三氟甲基-吡 啶-2-基、3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲 基_吡啶-2-基、5-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基或5-氯-嘧啶-4-基；和 R6是羟基、卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中 R1是甲基、乙基、异丙基、叔丁基或三氟甲基；R2是氢或任选经取代的C1-C4烷基、苯基、噻吩基或吡啶基； R3是氢、甲基或乙基； R4是氢、甲基或乙基；或R3和R4 —起可以是碳环的3-至5-元环的一部分；R5是2，4_ 二氟-苯基、2，4_ 二氯-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯 基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，6-三氟-苯基、2，6- 二氟-4-甲氧 基-苯基、2，4- 二氟-6-甲氧基-苯基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、3，5- 二氯-吡啶-2-基 或5-氯-嘧啶-4-基；和R6是羟基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中 R1是甲基；R2是任选经取代的苯基； R3是氢； R4是氢；或R3和R4 —起可以是碳环的3-元环的一部分； R5是2，4，6-三氟-苯基；和R6是羟基或氯。
13.化合物，选自5-苄基-6-甲基-4-(2,4,6-_三氟_苯基)~哒嗪-3-酚；5-(4-氟-苄基)-6-甲基ι4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒嗪-3-酚；5-(4-氯-苄基)-6-甲基ι4-(2，4，6-三氟-苯基)-哒嗪-3-酚；3-氯-5-(2-氯-苄基)-6_甲基-4-(2,4,6-三氟-苯基)-哒嗪；3-氯-6-甲基-5-(2-甲基-_苄基)-4-(2，4，6-三氟-苯基)_哒嗪 3-氯-5-(3-氯-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)_哒嗪； 3-氯-6-甲基-5-(3-甲基-苄基)-4-(2，4，6-三氟-苯基)_哒嗪； 3-氯-5-(4-氯-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)_哒嗪； 3-氯-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)-4-(2，4，6-三氟-苯基)_哒嗪； 3-氯-5-(4-氯-苄基)-4-(2_氯-6-氟-苯基)-6_甲基-哒嗪； 3-氯-4-(2-氯-6-氟-苯基)-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)_哒嗪； 3-氯-5- (4-氯-苄基)-4- (2,6- 二氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基-哒嗪； 3-氯-4- (2,6- 二氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基-5- (4-甲基-苄基)-哒嗪 3-氯-5-(4-氯-苄基)-4-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-6-甲基-哒嗪；和 3-氯-4-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)_哒嗪。
14.制备式I. 2化合物的方法， 其中R1、! 2、! 3、! 4和R5如式I所定义，X是氧或硫而R7是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基， 其包括使式I. 1的化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义而Hal是卤素，与醇或硫醇R7XH,其中R7是C1-C6 烷基或C1-C6卤代烷基而X是氧或硫，和碱，或者与醇钠或硫醇钠NaXR7，其中X是氧或硫而 R7是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，进行反应。
15.制备式I. 1化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义而Ha 1是卤素，其包括使式I. 3的化合物， 其中R\R2,R3,R4和R5如式I所定义，与磷酰卤PO(Hal)3或亚硫酰卤SO(Hal)2,进行反应C
16.制备式I. 3化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义，其包括使式II的化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义，与胼衍生物进行反应。
17.制备式II化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义，其包括使式III的化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义，与氧、空气或3-氯过氧苯甲酸进行反应。
18.制备式III化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义，其包括使式IV的化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义，与碱进行反应。
19.用于防治或保护对抗致植物病性微生物的杀真菌组合物，其包含至少一种权利要 求1到13任一项中所定义的化合物作为活性成分和至少一种助剂，所述化合物呈游离形式 或农业化学可用盐的形式。
20.根据权利要求19的组合物，其包含至少一种其它杀真菌活性化合物，优选选自唑 类、嘧啶醇类、2-氨基-嘧啶类、吗啉类、苯胺基嘧啶类、吡咯类、苯基酰胺类、苯并咪唑类、 二甲酰亚胺类、甲酰胺类、嗜球果伞素类、二硫代氨基甲酸酯类、N-卤代甲硫基四氢酞酰亚胺类、铜化合物、硝基苯酚类、有机磷衍生物、哒嗪类、三唑并嘧啶类、甲酰胺类或苯甲酰胺 类。
21.权利要求1到13任一项中所定义的化合物用于防治或预防致植物病性微生物对植 物、收获的粮食作物、种子或非生命材料的侵染的用途。
22.防治或预防致植物病性微生物或有害微生物或潜在对人有害的生物侵染作物植 物、收获的粮食作物或非生命材料的方法，其包括将权利要求1到13任一项中所定义的化 合物作为活性成分施用至植物、植物部分或其处所、种子或者所述非生命材料的任何部分。
23.权利要求22的方法，其中所述致植物病性微生物是真菌生物体。
24.一种组合物，包含至少一种权利要求1到13任一项中所定义的化合物和/或至少 一种其药学上可接受的盐、至少一种药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的 稀释剂。
25.作为药物的权利要求1到13任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
26.用于癌症治疗的权利要求1到13任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的Τττ . ο
27.权利要求1到13任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于癌症 治疗的药物中的用途。
28.在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，包括将权利要求1到13任一项中所定义 的化合物以治疗所述癌症有效的量施用至所述受试者。
全文摘要
本发明涉及作为活性成分的式(I)新颖哒嗪衍生物，其具有杀微生物活性，特别是杀真菌活性式(I)，其中R1是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；R2是氢或任选经取代的烷基、芳基或杂芳基；R3是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或R3和R4一起可以是碳环的或杂环的3-至8-元环的一部分；R5是任选经取代的芳基或杂芳基；和R6是羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6卤代烷硫基；或其农业化学上可用的盐形式。
文档编号A61P35/00GK101925583SQ200880125448
公开日2010年12月22日 申请日期2008年12月19日 优先权日2007年12月21日
发明者C·拉姆比尔斯, R·杜梅尼尔, S·V·温德伯恩, S·特拉赫 申请人:先正达参股股份有限公司