脯氨酰羟化酶抑制剂的制作方法

专利名称：：脯氨酰羟化酶抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及某些喹啉-8-甲酰胺衍生物，其为HIF脯氨酰羟化酶的抑制剂，并且因此具有在治疗受益于抑制这种酶的疾病(贫血是一个实例)中的用途。
背景技术：
：当红细胞降低或异常时，其导致血液中氧含量降低，从而发生贫血。贫血通常出现在癌症患者、特别是那些接受化疗的患者中。贫血通常可在中年以上人群、患有肾病的患者以及与慢性病相关的广泛的疾病中观察到。通常，贫血是由于红细胞生成素(Epo)生成的降低，从而妨碍了红细胞生成(红细胞的成熟)而造成的。Epo生成可通过抑制调节低氧诱导因子(HIF)的脯氨酰羟化酶来增加。一种增加红细胞生成素(Epo)生成的策略为稳定并由此增加HIF的转录活性。在含氧量正常的情况下，HIF-a亚单位(HIF-1a、HIF-2a和HIF-3a)，通过脯氨酰羟化酶(EGLN1，2，3)对脯氨酸残基的羟基化作用，被蛋白体快速地降解。脯氨酸羟基化作用使得与VonHippelLindau(VHL)蛋白(E3泛素连接酶的成分)相互作用。这导致了HIF_a的泛素化作用，以及随后的降解作用。在含氧量低的情况下，脯氨酰羟化酶的抑制活性被抑制，因此HIF-a亚单位被稳定，且HIF-响应基因，包括Epo被转录。因此，抑制脯氨酰羟化酶导致HIF-a水平增加，从而增加了Epo的生成。本发明的化合物提供了一种抑制这些羟化酶、增加Epo生成从而治疗贫血的方法。缺血、中风和细胞保护作用也受益于给药这些化合物。发明概述在第一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物其中R1为-NR7R8或-OR9；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、_C(0)R12、_C(0)OR12、-OR12、-SR12、-S(0)R12、-S(0)2R12、H11、-CONR10!11、_N(R10)C(0)R12、-N(R10)C(0)OR12、-0C(0)NR10Rn,-N(R10)C(0)N^R11,-P(0)(0R12)2、-SC^NR1。!11、_N(R1CI)S02R12、CrC10烷基、crc10烯基、CrC^炔基、c3-c8环烷基、c3-c8杂环烷基、c5-c8环烯基、芳基和杂芳基；R7和R8各自独立地选自氢、CfQ烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6环烷基、C3_C6杂环烷基、芳基和杂芳基；R9为氢或阳离子或CrC4烷基；R10和R11各自独立地选自氢、(「(1(1烷基、C3_C8环烷基、(「；烷基-C3_C8环烷基、C3-C8杂环烷基、CfC^烷基-c3-c8杂环烷基、芳基、Ci烷基-杂芳基、-co(crc4烷基)、-co(c3-c6环烷基)、-co(c3-c6杂环烷基)、-co(芳基)、-co(杂芳基)和-SOjCi-C；烷基)；或者，R1(l和R11与它们所连接的氮一起形成5-或6-或7-员饱和环，所述环任选含有另一个选自氧、氮或硫的杂原子；各R12独立地选自氢、CrQ烷基、c2-c1(1烯基、c2-c1(1炔基、-CCKCfC；烷基)、-co(芳基)、-co(杂芳基)、-co(c3-c6环烷基)、-co(c3-c6杂环烷基)、-so2(crc4烷基)、c3-c8环烷基、c3-c8杂环烷基、芳基ji-Ci。烷基-芳基、杂芳基和Ci-Ci。烷基-杂芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12中的任一碳或杂原子是未被取代的，或者如有可能，被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代《-Q烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR12、-NR、11、氰基、硝基、-C(0)R12、-C(0)0R12、-SR12、_S(0)R12、-S(0)2R12、-CONR10!11、-N(R10)C(0)R12、_N(R10)C(0)OR12、-0C(0)NR10R"、_N(R10)C(0)NR10Rn,-SO^V1,-N(R1Q)S02R12、CrCio烯基、CrQ炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、c5-c8环烯基、芳基或杂芳基，其中R1(l、R11和R12的定义与上述定义相同。在本发明的第二方面，提供了用于哺乳动物治疗例如治疗贫血的式(I)化合物或其盐或溶剂合物。这种治疗方法的一个实例是由通过抑制HIF脯氨酰羟化酶增加红细胞生成素(Epo)的生成来治疗贫血的方法，该方法包括向有此需要的患者给药足够量的纯的式(I)化合物或者与可药用赋形剂混合的式(I)化合物从而增加Epo的生成。在本发明的第三方面，提供了含有式(I)化合物或其盐或溶剂合物或类似物以及一种或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂的药物组合物。在第四方面，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂合物在制备用于治疗由抑制HIF脯氨酰羟化酶受益的疾病如贫血的药物中的用途，该疾病可以通过抑制HIF脯氨酰羟化酶而治疗。发明详述为了避免歧义，除非另有说明，术语“被取代”是指被一个或多个指定基团所取代。在当基团可选自许多可选择的基团的情况下，该选择的基团可相同或不同。术语“独立地”是指当多于一个取代基选自许多可能的取代基时，这些取代基可相同或不同。“有效量”是指由研究人员或临床医师寻求的引起组织、系统、动物或人的生理或医学响应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”是指，与还没有接受此量的相应患者相比，导致改善的治疗、痊愈、预防或减轻疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症的发展速度的任何量。在其范围内该术语也包括有效提高正常生理学功能的量。在此使用的术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基，因此例如，在此使用的术语“Ci-C；烷基”和“Ci-Cm烷基”是指分别具有至少1个且至多4个或10个碳原子的烷基。本发明中所使用的此类支链或直链烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基，和正癸基，和后面5个正烷烃的支链类似物。当使用术语“烯基”(或“亚烯基”)时，其指的是含有指定数目碳原子和至少1个至多5个碳-碳双键的直链或支链烃链。实例包括乙烯基(或亚乙烯基)和丙烯基(或亚丙烯基)。当使用术语“炔基”(或“亚炔基”)时，其指的是含有指定数目碳原子和至少1个至多5个碳_碳叁键的直链或支链烃链。实例包括乙炔基(或亚乙炔基)和丙炔基(或亚丙炔基)。当使用“环烷基”时，其指的是含有指定数目碳原子的非芳香的、饱和的、环状的烃环。因此，例如，术语“c3-c8环烷基”是指具有3-8个碳原子的非芳香的环状的烃环。在本发明中所用的示例性的“C3-C8环烷基”基团包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“C5_C8环烯基”是指具有指定数目碳原子和至多3个碳_碳双键的非芳香的单环碳环。示例性的“环烯基”包括环戊烯基和环己烯基。当使用“C3_C8杂环烷基”时，其是指含有指定数目环原子的非芳香杂环，其为饱和的或具有一个或多个不饱和度，且含有一个或多个选自0、S和/或N的杂原子。此类环可任选稠合至一个或多个其它“杂环”或环烷基环上。“杂环”基团的实例包括，但不限于，氮杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷(oxetane)、硫杂环丁烷(让16{&1^)、四氢呋喃、卩比喃、1，4-二喁烷、1，4-二噻烷、1，3-二嗝烷、1，3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、2，4-哌嗪二酮、吡咯烷、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、吗啉、硫代吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩等。“芳基”是指任选取代的单环和多碳环的未稠合的或稠合的基团，且其具有6至14个碳原子以及至少1个符合Hilckel规则的芳环。芳基的实例为苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基等。“杂芳基”是指任选取代的芳香的单环或多碳环稠合的环体系，其中至少1个环符合Hilckel规则，且其具有指定数目的环原子，以及该环含有至少1个选自N、0和/或S的杂原子。“杂芳基”的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噹唑基、异喁唑基、嘌二唑基、氧代-吡啶基(。x。_pyridyl)、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl),1,6-二氮杂萘基、1，7-二氮杂萘基、1，8-二氮杂萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基(benzthiazolyl)、中氮茚、吲哚基、异吲哚基和吲唑基。术语“任选”是指随后描述的一个或多个事件可能或不可能发生，并且既包括一个或多个事件均发生，也包括一个或多个事件不发生。术语“溶剂合物”指的是由溶质和溶剂形成的可变的化学计量的复合物。用于本发明目的的此类溶剂不可干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括，但不限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为可药用溶剂。合适的可药用溶剂的实例包括，但不限于，水、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂为水。此处，术语“可药用盐”指的是保留主题化合物所需的生物学活性并显示最小的不希望的毒性作用的盐。这些可药用盐可以在化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或通过单独地将以其游离酸或游离碱的形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。在某些实施方案中，根据式I的化合物可含有足以形成盐的酸性官能团。代表性的盐包括可药用金属盐如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；可药用金属阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的碳酸盐和碳酸氢盐；可药用有机伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪胺、芳香胺、脂肪二胺和羟基烷基胺，如甲胺、乙胺、2-羟基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己基胺。在某些实施方案中，根据式(I)的化合物可含有碱性官能团，并因此通过用合适的酸处理能够形成可药用酸加成盐。合适的酸包括可药用无机酸和可药用有机酸。代表性的可药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐(methylnitrate)、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、单宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐(estolate)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2_羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和萘-2-磺酸盐。特别有意义的化合物包括下述化合物，其中R1为-NR7R8或-OR9；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氰基、卤素、-C(0)R12、-C(0)OR12、-OR12、-NR1OR11、-CONR、11、-N(R10)C(0)R12、_N(R10)C(0)N10Rn、CrC10烷基、CrC10烯基、CrC10炔基、C3_C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C5-C8环烯基、芳基和杂芳基；R7和R8各自独立地选自氢、CfQ烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6环烷基、C3_C6杂环烷基、芳基和杂芳基；R9为氢或阳离子或CrC4烷基；R10和R11各自独立地选自氢、CfQ烷基、C3_C6环烷基、C3_C6杂环烷基、芳基、杂芳基、-co(crc4烷基)、-co(c3-c6环烷基)、-co(c3-c6杂环烷基)、-co(芳基)、-co(杂芳基)和-SOjCi-C；烷基)；或者，R1(l和R11与它们所连接的氮一起形成5-或6-或7-员饱和环，所述环任选含有另一个选自氧、氮或硫的杂原子；各R12独立地选自氢、CfQ烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、-CCKCfC；烷基)、_C0(芳基)、-co(杂芳基)、-co(c3-c6环烷基)、-co(c3-c6杂环烷基)、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、芳基和杂芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1(l、R11或R12中的任一碳或杂原子是未被取代的，或者如有可能，被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代而-(6烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR12、-NR、11、氰基、-C(0)R12、-C(0)0R12、-CONR、11、_N(R1(l)C(0)R12、-N(R10)C(0)OR12、-0C(0)NR'V1,-N(R10)C(0)NR^R11,-SO^R'V1,_N(R1CI)S02R12、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3-C6环烷基、c3-c6杂环烷基、c5-c8环烯基、芳基或杂芳基，其中RlR11和R12的定义与上述定义相同；其它有意义的化合物为下述化合物，其中R1为-OR9；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氰基、卤素、-『、-■、"、-(^■、"、(^-(；烷基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、芳基和杂芳基；R9为氢或阳离子；R10和R11各自独立地选自氢、CrQ烷基、C3_C6环烷基、C3_C6杂环烷基、芳基、杂芳基、-co(crc4烷基)、-co(c3-c6环烷基)、-co(c3-c6杂环烷基)、-co(芳基)、-co(杂芳基)和-SOjCi-C；烷基)；或者，R1(l和R11与它们所连接的氮一起形成5-或6-或7-员饱和环，所述环任选含有另一个选自氧、氮或硫的杂原子；各R12独立地选自氢、CrQ烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-CCKCi-C；烷基)、-co(芳基)、-co(杂芳基)、-co(c3-c6环烷基)、-co(c3-c6杂环烷基)、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、芳基和杂芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R9、R1(l、R11或R12中的任一碳或杂原子是未被取代的，或者如有可能，被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR12、-NR、11、氰基、-C(0)R12、-C(0)OR12、-CONR、11、_N(R10)C(0)R12、_N(R10)C(0)OR12、-0C(0)NR'V1,-N(R10)C(0)NR^R11,-SO^R'V1,_N(R1CI)S02R12、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3-C6环烷基、c3-c6杂环烷基、c5-c8环烯基、芳基或杂芳基，其中RlR11和R12的定义与上述定义相同；其它有意义的化合物为下述化合物，其中R1为-OR9；R2、R4和R5各自为氢;R3和R6各自独立地选自氢、氰基、卤素、-OR12、-NR、11、-CONR10Rn,C「C6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、芳基和杂芳基；R9为氢或阳离子；R1(l和R11各自独立地选自氢、CfQ烷基、C3_C6环烷基、(3_(6杂环烷基、芳基和杂芳基；或R"1和R11与它们所连接的氮一起形成5-或6-或7-员饱和环，所述环任选含有另一个选自氧、氮或硫的杂原子；各R12独立地选自氧、CrC6烷基、C3_C6环烷基、C3_C6杂环烷基、芳基和杂芳基；R3、!6、!9、!^、!11或R12中的任一碳或杂原子是未被取代的，或者如有可能，被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代而-(6烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR12、-NR、11、氰基、-C(0)R12、-C(0)OR12、-CONR10!11、_N(R10)C(0)R12、_N(R10)C(0)OR12、-0C(0)NR^R11、_N(R10)C(0)NR10Rn,-S02NR10Rn,-N(R10)S02R12、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6环烷基、C3_C6杂环烷基、c5-c8环烯基、芳基或杂芳基，其中R1(l、R11和R12的定义与上述定义相同；具体的示例性化合物为1)N-[(7-羟基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；2)N-[(7-羟基-3-苯基_8_喹啉基)羰基]甘氨酸；3)N-[(3-溴-7-羟基_8_喹啉基)羰基]甘氨酸；4)N-({3-[4_(l，l-二甲基乙基)苯基]_7_羟基_8_喹啉基}羰基)甘氨酸；5川-({7-羟基-3-[4_(三氟甲基)苯基]_8_喹啉基}羰基)甘氨酸；6)N_[(3，6-二溴-7-羟基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；7)N_[(7-羟基-3，6-二苯基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；8)N-({3，6_双[4_(1，1_二甲基乙基)苯基]_7_羟基_8_喹啉基}羰基)甘氨酸；和9)N-{[3，6_双(3，5-二氟苯基)-7-羟基-8-喹啉基]羰基}甘氨酸；本发明的范围还包括制备式(I)化合物的方法。为了说明，制备式(I)化合物的方法在式(I)中，mtR5和R6的定义与上面的式(I)中的定义相同，该方法包括在合适的溶剂如添加或不添加溴的乙酸或1，4_二〃恶烷中，在常规的加热条件下加热或通过微波辐射加热，使用适当取代的a，不饱和的羰基化合物如丙烯醛、2-苯基丙烯醛或2-溴丙烯醛处理式A化合物，形成式B化合物，在式A中，R5和R6的定义与式⑴中的那些基团的定义相同，在式B中，R2、R3、R4、R5和R6的定义与式(I)中的那些基团的定义相同，R，为H或Me，该式B化合物与合适的甘氨酸酯如甘氨酸乙酯盐酸盐和合适的碱如三乙胺以及合适的偶联剂如HATU，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中发生偶联，接着用合适的碱如氢氧化钠，在合适的溶剂如四氢呋喃和/或甲醇中进行酯水解，或者若必要时，用合适的试剂如三溴化硼，在合适的溶剂如二氯甲烷中进行醚裂解/酯水解，形成R1为-0H的式(I)化合物。式(I)化合物可以以结晶或非结晶形式制备，如果为结晶形式，可任选被溶剂化，例如成为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂合物(例如水合物)以及含有可变量的溶剂(例如水)的化合物。此处描述的某些化合物可能含有一个或多个手性原子，或者可能以两个对映异构体存在。下面所要求保护的化合物包括对映异构体的混合物，以及纯的对映异构体，或富含对映异构体的混合物。也包括在本发明范围内的由式(I)表示的或下面要求保护的化合物的单个异构体，以及其完全或部分平衡的混合物。本发明也包括所要求保护的化合物的各个异构体，其为与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物的形式。同样地，应当理解，所要求保护的化合物的任一互变异构体以及互变异构体的混合物也包括在上文所公开的或下文要求保护的式(I)化合物的范围内。当存在不同的异构体形式时，它们彼此之间可通过常规方法分离或拆分，或任何给定的异构体可通过常规合成方法或通过立体定向合成或不对称合成来得到。对于在治疗中使用，式(I)化合物，和其盐、溶剂合物等作为纯制剂(即不含其它载体)给药也是可能的，但更常规的实践是活性成分与载体或稀释剂混合而存在。因此，本发明还提供药物组合物，其包含式(I)化合物和其盐，溶剂合物等，以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。该式(I)化合物和其盐、溶剂合物等如上所描述。该一种或多种载体、稀释剂或赋形剂必须是在与制剂的其它成分相容的意义上是可接受的，并且对其受治疗者无害。根据本发明的另一方面，还提供制备药物制剂的方法，该方法包括将式(I)化合物、或其盐、溶剂合物等与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。对于本领域中技术人员会理解的是，式(I)化合物的某些保护的衍生物，其可在最终的脱保护基阶段前得到，其可以不具有药理学活性，但是一些的情况下，其可口服给药或肠胃外给药，然后在体内代谢形成药理学活性的本发明的化合物。因此，此类衍生物可称为“前药”。此外，本发明的某些化合物可作为本发明其它化合物的前药。本发明化合物的所有保护的衍生物和前药都包括在本发明的范围内。本发明化合物的适宜的前药的实例描述于DrugsofToday,Volume19,Number9,1983,pp499-538禾口TopicsinChemistry,第31章，pp306-316以及H.Bundgaard，Elsevier/‘DesignofProdrugs，，，1985，第1章(将其中公开的论文在此引入作为参考)。本领域中技术人员还可以理解的是，本领域技术人员已知为“前-基团(pro-moieties)”(例如描述于H.Bundgaard的"DesignofProdrugs”(将其在此引入作为参考))的某些基团可以置于合适的官能团(functionalities)上，当此类官能团存在于本发明的化合物内时。本发明化合物的优选的前药包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮。药物组合物可以以每单位剂量(peruntidose)含有预定量的活性成分的单位剂型存在。此类单位剂量可含有，例如，0.5mg至lg，优选lmg至700mg，更优选5mg至100mg的式(I)化合物，其取决于正在治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重和情况，或药物组合物可以以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。优选的单位剂量组合物为那些含有如上所述的日剂量或亚剂量的活性成分，或其合适的功能部分的活性成分的组合物。此外，此类药物组合物可以通过药学领域中任何已知的方法制备。药物组合物可适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻内、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道内或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或透皮)途径给药。此类组合物可通过药学领域中任何已知的方法来制备，例如通过将式(I)化合物与一种或多种载体或赋形剂一起混合来制备。适于口服给药的药物组合物可以以独立的单位存在，如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在含水或非水液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫状物(ediblefoams)或泡沫(whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。胶囊可通过制备如上所述的粉末混合物并填充至成型的明胶壳中来制备。可以将助流剂和润滑剂如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加至粉末混合物中，然后进行填充操作。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，从而当摄取胶囊时以改善药物的可利用率。此外，当需要或必须时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到该混合物中。合适的粘结剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原酸胶等。片剂例如通过制备粉末混合物、造粒或预压片、加入润滑剂和崩解剂，以及压制成片来制备。粉末混合物通过将适宜粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，以及任选与粘结剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮，溶液延缓剂(solutionretardant)如石蜡，吸收加速剂(resorptionaccelerator)如季盐和/或吸收剂(absorptionagent)如膨润土、高岭土或磷酸氢钙(dicalciumphosphate)混合制备。该粉末混合物可使用片剂成型模具通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来造粒。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明的化合物也可与自由流动的惰性载体混合，并直接压片而不用通过造粒或预压片步骤。也可提供由虫胶的隔离层，糖或聚合物材料的包衣，和石蜡的抛光层组成的透明或不透明保护包衣。可以向这些包衣中加入染料以区别不同的单位剂量。口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以以单位剂型制备，从而使得给定量含有预定量的式(I)化合物。糖浆可通过将化合物溶于合适的调味水溶液来制备，而酏剂可通过使用无毒的含酒精的载体来制备。悬浮液可通过将化合物分散在无毒的载体中来配制。也可加入助溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚环氧乙烷山梨糖醇醚、防腐剂、调味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它的人工甜味剂等。当需要时，用于口服给药的计量单位的药物组合物可以包入微胶囊。该制剂也可例如通过将颗粒物质包衣或包埋入聚合物、蜡等中来制备以达到延长或持续释放。适于直肠给药的药物组合物可以以栓剂或灌肠剂存在。适于阴道内给药的药物组合物可以以阴道栓剂、棉塞、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂存在。适于肠胃外给药的药物制剂包括含水和非水无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得组合物与预期的受治疗者的血液等渗的溶质；以及含水和非水无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。该药物组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体，例如注射用水。临时配制的(extemporaneous)注射液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂来制备。应当理解的是，除了上面特别提到的成分，该药物组合物可包括考虑到所涉及的制剂的类型在本领域中常规的其它添加剂，例如那些适于口服给药制剂可包括调味剂。本发明化合物的治疗有效量取决于许多因素，其包括，例如，预期接受者的年龄和体重，需要治疗的精确病症和其严重度，制剂的性质，和给药途径，并且最终由主治医师慎重决定其量。然而，用于治疗贫血的式(I)化合物的有效量通常为0.l-100mg/kg受治疗者体重/天，且更通常为l-10mg/kg体重/天。因此，对于70kg的成年哺乳动物，每天的实际用量通常为70-700mg，并且该量可以每天单个剂量给药或更通常以每天多个(如2、3、4、5或6个)小剂量给药，这样使得每日总的剂量是相同的。有效量的盐或溶剂合物等，可以按照有效量的式(I)化合物本身的比例来确定。可以预计对于上面提到的其它病症的治疗相同的剂量也会是合适的。定义MgS04_硫酸镁，NH40H_氢氧化铵，HATU-2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲镇六氟磷酸盐。化学背景本发明的化合物可通过许多方法包括标准化学方法来制备。除非另有说明，任何前面所定义的变量仍然具有前面的定义。示例性的一般合成方法在下面阐明，然后如在实施例中给出制备的本发明的具体化合物。通式(I)化合物可以通过下面合成方案部分阐明的有机合成领域中已知的方法来制备。在下面描述的所有的方案中，应当理解，当根据化学一般原理需要时，对于敏感性或活性基团，可以使用保护基团。可以根据有机合成的标准方法使用保护基团(T.W.GreenandP.G.M.Wuts(1991)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons)。这些基团在化合物合成的适宜的阶段，使用对于本领域技术人员显而易见的方法来除去。方法的选择以及反应条件和它们实行的顺序应当与式a)化合物的制备相一致。本领域的技术人员会认识到立体中心是否存在于式a)化合物中。因此，本发明包括所有的立体异构体，并且不仅包括外消旋化合物，也包括各个对映异构体。当需要单个对映异构体的化合物时，其可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何适宜的中间体来获得。最终产物、中间体或起始物料的拆分可以通过本领域中已知的任何合适的方法来实现。参见，例如，StereochemistryofOrganicCompounds，E.L.Eliel，S.H。Wilen，禾口LN.Mander(Wiley-Interscience,1994)。本发明所描述的化合物可以从市购的原料制备或者使用已知的有机、无机和/或酶催化方法制备。示例性的制备方法方案包括在本发明内的是根据方案1合成化合物的方法方案1幻炉0103)0(0)12、1，4-二喁烷，微波；13)甘氨酸乙酯盐酸盐、三乙胺、HATU、N，N-二甲基甲酰胺；c)三溴化硼，二氯甲烷；山收对的⑶⑶妒，溴，乙酸或1，4_二喁烷，A；e)甘氨酸乙酯盐酸盐、三乙胺、HATU、N，N-二甲基甲酰胺，然后NaOH、四氢呋喃、甲醇。实施例1N-[(7-羟基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸la)7_(甲氧基)_8_喹啉甲酸在BiotageInitiator微波合成器(http://www.biotage.com)中将2_氨基-6_(甲氧基)苯甲酸(1.00g,6.OOmmol)和丙烯醛(0.445mL,6.OOmmol)的混合物在1，4_二喁烷(6.0mL)中加热至200°C持续20分钟。真空浓缩混合物，并通过快速柱色谱法(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.430g，35%)，为浅橙色固体。咕NMR(400MHz,DMS0-d6)8ppm13.1(br.s.，1H)，8.85(dd，J=4.3，1.8Hz，1H)，8.35(dd，J=8.3，1.8Hz,1H)，8.06(d,J=9.1Hz,1H)，7.60(d,J=9.1Hz,1H)，7.43(dd,J=8.3,4.3Hz,1H)，3.96(s，3H)。MS(ES+)m/e204[M+H]+。lb)N-{[7_(甲氧基)-8_喹啉基]羰基}甘氨酸乙酯向实施例la)得到的化合物(0.203g,1.OOmmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(0.279g，2.OOmmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.OmL)中的溶液中加入三乙胺(0.418mL，3.0(kimol)和HATU(0.418g，1.lOmmol)。在环境温度过夜搅拌反应混合物，用水终止，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgS04干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速柱色谱法(0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到标题化合物(0.236g，82%)，为浅橙色油状物。NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm8.83(dd,J=4.3，1.8Hz,1H),8.55(t,J=5.8Hz,1H)，8.32(dd,J=8.1，1.8Hz,1H)，8.03(d,J=9.1Hz,1H)，7.57(d,J=9.1Hz,1H)，7.39(dd,J=8.2,4.2Hz,1H),4.15(q,J=7.lHz，2H)，4.05(d,J=5.8Hz，2H)，3.93(s，3H)，1.25(t,J=7.lHz，3H)。MS(ES+)m/e289[M+H]+。1(川-[(7-羟基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸向实施例lb)得到的化合物(0.236g，0.819mmol)在二氯甲烷(2.OmL)中的溶液中加入三溴化硼(在二氯甲烷中的1M溶液)(2.46mL,2.46mmol)。在环境温度搅拌反应混合物2小时，用水终止，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgS04干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速柱色谱法(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液，接着1%NH40H和10%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.098g,49%)，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)8ppm15.8(br.s.，1H)，12.0(s,1H),8.88(d,J=1.8Hz,1H),8.42(dd,J=8.1，1.5Hz,1H)，8.06(d,J=9.1Hz,1H)，7.49(dd,J=7.6,4.8Hz,1H)，7.25(d,J=8.8Hz,1H)，3.89(d，J=3.5Hz，1H)。MS(ES+)m/e247[M+H]+。实施例2N-[(7-羟基-3-苯基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸2a)7-(甲氧基)-3-苯基-8-喹啉甲酸在Biotagelnitiator微波合成器中，将2-氨基_6-(甲氧基)苯甲酸(0.250g，1.496mmol)禾口2-苯基丙炼酸(通过Nsanzumuhire，C.；Clement,J.-L.；0uari,0.；Karoui,H.；Finet,J.-P.；Tordo,P.TetrahedronLett.2004，45，6385—6389中的方法制备)(0.198g，1.496mmol)的混合物在1,4-二喷烷(2.OmL)中加热至200°C持续20分钟。真空浓缩混合物，并通过快速柱色谱法(在二氯甲烷中的0-10%甲醇)纯化，得到标题化合物(0.062g,15%)，为浅橙色固体。'HNMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm13.1(br.s.，lH)，9.22(d，J=2.3Hz,1H)，8.64(d,J=2.3Hz,1H)，8.13(d,J=9.1Hz,1H)，7.87(d,J=7.3Hz，2H)，7.64(d,J=9.1Hz,1H),7.55(t,J=7.7Hz，2H)，7.45(t,J=7.3Hz,1H)，3.98(s，3H)。MS(ES+)m/e280[M+H]+。2b)N-{[7-(甲氧基)-3-苯基-8-喹啉基]羰基}甘氨酸乙酯向实施例2a)得到的化合物(0.056g，0.201mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(0.056g,0.401mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.OmL)中的溶液中加入三乙胺(0.084mL，0.602mmol)和HATU(0.084g，0.221mmol)。在环境温度过夜搅拌反应混合物，用水终止，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgS04干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速柱色谱法(20-100%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.067g，92%)，为浅橙色油状物。NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm9.20(d,J=2.5Hz,1H),8.62(d,J=2.5Hz，1H)，8.61(t，J=5.8Hz,1H)，8.11(d,J=9.1Hz,1H)，7.86(d,J=7.3Hz，2H)，7.62(d,J=9.1Hz,1H)，7.55(t,J=7.6Hz，2H)，7.44(t,J=7.3Hz,1H),4.16(q,J=7.2Hz，2H)，4.07(d,J=5.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.26(t，J=7.2Hz，3H)。MS(ES+)m/e365[M+H]+。2c)N-[(7-羟基-3-苯基_8_喹啉基)羰基]甘氨酸向实施例2b)得到的化合物(0.062g，0.170mmol)在二氯甲烷(2.OmL)中的溶液中加入三溴化硼(在二氯甲烷中的1M溶液)(0.510mL,0.510mmol)。在环境温度搅拌反应混合物5小时，用水终止，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经18504干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速柱色谱法(20-100%乙酸乙酯的己烷溶液，然后0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到标题化合物(0.013g，24%)，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)8ppm15.4(s,1H),12.9(br.s.，1H)，12.l(t，J=5.4Hz,1H),9.25(d,J=2.5Hz,1H),8.78(d,J=2.5Hz,1H),8.18(d,J=9.1Hz,1H)，7.89(d,J=7.lHz，2H)，7.57(t,J=7.6Hz，2H)，7.47(t,J=7.5Hz,1H)，7.35(d,J=9.1Hz,1H),4.24(d,J=5.6Hz，2H)。MS(ES+)m/e323[M+H]+。实施例3N-[(3-溴-7-羟基-S-喹啉基)羰基]甘氨酸3a)3-溴-7-羟基-8-喹啉甲酸在环境温度将2-溴丙烯醛(通过Nicolaou，K.C.；Brenzovich,ff.E.；Bulger,P.G.；Francis,T.M.Org.Biomol.Chem.2006,4,2119-2157中的方法制备)(0.60mL，7.42mmol)在冰醋酸(20.OmL)中的溶液用溴(0.382mL，7.42mmol)滴定至出现淡红色。加入2_氨基_6-(甲氧基)苯甲酸(1.24g，7.42mmol)，将溶液加热至100°C持续2小时。冷却后，真空浓缩溶液，并通过快速柱色谱法(20-100%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.312g，16%)，为浅黄色固体。NMR(400MHz,DMS0-d6)8ppm14.6(s,1H),9.12(d,J=2.3Hz,1H)，9.03(d,J=2.3Hz,1H)，8.18(d,J=9.3Hz,1H)，7.46(d,J=9.3Hz,1H)。MS(ES+)m/e268/270[M+H]+。3b)N-{[7-(甲氧基)-3-苯基-8-喹啉基]羰基}甘氨酸乙酯向实施例3a)得到的化合物(0.150g，0.560mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(0.312g，2.238mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.OmL)中的溶液中加入三乙胺(0.468mL,3.36mmol)和HATU(0.468g，1.231mmol)。在环境温度过夜搅拌反应混合物，用水终止，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgS04干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速柱色谱法(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.110g，56%)，为白色固体。NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm15.3(s,1H)，11.7(t,J=5.6Hz,1H),8.95(d,J=2.5Hz,1H)，8.80(d,J=2.5Hz,1H)，8.08(d,J=9.1Hz,1H)，7.36(d,J=9.1Hz,1H)，4.30(d,J=5.6Hz，2H)，4.17(q，J=7.lHz，2H)，1.23(t，J=7.lHz，3H)。MS(ES+)m/e353/355[M+H]+。3c)N-[(3-溴-7-羟基-S-喹啉基)羰基]甘氨酸向实施例3b)得到的化合物(0.108g,0.306mmol)在四氢呋喃(1.OmL)和甲醇(1.OmL)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL,1.OOmmol)。在环境温度搅拌15分钟后，反应混合物用1N盐酸水溶液终止，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。真空浓缩合并的有机层，并用在己烷中的50%乙酸乙酯进行研磨，得到标题化合物(0.090g，91%)，为灰白色固体。NMR(400MHz,DMS0-d6)8ppm15.4(s,1H),12.9(br.s.,1H),11.7(t,J=5.6Hz,1H),8.96(d,J=2.5Hz,1H),8.80(d,J=2.5Hz,1H),8.08(d,J=9.1Hz,1H)，7.36(d,J=9.1Hz，1H)，4.22(d，J=5.6Hz，2H)。MS(ES+)m/e325/327[M+H]+。实施例4N-({3-[4_(l，l-二甲基乙基)苯基]-7-羟基-8-喹啉基}羰基)甘氨酸在BiotageInitiator微波合成器中，将实施例3C)得到的化合物(0.040g,0.123mmol)、(4-叔丁基苯基)硼酸(0.033g，0.185mmol)、碳酸钾(0.051g，0.369mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.014g,0.012mmol)在1，4-二喁烷(2.OmL)中的溶液加热至200°C持续40分钟。冷却后，反应混合物用1M盐酸水溶液处理，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgS04干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速柱色谱法(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.038g，82%)，为黄色固体。咕NMR(400MHz,DMS0-d6)8ppm15.3(s,1H),12.9(br.s.，1H)，12.l(t，J=5.6Hz,1H),9.24(d,J=2.5Hz,1H)，8.74(d,J=2.3Hz,1H)，8.17(d,J=9.1Hz,1H)，7.82(d,J=8.6Hz，2H)，7.58(d,J=8.6Hz，2H)，7.34(d,J=8.8Hz,1H)，4.26(d,J=5.6Hz，2H)，1.34(s，9H)。MS(ES+)m/e379[M+H]+。实施例5N-({7-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-8-喹啉基}羰基)甘氨酸在BiotageInitiator微波合成器中，将N-[(3-溴-7-羟基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸(按照实施例3c中的方法制备)(0.040g，0.123mmol)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(0.035g,0.185mmol)、碳酸钾(0.051g,0.369mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.014g,0.012mmol)在1，4_二嗝焼(2.OmL)中的溶液加热至200°C持续40分钟。冷却后，反应混合物用1M盐酸水溶液处理，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经18504干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速柱色谱法(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.037g，77%)，为黄色固体。NMR(400MHz，DMS0-d6)8ppm15.4(s,1H),12.9(br.s.，1H)，12.l(t,J=5.6Hz,1H)，9.31(d,J=2.5Hz,1H)，8.89(d,J=2.5Hz,1H)，8.20(d,J=9.1Hz,1H)，8.14(d,J=8.3Hz，2H)，7.92(d,J=8.3Hz，2H)，7.38(d,J=9.1Hz,1H)，4.26(d，J=5.6Hz，2H)。MS(ES+)m/e391[M+H]+D实施例6^[(3，6-二溴-7-羟基-8_喹啉基)羰基]甘氨酸在环境温度向N-[(3_溴-7-羟基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸(按照实施例3c中的方法制备)(0.060g，0.185mmol)在冰醋酸(2.OmL)中的悬浮液中加入溴(0.029mL，0.554mmol)。接着在环境温度搅拌过夜，反应混合物用己烷稀释，过滤，并用己烷洗涤，得到标题化合物(0.063g,84%),为浅黄色固体。(400MHz，DMS0_d6)8ppm12.96(br.s.，1H)，11.78(t,J=5.6Hz,1H)，8.99(d,J=2.5Hz,1H)，8.77(d,J=2.5Hz,1H)，8.58(s,1H)，4.24(d，J=5.6Hz，2H)。MS(ES+)m/e405[M+H]+。实施例7N-[(7-羟基-3，6-二苯基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸7a)3，6-二溴-7-羟基-8-喹啉甲酸在环境温度向2-溴丙烯醛(通过Nicolaou，K.C.；Brenzovich,ff.E.；Bulger,P.G.；Francis,T.M.Org.Biomol.Chem.2006,4,2119-2157中的方法制备)(0.400mL,4.95mmol)在1，4_二喷烷(20mL)中的溶液加入溴(0.270mL，5.24mmol)。在环境温度搅拌10分钟后，加入2-氨基-6-(甲氧基)苯甲酸(0.800g，4.79mmo])，加热溶液至回流1小时。冷却后，真空浓缩溶液，并通过快速柱色谱法(20-100%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.720g,43%)，为黄色固体。^NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm16.0(br.s.，1H),9.06(d,J=2.3Hz,1H),9.02(d,J=2.3Hz,1H),8.60(s,1H)。MS(ES+)m/e348[M+H]+。7b)N-[(3，6_二溴-7-羟基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸乙酯向实施例7a)得到的化合物(0.280g，0.807mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(0.451g，3.23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.OmL)中的溶液中加入三乙胺(0.675mL，4.84mmol)和HATU(0.675g，1.775mmol)。在环境温度过夜搅拌反应混合物，用水终止，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgS04干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速柱色谱法(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.307g，88%)，为浅黄色固体。NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm11.8(t,J=5.6Hz,1H),8.98(d,J=2.3Hz,1H),8.77(d,J=2.3Hz,1H)，8.57(s,1H)，4.32(d,J=5.6Hz，2H)，4.17(q，J=7.lHz，2H)，1.23(t.J=7.lHz，3H)。MS(ES+)m/e433[M+H]+。7c)N-[(7_羟基-3，6_二苯基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸乙酯在BiotageInitiator微波合成器中，将实施例7b)得到的化合物(0.100g,0.231mmol)、苯基硼酸(0.056g，0.463mmol)、碳酸钾(0.096g,0.694mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.008g,0.0069mmol)在1，4_二喁烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液加热至100°C持续20分钟。冷却后，反应混合物用水处理，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgS04干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速柱色谱法(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.091g，92%)，为白色固体。屮NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppml6.0(s,1H)，12.4(t,J=5.7Hz,1H),9.26(d,J=2.5Hz,1H),8.82(d,J=2.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.89(d,J=7.lHz，2H)，7.67(d,J=7.lHz，2H)，7.58(t,J=7.6Hz，2H)，7.51(t,J=7.lHz，2H)，7.44-7.49(m，2H)，4.37(d,J=5.7Hz，2H)，4.20(q,J=7.1Hz,2H)，1.25(t，J=7.lHz，3H)。MS(ES+)m/e427[M+H]+。7d)N-[(7-羟基-3，6-二苯基_8_喹啉基)羰基]甘氨酸向实施例7c)得到的化合物(0.091g,0.213mmol)在四氢呋喃(1.OmL)和甲醇(l.OmL)中的溶液中加入IN氢氧化钠水溶液(1.0mL，1.00mmOl)。在环境温度搅拌15分钟后，反应混合物用1N盐酸水溶液终止，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层真空浓缩，用己烷洗涤，并过滤，得到标题化合物(0.082g，96%),为黄色固体。匪R(400MHz，DMS0-d6)Sppm16.1(s,1H),12.9(br.s.,1H),12.3(t,J=5.6Hz，lH)，9.26(d,J=2.3Hz，lH)，8.81(d，J=2.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.89(d，J=7.3Hz，2H)，7.68(d,J=6.8Hz,2H)，7.58(t,J=7.6Hz,2H)，7.51(t,J=7.1Hz，2H)，7.42-7.48(m,2H)，4.29(d，J=5.6Hz，2H)。MS(ES+)m/e399[M+H]+。实施例8N-({3，6_双[4-(l，l_二甲基乙基)苯基]-7-羟基-8-喹啉基}羰基)甘氨酸8a)N-({3，6_双[4_(1，1_二甲基乙基)苯基]_7_羟基_8_喹啉基}羰基)甘氨酸乙酯在BiotageInitiator微波合成器中，将实施例7b)得到的化合物(0.050g,0.116mmol)、(4-叔丁基苯基)硼酸(0.021g，0.116mmol)、碳酸钾(0.048g，0.347mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.004g，0.0035mmol)在1，4_二〃恶烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液加热至IOCTC持续20分钟。冷却后，真空浓缩反应混合物，并通过快速柱色谱法(0-30%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.054g，87%)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δppml6.0(s,1H),12.4(t,J=5.6Hz,1Η),9.24(d,J=2.3Hz,1Η),8.75(d,J=2.3Ηζ，1Η)，8.22(s，lH)，7.81(d，J=8.6Hz，2Η)，7.61(d，J=8.3Hz，2Η)，7.59(d，J=8.6Hz，2H)，7·52(d,J=8.6Hz，2H)，4·37(d,J=5.6Hz，2H)，4·19(q,J=7.1Ηζ，2Η)，1.35(s，9H)，1.35(s，9H)，1.25(t，J=7·lHz，3H)。MS(ES+)m/e539[M+H]+。8b)N-({3，6-双[4_(1，1_二甲基乙基)苯基]_7_羟基_8_喹啉基}羰基)甘氨酸向实施例8a)得到的化合物(0.054g,0.1OOmmo1)在四氢呋喃(LOmL)和甲醇(1.OmL)中的溶液中加入IN氢氧化钠水溶液(1.OmL,1.OOmmol)。在环境温度搅拌15分钟后，反应混合物用IN盐酸水溶液终止，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，用己烷洗涤，并过滤，得到标题化合物(0.046g，90%)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δppm16.1(s,1H),12.9(br.s.，1H)，12.3(t，J=5.6Hz，1H),9.24(d,J=2.3Hz,1H),8.74(d,J=2.3Hz，1H)，8·21(s，1H)，7·81(d，J=8.3Hz,2H)，7.61(d，J=8.3Hz,2H)，7.59(d,J=8.3Hz,2H)，7.52(d,J=8.3Hz,2H)，4.28(d,J=5.6Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.35(s，9H)。MS(ES+)m/e511[M+H]+。实施例9N-{[3，6_双(3，5-二氟苯基)-7-羟基-8-喹啉基]羰基}甘氨酸9a)N-{[3，6-双(3，5_二氟苯基)_7_羟基_8_喹啉基]羰基}甘氨酸乙酯在Biotageinitiator微波合成器中，将实施例7b)得到的化合物(0.050g,0.116mmol)、(3，5-二氟苯基)硼酸(0.018g，0.116mmol)、碳酸钾(0.048g,0.347mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.004g，0.0035mmol)在1，4-二喷烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液加热至IOCTC持续20分钟。冷却后，真空浓缩反应混合物，并通过快速柱色谱法(0-30%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.045g，78%)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δppm16.2(s,1H)，12.3(t,J=5.8Hz,1H)，9·34(d,J=2.3Hz,1H)，8·92(d,J=2.3Hz，lH)，8.31(s，lH)，7.71(dd，J=9.0，2.4Hz，2H)，7.44(dd，J=8.7，2.4Hz，2H)，7.33-7.41(m，2H)，4.38(d,J=5.8Hz，2H)，4.20(q,J=7.1Hz，2H)，1.25(t，J=7.IHz，3H)。MS(ES+)m/e499[M+H]+。9b)N-{[3，6-双(3，5_二氟苯基)_7_羟基_8_喹啉基]羰基}甘氨酸向实施例9a)得到的化合物(0.045g,0.090mmol)在四氢呋喃(LOmL)和甲醇(1.OmL)中的溶液中加入IN氢氧化钠水溶液(0.500mL,0.500mmol)。在环境温度搅拌15分钟后，反应混合物用IN盐酸水溶液终止，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，用己烷洗涤，并过滤，得到标题化合物(0.035g,82%),为浅黄色固体。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δppm16.3(s,1H),13.0(br.s.,1Η),12.2(t,J=5.3Ηζ，1Η)，9.31(d，J=2.3Hz，1Η)，8.87(d，J=2.3Ηζ，1Η)，8.27(s，1Η)，7.69(d，J=6.8Ηζ，2Η)，7·42(d,J=6.6Ηζ，2Η)，7·35(t,J=9.2Ηζ，2Η)，4·29(d,J=5.3Ηζ，2Η)。MS(ES+)m/e471[Μ+Η]+。生物学
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：下面的参考文献给出了关于目标酶，HIF脯氨酰羟化酶，以及通过小分子测量其抑制的方法和材料的信息。M.Hirsila，P.Koivunen,V.Gunzler,K.I.Kivirikko禾口J.Myllyharju“CharacterizationoftheHumanProlyl4-HydroxylasesThatModifytheHypoxia-inducibleFactor”J.Biol.Chem.，2003，278，30772—30780。C.Wi11am,L.G.Nicholls,P.J.Ratcliffe,C.W.Pugh,P.H.Maxwell“Th印rolylhydroxylaseenzymesthatactasoxygensensorsregulatingdestructionofhypoxia-induciblefactorα"Advan.EnzymeRegul.,2004,44,75-92。M.S.Wiesener,J.S.Jurgensen,C.Rosenberger,C.K.Scholze,J.H.Horstrup,C.Warnecke,S.Mandriota,I.Bechmann,U.A.Frei,C.W.Pugh,P.J.Ratcliffe,S.Bachmann,P.H.Maxwell禾口K.—U.Eckardt“Widespreadhypoxia_inducibleexpressionofHIF—2αindistinctcellpopulationsofdifferentorgans"FASEBJ,2003,17,271-273。S.J.Klaus,C.J.Molineaux,T.B.Neff,V.Guenzler-Pukall,I.LansetmoParobok,T.W.Seeley,R.C.Stephenson"Useofhypoxia-induciblefactorα(HIFα)stabilizersforenhancingerythropoiesis"PCTInt.Appl.(2004),WO2004108121Al。C.Warnecke,Z.Zaborowska,J.Kurreck,V.A.Erdmann,U.Frei,M.Wiesener禾口K.-U.Eckardt"Differentiatingthefunctionalroleοfhypoxia-induciblefactor(HIF)-1αandHIF-2α(EPAS-1)bytheuseofRNAinterferenceerythropoietinisaHIF-2αtargetgeneinHep3BandKellycells"FASEBJ.,2004,18，1462-1464。对于EGLN3的表达参见R.K.Bruick禾口S.L.McKnight"AConservedFamilyofProlyl-4-HydroxylasesThatModifyHIF”Science，2001，294，1337-1340。对于HIF2α-CODD的表达参见a)P.Jaakkola,D.R.Mole,Y.-Μ.Tian,Μ.I.Wilson,J.Gielbert,S.J.Gaskell,A.vonKriegsheim,H.F.Hebestreit,Μ.Mukherji,C.J.Schofield,P.H.Maxwell,C.W.Pugh,P,J.Ratcliffe"TargetingofHIF-αtothevonHippel-LindauUbiquitylationComplexbyO2-RegulatedProlylNydroxyIation"Science,2001,292,468-472。b)M.Ivan,K.Kondo,H.Yang,W.Kim,J.Valiando,M.Ohh,A.Salic,J.M.Asara,W.S.Lane,W.G.KaelinJr."HIFαTargetedforVHL-MediatedDestructionbyProlineHydroxylationimplicationsforO2Sensing，，Science,2001,292,464-468。对于VHL，伸蛋白b(elonginb)和伸蛋白c(elonginc)的表达参见A.Pause,S.Lee,R.A.Worrell,D.Y.Τ.Chen,W.H.Burgess,W.Μ.Linehan,R.D.Klausner"ThevonHippel-Lindautumor-suppressorgeneproductformsastablecomplexwithhumanCUL-2,amemberoftheCdc53familyofproteins"Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1997，94，2156-2161。生物试验EGLN3试验材料His-MBP-EGLN3(6HisMBPAttBlEGLN3(1-239))在大肠杆菌(Ε·Coli)中表达，并由淀粉酶亲和性柱纯化。生物素-VBC[6HisSumoCysVHL(2-213)，6HisSumoElonginB(1-118)和6HisSumoElonginC(l-112)]和His-GB1_HIF2α-CODD(6HisGBltevHIF2A(467-572))在大肠杆菌(E.Coli)中表达。方法使用Cy5_标记的HIF2αCODD和生物素标记的VBC复合体来确定EGLN3抑制。Cy5C0DD底物的EGLN3羟基化作用导致了其被生物素-VBC识别。铕/链霉抗生物素蛋白(Eu/SA)螯合物的添加使得产物中Eu接近于Cy5，使得可通过能量转移来进行检测。Cy5与Eu放射的比例(LANCE比)为最终的读数，这是因为该标准化的参数比仅Cy5放射的变化显著减小。然后将50nL的于DMSO中的抑制剂(或DMSO对照)点样(stampe)于384-孔小体积CorningNBS板中，接着添加2.5μL的酶[50mL缓冲液(50mMHEPES/50mMKCl)+lmL的10mg/mLBSA于缓冲液中的溶液+6.25μL的10mg/mLFeCl2水溶液+100μL的200mM抗坏血酸的水溶液+15.63μLEGLN3]或对照[50mL缓冲液+ImL的10mg/mLBSA于缓冲液中的溶液+6.25μL的10mg/mLFeCl2水溶液+100μL的200mM抗坏血酸的水溶液]。培养3分钟后，添加2.5μL的底物[50mL缓冲液+68.6μL生物素-VBC+70.4μLEu(710μg/mL储备液)+91.6μLCy5C0DD+50μL的20mM2-氧代戊二酸的水溶液+0.3mMCHAPS]，并培养30分钟。将板装进PerkinElmerViewlux中用于成像。对于剂量响应实验，通过ABASE/XC50使用方程y=a+(b-a)/(l+(10"x/10"c)"d)对归一化的数据进行拟合，其中a为最小％活性，b为最大％活性，c为PlC5tl，且d为Hill斜率。在EGLN3试验中，实施例的化合物的IC5tl范围为约1_100纳摩尔浓度。该范围代表在提出该最初申请时积累的数据。后面的测试可能显示IC5tl数据变化，这是由于上面给出的数据所使用的方法中的试剂、条件和变量的变化所造成的。因此，该范围应当看做示例性的而非绝对性的数值。使用ELISA方法测量由H印3B细胞系产生的Epo蛋白将由美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection,ATCC)得到的H印3B细胞以2x10、细胞/孔接种于96-孔板中的Dulbecco改性的Eagle培养基(DMEM)+10%FBS中。将细胞在37°C/5%C02/90%湿度(标准细胞培养物培育条件)下培养。贴壁过夜后，除去培养基，并用不含血清的含有测试化合物的DMEM或DMSO阴性对照来代替。培养48小时后，收集细胞培养基，并通过ELISA试验以定量Epo蛋白。在H印3BELISA试验中，使用上述的试剂和在其条件下，实施例的化合物的EC5tl的范围为约1-20微摩尔浓度。该范围代表在提出该最初申请时积累的数据。后面的测定可能显示EC5tl数据变化，这是由于上面给出的数据所使用的方法中的试剂、条件和变量的变化所造成的。因此，该范围应当看做示例性的而非绝对性的数值。当按照许可的治疗方案使用时，相信这些化合物可用于如上所述的治疗中，并且没有不可接受的或不适当的作用。前述实施例和试验用于示例性地说明本发明，而不是对其进行限制。发明人所要求的权利通过参考权利要求书来确定。权利要求式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物其中R1为NR7R8或OR9；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、C(O)R12、C(O)OR12、OR12、SR12、S(O)R12、S(O)2R12、NR10R11、CONR10R11、N(R10)C(O)R12、N(R10)C(O)OR12、OC(O)NR10R11、N(R10)C(O)N10R11、P(O)(OR12)2、SO2NR10R11、N(R10)SO2R12、C1C10烷基、C1C10烯基、C1C10炔基、C3C8环烷基、C3C8杂环烷基、C5C8环烯基、芳基和杂芳基；R7和R8各自独立地选自氢、C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C3C6环烷基、C3C6杂环烷基、芳基和杂芳基；R9为氢或阳离子或C1C4烷基；R10和R11各自独立地选自氢、C1C10烷基、C3C8环烷基、C1C10烷基C3C8环烷基、C3C8杂环烷基、C1C10烷基C3C8杂环烷基、芳基、C1C10烷基芳基、杂芳基、C1C10烷基杂芳基、CO(C1C4烷基)、CO(C3C6环烷基)、CO(C3C6杂环烷基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)和SO2(C1C4烷基)；或R10和R11与它们所连接的氮一起形成5或6或7员饱和环，所述环任选含有另一个选自氧、氮或硫的杂原子；各R12独立地选自氢、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、CO(C1C4烷基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CO(C3C6环烷基)、CO(C3C6杂环烷基)、SO2(C1C4烷基)、C3C8环烷基、C3C8杂环烷基、芳基、C1C10烷基芳基、杂芳基和C1C10烷基杂芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12中的任一碳或杂原子是未被取代的，或者如有可能，被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代C1C6烷基、芳基、杂芳基、卤素、OR12、NR10R11、氰基、硝基、C(O)R12、C(O)OR12、SR12、S(O)R12、S(O)2R12、CONR10R11、N(R10)C(O)R12、N(R10)C(O)OR12、OC(O)NR10R11、N(R10)C(O)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R12、C1C10烯基、C1C10炔基、C3C8环烷基、C3C8杂环烷基、C5C8环烯基、芳基或杂芳基，其中R10、R11和R12的定义与上述定义相同。FPA00001188097100011.tif2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R1为-OR9；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氰基、卤素、-OR12、-NR10R11,-CONR10R11,C「C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基和杂芳基；R9为氢或阳离子；R10和Rn各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、杂芳基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C3-C6环烷基)、-CO(C3-C6杂环烷基)、_C0(芳基)、-CO(杂芳基)和-SO2(C1-C4烷基)；或者，R10和R11与它们所连接的氮一起形成5-或6-或7-员饱和环，所述环任选含有另一个选自氧、氮或硫的杂原子；各R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-co(C1-C4烷基)、-co(芳基)、-CO(杂芳基)、-co(C3-C6环烷基)、-co(C3-C6杂环烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基和杂芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11或R12中的任一碳或杂原子是未被取代的，或者如有可能，被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代=C1-C6烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR12、-NR10R11、氰基、-C(0)R12、-C(0)OR12、-CONR10Ri1、-N(Riq)C(0)R12、-N(Riq)C(0)OR12、-OC(O)NRiciR11、-N(R10)C(O)NR10R11,-SO2NR10R11,-N(Riq)SO2R12、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、c3-c6杂环烷基、C5-C8环烯基、芳基或杂芳基，其中RlR11和R12的定义与上述定义相同。3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R1为-OR9；R2、R4和R5各自为氢;R3和R6各自独立地选自氢、氰基、卤素、-OR12、-NRiqR1^-CONRiqR11^1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基和杂芳基；R9为氢或阳离子；Rltl和R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基丄3-(6杂环烷基、芳基和杂芳基；或者，R10和R11与它们所连接的氮一起形成5-或6-或7-员饱和环，所述环任选含有另一个选自氧、氮或硫的杂原子；各R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基和杂芳基；R3>R6>R9>R10>Rn或R12中的任一碳或杂原子是未被取代的，或者如有可能，被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代=C1-C6烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR12、-NR、11、氰基、-C(0)R12、-C(0)OR12、-CONR10Ri1、-N(R10)C(0)R12、-N(R10)C(0)OR12、-OC(0)NR10R11、-N(R10)C(0)NR10R11,-SO2NR10R11,-N(R10)SO2R12^C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3_C6杂环烷基、C5-C8环烯基、芳基或杂芳基，其中R1(l、R11和R12的定义与上述定义相同。4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂合物，所述化合物为N-[(7-羟基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；N-[(7-羟基-3-苯基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；N-[(3-溴-7-羟基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；Ν-({3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-7-羟基-8-喹啉基}羰基)甘氨酸；N-({7-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-8-喹啉基}羰基)甘氨酸；N-[(3，6-二溴-7-羟基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；N-[(7-羟基-3，6-二苯基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；N-({3，6-双[4-(1，1_二甲基乙基)苯基]-7-羟基-8-喹啉基}羰基)甘氨酸；和N-{[3，6-双(3，5-二氟苯基)-7-羟基-8-喹啉基]羰基}甘氨酸。5.治疗哺乳动物中的贫血的方法，该方法包括向患有可以通过抑制HIF脯氨酰羟化酶治疗的贫血的哺乳动物给药有效量的权利要求1的式(I)化合物或其盐或溶剂合物。6.药物组合物，其含有根据权利要求1的式(I)化合物或其盐或溶剂合物以及一种或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂。制备式(I)化合物的方法在式⑴中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义与上面的式⑴中的定义相同，该方法包括在合适的溶剂如添加或不添加溴的乙酸或1，4_二〃恶烷中，在常规的加热条件下加热或通过微波辐射加热，使用适当取代的α，不饱和的羰基化合物如丙烯醛、2-苯基丙烯醛或2-溴丙烯醛处理式A化合物，形成式B化合物，在式B中，R2、R3、R4、R5和R6的定义与式(I)中的那些基团的定义相同，R，为H或Me，该式B化合物与合适的甘氨酸酯如甘氨酸乙酯盐酸盐和合适的碱如三乙胺以及合适的偶联剂如HATU，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中发生偶联，接着用合适的碱如氢氧化钠，在合适的溶剂如四氢呋喃和/或甲醇中进行酯水解，或者若必要时，用合适的试剂如三溴化硼，在合适的溶剂如二氯甲烷中进行醚裂解/酯水解，形成R1为-OH的式(I)化合物。7.在式A中，R5和R6的定义与式(I)中的那些基团的定义相同，全文摘要本发明涉及某些式(I)的喹啉-8-甲酰胺衍生物，其为HIF脯氨酰羟化酶的拮抗剂，并用于治疗受益于抑制这种酶的疾病，一个实例是贫血。文档编号A61K31/495GK101932324SQ200880125916公开日2010年12月29日申请日期2008年11月26日优先权日2007年11月30日发明者杜克·M·菲奇申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司