由α,β-不饱和化合物立体选择性制备醇的方法

专利名称：：由α,β-不饱和化合物立体选择性制备醇的方法由a,(3-不饱和化合物立体选择性制备醇的方法
技术领域：
：本发明涉及制备(R或S)-2-烷基-3-杂环基-l-丙醇的立体选择性方法和在工艺阶段中获得的新型中间体。WO2005/090305Al公开了表现出肾素抑制性质并且可用作药物组合物中的抗高血压药剂的5-氨基-羟基-ca-(杂环基)链烷羧酰胺。其中公开的制备方法经由作为关键步骤的杂环基-金属实体偶联到醛上来进行，其不适用于工业方法，特别是考虑到在一些情况下不令人满意的收率。在一种新方法中，原材料是2,7-二烷基-8-杂环基-4-辛烯酰胺，其双4建同时在5位^皮卣化并在4位在内酯化作用下^皮氢化，随后面素祐:叠氮化物替代，内酯被酰胺化，且随后将叠氮化物转化成胺基团。在这种新方法中以明显更高的总收率获得所需链烷羧酰亚胺。按照P.Herold在JournalofOrganicChemistry,巻54(1989),第1178-1185页中所述的方法进行卣代内酯化、叠氮化和叠氮化物还原。2,7-二烷基-8-杂环基-4-辛烯酰胺可以例如对应于式A,其中Het代表经碳原子连接到剩余分子上的不饱和双环杂环基，没有直接4定合到剩余分子上的环被R，i和R，2取代，R，i和R，2彼此独立地代表H、C广Q-烷基、卣素、多卣代-C广CV烷氧基、多卣代-C广Cs-烷基、d-Cs-烷氧基、CrC8-烷氧基-CrCV烷基或CrC8-烷氧基-C广C8-烷氧基，R、和R，2不同时代表H,R，3代表C广Q-烷基，R，4是C广CV烷基，R、代表d-CV烷基或CrCs-烷氧基，R、代表d-Q-烷基或R，5和R，6—起构成四亚甲基、五亚曱基、3-氧杂-l,5-亚戊基或-CH2CH20-C(0)-，其任选被d-C4-烷基、苯基或卡基取代，且其中与R，3基团键合的碳原子表现出(R)或(S)构型，(R)构型是优选的。式A的化合物可以通过使式B的化合物与式C的化合物在石成金属或碱土金属存在下反应来获得(B),(C)，其中Het、R、至R'4、R、和R，6具有上文给出的含义，Y代表Cl、Br或I且Z代表C1、Br或I,且其中与R，3基团键合的碳原子表现出(R)或(S)构型，(R)构型是优选的。Y和Z优选代表Br或Cl，特别优选为Cl。式c的化合物可以通过相应的羧酸酯、羧酰胺或羧酸卣的酰胺化制备。S.M.Weinreb在OrganicSyntheses,59,第49-53页(1980)中描述了在卣化三烷基铝或二烷基铝，例如氯化三曱基铝或二甲基铝存在下由羧酸酯和胺形成羧酰胺。该羧酸酯可以通过反式-l,3-二卣代丙烯(例如反式-l,3-二氯丙烯)与适当的羧酸酯在强碱，例如碱金属氨化物存在下的反应获得。式B化合物的立体选择性制备是未知的。已经发现，令人惊讶地，2-烷基-3-杂环基-l-丙醇(Y的含义为OH的式B的化合物；随后被描述为式I的化合物)可以仅在四个或五个工艺阶段中以高收率立体有择地制备；如果与WO02/02487Al中所公开的方法类似地，使适当取代的不饱和的杂环基醛与羧酸酯缩合产生2-烷基-3-羟基-3-(杂环基)羧酸酯，就以高收率获得非对映产物。已经发现，令人惊讶地，在2-烷基-3-羟基-3-(杂环基)羧酸酯的情况下，所得非对映体有利地不分离，因为在将羟基转化成离去基团然后碱引发清除后，以高的立体选择性形成(E)-3-杂环基-2-烷基丙烯酸酯。该(E)-3-杂环基-2-烷基丙烯酸酯是所述方法的重要中间体。以这些(E)-3-杂环基-2-烷基丙烯酸酯为原料，可以通过三种方法变体获得2-烷基-3-杂环基-l-丙醇1)由粗制3-杂环基-2-烷基丙烯酸，在皂化和结晶后，以高收率独占性(exclusively)获得(E)-3-杂环基-2-烷基丙烯酸。该(E)-3画杂环基-2-烷基丙烯酸可以在特定催化剂存在下氢化产生几乎对映异构纯的2-烷基-3-杂环基-l-丙酸，其可以通过还原转化成式I的2-烷基-3-杂环基-l-丙醇。2)由粗制3-杂环基-2-烷基丙烯酸，在皂化和结晶后，以高收率独占性获得(E)-3-杂环基-2-烷基丙烯酸。该(E)-3-杂环基-2-烷基丙烯酸可以还原产生烯丙醇；所得烯丙醇又在特定催化剂存在下氬化以产生几乎对映异构纯的式I的2-烷基-3-杂环基-l-丙醇。3)可以将(E)-3-杂环基-2-烷基丙烯酸酯还原产生烯丙醇。所得烯丙醇又在特定催化剂存在下氢化以产生几乎对映异构纯的式I的2-烷基-3-杂环基-l-丙醇。在方法变体1)和2)中，直到(E)-3-杂环基-2-烷基丙烯酸之前的所有工艺步骤有利地在不提纯中间体的情况下进行，这对工业规模制备而言构成显著优点(例如，节省成本)。方法变体3)少了一个工艺阶段，其同样有利于工业规模制备。由此获得的下示式I的2-烷基-3-杂环基-l-丙醇可以随后以本身已知的方式，例如4艮据J.Maibaum在TetrahedronLetters,巻41(2000)，第10085-10089页中所述的方法，通过卣化转化成式B的化合物。本发明的主题是式I的化合物的制备方法其中Het代表经碳原子连接到剩余分子上的不饱和双环杂环基，没有直接键合到剩余分子上的环被R，i和R，2取代，R，i和R，2彼此独立地代表H、d-Q-烷基、卣素、多卣代-C广Q-烷氧基、多卣代-C广Cs-烷基、C广Q-烷氧基、d-C8-烷氧基-d-CV烷基或d-C8-烷氧基-C广CV烷氧基，R、和R，2不同时代表H,R，3代表C广Cr烷基，且其中与R'3基团键合的碳原子表现出(R)或(S)构型，(R)构型是优选的，其特征在于a)使式II的化合物其中Het、R、和R，2具有上文给出的含义,与式III的化合物反应，(III)，其中R，3具有上文给出的含义，从而产生式IV的非对映体混合物，(IV),其中R，7是C广d2-烷基、C3-Q-环烷基、苯基或卡基，b)将式IV的非对映体混合物的OH基团转化成离去基团，并在强碱存在下清除该离去基团以产生式V的丙烯酸酯，COOR'，(V)'方法变体1该方法变体的特4正在于lc)通过皂化将式V的丙烯酸酯转化产生式VI的化合物Id)将式VI的酸在氢和催化量的作为不对称氢化催化剂的金属络合物存在下氢化，该金属络合物包含与手性二齿配体键合的选自钌、铑和铱的金属，以产生式VII的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(VII),且le)将式VII的酸还原以产生式I的化合物。方法变体2该方法变体的特征在于2c)通过皂化转化式V的丙烯酸酯以产生式VI的化合物,2d)将式VI的酸还原以产生式VIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(VIII)，且2e)将式VIII的醇在氢和催化量的作为不对称氢化催化剂的金属络合物存在下氢化，该金属络合物包含与手性二齿配体键合的选自钌、铑和铱的金属，以产生式I的化合物。方法变体3该方法变体的特征在于3c)将式v的丙烯酸酯还原产生式vni的化合物(vm),且3d)将式VIII的醇在氢和催化量的作为不对称氩化催化剂的金属络合物存在下氢化，该金属络合物包含与手性二齿配体键合的选自钌、铑和铱的金属，以产生式I的化合物。R、和R，2,作为CrQ-烷基，可以是直链或支链的并优选包含1至4个碳原子。实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。R、和R'2，作为多卣代-d-Q-烷基，可以是直链或支链的并优选包含1至4个，特别优选1或2个碳原子。实例是氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、氯曱基、二氯曱基、三氯曱基、2-氯乙基和2,2，2-三氟乙基。R、和R，2，作为多卣代-d-Cs-烷氧基，可以是直链或支链的并优选包含1至4个，特别优选1或2个碳原子。实例是氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、氯曱氧基、二氯曱氧基、三氯曱氧基、2-氯乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。R、和R，2,作为卤素，可包括多卤代-d-CV烷基和多卤代-C广CV烷氧基中的囟代，代表F、Cl或Br,F和C1是优选的。RVR，2和R，5,作为C!-Q-烷氧基，可以是直链或支链的并优选包含1至4个碳原子。实例是曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。R、和R，2,作为d-Q-烷氧基-d-C8-烷基，可以是直链或支链的。烷氧基优选包含1至4个，特别是1或2个碳原子，且烷基优选包含l至4个碳原子。实例是甲氧基曱基、l-曱氧基乙-2-基、1-甲氧基丙-3-基、l-曱氧基丁-4-基、曱氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基曱基，1-乙氧基乙-2-基、l-乙氧基丙-3-基、l-乙氧基丁-4-基、乙氧基戊基、乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基曱基、l-丙氧基乙-2-基和1-丁氧基乙-2-基。R，和R'2，作为C广C8-烷氧基-C广Cs-烷氧基，可以是直链或支链的。一个烷氧基优选包含l至4个，尤其是1或2个碳原子，另一烷氧基优选包含1至4个碳原子。实例是曱氧基曱氧基、2-曱氧基乙氧基、3-曱氧基丙氧基、4-曱氧基丁氧基、曱氧基戊氧基、甲氧基己氧基、乙氧基曱氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、乙氧基戊氧基、乙氧基己氧基、丙氧基曱氧基、丁氧基曱氧基、2-丙氧基乙氧基和2-丁氧基乙氧基。在一个优选实施方案中，R，i代表曱氧基-或乙氧基-C1-C4烷基，且R，2优选代表甲基、乙基、曱氧基或乙氧基。非常特别优选的是R、代表3-曱氧基丙基或4-曱氧基丁基且R，2代表曱基或甲氧基时的式I的化合物。R，3、R，4、R，5和R'6，作为C广Cs-烷基，可以是直链或支链的并优选包含1至4个碳原子。实例是曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在优选实施方案中，在式I的化合物中，R，3代表异丙基且与R，3基团键合的碳原子表现出(R)构型。Het,作为经碳原子连接到剩余分子上的不饱和双环杂环基，包含具有1至4个氮原子和/或1或2个硫或氧原子的不饱和双环杂环基团，具有一个或两个氮原子的基团是优选的。优选的双环在每种情况下由5元和/或6元环构成。Het的实例是苯并噻哇基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氩喹喔啉基、3，4-二氢-2H-苯并[l，4]噁嗪基、1H-吡咯里秦(pyrrolizinyl)、酞嗪基、二氢-2H-苯并[l，4]噻嗪基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[l，5-a]吡咬基、苯并噁唑基、2,3-二氢吲哚基、吲唑基或苯并呋喃基。Het特别优选代表1H-吲哚-6-基或lH-巧l唑-6-基。特别优选的式I的化合物是，其中被R'i和R、取代的Het代表l-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲哚-6-基、3-(3-甲氧基丙基)-l-甲基咪唑并[l，5-a]吡啶-6-基或l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基且R，3代表异丙基。R'7，作为C3-Cs-环烷基，可以代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。R，7优选代表CrCV烷基，特别优选CrCr烷基；一些实例是曱基、乙基、正丙基和正丁基。工艺阶段a)中所用的式II和III的原料化合物是已知的或可以与已知方法类似地制备。式II的化合物以本身已知的方式由WO2005/090305Al中公开的不饱和双环杂环基溴经由卣素/金属交换和随后与N,N-二曱基曱酰胺的反应制备。工艺阶段a)的反应有利地在例如-40至0。C的低温下在至少当量强碱存在下进行。该反应还可以在溶剂中进行，醚，例如二乙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷特别合适。合适的强碱特别是碱金属醇盐和碱金属仲氨化物，例如二异丙基氨基化锂。式IV的两种非对映体的混合物以几乎定量收率获得。非对映体混合物有利地不经提纯即用在下一工艺阶段中。在工艺阶段b)中OH基团向离去基团的转化是本身已知的。与羧酸或磺酸或酰基氯或其酸肝的反应(酰化)特别合适。羧酸或磺酸的一些实例是甲酸、乙酸、丙酸、苯曱酸、苯磺酸、曱苯磺酸、曱基磺酸和三氟曱基磺酸。乙酸酐在催化量的4-二曱基氨基吡啶存在下的使用经证实特别合适。这种清除可以在强》威存在下进行，》威金属醇盐，例如^又丁醇钾特别合适。溶剂，例如醚的存在是可取的。反应有利地在例如O"C至4(TC的低温下进行。清除反应有利地直接在工艺阶段a)的反应混合物中进行。这种清除令人惊讶地选择性产生式V的丙烯酸酯的所需E异构体。式V的丙烯酸酯在工艺阶段lc)和2c)中的皂化有利地在达到完全清除(工艺阶段b))后和在溶剂浓缩后通过添加例如氢氧化钾溶液并在8CTC至100。C的温度下搅拌来直接进行。所得式VI的酸高度结晶并且可以相应地通过萃取和结晶以简单方式分离而不会大量损失。收率高于60%。令人惊讶地，仅获得所需E异构体。与式VI的a,(3-不饱和羧酸的工艺阶段ld)和与式VIII的a,(3-不饱和醇的工艺阶段2e)和3d)类似地，使用均相不对称氢化催化剂的不对称氢化是本身已知的并且如J.M.Brown在E.Jacobsen,A.Pfaltz和H.Yamamoto(Eds.)，ComprehensiveAsymmetricCatalysis,ItoIII,SpringerVerlag,1999,第121-182页，和X.Zhang在ChemicalReviews,巻103(2003)，第3029-3069页中所述。钌、铑和铱催化剂特别有效。式VI的a,(3-不饱和羧酸的不对称氢化通常可优选使用如J.M.Brown在E.Jacobsen,A.Pfaltz和H.Yamamoto(Eds.),ComprehensiveAsymmetricCatalysis,ItoIII,SpringerVerlag，1999,第163-166页,W.Weissensteiner和F.Spindler在AdvancedSynthesis和Catalysis,Vol.345(2003),第160-164页和T.Yamagishi在JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1，(1997),第1869-1873页中所述的钌或铑催化剂进行。作为铑和钌的配体，通常使用手性二叔双膦(ditertiarybispohsphine)。例如，X.Zhang在ChemicalReviews,巻103(2003)，第3029-3069页中描述了这种手性二^k双膦。具有二茂铁基主链(backbone)的配体通常特别适用于a,P-不饱和羧酸的不对称氬化。F.Spindler在Tetrahedron:Asymmetry,巻15(2004)，第2299-2306页中描述了其实例。例如Walphos、Josiphos、Mandyphos和Taniaphos类西己体。〈列^(口，X.Zhang在ChemicalReviews,巻103(2003),第3029-3069页，以及P.K画hel在Chemistry,aEuropeanJournal,巻8(2002),第843-852页，H.画U.Blaser在TopicsinCatalysis,巻19(2002),第3-16页和F.Spindler在Tetrahedron:Asymmetry,巻15(2004),第2299-2306页中描述了这些类型的配体。已经令人惊讶地发现，铑金属络合物——其配体属于具有二茂铁基主链的手性二叔双膦类——特别适用于式VI的a,(3-不饱和羧酸的不对称氩化。在下述式IX和IXa的金属络合物中使用上述二茂铁基配体类，可以获得高对映异构纯度，这对工业规模制备而言构成显著优点(例如，节省成本)。(IX),[LMY]+E一(IXa),其中M代表铑；Y是两个烯烃或二烯；Z代表C1、Br或I;E—代表含氧酸或络合酸的阴离子；且L是选自二di双膦的手性配体。当Y是指烯烃时，可以涉及CVd2-烯经，优选C2-C6-烯烃，特别优选C2-Q-烯烃。实例是丙烯、丁烯，特别是乙烯。二烯可以包含5至12个，优选5至8个碳原子，可以涉及开链的、环状的或多环的二烯。二烯的两个烯烃基团优选通过一个或两个CH2基团连接。实例是l,3-戊二烯、环戊二烯、1,5-己二烯，1,4-环己二烯、1,4-或1,5-庚二烯、1，4-或1，5-环庚二烯、1,4-或1，5-辛二烯、1,4-或1，5-环辛二烯和降冰片二烯。优选地，Y代表两个乙烯或1,5-己二烯、1，5-环辛二烯或降冰片二烯。在式IX中，Z优选代表Cl或Br。E一的实例是C104—、CF3S03_、CH3S03_、HSCV、BF4_、B(苯基)4画、BARF(B(3，5-双(三氟曱基)苯基)4隱)、PF6_、SbCV、AsFf或SbF6_。在工艺阶段ld)中，以式VI的a，P-不饱和羧酸为原料，相应地可以特别使用式IX和IXa的金属络合物，其配体属于具有二茂铁基主链的手性二^又双膦类。这类配体优选对应于式X或Xa，其中Ri可以是C3-CV环烷基或芳基，且112可以是CrCs-环烷基或芳基。W在QrC8-环烷基含义内的实例是环己基和2-降水片基。R!在芳基含义内的实例是任选被1或2个曱基、曱氧基或三氟甲基取代的苯基。f在C3-Q-环烷基含义内的实例是环己基。R"在芳基含义内的实例是任选被1、2或3个曱基、甲氧基或三氟曱基取代的苯基。特别优选的是W代表芳基且W代表芳基的式X和Xa的配体，以及W代表芳基且f代表C3-Q-环烷基的式X和Xa的配体。非常特别优选的是R1代表3,5-双(三氟曱基)苯基且R2代表环己基或R1代表3,5-双(三氟曱基)苯基且R2代表苯基或R1代表3，5-双(三氟曱基)苯基且R"代表4-甲氧基-3,5-二曱基苯基的式X和Xa的配体。此外，已经发现，铱金属络合物——其配体属于具有二茂铁基主链的手性二^又双膦类——令人惊讶地同样适用于式VI的a,P-不饱和羧酸的不对称氩化。在下述式XI和XIa的金属络合物中使用上述二茂铁基配体类，可以获得显著高的对映异构纯度，使用铱代替铑对工业规模制备而言构成显著优点(例如，节省成本)。(XI),[LM，Y]+E-(XIa)，其中M，代表铱；Y是两个烯烃或二烯；Z代表Cl、Br或I;E-代表含氧酸或络合酸的阴离子；且L是选自二叔双膦的手性配体。当Y是指烯烃时，可以涉及C2-Q2-烯烃，优选C2-C6-烯烃，特别优选C2-Cr烯烃。实例是丙烯、丁烯，特别是乙烯。二烯可以包含5至12个，优选5至8个碳原子，可以涉及开链的、环状的或多环的二烯。二烯的两个烯烃基团优选通过一个或两个CH2基团连接。实例是l,3-戊二烯、环戊二烯、1,5-己二烯，1,4-环己二烯、1，4-或1,5-庚二烯、1,4-或1，5-环庚二烯、1，4-或1，5-辛二烯、1,4-或1，5-环辛二烯和降冰片二烯。优选地，Y代表两个乙烯或1,5-己二烯、1,5-环辛二烯或降冰片二烯。在式IX中，Z优选代表Cl或Br。E-的实例是ClCXr、CF3S03_、CH3S03_、HS04—、BF4—、B(苯基)4一、BARF(B(3,5画双(三氟曱基)苯基V)、PF6_、SbCV、AsF^或SbF"在工艺阶段ld)中，以式VI的a,p-不饱和羧酸为原料，相应地可以例如使用式XI和XIa的金属络合物，其配体属于具有二茂铁基主链的手性二^又双膦类。这类配体优选对应于式X或Xa，其中W和f具有上文给出的含义。特别优选的是W代表芳基且R"代表芳基的式X和Xa的配体，以及Ri代表芳基且112代表C3-Q-环烷基的式X和Xa的配体。非常特别优选的是R1代表3，5-双(三氟甲基)苯基且R2代表环己基的式X和Xa的配体；或对应于式XII或XIIa,R"是二曱基氨基，R4可以是C3-Q-环烷基或芳基，R5可以是C3-Q-环烷基或芳基。R"和115在C3-CV环烷基含义内的实例是环己基。R"和RS在芳基含义内的实例是任选被1、2或3个曱基、曱氧基或三氟甲基取代的苯基。特别优选的是尺4和W代表苯基的式XII和XIIa的配体；或对应于式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>XIII或X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>IIIa,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(XIIa)其中RS是二曱基氨基，R7可以是C3-Cs-环烷基或芳基，R8可以是C3-CV环烷基或芳基。W和RS在C3-CV环烷基含义内的实例是环己基。R7和RS在芳基含义内的实例是任选被1、2或3个曱基、曱氧基或三氟甲基取代的苯基。特别优选的是117和118代表芳基的式XIII和XIIIa的配体。非常特别优选的是W和118代表4-甲氧基-3,5-二甲基苯基的式XIII和XIIIa的配体。式VIII的a,(3-不饱和醇的工艺阶段2e)或3d)的不对称氢化可以优选4吏用々口M.B3nziger和T.Troxler在Tetrahedron:Asymmetry,巻14(2003),第3469-3477页、R.Gilbertson在TetrahedronLetters,巻44(2003),第953-955页、P.G.Andersson在theJournaloftheAmericanChemicalSociety,巻126(2004)，第14308-14309页、A.Pfaltz在OrganicLetters,巻6(2004),第2023-2026页和F.Spindler在Tetrahedron:Asymmetry,巻15(2004)，第2299-2306页中所述的钌、铱和铑催化剂进行。作为对于铑和钌的配体，通常使用手性二^又双膦。例如，X.Zhang在ChemicalReviews,巻103(2003)，第3029-3069页中描述了这种手性二^又双膦。作为铱的配体，通常<吏用手性膦-"恶唑啉配体或次膦酸盐(phosphinite)-p恶p坐淋酉己体。侈寸i口A.Pfaltz在AdvancedSynthesis和Catalysis,巻345(2003)，第33-43页中描述了这种手性膦-喝唑啉配体或次膦酸盐-嗜唑啉配体。已经令人惊讶地发现，铑金属络合物——其配体属于手性二叔双膦类——特别适用于式VIII的a，(3-不饱和醇的不对称氢化。在下述式IX和IXa的金属络合物中使用上述手性二叔双膦，可以实现高对映异构纯度，这对工业规模制备而言构成显著优点(例如，节省成本)。(IX),[LMY]+E-(IXa),其中M、Y、Z、E一和L具有上文给出的含义和优选。在工艺阶段2e)和3d)中，以式VIII的a，P-不饱和醇为原料，相应地可以例如使用式IX和IXa的金属络合物，其配体属于具有二茂铁基主链的手性二叔双膦类。这类配体优选对应于式XIV或XIVa,其中119可以是d-Q-烷基、C3-Q-环烷基或芳基，且R"可以是d-CV烷基、C3-Q-环烷基或芳基。尺9在d-CV烷基含义内的实例是叔丁基。R9在C3-Q-环烷基含义内的实例是环己基。R"在芳基含义内的实例是任选被1或2个曱基取代的苯基。R"在d-CV烷基含义内的实例是乙基和叔丁基。R"在C3-CV环烷基含义内的实例是环己基。R"在芳基含义内的实例是任选被1、2或3个甲基、曱氧基或三氟甲基取代的苯基，以及2-呋喃基和l-萘基。特别优选的是119代表CrCV烷基且R"代表芳基的式XIV和XIVa的配体以及W代表芳基且R"代表C广CV烷基的式XIV和XIVa的配体。非常特别优选的是R9代表苯基且R^代表叔丁基的式XIV和XIVa的配体；或对应于式XV、XVI或XVIIm和p在各种情况下彼此独立地为0或1至4的整数(XV)或0其中或者1或2的整数(XVI),且R"和R"代表氢或选自d-Cr烷基和(VCr烷氧基的相同或不同取代基；且乂3和X4彼此独立地代表仲膦基。对于配体XV,取代基优选在6位或6，6，位键合。R"和R12,作为烷基，优选包含1或2个碳原子。直链烷基是优选的。R"和RU在烷基含义内的实例是曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。曱基和乙基是优选的，曱基特别优选。RU和R12,作为烷氧基,，优选包含1或2个碳原子。直链烷氧基是优选的。R"和R^在烷氧基含义内的实例是曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。曱氧基和乙氧基是优选的，甲氧基特别优选。X3和X4基团可以不同，或优选相同，并对应于式PR13R14，其中R"和R"相同或不同并且是支链C3-Q-烷基、C3-CV环烷基、未取代苯基或被1至3个d-Cr烷基、d-Cr烷氧基或-CF3基团取代的苯基。特别优选的是乂3和X4代表PR"R"基团的式XV的配体，其中1113和R"各自代表环丁基、环戊基、环己基、苯基或被1或2个曱基、曱氧基或CF3基团取代的苯基。同样特别优选的是X3和X4代表PR13R14基团且其中R13和R14代表苯基的式XV、XVI和XVII的配体。非常特别优选的是其中RH和R^代表甲氧基且m和p代表3的式XV的配体。同样非常特别优选的是其中R"和RU代表曱基且m和p代表2的式XVI的配体。现在同样令人惊讶地发现，铱金属络合物——其配体属于手性二叔双膦类——特别适用于a,(3-不饱和醇的不对称氢化。在下述式XI和XIa的金属络合物中使用这些二茂铁基配体类，可以获得高的对映异构纯度，其与通常标准使用铑的情况相比，对工业规模制备而言构成显著优点(例如，节省成本)。(XI)，[LM，Y]+E-(XIa),其中M，、Y、Z、E一和L具有上文给出的含义。在工艺阶段2e)和3d)中，以式VIII的a,(3-不饱和醇为原料，相应地可以例如^f吏用式XI和XIa的金属络合物，其配体属于具有二茂铁基主纟连的手性二^又双膦类。这类配体优选对应于式XIV或XIVa，其中R11和R12以及X3和X4具有上文给出的含义和优选；R"和R"代表曱氧基且m和p代表1且R"和R"取代基在6，6，位置的式XV的配体同样非常特别优选。用作工艺阶段ld)、2e)和3d)中的催化剂的金属络合物可以作为单独制成的分离的化合物添加或也可以在反应之前原位形成，然后与要氢化的底物混合。有利的是，在使用分离的金属络合物的反应中另外添加配体，或在原位制备中使用过量配体。基于用于该制备的金属化合物，这种过量可以例如多达IO摩尔，且优选为0.001至5摩尔。工艺阶段ld)、2e)和3d)可以在标准压力或优选在超压下进行。压力可以例如为105至2x107Pa(帕斯卡)。在工艺阶段ld)、2e)和3d)中用于氢化的催化剂优选以要氢化的化合物的0.0001至10摩尔％,特别优选0.001至10摩尔％，尤其优选O.Ol至5摩尔％的量使用。催化剂的制备以及工艺阶段ld)、2e)和3d)和其它工艺阶段可以在不存在或存在惰性溶剂的情况下进行，可以使用溶剂或溶剂混合物。合适的溶剂是，例如，脂族、脂环族和芳族烃(戊烷、己烷、石油醚、环己烷、曱基环己烷、苯、甲苯、二曱苯)、脂族闺化烃(二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苄腈)、其中119和R"具有上文给出的含义和优选;或对应于式XV(XV)醚(二乙醚、二丁基、诈又丁基甲基醚、乙二醇二曱醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二曱醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二乙二醇单曱醚或单乙醚)、酮(丙酮、甲基异丁基酮)、羧酸酯和内酯(乙酸乙酯、乙酸甲酯、戊内酯)、N-取代内酰胺(N-曱基吡咯烷酮)、羧酰胺(二曱基甲酰胺)、丙烯酸脲(二曱基咪唑啉)、亚砜和砜(二曱亚砜、二曱石风、四亚曱基亚石风、四亚甲基石风)、醇(曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇单曱醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单曱醚)和水。溶剂可以单独使用，或在至少两种溶剂的混合物中使用。工艺阶段ld)、2e)和3d)的反应可以在助催化剂，例如卤化季铵(石典化四丁铵)存在下进行，和/或可以在质子酸，例如无机酸存在下进行。阶段le)和2d)的方法优选在例如-40。C至0。C的低温下且有利地在溶剂中进行。合适的溶剂是，例如，醚(四氢呋喃或二氧杂环己烷)。至少等摩尔量的金属氢化物适用于该还原，例如BH3*S(CH3)2、LiAlH4、NaBH4+TiCl4、NaBH4+AlCl3、NaBH4+BF3*Et20、LiAlH(OMe)3或A1H3,以及烷基金属氢化物，例如氢化二异丁基铝。工艺阶段3c)优选在例如-40。C至0。C的低温下且有利地在溶剂中进行。合适的溶剂是，例如，烃(戊烷、环己烷、曱基环己烷、苯、甲苯和二曱苯)。至少等摩尔量的金属氩化物适用于该还原，例如NaBH4、LiAlH4或AlH3，以及烷基金属氢化物，例如氢化二异丁基铝和氢化三丁基锡。由于本发明的区域专一性或区域选择性和对映选择性方法，经过所有工艺阶段，可以以高收率制备用于制备式(B)的化合物的中间体。高的总收率使该方法适用于工业用途。本发明的另一主题是下式的化合物(中间体)式V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(VII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>式VII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>式VIII其中Het、RVR，2、R、和R，7具有上文给出的含义，且其中对于式VII,与R'3基团键合的碳原子表现出(R)或(S)构型，(R)构型是优选的。本发明的另一主题是式IV的化合物(中间体)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(IV)其中Het、R1'R2'R3'和R7'具有上文给出的含义。上述实施方案和优选情况适用于Het、R、、RVR，3和R'7。下列实施例更详细解释本发明。在HypersilBDSC-18(5pm);柱4x125毫米上的HPLC梯度(I)90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈*在5分钟+2.5分钟(1.5毫升/分钟)内(II)95%水*/5%乙腈*至0%水*/100%乙腈*在40分钟(0.8毫升/分钟)内在SynergiPolar-RP歸(Phenomenex)(4—;柱4.60x100毫米上的HPLC梯度(III)90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈*在5分钟+2.5分钟(1.5毫升/分钟)内(IV)95%水*/5%乙腈*至0%水*/100%乙腈*在40分钟(0.8毫升/分钟)内*包含0.1%三氟乙酸实施例A)(R)画2-[l画(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]國3-甲基丁-1-醇(A6)的制备方法实施例Al:l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-曱醛(carbaldehyde)的制备将10,0克6-溴-1-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-1H-吲唑(WO2005/090305Al)在70毫升四氲呋喃中的溶液冷却至-78。C并用3.76毫升N-曱基吗啉处理。再冷却至-78。C并逐滴加入23毫升正丁基锂(1.6M在己烷中)以使内部温度不升至-70。C以上。在-70。C下再搅拌2分钟。随后，逐滴加入5.18毫升N,N-二曱基-曱酰胺以使内部温度不升至-7(TC以上。在-70。C下再搅拌5分钟。向反应混合物中加入70毫升1M氯化铵水溶液并将该反应混合物加热至环境温度。将反应混合物用50毫升水稀释，随后用叔丁基甲醚(2x100毫升)萃取。将有机相用盐水溶液(1x100毫升)洗涤。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并在旋转蒸发器上蒸发。由剩余物获得黄色油状的粗制标题化合物Al。含量(NMR):90%(包含10%l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-1H國P引唑)。(7.80克，90.4%)。Rf=0.27(乙酸酯(aceticester)/庚烷1:1);Rt-3.67(梯度I)。实施例A2:2-(羟基[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱基)-3-曱基丁酸乙酯的制备将2.628毫升二异丙基胺和20毫升四氢呋喃的溶液冷却至-20。C并经7分钟逐滴加入11.508毫升正丁基锂(1.6M在己烷中)。在-20。C下再搅拌10分钟。随后在-20。C下经10分钟逐滴加入2.62毫升异戊酸乙酯在15毫升四氢呋喃中的溶液。在另外5分钟后，逐滴加入3.60克l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-曱醛(Al)在15毫升四氢呋喃中的溶液并在-20。C下再搅拌30分钟。然后逐滴加入30毫升饱和氯化铵水溶液并随后用四丁基曱基醚(2x100毫升)进行萃取。有机相相继用0.5N盐酸(1x100毫升)和盐水溶液(1x50毫升)洗涤。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并在旋转蒸发器上蒸发。由剩余物获得白色固体状的粗制标题化合物A2(4.98克，89.6%,顺式(syn):反式(anti)=67:33)。Rf=0.08(乙酸塱/庚烷1:2);Rt=15.96，16.75(梯度n)。实施例A3:2-[l-[l—(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亚基]-3-曱基丁酸乙酯的制备将2.80克2-《羟基[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱基}-3-曱基丁酸乙酯(A2)和47毫克4-二甲基氨基吡啶在20毫升四氢呋喃中的溶液冷却至0°C。经2分钟逐滴加入0.79毫升乙酸酐并将反应混合物在0。C下搅拌1小时。然后在0。C下经1小时逐滴加入2.63克叔丁醇钾在20毫升四氢呋喃中的溶液，随后在0。C下搅拌1小时。将反应混合物倒在100毫升冰冷的水上并用叔丁基曱基醚(2x80毫升)萃取。有机相相继用80毫升水和80毫升盐水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在旋转蒸发器上蒸发。通过快速色谱法(SiO260F，乙酸酯/己烷1:6)由剩余物获得浅黄色油状的纯净标题化合物A3(1.83克，70%)。Rf=0.28(乙酸酯/庚烷1:2);Rt=22.42(梯度II)。实施例A4:2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]甲-(E)-亚基]-3-甲基丁酸的制备将2.80克2-(羟基[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]甲基)-3-甲基丁酸乙酯(A2)和47毫克4-二曱基氨基吡啶在20毫升四氢呋喃中的溶液冷却至0°C。经2分钟逐滴加入0.79毫升乙酸酐并将反应混合物在0。C下搅拌1小时。然后在0。C下经1小时逐滴加入2.63克叔丁醇钾在20毫升四氢呋喃中的溶液，随后在0。C下搅拌1小时。经1分钟将10毫升水冷的水逐滴添加到反应混合物中并在旋转蒸发器上蒸发四氢呋喃。该水乳液用28毫升乙醇和3.8毫升2M氢氧化钾水溶液处理并在回流下加热13.5小时。在旋转蒸发器(35°C)上从反应混合物中蒸发乙醇。将所得水溶液用叔丁基曱基醚(2x15毫升)洗涤。水相用10毫升2M盐酸水溶液酸化并用叔丁基曱基醚(2x30毫升)萃取。有机相相继用15毫升水和15毫升盐水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在旋转蒸发器上蒸发。通过从热乙酸酯/庚烷混合物中结晶的方式，由剩余物获得白色晶体状的纯净标题化合物A4(1.44克，60.1%)。Rf=0.27(乙酸瞾/庚烷3:l);Rt=16.41(梯度II)。实施例A5:(R)-2-[1-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基曱基]-3-曱基丁酸通过2-[1-[1-(3-曱氧基丙基)画3画曱基-lH-吲哇画6画基]甲画(E)-亚基]-3-甲基丁酸(A4)的催化不对称氢化和剩余物的快速色谱法(Si0260F,乙酸酯)提纯，获得白色晶体形式的标题化合物。Rf-0.32(乙酸酯/庚烷2:1);Rt=4.03(梯度I)。在Symyx开发的全自动高输出筛选装置中进行2-[l-[l-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亚基]-3-曱基丁酸(A4)的不对称氢化。<吏用下述HPLC方法研究反应混合物的转化率和对映体过量。为此，将80微升该反应溶液溶解在1000微升乙醇中。获得下列结果<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>条件:41.66微摩尔2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]甲《E)-亚基]-3-曱基丁酸(A4);500微升溶剂；每当量金属1.2当量配体；p(H2):20巴；T:环境温度；反应时间16小时*在其它方面相同的条件下，用对映异构配体获得具有(R)构型的产物。HPLC条件仪器柱改性剂出口压力SFCBergerInstrumentsCHIRALPAK画AD(250mm*0.46cm)乙醇100巴梯度15%EtOH8，，60%/min40%,2，40%，60%/min15%,15%6，,总17，流速1.5毫升/分钟.才企测UV(210nm)温度40。C样品浓度2毫克产物在1.0毫升MeOH中注射体积5.0微升loop运4t时间12分钟停留时间-(S)-(A5)-(R)画(A5)-(A4)4.7分钟5.8分钟8.5分钟实施例A6:(R)-2-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]-3-曱基丁-l-醇a)由(R)-2-[l-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]-3-曱基丁酸(A5)为原料制备将8.55克(R)-2-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]-3-曱基丁酸(A5)在85毫升四氢呋喃中的溶液冷却至0。C并用81.4毫升硼烷-四氢呋喃络合物(1M在四氢呋喃中)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。将反应混合物冷却至0。C并随后用100毫升曱醇緩慢处理。将混合物在旋转蒸发器上蒸发并在高真空下干燥。由剩余物通过快速色谱法获得无色油状的纯净标题化合物A6(SiO260F,乙酸酯/己烷2:1)(8.05克，98%)。Rf=0.28(乙酸酯/庚烷2:1);Rt=4.13(梯度I)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>实施例A6:(R)-2-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]-3-曱基丁-l-醇b)由2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亚基]-3-曱基丁-l-醇(A7)为原料制备通过2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亚基]-3-曱基丁-l-醇(A7)的催化不对称氢化和剩余物的快速色谱法(Si0260F:乙酸酯)提纯，获得浅粉色油状的标题化合物。Rf=0.32(乙酸酯/庚烷2:1);Rt=4.13(梯度I)。在Symyx开发的全自动高输出筛选装置中进行2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基一lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亚基]-3-曱基丁-l-醇(A7)的不对称氢化。条件41.66微摩尔底物;500微升溶剂；每当量金属1.2当量配体。使用下述HPLC方法研究反应混合物的转化率和对映体过量。为此，将80微升该反应溶液溶解在IOOO微升乙醇中。获得下列结果<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>条件41.66微摩尔2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]甲一(E)-亚基]-3-曱基丁-l-醇(A7);500微升溶剂；每当量金属1.2当量配体；p(H2):80巴；T:40°C;反应时间14小时*在其它方面相同的条件下，用对映异构配体获得具有(R)构型的产物。HPLC条件仪器SFCBergerInstruments柱CHIRALPAK-AD(250mm*0.46cm)改性剂乙醇出口压力100巴梯度15%EtOH8，，60%/min40%,2'40%,60%/min15%,15%6，:A17，'"、流速1.5毫升/分钟.检测UV(210nm)温度40。C样品浓度2毫克产物在1.0毫升MeOH中注射体积5.0微升loop运行时间12分钟停留时间-(S)-(A6)-(R)隱(A6)國(A7)6.1分钟7.5分钟8.2分钟以更大规模实施反应的代表性描述在Schlenk管中制备1.65毫摩尔2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基—1H-吲唑-6-基]甲-(E)-亚基]-3-曱基丁-l-醇(A7)在4毫升脱气无水溶剂中的溶液并在环境温度下搅拌IO分钟。在第二Schlenk管中在氩气氛下制备适量配体和金属前体(每当量金属1.05当量配体)在4毫升脱气无水溶剂中的溶液，并将该混合物在环境温度下搅拌10分钟。将这两种溶液经空心针转移到由专用不锈钢制成的50毫升高压釜中，该高压釜已经预先放置在氩气氛下。关闭高压釜并用氩气吹扫(每次施加10-12巴压力再每次释放至1巴，4次)。随后，用氬气置换氩气并用氢气进行吹扫(每次施加10-12巴压力再每次释放至1巴，4次)。随后将高压釜用氢气置于80巴压力下并加热至40°C。在20小时后，冷却至环境温度并移除压力。使用上述HPLC方法研究反应混合物的转化率和对映体过量。为此，将80微升该反应溶液溶解在1000微升乙醇中。获得下列结果<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>条件3.306毫摩尔2-[l-[l-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(￡)-亚基]-3-甲基丁-1-醇(A7);IO毫升溶剂;p(H2):80巴;T:40°C;反应时间17小时*在其它方面相同的条件下，用对映异构配体获得具有(R)构型的产物。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>条件:1.65毫摩尔2-[1-[1-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-111-吲唑-6-基]曱-^)-亚基]-3-曱基丁-l-醇(A7);IO毫升溶剂；p(H2):80巴；T:40°C;反应时间17小时*在其它方面相同的条件下，用对映异构配体获得具有(R)构型的产物。或者，可以通过还原2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亚基]-3-曱基丁酸(A4)产生2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-甲基_111-。引唑-6-基]曱-(￡)-亚基]-3-曱基丁-1-醇(八7)和随后催化不对称氢化来获得标题化合物(A6)。实施例A7:2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亚基]-3-曱基丁-l-醇a)由2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亚基]-3-甲基丁酸(A4)为原料制备将470毫克(2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亚基]-3-曱基丁酸(A4)在2毫升四氢呋喃中的溶液冷却至0。C并用56.4毫克氢化锂铝在2.5毫升四氢呋喃中的溶液处理。将反应混合物在环境温度下搅拌19小时。随后在环境温度下加入50.0毫克固体氢化锂铝并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用3毫升冰醋酸緩慢处理。将该混合物用酒石酸钾钠溶液洗涤，将水相用叔丁基曱基醚萃取并将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并在旋转蒸发器上蒸发，将剩余物在高真空下干燥。由剩余物通过快速色谱法(SiO260F,乙酸酯/己烷2:1)获得黄色固体状的纯净标题化合物A7(252.7毫克，56%)。Rf=0.29(乙酸酉旨/庚烷2:1);Rt=3.96(梯度I)。或者，可以通过2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(￡)-亚基]-3-曱基丁酸乙酯(A3)催化还原成2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亚基]-3-曱基丁-l-醇(A7)和随后的催化不对称氢化，制备标题化合物(A6)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(A7)实施例A7:2_[1_[1_(3-曱氧基丙基)-3-甲基-111-吲唑-6-基]曱-(￡)-亚基]-3-曱基丁-1-醇b)由2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]甲-(E)-亚基]-3-曱基丁酸乙酯(A3)为原料制备将19.68克2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亚基]-3-曱基丁酸乙酯(A3)在433毫升曱苯中的溶液冷却至-2(TC并用115.2毫升氢化二异丁基锂溶液(1.7M在曱中)处理，温度保持在-20。C。随后将反应混合物加热至环境温度并在环境温度下搅拌1小时。随后，将反应混合物用1升1MHC1緩慢处理，温度保持在低于30。C。分离相并将水相用二乙醚萃取(lxl升，2x300毫升)。合并的有机相相继用各1升的水、饱和碳酸钠水溶液和盐水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在旋转蒸发器上蒸发，并将剩余物在高真空下干燥。由剩余物通过快速色镨法(Si0260F,二氯曱烷/曱醇/浓氨200:5:1)获得黄色油状的纯净标题化合物A7(14.24克，82%).Rf=0.29(二氯曱烷/曱醇/浓氨200:5:1);Rt=3.96(梯度I)。可以根据实施例A中所述的方法类似地制备下列化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>B)(RV2-「3-(3-曱氣基-丙基)-l-曱基-咪唑并n,5-al吡啶-6-基曱基l-3-曱基-丁-l-醇权利要求1.用于制备式I化合物的方法其中Het代表经碳原子连接到剩余分子上的不饱和双环杂环基，没有直接键合到剩余分子上的环被R’1和R’2取代，R’1和R’2彼此独立地代表H、C1-C8-烷基、卤素、多卤代-C1-C8-烷氧基、多卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基，R’1和R’2不同时代表H，R’3代表C1-C8-烷基，且其中与R’3基团键合的碳原子表现出(R)或(S)构型，(R)构型是优选的，其特征在于a)使式II的化合物其中Het、R’1和R’2具有上文给出的含义，与式III的化合物反应，其中R’3具有上文给出的含义，从而产生式IV的非对映体混合物，其中R’7是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、苯基或苄基，b)将式IV的非对映体混合物的OH基团转化成离去基团，并在强碱存在下清除该离去基团以产生式V的丙烯酸酯，<u>随后，根据方法变体1</u>1c)通过皂化将式V的丙烯酸酯转化产生式VI的化合物，1d)将式VI的酸在氢和催化量的作为不对称氢化催化剂的金属络合物存在下氢化，该金属络合物包含与手性二齿配体键合的选自钌、铑和铱的金属，以产生式VII的化合物，且1e)将式VII的酸还原以产生式I的化合物；<u>或根据方法变体2</u>2c)通过皂化将式V的丙烯酸酯转化产生式VI的化合物，2d)将式VI的酸还原以产生式VIII的化合物且2e)将式VIII的醇在氢和催化量的作为不对称氢化催化剂的金属络合物存在下氢化，该金属络合物包含与手性二齿配体键合的选自钌、铑和铱的金属，以产生式I的化合物；<u>或根据方法变体3</u>3c)将式V的丙烯酸酯还原产生式VIII的化合物且3d)将式VIII的醇在氢和催化量的作为不对称氢化催化剂的金属络合物存在下氢化，该金属络合物包含与手性二齿配体键合的选自钌、铑和铱的金属，以产生式I的化合物。2.根据权利要求1的用于制备式I化合物的方法，R、代表曱氧基-或乙氧基-C广Cr烷基，且R，2代表曱基、乙基、曱氧基或乙氧基。3.根据权利要求1和2之一的用于制备式I化合物的方法，Het代表具有1至4个氮原子和/或l或2个硫或氧原子的不饱和双环杂环基团，其在每种情况下由5元和/或6元环构成。4.根据权利要求1至3之一的用于制备式I化合物的方法，被R'i和R、取代的Het代表l-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-lH-吲哚-6-基或1-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基且R'3代表异丙基。5.式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(V),其中Het代表经碳原子连接到剩余分子上的不饱和双环杂环基，没有直接4建合到剩余分子上的环被R，i和R，2取代，R，i和R，2彼此独立地代表H、C广Cs-烷基、卣素、多卣代-d-Cs-烷氧基、多面代-C广C8-烷基、d-CV烷氧基、d-C8-烷氧基-CrCV烷基或CrC8-烷氧基-d-CV烷氧基，R、和R，2不同时代表H,R，3代表CrQ-烷基，且R，7是C广d2-烷基、C3-Q-环烷基、苯基或千基。6.式VI的4匕合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(VI)，其中Het代表经碳原子连接到剩余分子上的不饱和双环杂环基，没有直接键合到剩余分子上的环被R，i和R，2取代，R，i和R，2彼此独立地代表H、Q-Q-烷基、卣素、多卣代-CrQ-烷氧基、多卣代-C广Cs-烷基、d-Q-烷氧基、d-Cs-烷氧基-CVCV烷基或CrC8-烷氧基-C广CV烷氧基，R、和R，2不同时代表H，且R，3代表C广CV烷基。7.式VII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(VII)其中Het代表经碳原子连接到剩余分子上的不饱和双环杂环基，没有直接4建合到剩余分子上的环;陂R、和R，2取代，R，i和R，2彼此独立地代表H、CrCV烷基、卣素、多卣代-d-CV烷氧基、多卣代-d-Q-烷基、d-CV烷氧基、CVQ-烷氧基-d-CV烷基或CVC8-烷氧基-d-C8-烷氧基，R、和R，2不同时代表H,R，3代表C广CV烷基，且其中与R'3基团键合的碳原子表现出(R)或(S)构型，(R)构型是优选的。8.式VIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Het代表经碳原子连接到剩余分子上的不饱和双环杂环基，没有直接键合到剩余分子上的环被R，！和R，2取代，R，i和R，2彼此独立地代表H、Q-Q-烷基、卣素、多卣代-C广Cs-烷氧基、多卣代-d-CV烷基、Q-CV烷氧基、d-CV烷氧基-CrC8-烷基或d-C8-烷氧基-C广Cs-烷氧基，R、和R，2不同时代表H，且R，3代表C广C8-烷基。9.式IV的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Het代表经碳原子连接到剩余分子上的不饱和双环杂环基，没有直接键合到剩余分子上的环被R，i和R，2取代，R，i和R，2彼此独立地代表H、C广Cs-烷基、卣素、多卣代-C广CV烷氧基、多卣代-C广Cs-烷基、CrCV烷氧基、CrC8-烷氧基-CrQ-烷基或d-C8-烷氧基-C广C8-烷氧基，R、和R，2不同时代表H，R，3代表C广CV烷基，且R，7是C广Cu-烷基、C3-Cs-环烷基、苯基或卡基。10.用于制备式A化合物的方法其中Het代表经碳原子连接到剩余分子上的不饱和双环杂环基，没有直接键合到剩余分子上的环被R，i和R，2取代，R，i和R，2彼此独立地代表H、C广Cs-烷基、卣素、多卣代-C广Cs-烷氧基、多卣代-C广Cs-烷基、CrQ-烷氧基、CrC8-烷氧基-Cr(V烷基或d-Q-烷氧基-C广CV烷氧基，R、和R，2不同时代表H,R、代表C广Cs-烷基，R，4是C广C8-烷基，R、代表Q-Q-烷基或d-Q-烷氧基，R、代表C广Cs-烷基或R'5和R'6—起构成四亚曱基、五亚曱基、3-氧杂-1,5-亚戊基或-CH2CH20-C(0)-，其任选被d-Q-烷基、苯基或千基取代，且其中与R，3基团键合的碳原子表现出(R)或(S)构型，(R)构型是优选的，其特征在于使式B的化合物与式C的化合物在碱金属或碱土金属存在下反应其中Het和R、至R，6具有如上给出的含义，Y代表C1、Br或I且Z代表Cl、Br或I,且其中与R'3基团键合的碳原子表现出(R)或(S)构型，(R)构型是优选的，式B的化合物通过根据权利要求1制成的式I的化合物的卣化制备。全文摘要本发明涉及使用式(V)的化合物作为中间体合成式(I)化合物的方法。文档编号C07D231/56GK101374816SQ200780003777公开日2009年2月25日申请日期2007年1月29日优先权日2006年1月30日发明者A·斯托贾诺维克,D·贝恩克,E·巴帕特,F·斯平德勒,I·洛蒂尔,P·赫罗尔德,R·马,S·斯图茨申请人:斯皮德尔实验股份公司