专利名称：氯吡格雷消旋体的拆分方法
技术领域：
本发明涉及一种氯吡格雷消旋体的拆分方法，属于药物化学领域。
背景技术：
心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病，近年来以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康，因此，对这类疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的黏附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要作用，抗血小板凝聚药一直是人们研究的热点。
氯吡格雷是一种新型高效安全的抗血小板凝聚药物，它最先由法国SANOFI公司公开在FR2215948，FR2530247，FR 2612929专利中，并于1986年研制开发成功，临床上应用于动脉粥状硬化疾病、急性冠状动脉综合症以及血栓性并发症等。1998年3月首先在美国上市，随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚以及新加坡等多国市场，国内外需求量逐年上升。
氯吡格雷含有一个手性中心，具有两个手性异构体，其中只有(S)-氯吡格雷及其盐具有生理活性。
由于(S)-氯吡格雷是含有一个手性中心的手性化合物，因此可以通过手性合成或者手性拆分方法得到目标手性异构体；目前合成通式化合物(I)的方法通常使用手性α-卤代苯基乙酸的衍生物为起始原料同噻吩乙胺的衍生物(US4529596，GB0420706，GB0466569，US5204469，EP465358，EP99802，EP420706) 进行反应和衍生得到，或者通过拆分不同的中间体及氯吡格雷的消旋体(US6737411B2，WO2004074215，US4847265，US6215005B1，US6258961B1)得到所需要的手性中间体及目标产物。
在US6737411B2报道了以0.6-0.8当量左旋樟脑磺酸在C5-C12的碳氢溶剂如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等及合适的混合溶剂如DMF、丁醇或者丙酮中通过结晶方法拆分，进而合成(S)-氯吡格雷的盐。
WO2004074215报道了以1当量以上左旋樟脑磺酸在大量异丙醇中通过结晶方法拆分以低收率得到(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐，进而合成(S)-氯吡格雷及其盐。
US4847265报道了以左旋樟脑磺酸在DMF，酮及醇等溶剂中以(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐形式拆分得到目标手性异构体。
在早期的专利如US5132435，US6215005，US6258961等及其所引列专利文献都几乎采用(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸与(R)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸在丙酮中的溶解度差异达到拆分的目的。
归纳起来，目前氯吡格雷消旋体的拆分方法中，几乎都采用(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸与(R)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸单独在丙酮、DMF、醇中或者它们与其它溶解度较小的混合溶剂中溶解度的差异通过多次结晶的方法达到有效拆分。
所有这些报道方法中，都存在着以下几个方面的问题有待解决(1)拆分效率；(2)拆分剂如樟脑磺酸等的用量及循环利用；(3)溶剂及用量的选择和优化；(4)拆分可靠性及经济性。
发明内容本发明提供了一种高效的、新颖的、经济的、可工业化及商业化生产并具有生产成本和环保优势的拆分氯吡格雷消旋体的新方法。
本发明的技术方案及构思示意如下方案一所示(以下反应路线仅为示意图，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明范围的限制)方案一 (S)-氯吡格雷的高效拆分及拆分剂的循环使用示意图 本发明所述的氯吡格雷消旋体的拆分方法，包括如下步骤(1)氯吡格雷消旋体与(R)-(-)樟脑磺酸在有机溶剂中于0～120℃反应，(S)-氯吡格雷优先反应并以固体形式从溶剂体系中析出(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐；所述的有机溶剂为下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇、异丙醇、丁醇；所述的(R)-(-)樟脑磺酸与氯吡格雷消旋体的当量比为0.2～0.8∶1；(2)转化所述的(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐为(S)-氯吡格雷碱或(S)-氯吡格雷盐。
所述的有机溶剂优选为下列之一甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇，再优选为下列之一甲苯、二甲苯、异丙醇。
本发明采用的(R)-(-)樟脑磺酸相对于拆分底物吡格雷消旋体的摩尔当量比小于1，为亚化学当量，(R)-(-)樟脑磺酸与氯吡格雷消旋体的当量比优选为0.2～0.6∶1，更优选为0.45～0.55∶1。
步骤(1)的反应温度优先选择15-50℃。
步骤(1)反应过程中加入少量晶种将有助于(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐的析出。
步骤(1)中(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐析出后，可以再经洗涤或结晶以进一步纯化。合适的洗涤或结晶溶剂如下列之一或一种以上的任意组合甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇，优选为异丙醇或乙酸丁酯；底物与溶剂的重量体积比为1∶1-6，优选为1∶1-2；纯化温度为25℃至溶剂回流温度，优选为40-110℃；洗涤时间一般大于半小时。
本发明步骤(2)中所述的转化反应为本领域技术人员所熟知，可以参照US6737411B2或其它文献方便地进行。但现有技术中所述反应一般均在水体系中进行，手性拆分剂樟脑磺酸及其钠盐在水中易溶，回收起来十分困难，而且氯吡格雷是甲酯，在碱性水体系中有较大的水解可能。故本发明还提供了一种在有机溶剂体系中的转化反应及手性拆分剂樟脑磺酸的回收方法。
将(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐在合适的有机溶剂中与碱充分反应，(S)-氯吡格雷碱溶解于溶剂体系，樟脑磺酸盐由于在反应溶剂中的溶解度小以固体形式析出，从而达到分离(S)-氯吡格雷碱与樟脑磺酸盐的目的并且实现樟脑磺酸的回收和循环使用。
制得的(S)-氯吡格雷碱与合适的酸中和即可制得(S)-氯吡格雷盐，同时也可以将制备(S)-氯吡格雷碱得到的滤液与酸直接反应得到(S)-氯吡格雷盐。
步骤(2)中所述的碱包括无机碱如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾、氧化钙、氢氧化钙等；有机碱如三乙胺、N，N-二甲基苯胺，吡啶，醋酸钠、醋酸钾，醇钠等或者它们的混合物；优先选择为碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、醋酸钠、醋酸钾、醇钠。碱与(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐的当量比一般为1～1.5∶1。
所述步骤(2)中的有机溶剂包括C1-C8醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇类溶剂；酮类溶剂如丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮等和酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等芳烃类溶剂或者它们的混合溶剂；优先选择溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或它们的混合溶剂。(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐与有机溶剂的重量体积比一般为1∶1-6，优选为1∶3-5。
本发明所述的转化反应一般为回流反应，反应时间大于3小时。反应结束后冷却至0-15℃，过滤、洗涤，滤液为(S)-氯吡格雷碱，固体物为樟脑磺酸盐及过量的不溶于溶剂中的碱。滤液与等摩尔的酸反应按常规处理得到所需要(S)-氯吡格雷盐。所述的酸如盐酸、氢溴酸，浓硫酸等。
樟脑磺酸盐在合适的有机溶剂中与合适的酸中和实现樟脑磺酸的回收和循环使用。合适的溶剂包括C1-C8醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇类溶剂；酮类溶剂如丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮等和酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸丁酯等。合适的酸包括HCl气体、HBr气体，浓硫酸、硝酸、磷酸或者它们高浓度的酸水溶液，用量为大于1摩尔当量，或者调节体系pH为1左右。
本发明提供的拆分方法具有效率高，手性拆分试剂用量小、可循环利用、转化效率高(ee值99％以上)，拆分溶剂单一、价廉，拆分方法简单，可靠性及经济性明显，具有生产成本和环保优势，可应用于工业及商业化生产。
具体实施方式
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1 (S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备33g消旋氯吡格雷碱，溶解于150ml甲苯，室温分次加入15g L-樟脑磺酸一水合物(0.6当量)，体系微放热，室温搅拌反应5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，充分搅拌继续使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。48小时后，过滤、少量甲苯洗涤，得目标固体物24.8g，收率88.6％，粗品95.1％ee，粗品以1∶1(w/v)异丙醇回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐18.8g，收率75.8％，ee值99.1％。
实施例2 (S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备33g消旋氯吡格雷碱，溶解于130甲苯，室温分次加入13.2g L-樟脑磺酸一水合物(0.528当量)，体系微放热，50℃搅拌反应3小时后降至室温，加入少量晶种，即有少量异构体生成，充分搅拌继续使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。48小时后，过滤、少量甲苯洗涤，得目标固体物23.8g，收率84.7％，粗品97.5％ee，粗品以1∶1(w/v)异丙醇回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐19.7g，收率82.8％，ee值99.5％。
实施例3 (S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备33g消旋氯吡格雷碱，溶解于130ml甲苯，室温分次加入10.2g L-樟脑磺酸一水合物(0.4当量)，体系微放热，室温搅拌反应5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，充分搅拌继续使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡！48小时后，过滤、少量甲苯洗涤，得目标固体物22.6g，收率79.6％，粗品98.5％ee，粗品以1∶1(w/v)乙酸丁酯回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐18.9g，收率83.6％，ee值99.4％。
实施例4 (S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备33g消旋氯吡格雷碱，溶解于130异丙醇，室温分次加入13.2g L-樟脑磺酸一水合物(0.528当量)，体系微放热，35℃下搅拌反应5小时后冷却至室温，加入少量晶种，即有少量异构体生成，充分搅拌继续使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。48小时后，过滤、少量异丙醇洗涤，得目标固体物24g，收率85.4％，粗品97.5％ee，粗品以1∶1(w/v)异丙醇回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐19.9g，收率82.9％，ee值99.5％。
实施例5 (S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备33g消旋氯吡格雷碱，溶解于130ml异丙醇，室温分次加入12.7g L-樟脑磺酸一水合物(0.495当量)，体系微放热，室温搅拌反应5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，充分搅拌继续使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。48小时后，过滤、少量异丙醇洗涤，得目标固体物约23.4g，收率83.3％，粗品98％ee，粗品以1∶1(w/v)异丙醇回流洗涤，冷却至室温(15-25℃)，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐19.5g，收率83.3％，ee值99.3％。
实施例6 (S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备33g消旋氯吡格雷碱、溶解于130ml二甲苯，室温分次加入13.2g L-樟脑磺酸一水合物(0.528当量)，体系微放热，室温搅拌反应5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，充分搅拌继续使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡。48小时后，过滤、少量二甲苯洗涤，得目标固体物23.6g，收率84％，粗品97.5％ee，粗品以1∶1(w/v)乙酸丁酯回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐19.2g，收率81.3％，ee值99.4％。
实施例7 (S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备33g消旋氯吡格雷碱、溶解于130二甲苯，室温分次加入10.2g L-樟脑磺酸一水合物(0.4当量)，体系微放热，40℃下搅拌反应5小时后降至室温，加入少量晶种，即有少量异构体生成，充分搅拌继续使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡！48小时后，过滤、少量二甲苯洗涤，得目标固体物22.6g，收率78％，粗品98.5％ee，粗品以1∶1(w/v)异丙醇回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐19.5，收率86.3％，ee值99.3％。
实施例8 (S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备33g消旋氯吡格雷碱，溶解于130ml氯苯，室温分次加入13.2g L-樟脑磺酸一水合物(0.528当量)，体系微放热，60℃搅拌反应5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，充分搅拌继续使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡！48小时后，过滤、少量氯苯洗涤，得目标固体物23.4g，收率83.3％，粗品97.5％ee，粗品以1∶1(w/v)异丙醇回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐19.4g，收率82.9％，ee值99.4％。
实施例9 (S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备33g消旋氯吡格雷碱，溶解于150ml乙酸乙酯，室温分次加入13.2g L-樟脑磺酸一水合物(0.528当量)，体系微放热，室温搅拌反应5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，充分搅拌继续使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡！48小时后，过滤、少量乙酸乙酯洗涤，得目标固体物24g，收率85.4％，粗品97.8％ee，粗品以1∶1(w/v)乙酸丁酯回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐20.1g，收率83.8％，ee值99.5％。
实施例10 (S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备33g消旋氯吡格雷碱，溶解于130 1，2-二氯乙烷，室温分次加入13.2g L-樟脑磺酸一水合物(0.528当量)，体系微放热，室温搅拌反应5小时后加入少量晶种，即有少量异构体生成，充分搅拌继续使对映光学异构体充分析出并达到动态平衡！48小时后，过滤、少量1，2-二氯乙烷洗涤，得目标固体物23.5g，收率83.6％，粗品97.8％ee，粗品以1∶1(w/v)异丙醇回流洗涤，冷却至室温，过滤，干燥得合格产品樟脑磺酸盐19.9g，收率84.7％，ee值99.4％。
实施例11 (S)-氯吡格雷硫氢酸盐的制备氯吡格雷L-樟脑磺酸盐26g溶解与100ml无水丙酮中，加入无水NaHCO35g，回流反应6小时以上使樟脑磺酸充分反应成钠盐，冷却到-10℃，过滤，少量丙酮洗涤，固体樟脑磺酸钠单独回收使用，溶解于丙酮中的氯吡格雷滴加等摩尔浓硫酸，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物18.1g，收率92％，ee值99.2％。
实施例12 (S)-氯吡格雷硫氢酸盐的制备氯吡格雷L-樟脑磺酸盐26g溶解与100ml无水丙酮中，加入无水NaOAc5g，回流反应6小时以上使樟脑磺酸充分反应成钠盐，冷却到-10℃，过滤，少量丙酮洗涤，固体樟脑磺酸钠单独回收使用，溶解于丙酮中的氯吡格雷滴加等摩尔浓硫酸，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物17.7g，收率90％，ee值99.4％。
实施例13 (S)-氯吡格雷硫氢酸盐的制备氯吡格雷L-樟脑磺酸盐26g溶解与120ml无水丁酮中，加入无水KOAc6g，回流反应6小时以上使樟脑磺酸充分反应成钾盐，冷却到-10℃，过滤，少量丁酮洗涤，固体樟脑磺酸钾单独回收使用，溶解于丁酮中的氯吡格雷滴加等摩尔浓硫酸，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物17.7g，收率90％，ee值99.1％。
实施例14 (S)-氯吡格雷氢溴酸盐的制备氯吡格雷L-樟脑磺酸盐26g溶解与100ml乙酸乙酯中，加入NEt36g，回流反应6小时以上使樟脑磺酸充分反应成三乙胺盐，冷却到-10℃，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，固体樟脑磺酸三乙胺盐单独回收使用，溶解于乙酸乙酯中的氯吡格雷加入等摩尔HBr，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物16.1g，收率85％，ee值99.2％。
实施例15 (S)-氯吡格雷氢溴酸盐的制备氯吡格雷L-樟脑磺酸盐26g溶解与120ml甲苯中，加入无水NaHCO35g，回流反应6小时以上使樟脑磺酸充分反应成钠盐，冷却到-10℃，过滤，少量甲苯洗涤，固体樟脑磺酸钠盐单独回收使用，溶解于甲苯中的氯吡格雷加入等摩尔HBr，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物17.2g，收率91％，ee值99.2％。
实施例16 (S)-氯吡格雷盐酸盐的制备氯吡格雷L-樟脑磺酸盐26g溶解与100ml甲醇中，加入甲醇钠2.8g，回流反应6小时以上使樟脑磺酸充分反应成钠盐，冷却到-10℃，过滤，少量甲醇洗涤，固体樟脑磺酸钠盐单独回收使用，溶解于甲醇中的氯吡格雷通入等摩尔HCl，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物15.1g，收率90％，ee值99.4％。
实施例17 (S)-氯吡格雷盐酸盐的制备氯吡格雷L-樟脑磺酸盐26g溶解与150ml乙醇中，加入无水KHCO36g，回流反应6小时以上使樟脑磺酸充分反应成钾盐，冷却到-10℃，过滤，少量乙醇洗涤，固体樟脑磺酸钾盐单独回收使用，溶解于乙醇中的氯吡格雷通入等摩尔HCl，半小时后析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物15.7g，收率93％，ee值99.4％。
对比例1 (S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备33g消旋氯吡格雷碱，溶解于200ml甲苯，另外将15gL-樟脑磺酸一水合物(0.6当量)溶解于20ml DMF中，并加热至30℃，将甲苯溶液加至DMF溶液中，反应液保持30℃加入少量晶种，然后冷却至15℃即有固体析出，每30分钟取样至样品旋光度开始下降时停止反应，过滤、少量甲苯洗涤，干燥得目标固体物13.4g，收率47.8％，80.6％ee。
对比例2 (S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐的制备将33g消旋氯吡格雷碱加入200ml丙酮，将反应混合物加热回流15分钟。向反应混合物加入溶于15ml水的25.6gL-樟脑磺酸一水合物(1当量)，继续回流10小时，将反应混合物冷却至室温，然后至0-5℃，并无固体析出。
权利要求
1.一种氯吡格雷消旋体的拆分方法，包括如下步骤(1)氯吡格雷消旋体与(R)-(-)樟脑磺酸在有机溶剂中于0～120℃反应，(S)-氯吡格雷优先反应并以固体形式从溶剂体系中析出(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐；所述的有机溶剂为下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇、异丙醇、丁醇；所述的(R)-(-)樟脑磺酸与氯吡格雷消旋体的当量比为0.2～0.8∶1；(2)转化所述的(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐为(S)-氯吡格雷碱或(S)-氯吡格雷盐。
2.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇。
3.如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一甲苯、二甲苯、异丙醇。
4.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于所述的(R)-(-)樟脑磺酸与氯吡格雷消旋体的当量比为0.2～0.6∶1。
5.如权利要求4所述的拆分方法，其特征在于所述的(R)-(-)樟脑磺酸与氯吡格雷消旋体的当量比为0.45～0.55∶1。
6.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于所述步骤(1)的反应温度为15-50℃。
7.如权利要求1～6之一所述的拆分方法，其特征在于步骤(1)中(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐析出后，经洗涤或结晶以进一步纯化。
8.如权利要求7所述的拆分方法，其特征在于所述的洗涤或结晶溶剂为下列之一或一种以上的任意组合甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇，底物与溶剂的重量体积比为1∶1-6，纯化温度为25℃至溶剂回流温度。
9.如权利要求7所述的拆分方法，其特征在于所述的洗涤或结晶溶剂为异丙醇或乙酸丁酯，底物与溶剂的重量体积比为1∶1-2，纯化温度为40-110℃。
10.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于所述的步骤(2)为(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐与碱在有机溶剂中充分反应，(S)-氯吡格雷碱溶于有机溶剂，樟脑磺酸盐析出；过滤，将滤液蒸去溶剂，得到(S)-氯吡格雷碱。
11.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于所述的步骤(2)为(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐与碱在有机溶剂中充分反应，(S)-氯吡格雷碱溶于有机溶剂，樟脑磺酸盐析出；过滤，滤液与酸反应，后处理即得(S)-氯吡格雷盐。
12.如权利要求10或11所述的拆分方法，其特征在于步骤(2)中所述的碱为下列之一碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N，N’-二甲基苯胺、醋酸钠、醋酸钾、醇钠；步骤(2)中所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的任意组合甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯。
13.如权利要求12所述的拆分方法，其特征在于步骤(2)中碱与(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐的当量比为1-1.5∶1，(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐与有机溶剂的重量体积比为1∶1-6。
14.如权利要求11所述的拆分方法，其特征在于所述的酸为下列之一盐酸、氢溴酸，浓硫酸。
15.如权利要求10或11所述的拆分方法，其特征在于所述析出的樟脑磺酸盐在有机溶剂中与酸中和，实现樟脑磺酸的回收和循环使用。
16.如权利要求15所述的拆分方法，其特征在于中和反应中所述的有机溶剂为下列之一甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯；中和酸为下列之一的酸性气体或浓酸溶液HCl气体、HBr气体，浓硫酸、硝酸、磷酸。
全文摘要
本发明提供了一种氯吡格雷消旋体的拆分方法，包括如下步骤(1)氯吡格雷消旋体与(R)－(－)樟脑磺酸在有机溶剂中于0～120℃反应，(S)－氯吡格雷优先反应并以固体形式从溶剂体系中析出(S)－氯吡格雷樟脑磺酸盐；(2)转化所述的(S)－氯吡格雷樟脑磺酸盐为(S)－氯吡格雷碱或(S)－氯吡格雷盐。本发明提供的拆分方法具有效率高，手性拆分试剂用量小、可循环利用、转化效率高(ee值99％以上)，拆分溶剂单一、价廉，拆分方法简单，可靠性及经济性明显，具有生产成本和环保优势，可应用于工业及商业化生产。
文档编号C07D495/00GK1951940SQ200510061230
公开日2007年4月25日 申请日期2005年10月21日 优先权日2005年10月21日
发明者王立新, 唐毅, 陈一, 田芳 申请人:浙江华海药业股份有限公司, 中国科学院成都有机化学有限公司