05mmol)溶于乙醇（20mL)，滴加对甲苯横酸0). 97g，5.Ilmmol)的乙醇巧血）溶液， 回流反应6小时后，冷却至室溫，抽滤，真空干燥。 阳169] 2、4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(lR，6巧-2,5-二氧-8-氮杂 双环[4.3.0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二对甲苯横酸盐（晶型III)的鉴定 阳170] 1)通过核磁共振氨谱分析，成盐比例为1:2。
[0171] 2)通过EmpyreanX射线粉末衍射狂RPD)分析鉴定，使用化-Ka福射，具有 下列W角度 2 0 表示的特征峰：5.75 ° ,11.53。，12. 11。，13. 76。，14. 07。，14. 96。，15.72° ,16.92° ,17.27° ,17.74° ,18.39° ,19.53° ,20.00 ° ,20.40 ° ,21.09°, 21.42° ,22.36 ° ,22.56 ° ,23.20 ° ,24.40 ° ,24.95 ° ,25.57 ° ,25.81° ,26.35 °, 27. 49。，28. 38。，28. 66。，29. 14。，30. 28。，31. 10。，35. 31。和 35. 98。，存在 ±0.2。 的误差容限。 阳172] 3)通过TAQ2000差示扫描量热值SC)分析鉴定，扫描速度为10°C/分钟，包含 127.99°C的吸热峰，存在±3°C的误差容限。 阳173] 实施例4
[0174] 1、4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[ (IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮杂 双环[4. 3. 0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二对甲苯横酸盐（晶型IV)的制备
[0175] 回流下，将化合物4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(化65)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟 (lg, 2.OSmmoD溶于丙酬（30mL)，滴加对甲苯横酸（0. 97g, 5.IlmmoD的丙酬（IOmL)溶液， 回流反应6小时后，冷却至室溫，抽滤，真空干燥。
[0176]2、4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[ (IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮杂 双环[4. 3. 0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟二对甲苯横酸盐（晶型IV)的鉴定 阳177] 1)通过核磁共振氨谱分析，成盐比例为1:2。 阳178] 2)通过EmpyreanX射线粉末衍射狂RPD)分析鉴定，使用化-Ka福射，具有下 列W角度 2 0 表示的特征峰：4.95° ,5. 47° ,8. 65° ,9. 96° ,10. 88° ,13. 44° ,14. 67。， 16.30° ,17.15° ,18.13° ,19.87° ,20.77 ° ,21.38° ,21.78° ,22.87 ° ,23.32 ° , 26. 17。，27. 33。，27. 86。，28. 78。，30. 71。，32. 79。和 37. 94。，存在 ±0.2。的误差容 限。 阳1巧]3)通过TAQ2000差示扫描量热值SC)分析鉴定，扫描速度为10°C/分钟，包含 218. 56°C的吸热峰，存在±3°C的误差容限。 阳180] 实施例5 阳181] 本发明式（I)所示化合物的二对甲苯横酸盐的药代动力学情况
[0182] 采用比格犬进行本发明式（I)所示化合物及式（I)所示化合物的二对甲苯横酸盐 的体内药代动力学试验：种属比格犬各3只，给药方式为胶囊口服，按照游离碱剂量5mg/kg 折算出盐的剂量，初步研究本发明式（I)所示化合物及式（I)所示化合物的二对甲苯横酸 盐的口服吸收情况。实验结果如表1所示：
[0183] 表1本发明式（I)所示化合物及其二对甲苯横酸盐在比格犬体内的药代动力学 参数
[01化]结论：本发明式（I)所示化合物的二对甲苯横酸盐在犬体内的暴露量较游离碱的 暴露量大，生物利用度有较大改善。 阳186] W上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任 何等效变换，均应属于本发明的保护范围。 阳187] 在本说明书的描述中，参考术语"一个实施例"、"一些实施例"、"示例"、"具体示 例"、或"一些示例"等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特 点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不 必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可W在任 一个或多个实施例或示例中W合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技 术人员可W将本说明书中描述的不同实施例或示例W及不同实施例或示例的特征进行结 合和组合。
[0188] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可W理解的是，上述实施例是示例 性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可W对上述 实施例进行变化、修改、替换和变型。
【主权项】
1. 一种由式（I)所示化合物与对甲苯磺酸形成的盐：所述的盐为式（I)所示化合物的二对甲苯磺酸盐。2. 式（I)所示化合物的二对甲苯磺酸盐的晶型，其中所述晶型为晶型I、晶型II、晶型 III或晶型IV; 其中所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2Θ角处具有衍射峰：6. 47° ±0.2°， 16. 26° ±0. 2°，18. 8Γ±0. 2°，19. 65° ±0. 2°，22. 84° ±0. 2°，25. 00° ±0. 2°， 25. 80° ±0. 2° 和 27. 35° ±0. 2° ; 所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2Θ角处具有衍射峰：5.80° ±0.2°， 8.10° ±0.2°，12.85° ±0.2°，13.82° ±0.2°，15.36° ±0.2°，16.00° ±0.2°， 16.57° ±0.2°，17. 6Γ ±0.2°，18. 28° ±0.2°，18. 95° ±0.2°，19. 6Γ ±0.2°， 20.45° ±0.2°，21.86° ±0.2°，22.79° ±0.2°，23.14° ±0.2°，24.09° ±0.2°， 25.46° ±0.2° 和 27. 19° ±0.2° ; 所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2Θ角处具有衍射峰：5.75° ±0.2°，11.53° ±0.2°，13. 76° ±0.2°，15. 72° ±0.2°，16. 92° ±0.2°，17. 27° ±0.2°， 17.74° ±0.2°，18. 39° ±0.2°，19. 53° ±0.2°，20· 00° ±0.2°，22· 36° ±0.2°， 22.56。±0.2。，23· 20。±0.2。，24· 40° ±0.2。和 24.95。±0.2。； 所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2Θ角处具有衍射峰：5.47° ±0.2°，8.65° ±0.2°，9.96° ±0.2°，13.44° ±0.2°，16.30° ±0.2°，18.13° ±0.2°， 20.77。±0.2。，21· 78。±0.2。，22· 87。±0.2。，26· 17。±0.2。和27. 33。±0.2。。3.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2 Θ 角处具有衍射峰：6.47° ±0.2°，8.31° ±0.2°，9.85° ±0.2°，11.93° ±0.2°，14. 1Γ ±0.2°，14. 94° ±0.2°，15. 8Γ ±0.2°，16. 26° ±0.2°，17. 12° ±0.2°， 17.60° ±0.2°，18. 30° ±0.2°，18. 8Γ ±0.2°，19. 65° ±0.2°，20· 32° ±0.2°， 21.3Γ ±0.2°，22.33° ±0.2°，22.84° ±0.2°，23.37° ±0.2°，23.53° ±0.2°， 24.0Γ ±0.2°，25.00° ±0.2°，25.80° ±0.2°，27.35° ±0.2°，28.07° ±0.2°， 29. 0Γ ±0. 2°，29. 85° ±0. 2°，32. 53° ±0. 2°，34. 64° ±0. 2°，35. %~ ±0. 2°， 36. 72° ±0. 2。和39. 31。±0. 2。； 或/和所述晶型I的差示扫描量热曲线在192. 13°C±3°C处具有吸热峰。4. 根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末 衍射图谱； 或/和所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。5. 根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2Θ 角处具有衍射峰：5.80° ±0.2°，7.69° ±0.2°，8.10° ±0.2°，11.93° ±0.2°， 12. 85° ±0.2°，13. 82° ±0.2°，15. 36° ±0.2°，16. 00° ±0.2°，16. 57° ±0.2°， 17. 6Γ ±0. 2°，18. 28° ±0. 2°，18. 95° ±0. 2°，19. 6Γ ±0. 2°，20. 45° ±0. 2°， 21.86° ±0. 2°，22. 79° ±0. 2°，23. 14° ±0. 2°，24. 09° ±0. 2°，25. 46° ±0. 2°， 26.51°±0.2。，27.19°±0.2。，30.60。±0.2。和34.74。±0.2。； 或/和所述晶型Π的差示扫描量热曲线在153. 26°C±3°C处具有吸热峰。6. 根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型II具有基本上如图3所示的X射线粉末 衍射图谱； 或/和所述晶型II具有基本上如图4所示的差示扫描量热曲线。7. 根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2Θ 角处具有衍射峰：5.75° ±0.2°，1L53° ±0.2°，12. 1Γ ±0.2°，13. 76° ±0.2°， 14. 07° ±0.2°，14. 96° ±0.2°，15. 72° ±0.2°，16. 92° ±0.2°，17. 27° ±0.2°， 17.74° ±0.2°，18·39° ±0.2°，19·53° ±0.2°，20·00° ±0.2°，20·40° ±0.2°， 21.09° ±0. 2°，21.42° ±0. 2°，22. 36° ±0. 2°，22. 56° ±0. 2°，23. 20° ±0. 2°， 24. 40° ±0. 2°，24. 95° ±0. 2°，25. 57° ±0. 2°，25. 8Γ ±0. 2°，26. 35° ±0. 2°， 27.49° ±0.2°，28·38° ±0.2°，28·66° ±0.2°，29·14° ±0.2°，30·28° ±0.2°， 31.10°±0.2。，35.31°±0.2。和 35.98。±0.2。； 或/和所述晶型ΠΙ的差示扫描量热曲线在127. 99°C±3°C处具有吸热峰。8. 根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型III具有基本上如图5所示的X射线粉 末衍射图谱； 和/或所述晶型III具有基本上如图6所示的差示扫描量热曲线。9. 根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2Θ 角处具有衍射峰：4.95° ±0.2°，5· 47° ±0.2°，8· 65° ±0.2°，9· 96° ±0.2°， 10. 88° ±0.2°，13. 44° ±0.2°，14. 67° ±0.2°，16. 30° ±0.2°，17. 15° ±0.2°， 18. 13° ±0. 2°，19. 87° ±0. 2°，20. 77° ±0. 2°，21.38° ±0. 2°，21.78° ±0. 2°， 22.87° ±0.2°，23.32° ±0.2°，26.17° ±0.2°，27.33° ±0.2°，27.86° ±0.2°， 28.78。±0.2。，30· 71。±0.2。，32· 79。±0.2。和37.94。±0.2。； 或/和所述晶型IV的差示扫描量热曲线在218. 56°C±3°C处具有吸热峰。10. 根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型IV具有基本上如图7所示的X射线粉 末衍射图谱； 或/和所述晶型IV具有基本上如图8所示的差示扫描量热曲线。11. 一种药物组合物，其包含权利要求1所述的盐或权利要求2-10任意一项所述的 晶型或它们的组合，其中所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释 剂，辅剂，媒介物或它们的组合。12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其更进一步地包含治疗剂，所述治疗剂选自 化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗非小细胞肺癌及表皮癌的药物或它们的组合； 其中所述的治疗剂是阿霉素（Adriamycin)，雷帕霉素（Rapamycin)，Temsirolimus， 依维莫司（Everolimus)，Ixabepilone，吉西他滨（Gemcitabine)，环磷酰胺 (Cyclophosphamide)，地塞米松（Dexamethasone)，依托泊苷（Etoposide)，氣尿啼啶 (Fluorouracil)，甲横酸伊马替尼（Imatinibmesylate)，达沙替尼（Dasatinib)，尼罗替 尼（Nilotinib)，埃罗替尼（Erlotinib)，拉帕替尼（Lapatinib)，易瑞沙（Iressa)，索拉非 尼（Sorafenib)，舒尼替尼（Sunitinib)，干扰素（Interferon)，卡钼（Carboplatin)，托 泊替康（Topotecan)，紫杉醇，长春碱，长春新碱，替莫挫胺（Temozolomide)，托西莫单抗 (Tositumomab)，Trabedectin，阿瓦斯丁（Bevacizumab)，赫赛汀（Trastuzumab)，西妥昔单 抗（Cetuximab)，帕尼单抗（Panitumumab)，或它们的组合。13.-种使用权利要求1所述的盐或权利要求2-10任意一项所述的晶型或权利要求 11-12任意一项所述的药物组合物来制备用于防护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其 严重程度的药物的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种氨基喹唑啉类衍生物与对甲苯磺酸形成的盐及其晶型；本发明还涉及所述盐和晶型的制备方法、包含所述盐或/和晶型的药物组合物。本发明所述的盐、晶型或它们的药物组合物可用于治疗增殖性疾病。
【IPC分类】A61P35/04, A61P19/00, C07D491/056, A61K31/517, A61P35/00, A61P11/00, A61P9/10
【公开号】CN105294719
【申请号】CN201510799009
【发明人】刘兵, 章维红, 张英俊, 毛洪芬, 薛亚萍
【申请人】乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月18日