一种芳基酰胺类化合物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种下式(III)所示芳基酰胺类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和助剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物进行反应，反应结束后，经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R选自H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、氰基或卤素。所述方法采用合适的反应底物，通过催化剂、氧化剂和助剂的综合协同作用，从而可以高产率得到目的产物，十分有利于工业化的生产，应用前景广泛。
【专利说明】
-种芳基醜胺类化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种胺类化合物的合成方法，更特别地设及一种芳基酷胺类化合物的 合成方法，属于有机化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 酷胺键是许多具有生物活性的多肤分子、天然产物W及药物分子中的重要连接基 团，其也可用于多种化学构型的转换。因此，开发有关酷胺键或酷胺类化合物的合成方法将 是一项十分必要且富有意义的工作。
[0003] 据目前报道，现有技术中已经开发了采用各种不同的起始原料用W合成酷胺键的 方法。例如：
[0004] Yoshitaka Uenoyama等（"Alkyne Carbony lation by Radicals : Tin- Radical Catalyzed Synthesis of a-Methylene Amides from 1-Alkynes,Carbon Monoxide,and Amines" ,Angew.Qiem. Int.Ed. ,2005,44,1075-1078)报道了一种W烘类化 合物为原料，通过幾基化反应来构建酷胺化合物的方法，其反应式如下：
[0005]
[0006] Lin Yong-化OU等（"A Novel Approach for the One-Pot Preparat ion ofa- Amino Amides by Pd-Catalyzed Double Carbohydroaminati-on''，Angew.Chem.Int.Ed., 2001，40，779-781)报道了一种钮催化的酷胺类化合物的合成方法，其反应式如下：
[0007]
[000引然而，现有的运些方法往往存在着工艺复杂、收率不够理想或者底物适用范围较 窄，W及受取代基位置、电子效应的影响较大等弊端，其不能充分满足当代有机化工、医药 合成等领域的普遍需求。
[0009] 基于运方面的考量，本发明提供了一种芳基酷胺类化合物的合成方法，该种方法 采用芳基醇类化合物为起始原料，W苯阱为氨化试剂，通过催化剂、氧化剂和助剂的协同与 相互促进效应，从而形成了高效的催化反应体系，可W高产率得到目的产物，十分有利于工 业化的生产，应用前景广泛。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容设及一种下式（III)所示芳基酷胺类化合物 的合成方法，所述方法包括:在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和助剂存在下，下式（I)化合 物和下式（II)化合物进行反应，反应结束后，经后处理，从而得到所述式（III)化合物，
[0012]
[OOU]其中，R选自Η、打-C6烷基、C广C6烷氧基、氯基或面素。
[0014]在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔 下基、正戊基、异戊基或正己基等。
[001引在本发明的所述合成方法中，所述CW6烷氧基则是指上述定义的乂如6烧堂'与0 原子相连后的基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正了氧基。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述面素为氣、氯、漠或舰原子。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为二环己基麟）氯化儀（NiCl2 (P切3)2)、[1，Γ-双(二苯基麟)二茂铁]二氯化儀或1,3-双(二苯基麟丙烷)二氯化儀中的任 意一种，最优选为[1，Γ-双(二苯基麟)二茂铁]二氯化儀。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔下基过氧化氨(ΤΒΗΡ)、过氧化二叔 下基(DTBP)、过氧化二月桂酷、2-舰酷基苯甲酸（ΙΒΧ)或过氧苯甲酸叔下醋中的任意一种， 最优选为2-舰酷基苯甲酸（ΙΒΧ)。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为Ξ氣乙酸银或乙酸银，最优选为Ξ氣乙 酸银。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比1:2的聚乙二醇200(PEG- 200)与DMF(N，N-二甲基甲酯胺）的混合物。
[0021] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小W方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1: 1.5-2.5,例如可为 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2， 例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2-1.6， 例如可为1:1.2、1:1.4或1:1.6。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.2-0.3,例 如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。
[00%] 在本发明的所述合成方法中，反应溫度为70-90°C，例如可为70°C、8(rC或90°C。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12 小时。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，反应结束的后处理具体如下:反应结束后，向反应混 合物中加入饱和硫代硫酸钢水溶液，充分振荡，用乙酸乙醋萃取2-3次，合并有机相，无水硫 酸儀干燥，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，从而得到所述式(III)化合物。
[0029] 综上所述，本发明提供了一种芳基酷胺类化合物的合成方法，该种方法采用合适 的反应底物，通过催化剂、氧化剂和助剂的综合协同作用，从而可W高产率得到目的产物， 十分有利于工业化的生产，应用前景广泛。
【具体实施方式】
[0030] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但运些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0031] 实施例1
[0032]
[0033] 在室溫下，向适量有机溶剂(为体积比1:2的聚乙二醇200与DMF(N，N-二甲基甲酯 胺）的混合物）中，加入lOOmmo 1上式（I)化合物、150mmo 1上式（II)化合物、1 Ommo 1催化剂[1， Γ-双(二苯基麟)二茂铁]二氯化儀、120mmol氧化剂2-舰酷基苯甲酸（IBX)和20mmol助剂Ξ 氣乙酸银，然后升溫至70°C，并在该溫度下揽拌反应12小时；
[0034] 反应结束后，向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钢水溶液，充分振荡，用乙酸乙醋 萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸儀干燥，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，从而 得到上式(III)化合物，产率为96.6%。
[0035] iHMffi(CDCl3,400MHz):S7.48(d，J = 7.Wz，lH)，7.36(t，J = 7.5Hz，lH)，7.25- 7.16(m，2H)，5.94(s，2H)，2.52(s，3H)。
[0036] "C 匪R(101MHz，CDCl3):δ172.43，136.34，135.22，131.21，130.27，126.98, 125.77,19.95ο
[0037] 实施例2
[0038；
[0039] 在室溫下，向适量有机溶剂(为体积比1:2的聚乙二醇200与DMF(Ν，Ν-二甲基甲酯 胺）的混合物）中，加入lOOmmo 1上式（I)化合物、200mmo 1上式（II)化合物、15mmo 1催化剂[1， Γ-双(二苯基麟)二茂铁]二氯化儀、140mmol氧化剂2-舰酷基苯甲酸（IBX)和25mmol助剂Ξ 氣乙酸银，然后升溫至80°C，并在该溫度下揽拌反应10小时；
[0040] 反应结束后，向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钢水溶液，充分振荡，用乙酸乙醋 萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸儀干燥，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，从而 得到上式(III)化合物，产率为96.4%。
[0041 ] 1h NMR(CDCl3,400MHz):S7.82(d，J = 8.8Hz，2H)，6.94(d，J = 8.8Hz，2H)，6.25(s， 2H),4.12(q J = 7.0Hz,2H),1.46(t J = 7.0Hz,3H)〇
[0042] "C 匪R(101MHz，d6-DMS0):δ167.94，161.32，129.83，126.81，114.24,63.71, 15.03。
[0043] 实施例3
[0044]
[0045] 在室溫下，向适量有机溶剂(为体积比1:2的聚乙二醇200与DMF(N，N-二甲基甲酯 胺）的混合物）中，加入lOOmmo 1上式（I)化合物、250mmo 1上式（II)化合物、20mmo 1催化剂[1， Γ-双(二苯基麟)二茂铁]二氯化儀、leOmmol氧化剂2-舰酷基苯甲酸（IBX)和30mmol助剂Ξ 氣乙酸银，然后升溫至90°C，并在该溫度下揽拌反应8小时；
[0046] 反应结束后，向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钢水溶液，充分振荡，用乙酸乙醋 萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸儀干燥，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，从而 得到上式(III)化合物，产率为96.9%。
[0047] 1h NMR(CDCl3,400MHz):S7.78(d，J = 8.5Hz，2H)，7.43(d，J = 8.5Hz，2H)，6.04(s， 2H)。
[004引 130 NMR(101MHz，d6-DMS0):Sl67.31，136.53，133.49，129.86，128.77。
[0049] 实施例4
[(K)加]
[0051] 在室溫下，向适量有机溶剂(为体积比1:2的聚乙二醇200与DMF(N，N-二甲基甲酯 胺）的混合物）中，加入lOOmmo 1上式（I)化合物、180mmo 1上式（II)化合物、18mmo 1催化剂[1， Γ-双(二苯基麟)二茂铁]二氯化儀、130mmol氧化剂2-舰酷基苯甲酸（IBX)和22mmol助剂Ξ 氣乙酸银，然后升溫至8°C，并在该溫度下揽拌反应9小时；
[0052] 反应结束后，向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钢水溶液，充分振荡，用乙酸乙醋 萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸儀干燥，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，从而 得到上式(III)化合物，产率为96.2%。
[0053] 1h NMR(CDCl3，400ΜΗζ):δ8.24(s，lH),8.02(dd,J = 31.4,8.3Hz，4H),7.71 (s，lH)。
[0054] "C NMR(101MHz，d6-DMS0):Sl66.93，138.75，132.86，128.74，118.85，114.11。
[0055] 实施例5-12
[0056] 实施例5-8:除将催化剂[l，r-双（二苯基麟)二茂铁]二氯化儀替换为二(Ξ环己 基麟)氯化儀(NiCb(P切3)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实 施例5-8。
[0057]实施例9-12:除将催化剂[1，Γ-双(二苯基麟)二茂铁]二氯化儀替换为1，3-双(二 苯基麟丙烷)二氯化儀外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例9- 12。
[005引结果见下表1。
[0化9] 表1
[0060]
[0061] 由此可见，[1，Γ-双(二苯基麟)二茂铁]二氯化儀具有最好的催化效果，而其它的 催化剂均导致产率有显著的降低。
[0062] 实施例13-28
[0063] 实施例13-16:除将氧化剂ΙΒΧ替换为叔下基过氧化氨(ΤΒΗΡ)外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例13-16。
[0064] 实施例17-20:除将氧化剂ΙΒΧ替换为过氧化二叔下基(DTBP)外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例17-20。
[0065] 实施例21-24:除将氧化剂ΙΒΧ替换为过氧化二月桂酷外，其它操作均不变，从而重 复实施了实施例1-4,顺次得到实施例21-24。
[0066] 实施例25-28:除将氧化剂ΙΒΧ替换为过氧苯甲酸叔下醋外，其它操作均不变，从而 重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例25-28。
[0067] 结果见下表2。
[0068] 表 2
[0069]
[0070] 由此可见，在所有的氧化剂中，ΙΒΧ能够取得最好的技术效果，其它氧化剂均导致 产率与一定程度的降低，尤其是过氧化二月桂酷和过氧苯甲酸叔下醋的产物产率低于 90%。
[0071] 实施例29-36
[0072] 实施例29-32:除将助剂Ξ氣乙酸银替换为乙酸银外，其它操作均不变，从而重复 实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
[0073] 实施例33-36:除将助剂Ξ氣乙酸银予W省略外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
[0074] 结果见下表3。
[00巧]表3
[0076]
[0077] 由此可见，虽然与Ξ氣乙酸银高度类似，但乙酸银的产物产率却有着显著的降低。 而出人意料的是，当不使用任何助剂时，所取得的产物产率却与乙酸银的产率相差无几，运 证明了当使用乙酸银时，并未起到任何正面的促进和改善效果，但Ξ氣乙酸银却有着显著 的改善作用。
[007引 实施例37-44
[0079] 实施例37-40:除将有机溶剂替换为单一组分PEG-200外，其它操作均不变，从而重 复实施了实施例1-4,顺次得到实施例37-40。
[0080] 实施例41-44:除将有机溶剂替换为单一组分DMF外，其它操作均不变，从而重复实 施了实施例1-4,顺次得到实施例41-44。
[0081] 结果见下表4。
[0082] 表 4
[0083]
[0084] 由此可见，当使用任何一种单一溶剂组分时，均导致产率有显著的降低，尤其是 DMF。但令人惊讶的是，当使用体积比1:2的PEG-200与DMF的混合物作为有机溶剂时，却能够 取得高达96%的产物产率，运证明溶剂的种类选择同样显著地影响着反应进程和最终产物 的产率。
[0085] 综上所述，本发明提供了 一种芳基酷胺类化合物的合成方法，该种方法采用合适 的反应底物，通过催化剂、氧化剂和助剂的综合协同作用，从而可W高产率得到目的产物， 十分有利于工业化的生产，应用前景广泛。
[0086] 应当理解，运些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可W对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示芳基酷胺类化合物的合成方法，所述方法包括:在有机溶剂中， 于催化剂、氧化剂和助剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物进行反应，反应结束后， 经后处理，从而得到所述式（III)化合物，其中，R选自H、Ci-Cs烷基、打-C6烷氧基、氯基或面素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂为二（Ξ环己基麟）氯化儀 (NiCl2(P切3)2)、[1，Γ-双(二苯基麟)二茂铁]二氯化儀或1,3-双(二苯基麟丙烷)二氯化儀 中的任意一种，最优选为[1，Γ-双(二苯基麟)二茂铁]二氯化儀。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为叔下基过氧化氨 (ΤΒΗΡ)、过氧化二叔下基(DTBP)、过氧化二月桂酷、2-舰酷基苯甲酸（ΙΒΧ)或过氧苯甲酸叔 下醋中的任意一种，最优选为2-舰酷基苯甲酸（ΙΒΧ)。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于:所述助剂为Ξ氣乙酸银或乙酸 银，最优选为Ξ氣乙酸银。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于:所述有机溶剂为体积比1: 2的 聚乙二醇200 (PEG-200)与DMF(N，Ν-二甲基甲酯胺）的混合物。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式（II)化 合物的摩尔比为1:1.5-2.5。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与催化剂的 摩尔比为1:0.1-0.2。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与氧化剂的 摩尔比为1:1.2-1.6。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与助剂的摩 尔比为 1:0.2-0.3。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应溫度为70-90°C ;反应时 间为8-12小时。
【文档编号】C07C253/30GK106083636SQ201610460471
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】尹磊
【申请人】尹磊