一种制备对氯苯甘氨酸的方法
【专利摘要】本发明涉及一种对氯苯甘氨酸的制备方法，其以对氯苯甲醛、碳酸氢铵和氰化钠在微通道反应器中完全反应，再用管式反应器制备对氯苯甘氨酸。其特点是将原料经流量计量器通过微通道反应器中进行环合制备中间体对氯苯海因，再将中间体经流量计量器通过管式反应器进行碱解制备对氯苯甘氨酸钠，总共8?18分钟即可完成反应，最后导入反应瓶中进行酸化析晶处理。产品纯度均在98.0％以上，收率在95％以上。本发明工艺路线简洁，反应速度快，不但能够提高工作效率和生产能力，还确保了工艺的生产操作安全性。
【专利说明】
一种制备对氯苯甘氨酸的方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种医药、农药中间体对氯苯甘氨酸的制备方法，具体涉及一种制备氯苯甘氨酸的方法。
【背景技术】
[0002]对氯苯甘氨酸是一种重要的有机中间体，是农药芳基吡咯腈类杀虫杀螨剂溴虫腈的重要中间体。
[0003]目前国内制备对氯苯甘氨酸的方法很多，主要采用“Bucherer-Bergs法”，Bucherer-Bergs反应，是羰基化合物与氰化钾及碳酸钱，或氰醇与碳酸钱直接反应生成乙内酰脲类化合物的反应。即以对氯苯甲醛为原料，和碳酸氢铵、氰化钠反应制备对氯苯海因中间体，再碱解反应得到混旋对氯苯甘氨酸，如专利CN103086905B。也有文献报道采用“氯仿法”，即以对氯苯甲醛、氯仿和固体氢氧化钾反应经两步制备对氯苯甘氨酸，但收率较低约55-60%，如文献江苏石油化工学院学报，1994，6(2)，31-33。因这两种常用方法主要采用釜式间歇式生产工艺，反应时间周期较长，约8-9h;工艺控制难度大、产品收率不高以及设备投资大，操作繁琐。
[0004]近年来，微通道反应器由于在传热、传质、尺寸控制及不存在“放大效应”等方面的优异特性，越来越受到关注。Corning微通道反应器是微反应器中应用较为广泛的一种。如果本领域能够利用好Corning公司的微通道反应器，那么无疑对本行业
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于采用“Bucherer-Bergs法”，提供一种可以使对氯苯甲醛、碳酸氢铵和氰化钠在微通道反应器中完全反应，制备对氯苯海因中间体。中间体不经提纯直接进行碱解，后经酸化得到对氯苯甘氨酸。本发明能够大幅缩短反应时间，精简操作流程，进一步提高目标产物对氯苯甘氨酸的纯度和收率，适合工业生产使用。
[0006]本发明采用的具体技术方案是:
[0007]—种制备对氯苯甘氨酸的方法，本方法借助的反应器包括微通道反应器，微通道反应器包括依次首尾相通的预热区管路、混合区管路、反应区管路、淬灭区管路，本方法首先借助微通道反应器制备中间物质对氯苯海因，在此基础上进一步制备对氯苯甘氨酸，具体步骤包括:
[0008]a、准备原材料:制备液态的对氯苯甲醛、碳酸氢铵溶液、氰化钠溶液和氢氧化钠溶液；
[0009]b、预热区管路设置有两组，都升温到预热温度50_60°C后，一组通入液态的对氯苯甲醛，另一组分别通入碳酸氢铵溶液、氰化钠溶液；
[0010]C、两组预热区管路的溶液都通入混合区管路中混合；
[0011]d、反应区管路的温度升温到120_150°C，混合后的溶液从混合区管路进入反应区管路中进行环合反应；
[0012]e、反应后的溶液进入冷却到40_60°C的淬灭区管路，进行淬灭反应后得到中间物质对氯苯海因溶液；
[0013]f、将对氯苯海因溶液不提纯，直接与氢氧化钠溶液反应制备生成对氯苯甘氨酸。
[0014]所述的步骤b中，对氯苯甲醛、氰化钠、碳酸氢铵的摩尔比为1.0: (1.0-1.5):(1.5-
2.0)o
[0015]所述的步骤b，液态的对氯苯甲醛的质量流量为5-10g/min;碳酸氢铵饱和溶液质量流量为20_60g/min;氰化钠溶液质量流量为5-20g/min。
[0016]所述的步骤d中，在反应区管路中进行环合反应时，溶液流过反应区管路时所用停留的时间为1-3min。
[0017]所述的步骤f是借助具有螺旋状管路结构的管式反应器实现的，管式反应器的温度为150-170°C，将步骤e生成的含有对氯苯海因与氢氧化钠的混合液通入管式反应器混合后进行碱解反应，停留时间为7.0-15.0min，之后将管式反应器内的溶液导出、淬灭、酸化至中性析晶得到对氯苯甘氨酸。
[0018]所述的步骤f中，对氯苯海因与氢氧化钠的摩尔比为1.0:(2.0-4.0)。
[0019]所述的对氯苯海因与氢氧化钠的混合液质量流量为25-35g/min，所述的管式反应器管长20-30m。
[0020]所述的步骤f中，管式反应器导出后溶液的淬灭温度为50_70°C。
[0021]所述的步骤f中，所述的酸化采用无机酸，所述的无机酸为浓度98%的浓硫酸或浓度36%的浓盐酸。
[0022]本发明的关键是以对氯苯甲醛、氰化钠、碳酸氢铵以及氢氧化钠为原料，使用微通道反应器和管式反应器进行反应，通过控制各原料间的配比和流量等技术条件，使主要原料及中间体先后在微通道反应器和管式反应器中的完全反应，产品可以直接导入反应瓶酸化析晶。反应过程可在几分钟内即可反应完全，大幅缩短了反应时间，节约生产工序，提高了生产能力。
[0023]本发明的方法所采用的设备简单，生产操作简便，提高了操作的安全性能。
[0024]总之，本发明工艺路线简洁，反应速度快，不但能够提高工作效率和生产能力，还确保了工艺的生产操作安全性，节约了生产成本。通过本发明的工艺方法，对氯苯甘氨酸产品纯度均在98.0%以上，其收率在95.0%以上。
【附图说明】
[0025]图1为本发明的制备方法的流程示意图；
[0026]图2为实施例1、2、3制备方法的流程示意图
【具体实施方式】
[0027]下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步说明:
[0028]以下实施例采用Corning公司的微通道反应器，其使用时的制备流程如图1所示，微通道反应器101的型号为Gl，微通道反应器101内部模块型号包括一个进口、一个出口的GIR*F模块，一个进口、一个出口的GIR*H模块和两个进口、一个出口的GISHH模块，其中预热区管路I包括并联的G1R*F模块及GlSHH模块、混合区管路2包括Gl SHH模块、反应区管路3包括多个串联的G1R*F模块，淬灭区管路4包括G1R*F模块或者封堵一个进口后的GlSHH模块，如图2所示。
[0029I管式反应器5为不锈钢管盘，管长20-30m，内径4mm，置于装有加热介质的套管中。
[0030]收率=接料时间内实际生成对氯苯甘氨酸的质量+接料时间内理论生成对氯苯甘氨酸的质量。对氯苯甘氨酸的含量通过高效液相色谱外标方法确定。
[0031 ]准备原料:对氯苯甲醛在反应前需升温使之融化后进料;碳酸氢铵在反应前需配置成20 %水溶液;氰化钠水溶液含量为30 %。
[0032]实施例1
[0033]A、对氯苯海因制备
[0034]a)准备原材料:制备融化为液态的对氯苯甲醛料液、20%碳酸氢铵溶液、30%氰化钠溶液和30 %氢氧化钠溶液；
[0035]b)将对氯苯甲醛升温融化为液态后，经计量栗通入预热区管路I的G1R*F模块中，控制流量为5.0g/min，G1R*F模块预热温度为50°C ；
[0036]将20%碳酸氢铵水溶液和30%氰化钠溶液分别经计量栗同时通入预热区管路I的Gl SHH模块预热并混合，控制20 %碳酸氢铵水溶液的流量为21.0g/min，30 %氰化钠溶液的流量为5.8g/min，G1SHH模块预热温度为50°C ；
[0037]c)将步骤a)预热后的对氯苯甲醛料液和步骤b)预热及混合后的氰化钠、碳酸氢铵溶液同步栗入混合区管路2内进行混合，混合区管路2加热温度为120°C，氯苯甲醛、氰化钠和碳酸氢铵的摩尔比为1.0:1.0:1.5;
[0038]d)经步骤c)得到的混合料液继续通过包括6个串联的G1R*F模块组成的反应区管路3，模块温度为120 0C，控制停留时间为2.6min。
[0039]e)将经步骤d)后的料液导入淬灭区管路4，温度60°C，进行淬灭反应；
[0040]将步骤e)得到的料液导出，接料时间为30min，共收集对氯苯海因溶液957.0g备用。
[0041]B、对氯苯甘氨酸的制备；
[0042]f)将对氯苯海因溶液不提纯，直接与氢氧化钠溶液反应制备生成对氯苯甘氨酸。
[0043]fl)将957g已制备的对氯苯海因水液和282.7g的30%的氢氧化钠溶液混合，对氯苯海因和氢氧化钠的摩尔比为1.0:2.0，然后经计量栗通入20m长的具有螺旋管路结构的管式反应器5中，控制质量流量为35.0g/min，反应温度为170°C，控制停留时间为7.lmin。
[0044]f2)经步骤f I)得到的混合料液导入接收瓶中降温至70°C淬灭反应，接料时间为35.2min；
[0045]f3)将步骤f2)的料液再经过活性炭脱色，用浓度98%的浓硫酸进行中和，产生大量的苯甘氨酸沉淀，过滤烘干即得到苯甘氨酸产品188.8g，含量98.1%,收率95.3 %。
[0046]实施例2
[0047]A、对氯苯海因制备
[0048]a)准备原材料:制备融化为液态的对氯苯甲醛料液、20%碳酸氢铵溶液、30%氰化钠溶液和30 %氢氧化钠溶液；
[0049]b)将对氯苯甲醛升温融化为液态后，经计量栗通入预热区管路I的G1R*F模块中，控制流量为7.5g/min，G1R*F模块预热温度为55°C ；
[0050]将20%碳酸氢铵水溶液和30%氰化钠溶液分别经计量栗同时通入预热区管路I的GlSHH模块预热并混合，控制20 %碳酸氢铵水溶液的流量为35.9g/min，30 %氰化钠溶液的流量为11.3g/min，GlSHH预热温度为55°C;
[0051]c)将步骤a)预热后的对氯苯甲醛料液和步骤b)预热及混合后的氰化钠、碳酸氢铵溶液同步栗入混合区管路3内进行混合，混合区管路3温度为135°C，氯苯甲醛、氰化钠和碳酸氢铵的摩尔比为1.0:1.3:1.7;
[0052]d)经步骤c)得到的混合料液继续通过反应区管路3内设置的6个串联的G1R*F模块，模块温度为135 °C，控制停留时间为1.5min。
[0053]e)将经步骤d)后的料液导入淬灭区管路4中，温度50°C，进行淬灭反应；
[0054]将步骤e)得到的料液导出，接料时间为30min，共收集对氯苯海因溶液1640.4g备用。
[0055]B、对氯苯甘氨酸制备
[0056]f)将对氯苯海因溶液不提纯，直接与氢氧化钠溶液反应制备生成对氯苯甘氨酸。
[0057 ] fl)将1640.4已制备的对氯苯海因水液和640.0的30 %的氢氧化钠溶液混合，对氯苯海因和氢氧化钠的摩尔比为1.0:3.0，然后经计量栗通入25m长的管式反应器5中，控制质量流量为30.0g/min，反应温度为160 °C，控制停留时间为10.5min。
[0058]f2)经步骤f I)得到的混合料液导入接收瓶中降温至60°C淬灭反应，接料时间为76min；
[0059]f3)将步骤f2)的料液再经过活性炭脱色，用浓度36%的浓盐酸进行中和，产生大量的苯甘氨酸沉淀，过滤烘干即得到苯甘氨酸产品283.8g，含量98.2%，收率95.5%。
[0060]实施例3
[0061 ] A、对氯苯海因制备
[0062]a)准备原材料:制备融化为液态的对氯苯甲醛料液、20%碳酸氢铵溶液、30%氰化钠溶液和30 %氢氧化钠溶液；
[0063]b)将对氯苯甲醛升温融化为液态后，经计量栗通入预热区管路I中的G1R*F模块，控制流量为10.0g/min，G1R*F模块预热温度为60°C ；
[0064]将20%碳酸氢铵水溶液和30%氰化钠溶液分别经计量栗同时通入预热区管路I中的GlSHH模块预热并混合，控制20%碳酸氢铵水溶液的流量为56.3g/min，30%氰化钠溶液的流量为17.4g/min，GlSHH预热温度为60°C;
[0065]c)将步骤a)预热后的对氯苯甲醛料液和步骤b)预热及混合后的氰化钠、碳酸氢铵溶液同步栗入混合区管路2内进行混合，混合区管路2温度为120°C，控制氯苯甲醛、氰化钠和碳酸氢铵的摩尔比为1.0:1.5:2.0;
[0066]d)经步骤c)得到的混合料液继续通过包括6个串联的G1R*F模块组成的反应区管路3，反应区管路3模块温度为150°C，控制停留时间为lmin。
[0067]e)将经步骤d)后的料液导入淬灭区管路4，温度40°C，进行淬灭反应；
[0068]将步骤e)得到的料液导出，接料时间为30min，共收集对氯苯海因溶液2510.1g备用。
[0069]B、对氯苯甘氨酸制备
[0070]f)将对氯苯海因溶液不提纯，直接与氢氧化钠溶液反应制备生成对氯苯甘氨酸。
[0071]fl)将2510.1已制备的对氯苯海因水液和1136.0g的30 %的氢氧化钠溶液混合，对氯苯海因和氢氧化钠的摩尔比为1.0:4.0，然后经计量栗通入30m长的管式反应器5中，控制质量流量为25.(^/11^11，反应温度为150°(:，控制停留时间为151^11。
[0072]f2)经步骤f I)得到的混合料液导入接收瓶中降温至50°C淬灭反应，接料时间为145.8min；
[0073]f3)将步骤f2)的料液再经过活性炭脱色，用浓度98%的浓硫酸进行中和，产生大量的苯甘氨酸沉淀，过滤烘干即得到苯甘氨酸产品379.2g，含量98.6%，收率95.9%。
【主权项】
1.一种制备对氯苯甘氨酸的方法，本方法借助的反应器包括微通道反应器(101)，微通道反应器(101)包括依次首尾相通的预热区管路(1)、混合区管路(2)、反应区管路(3)、淬灭区管路(4)，其特征在于:本方法首先借助微通道反应器(101)制备中间物质对氯苯海因，在此基础上进一步制备对氯苯甘氨酸，具体步骤包括: a、准备原材料:制备液态的对氯苯甲醛、碳酸氢铵溶液、氰化钠溶液和氢氧化钠溶液； b、预热区管路(I)设置有两组，都升温到预热温度50-60°C后，一组通入液态的对氯苯甲醛，另一组分别通入碳酸氢铵溶液、氰化钠溶液； c、两组预热区管路(I)的溶液都通入混合区管路(2)中混合； d、反应区管路(3)的温度升温到120-150°C，混合后的溶液从混合区管路(2)进入反应区管路(3)中进行环合反应； e、反应后的溶液进入冷却到40-60°C的淬灭区管路(4)，进行淬灭反应后得到中间物质对氯苯海因溶液； f、将对氯苯海因溶液不提纯，直接与氢氧化钠溶液反应制备生成对氯苯甘氨酸。2.根据权利要求1所述的一种制备对氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步骤b中，对氯苯甲醛、氰化钠、碳酸氢铵的摩尔比为1.0: (1.0-1.5):(1.5-2.0)。3.根据权利要求1或2所述的一种制备对氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步骤b，液态的对氯苯甲醛的质量流量为5-10g/min;碳酸氢铵饱和溶液质量流量为20-60g/min;氰化钠溶液质量流量为5-20g/min。4.根据权利要求1所述的一种制备对氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步骤d中，在反应区管路(3)中进行环合反应时，溶液流过反应区管路(3)时所用停留的时间为1-3min05.根据权利要求1所述的一种制备对氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步骤f是借助具有螺旋状管路结构的管式反应器(5)实现的，管式反应器(5)的温度为150-170°C，将步骤e生成的含有对氯苯海因与氢氧化钠的混合液通入管式反应器(5)混合后进行碱解反应，停留时间为7.0-15.0min，之后将管式反应器(5)内的溶液导出、淬灭、酸化至中性析晶得到对氯苯甘氨酸。6.根据权利要求5所述的一种制备对氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步骤f中，对氯苯海因与氢氧化钠的摩尔比为1.0: (2.0-4.0)。7.根据权利要求5所述的一种制备对氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的对氯苯海因与氢氧化钠的混合液质量流量为25-35g/min，所述的管式反应器管长20-30m。8.根据权利要求5所述的一种制备对氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步骤f中，管式反应器(5)导出后溶液的淬灭温度为50-70°C。9.根据权利要求5所述的一种制备对氯苯甘氨酸的方法，其特征在于:所述的步骤f中，所述的酸化采用无机酸，所述的无机酸为浓度98 %的浓硫酸或浓度36 %的浓盐酸。
【文档编号】C07C229/36GK106083628SQ201610383761
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月1日 公开号201610383761.9, CN 106083628 A, CN 106083628A, CN 201610383761, CN-A-106083628, CN106083628 A, CN106083628A, CN201610383761, CN201610383761.9
【发明人】刘少华, 石会, 王晓龙, 郭亚运, 张静
【申请人】河北诚信有限责任公司