一种甲苯咪唑中间体3,4?二氨基二苯甲酮的制备方法
【专利摘要】本申请公开了一种甲苯咪唑中间体3,4?二氨基二苯甲酮的制备方法，包括：将4?氨基?3?硝基二苯甲酮和催化剂加入至有机溶剂中，再加入氢供体，经转移氢化还原反应，制得甲苯咪唑中间体3,4?二氨基二苯甲酮；其中所述的催化剂为Pd?X/C催化剂，其中，X为Ni，Ru，La，Ce，Co，Li，K，Mg，Ti，Cu或Mo元素中的一种。该方法具有反应条件温和、操作简单、还原率高、成本低、环保性高和易于工业化生产等优点。
【专利说明】
-种甲苯咪性中间体3，4-二氨基二苯甲酬的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种甲苯咪挫中间体3,4-二氨基二苯甲酬的制备方法，属于医药与化 工技术领域。
【背景技术】
[0002] 3,4-二氨基二苯甲酬是常用驱虫药甲苯咪挫生产的关键中间体，其结构式如下：
[0003]
[0004] 该化合物制备的主要方法是将4-氨基-3-硝基二苯甲酬进行还原而制备得到。4- 氨基-3-硝基二苯甲酬的结构式为：
[0005]
[0006] 在现有文献报导中存在的还原方法主要包括铁粉还原法、氯化亚锡还原法、硫化 碱还原法，Pd/C催化加氨法和Raney Ni催化加氨法。
[0007] 目前工业上主要采用硫化钢还原法，该方法生产出的产品质量差，而且生产过程 中会产生大量含硫化物的废水，该废水难W处理，造成环境污染严重的问题。1998年 Dobrodei等（Russian Journal of General Qiemistry,1998,vol.68(4) :620-629)报道了 在30~40°C、四氨巧喃中通过儀催化加氨制备3,4-二氨基二苯甲酬，该方法由于使用活性 儀催化，其反应副产物量较大，产品收率低，同时活性儀在空气中极易着火，造成生产中存 在着巨大安全隐患的问题。2015年Zhang,Jin等（Bioorganic and Medicinal 化emistiy， 2015，vol. 23(5) :976-984)报道的催化加氨法操作压力较大，容易出现幾基被还原成亚甲 基生成副产物4-苄基苯基-1,2-二胺，不仅减少了反应收率，而且使产品纯度下降。因此，工 业上开发高选择性的催化剂，抑制过度加氨还原导致幾基被还原成亚甲基是十分重要的。 [000引鉴于现有通过4-氨基-3-硝基二苯甲酬还原制备3,4-二氨基二苯甲酬方法中存在 上述的缺陷，特提出此发明。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于，针对现有技术中所存在的不足，提供了一种甲苯咪挫中间体 3,4-二氨基二苯甲酬的制备方法，该方法具有反应条件溫和、操作简单、还原率高、成本低、 环保性高和易于工业化生产等优点。
[0010] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0011] -种甲苯咪挫中间体3，4-二氨基二苯甲酬的制备方法，所述方法包括：
[0012] 将4-氨基-3-硝基二苯甲酬和催化剂加入至有机溶剂中，再加入氨供体，经转移氨 化还原反应，制得甲苯咪挫中间体3，4-二氨基二苯甲酬；
[001 ；3] 其中所述的催化剂为Pd-X/C催化剂，其中，X为Ni，Ru，La，Ce，Co，Li，K，Mg，Ti，Cu或 Mo元素中的一种。
[0014]本发明中所述催化剂的用量为4-氨基-3-硝基二苯甲酬重量的0.03%~10%;优 选所述催化剂的用量为4-氨基-3-硝基二苯甲酬重量的0.1 %~5%。
[001引本发明中所述的Pd-X/C催化剂中Pd的负载量化-5%，X的负载量为0.1-5%。
[0016] 本发明中所述的氨供体为异丙醇、环己醇、甲酸、甲酸锭、环己締、环己二締、次憐 酸、四氨化咯、四氨化糞、水合阱或甲基阱中的一种或一种W上的混合。
[0017] 本发明中所述氨供体的用量为4-氨基-3-硝基二苯甲酬的重量的0.5~10倍;优选 所述氨供体的用量为4-氨基-3-硝基二苯甲酬的重量的0.9~3倍。
[0018] 本发明中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙醋、硝基 苯、DMF或四氨巧喃中的一种或一种W上的混合，其用量为有机溶剂与4-氨基-3-硝基二苯 甲酬的体积重量比为3-15mL/g，重量的3~15倍;优选所述有机溶剂与4-氨基-3-硝基二苯 甲酬的体积重量比为3-8mL/g。
[0019] 本发明中在进行转移氨化还原反应时溫度为10°C~60°C。
[0020] 本发明中，转移氨化还原反应的时间为3-6小时。
[0021] 本发明中一种甲苯咪挫中间体3,4-二氨基二苯甲酬的制备方法，所述方法具体包 括：
[0022] 将4-氨基-3-硝基二苯甲酬、催化剂和有机溶剂加入至反应容器中，再加入氨供 体，揽拌并调整溫度至10-60°C，保溫进行转移氨化还原反应3-6小时，降溫，滤除催化剂，回 收有机溶剂后，将剩余液倒入水中，析出黄色固体，过滤，真空烘干，得到所述的甲苯咪挫中 间体3,4-二氨基二苯甲酬。
[0023] 本发明所述Pd-X/C催化剂通过W下方法制备：
[0024] 将1重量份的活性炭浸溃于0.01-1倍量的此PdCU和含0.01-1倍的X离子的混合溶 液中，浸溃10-13小时后，使用还原剂在srC~95°C加热还原1-1.5小时，还原完成后冷却至 室溫，过滤，水洗至中性，制得Pd-X/C催化剂。
[0025] 本发明所述的Pd-X/C催化剂在制备过程中使用的还原剂为甲醒、水合阱、亚憐酸、 邸此、C出COOfe中的一种或者一种W上的混合。
[00%] 本发明中，所述还原剂的用量为出PdCU重量的5-25倍。
[0027] 本发明的技术方案所带来的有益效果包括但不限于：
[0028] (1)本发明提供了一种反应条件溫和、操作简单、还原率高、无特殊设备要求、环保 性高、易于工业化生产的甲苯咪挫中间体3,4-二氨基二苯甲酬新的制备方法。该制备方法 中，采用氨供体和Pd-X/C催化剂相结合的催化转移氨化方法，替代了传统方法中硝基氨化 还原过程中高压蓋W及氨气或者活性氨化试剂的使用，从而克服了反应控制要求相对较 高、安全系数低、操作相对困难等不利于工业化生产的缺点。
[0029] (2)本发明的甲苯咪挫中间体3,4-二氨基二苯甲酬制备方法，与用硫氨化钢还原 法制备甲苯咪挫中间体3,4-二氨基二苯甲酬相比，具有工艺简单、溶剂用量少，反应时间 短，且避免了大量含硫化物废水难处理的问题，有利于工业化生产。
[0030] (3)本发明还提供了一种新型催化剂的制备方法，该方法制备出的催化剂与纯Pd/ c催化剂相比，可W有效抑制催化加氨过程中幾基被还原成亚甲基情况的发生，在所制备得 到的产品中幾基还原杂质4-苄基苯基-1,2-二胺小于0.1%，产品纯度达到99.8% W上，收 率达到98 % W上。
【附图说明】
[0031] 图1为按照本发明的方法所制备的甲苯咪挫中间体3,4-二氨基二苯甲酬红外谱 图。
【具体实施方式】
[0032] 下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于运些实施例。
[0033] 如无特别说明，本申请实施例中的原料和催化剂均通过商业途径购买。
[0034] 本申请实施例中所用到的催化剂可W为本申请制备的催化剂，也可W为市售产 品，通过商业途径购买得到。
[0035] 实施例1-实施例5设及Pd-X/C催化剂的制备
[0036] 实施例1
[0037] Pd-Ru/C催化剂的制备：将0.135g出PdCレ和0.03g RuCl3溶于30mL水中，形成溶 液，将Ig活性炭浸溃于此溶液中，浸溃时间为loh，之后将该溶液加热至95°C，加入2.0g亚憐 酸，加热还原1小时，还原完成后冷却，过滤，水洗至中性，制得Pd-Ru/C催化剂。
[003引经检测，所得到的Pd-Ru/C催化剂，比表面积为1120mVg，含水40%，强度95%，杂 质 0.2%。
[0039] 实施例2
[0040] Pd-Ti/C催化剂的制备:将0.135g出PdCU和0.4g Ti(n4溶于30mL水中，形成水溶 液;将Ig活性炭浸溃于该水溶液中，浸溃时间为12h，加热至90°C，加入1 .Og C曲C00化，加热 还原1.5小时，还原完成后冷却，过滤，水洗至中性，制得Pd-Ti/C催化剂。
[0041 ] 经检测，所得到的Pd-Ru/C催化剂，比表面积为1210mVg，含水50%，强度92%，杂 质 0.2%。
[0042] 实施例3
[0043] Pd-La/C催化剂的制备:将0.135g此PdCU和l.Og La(N〇3)3溶于30mL水中，形成水 溶液;将Ig活性炭浸溃于此溶液中，浸溃时间为13h，加热至85°C，加入质量百分比浓度为 85 %的水合阱溶液1.5g，加热还原1小时，还原完成后冷却，过滤，水洗至中性，制得Pd-La/C 催化剂。
[0044] 经检测，所得到的Pd-Ru/C催化剂，比表面积为1120mVg，含水60%，强度94%，杂 质 0.15%。
[0045] 实施例4
[0046] Pd-Mg/C催化剂的：将0.135g此PdCU和0.4g MgCb溶于30mL水中，形成水溶液;将 Ig活性炭浸溃于该水溶液中，浸溃时间为loh，加热至90°C，加入0.8g邸此，加热还原1.5小 时，还原完成后冷却，过滤，水洗至中性，制得Pd-Mg/C催化剂。
[0047] 经检测，所得到的Pd-Ru/C催化剂，比表面积为1250mVg，含水70%，强度92%，杂 质 0.2%。
[004引实施例5
[0049] Pd-Li/C催化剂的制备:将0.135g出PdCU和0.4gLiCl溶于30mL水中，形成水溶液； 将Ig活性炭浸溃于该水溶液中，浸溃时间为12h，加热至srC，加入30%水合阱溶液3g，加热 还原1.5小时，还原完成后冷却，过滤，水洗至中性，制得Pd-Li/C催化剂。
[(K)加]经检测，所得到的Pd-Ru/C催化剂，比表面积为llSOmVg，含水50%，强度96%，杂 质 0.18%。
[0051]实施例6-10设及甲苯咪挫中间体3,4-二氨基二苯甲酬的制备 [0化2] 实施例6
[0053] 在1L的四口烧瓶中，加入75.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酬、300血乙醇、0.5gPd-Ru/C 催化剂，再加入甲酸锭70.2g，揽拌并调整溫度至20°C，保溫进行转移氨化还原反应4h，降 溫，滤除催化剂，回收75%的乙醇后，将此剩余液倒入750ml的水中，析出黄色固体，过滤，真 空烘干(80°C)，得3，4-二氨基二苯甲酬64.6g，收率98.3%，烙点117.9-118.7°C。
[0054]所得产物经液相色谱一质谱仪分析可知，各组分的含量为3,4-二氨基二苯甲酬 99.91 %，4-苄基苯基-1，2-二胺0.02 %。
[0化5] 实施例7
[0化6] 在1L的四口烧瓶中，加入80.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酬、480血甲苯、1.2gPd-Ti/C 催化剂，再加入环己二締240.0 g，揽拌并升溫至35°C，保溫进行转移氨化还原反应化，降溫， 滤除催化剂，回收60%的甲苯后，降溫析出黄色固体，过滤，真空烘干(70°C)，得3,4-二氨基 二苯甲酬69. Ig，收率98.6%。烙点 117.5-118.5°C。
[0057]所得产物经液相色谱一质谱仪分析可知，各组分的含量为3,4-二氨基二苯甲酬 99.88 %，4-苄基苯基-1，2-二胺0.03 %。
[0化引实施例8
[0化9] 在1L的四口烧瓶中，加入80.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酬、400mL乙酸乙醋、0.8评d- La/C催化剂，再加入甲基阱40.5g，揽拌并升溫至40°C，保溫进行转移氨化还原反应化，降 溫，滤除催化剂，回收70%的乙酸乙醋后，降溫析出黄色固体，过滤，真空烘干(70°C)，得到 3,4-二氨基二苯甲酬69.2g，收率 98.7%，烙点 118.0-118.5°C。
[0060]所得产物经液相色谱一质谱仪分析可知，各组分的含量为3,4-二氨基二苯甲酬 99.90 %，4-苄基苯基-1，2-二胺0.01 %。
[0061 ] 实施例9
[0062] 在1L的四口烧瓶中，加入80.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酬、480血甲醇、3.2评d-Mg/C 催化剂，再加入甲酸锭78.5g，揽拌并升溫至45°C，保溫进行转移氨化还原反应化，降溫，滤 除催化剂，回收60%的甲醇后，降溫析出黄色固体，过滤，真空烘干(70°C)，得3,4-二氨基二 苯甲酬69. Og，收率 98.5%。烙点 118.0-118.5°C。
[0063] 所得产物经液相色谱一质谱仪分析可知，各组分的含量为3,4-二氨基二苯甲酬 99.93 %，4-苄基苯基-1，2-二胺0.03 %。
[0064] 实施例10
[00化]在1L的四口烧瓶中，加入80.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酬、500mL二甲苯、2.5评d- Li/C催化剂，再加入四氨化咯101.Og，揽拌并升溫至60°C，保溫进行转移氨化还原反应化， 降溫，滤除催化剂，回收70%的二甲苯后，降溫析出黄色固体，过滤，真空烘干(70°C)，得3， 4-二氨基二苯甲酬69.3g，收率 98.9%。烙点 117.6-118.2°C。
[0066] 所得产物经液相色谱一质谱仪分析可知，各组分的含量为3,4-二氨基二苯甲酬 99.85 %，4-苄基苯基-1，2-二胺0.05 %。
[0067] W上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申 请W较佳实施例掲示如上，然而并非用W限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱 离本申请技术方案的范围内，利用上述掲示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等 效实施案例，均属于技术方案范围内。
【主权项】
1. 一种甲苯咪唑中间体3，4-二氨基二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括： 将4-氨基-3-硝基二苯甲酮和催化剂加入至有机溶剂中，再加入氢供体，经转移氢化还 原反应，制得所述的甲苯咪唑中间体3，4-二氨基二苯甲酮； 其中所述的催化剂为Pd-X/C催化剂，其中，X为Ni，Ru，La，Ce，Co，Li，K，Mg，Ti，Cu或Mo元 素中的一种。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为4-氨基-3-硝基 二苯甲酮重量的0.03%~10%;优选所述催化剂的用量为4-氨基-3-硝基二苯甲酮重量的 0.1% ~5%〇3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的Pd-X/C催化剂中Pd的负载 量为1-5%，X的负载量为0.1-5%。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氢供体为异丙醇、环己醇、甲 酸、甲酸铵、环己烯、环己二烯、次磷酸、四氢吡咯、四氢化萘、水合肼或甲基肼中的一种或一 种以上的混合。5. 根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述氢供体的用量为4-氨基-3-硝 基二苯甲酮的重量的〇. 5~10倍;优选所述氢供体的用量为4-氨基-3-硝基二苯甲酮的重量 的0.9~3倍。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、 苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、硝基苯、DMF或四氢呋喃中的一种或一种以上的混合，其用量为 有机溶剂与4-氨基-3-硝基二苯甲酮的体积重量比为3-15mL/g，重量的3~15倍;优选所述 有机溶剂与4-氨基-3-硝基二苯甲酮的体积重量比为3-8mL/g。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在进行转移氢化还原反应时温度为10 。(:~6(TC〇8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Pd-X/C催化剂通过以下方法制 备： 将1重量份的活性炭浸渍于0.01-1倍量的H2PdCl4和含0.01-1倍的X离子的混合溶液中， 浸渍10-13小时后，使用还原剂在81°C~95°C加热还原1-1.5小时，还原完成后冷却至室温， 过滤，水洗至中性，制得Pd-X/C催化剂。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述Pd-X/C催化剂在制备过程中使用 的还原剂为甲醛、水合肼、亚磷酸、KBH4、CH 3C00Na中的一种或者一种以上的混合。10. 根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂的用量为趾沉14重量 的5-25倍。
【文档编号】C07C225/22GK106083622SQ201610440184
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月16日
【发明人】朱建民, 苏文杰, 王学成
【申请人】常州齐晖药业有限公司, 连云港市亚晖医药化工有限公司