一种苯甲二氮唑药物中间体2?氨基?5?氯?二苯酮的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯甲二氮唑药物中间体2?氨基?5?氯?二苯酮的合成方法。通过在2?溴?5?氟硝基苯溶液中，将5?氯?3?苯基?苯并异噁唑(分子式2)和氯化镍粉末进行升温回流反应；然后再加入4?氯苯乙胺溶液和乙二醇二甲醚溶液，继续回流反应,最后加入碳酸氢钠溶液、降温、脱色，过滤并浓缩滤液、再次降温、洗涤、脱水，得晶体2?氨基?5?氯?二苯酮。该合成方法相比于【背景技术】中的合成方法，反应时间大大缩短，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【专利说明】
-种苯甲二氮性药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其设及一种苯甲 二氮挫药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法。
【背景技术】
[0002] 苯甲二氮挫药物主要用于治疗焦虑症及各种功能性神经症，失眠，尤对焦虑性失 眠疗效极佳。可与其他抗癒痛药合用，治疗癒痛大发作或小发作，控制癒痛持续状态时应静 脉注射。各种原因引起的惊厥，如子痛、破伤风、小儿高烧惊厥等。脑血管意外或脊髓损伤性 中枢性肌强直或腰肌劳损、内镜检查等所致肌肉疫李。偏头痛、肌紧张性头痛、呢逆、炎症引 起的反射性肌肉疫李、惊恐症、酒精戒断综合征，还可治疗家族性、老年性和特发性震颤，可 用于麻醉前给药。本品为抓Z类抗焦虑药，随用药量增大而具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、 抗癒痛及中枢性肌肉松弛作用。抗焦虑作用选择性很强，是氯氮草的5倍，运可能与其选择 性地作用于大脑边缘系统，与中枢抓Z受体结合而促进丫-氨基下酸(GABA)的释放或促进突 触传递功能有关。抓Z类还作用在GABA依赖性受体，通过刺激上行性网状激活系统内的GABA 受体，提高GABA在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受刺激后的皮层和边缘性觉醒 反应的抑制和阻断。较大剂量时可诱导人睡，与己比妥类催眠药比较，它具有治疗指数高、 对呼吸影响小、对快波睡眠(REM)几无影响，对肝药酶无影响，W及大剂量时亦不引起麻醉 等特点，是目前临床上最常用的催眠药。还具有较好的抗癒痛作用，对癒痛持续状态极有 效，静脉注射时可使70%~80%的癒痛得到控制，但对癒痛小发作及小儿阵李性发作不如 硝西泮。中枢性肌肉松弛作用比氯氮菁强，为其5倍，而抗惊厥作用很强，为氯氮草的10倍。 口服吸收快且完全，生物利用度约76%。约1小时达血浓度高峰。本品有肝肠循环，长期用药 有蓄积作用。肌内注射后吸收不规则而慢。血浆半衰期为20~50小时，属长效药。经肝脏代 谢，主要代谢酶为CYP2C19,主要代谢产物为去甲西泮，还有替马西泮和奥沙西泮，仍有生物 活性，故连续应用可蓄积。可透过胎盘屏障进入胎儿体内。2-氨基-5-氯-二苯酬作为苯甲二 氮挫药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要 经济意义。
[0003] 中国发明专利CN105461576A公开了一种采用苯甲酯胺和氯苯胺反应合成2-氨基- 5-氯-二苯酬，但是运种合成方法，反应时间过长，超过27小时，因此，有必要提出一种新的 合成方法。
【发明内容】
[0004] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种苯甲二氮挫药物中间体2-氨 基-5-氯-二苯酬的合成方法。
[0005] -种苯甲二氮挫药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法，包括如下步骤：
[0006] A、在安装有揽拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异嗯挫(分 子式2)0.26mol，2-漠-5-氣硝基苯溶液300-390ml，氯化儀粉末0.46mol，控制揽拌速度在 160-190巧m，升高溶液溫度至70-78°C，回流反应90-120min;
[0007] B、加入4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入乙二醇二甲酸溶液，加入时间控制在80- llOmin，继续回流反应3-化；
[000引 C、加入碳酸氨钢溶液200ml，降低溶液溫度至10-16°C，分子筛脱色，过滤，滤液浓 缩，再次降低溶液溫度至2-5Γ，Ξ乙胺溶液洗涂，脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酬 (分子式1)。
[0009] 优选的，所述的2-漠-5-氣硝基苯溶液质量分数为25-36%。
[0010] 优选的，所述的4-氯苯乙胺溶液质量分数为15-28%。
[0011] 优选的，所述的乙二醇二甲酸溶液质量分数为30-43%。
[0012] 优选的，所述的碳酸氨钢溶液质量分数为21-32%。
[0013] 优选的，所述的Ξ乙胺溶液质量分数为60-78%。
[0014] 优选的，所述的脱水剂为氧化巧、无水硫酸儀中的任意一种。
[0015] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0016]
[0017] 相比于【背景技术】公开的合成方法，本发明提供的2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方 法，反应时间大大缩短，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下 了良好的基础。
【附图说明】
[0018] 图1是2-漠-5-氣硝基苯溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中， 横坐标为2-漠-5-氣硝基苯溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0019] 图2是乙二醇二甲酸溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐 标为乙二醇二甲酸溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0020] 图3是碳酸氨钢溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为 碳酸氨钢溶液的质量分数;纵坐标为反应收率。
【具体实施方式】
[0021] 实施例1:
[0022] -种苯甲二氮挫药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法，包括如下步骤：
[0023] Α、在安装有揽拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异嗯挫 0.26mol，质量分数为30 %的2-漠-5-氣硝基苯溶液390ml，氯化儀粉末0.46mol，控制揽拌速 度在19化pm,升高溶液溫度至78°C，回流反应120min;
[0024] B、加入质量分数为21 %的4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入质量分数为37%的乙二 醇二甲酸溶液，加入时间控制在11 Omin，继续回流反应化；
[0025] C、加入质量分数27%的碳酸氨钢溶液200ml，降低溶液溫度至16°C，分子筛脱色， 过滤，滤液浓缩，再次降低溶液溫度至5°C，质量分数为70 %的Ξ乙胺溶液洗涂，氧化巧脱水 剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酬55.59g，收率92%。
[0026] 实施例2:
[0027] -种苯甲二氮挫药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法，包括如下步骤： [00%] A、在安装有揽拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异嗯挫 0.26mol，质量分数为25 %的2-漠-5-氣硝基苯溶液300ml，氯化儀粉末0.46mol，控制揽拌速 度在16化pm，升高溶液溫度至70°C，回流反应90min;
[00巧]B、加入质量分数为15%的4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入质量分数为30%的乙二 醇二甲酸溶液，加入时间控制在80min，继续回流反应化；
[0030] C、加入质量分数为21%的碳酸氨钢溶液200ml，降低溶液溫度至10°C，分子筛脱 色，过滤，滤液浓缩，再次降低溶液溫度至2°C，质量分数为60 %的Ξ乙胺溶液洗涂，氧化巧 脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酬55.07g，收率91 %。
[0031] 实施例3:
[0032] -种苯甲二氮挫药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法，包括如下步骤：
[0033] A、在安装有揽拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异嗯挫 0.26mol，质量分数为29 %的2-漠-5-氣硝基苯溶液360ml，氯化儀粉末0.46mol，控制揽拌速 度在17化pm,升高溶液溫度至73°C，回流反应llOmin;
[0034] B、加入质量分数为19%的4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入质量分数为36%的乙二 醇二甲酸溶液，加入时间控制在90min，继续回流反应4h;
[0035] C、加入质量分数为28%的碳酸氨钢溶液200ml，降低溶液溫度至13°C，分子筛脱 色，过滤，滤液浓缩，再次降低溶液溫度至：3°C，质量分数为65%Ξ乙胺溶液洗涂，无水硫酸 儀脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酬55.02g，收率92%。
[0036]
[0037] 所述的【背景技术】中的方法为中国发明专利CN105461576A记载的采用苯甲酯胺和 氯苯胺反应合成2-氨基-5-氯-二苯酬的方法。
[0038] 由实施例1-3可知，本发明提供的2-氨基-5-氯-二苯酬的合成方法，反应时间可W 控制在lOhW内，同时在优选的条件下，反应收率可W控制在90% W上，相比于【背景技术】提 供的合成方法，该方法的收率略有提高，反应时间大大缩短。
[0039] 下面将实施例4-8与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率的 影响。
[0040] 实施例4:
[0041] 将实施例1中的2-漠-5-氣硝基苯溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料 配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0042] 表一:2-漠 -5-氣硝基苯溶液的质量分数对反应收率的影响
[0043] __
[0044] ~由实施例4可知，2-漠 -5-氣硝基苯溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收 率，其与反应收率成正态分布(图1 )，峰值出现在质量分数为25-36%。
[0045] 实施例5:
[0046] 将实施例1中的4-氯苯乙胺溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比 与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0047] 表二:4-氯苯乙胺溶液的质量分数对反应收率的影响 Γ00481
[0049]由实施例5可知，4-氯苯乙胺溶液的质量分数过低会影响反应收率，考虑成本，将 4-氯苯乙胺溶液的质量分数优选为15-28%。
[(K)加]实施例6:
[0051] 将实施例1中的乙二醇二甲酸溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配 比与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0052] 表Ξ:乙二醇二甲酸溶液的质量分数对反应收率的影响 [0化3]
[0054]~由实施例6可知，乙二醇二甲酸溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其' 与反应收率成正态分布(图2 )，峰值出现在质量分数为30-43 %。
[0化5] 实施例7:
[0056] 将实施例1中的碳酸氨钢溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与 实施例1相同，得到反应收率如下：
[0057] 表四：碳酸氨钢溶液的质量分数对反应收率的影响 [0化引
[0059] 由实施例7可知，碳酸氨钢溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反 应收率成正态分布(图3)，峰值出现在质量分数为21-32%。
[0060] 实施例8:
[0061] 将实施例1中的Ξ乙胺溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0062] 表五:Ξ乙胺溶液的质量分数对反应收率的影响
[0063]
[0064] 由实施例8可知，环己酬溶液的质量分数对反应收率的影响不大，但其对洗涂时间 影响较大，考虑成本，将质量分数环己酬溶液的质量分数优选为60-78%。
[0065] W上实施例所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局 限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明掲露的技术范围内，根据本发明的技术 方案及其发明构思加 W等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特征在于，包括如 下步骤： A、 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异噁唑 0.26mol，2-溴-5-氟硝基苯溶液300-390ml，氯化镍粉末0.46mol，控制搅拌速度在160-190印111，升高溶液温度至70-78 <€，回流反应90-120111；[11; B、 加入4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入乙二醇二甲醚溶液，加入时间控制在80-1 lOmin，继续回流反应3-5h; C、 加入碳酸氢钠溶液200ml，降低溶液温度至10-16Γ，分子筛脱色，过滤，滤液浓缩，再 次降低溶液温度至2_5°C，三乙胺溶液洗涤，脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酮。2. 如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特 征在于，所述的2-溴-5-氟硝基苯溶液质量分数为25-36%。3. 如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特 征在于，所述的4-氯苯乙胺溶液质量分数为15-28%。4. 如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特 征在于，所述的乙二醇二甲醚溶液质量分数为30-43%。5. 如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特 征在于，所述的碳酸氢钠溶液质量分数为21-32%。6. 如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特 征在于，所述的三乙胺溶液质量分数为60-78%。7. 如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特 征在于，所述的脱水剂为氧化钙、无水硫酸镁中的任意一种。
【文档编号】C07C221/00GK106083621SQ201610380323
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司