专利名称：延长释放米那普仑的盖伦制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及特定抗抑郁药米那普仑(Milnacipran)的控释微粒型多颗粒制剂，该制剂可每日单剂量经口服途径给药。
本发明的新颖性在于设计了上述微粒或微球的形式，而这是通过合理结合了-各微粒的米那普仑浓度-包衣膜的物理化学特性-以及所述膜的厚度从而令人惊奇地使水溶解度接近800g/l的分子在体内的释放被控制在数小时内，因此这种制剂能以单剂量给药。
米那普仑及其顺式对映体是以约800g/l的水中溶解度的盐酸盐形式存在。通常，这些极其易溶的分子与磷酸二钙、羧甲基纤维素钙和聚乙烯吡咯烷酮一起被配制并储存在明胶胶囊内，但此时却无法取得上述效果，这归因于50mg这种形式的米那普仑在体外只需30分钟即全部释放，因此需在晨间和晚间分别给予一粒明胶胶囊。
与此相反并令人惊奇的是，本发明涉及一种可每日单剂量给予60至240mg米那普仑的口服缓释盖伦制剂，这种制剂是许多微粒相结合的多颗粒形式，各微粒含有活性微球，所述微球包含粒度在200至2000μm间的蔗糖和/或淀粉核，并含有150至1000μg米那普仑以及粘合剂，各微粒被基于至少一种不溶于水但可渗透过生理液的聚合物的膜包封，所述膜具有20至100μm的厚度，该盖伦制剂以下列模式进行体外释放*在2小时内释放10-55％的剂量，*在4小时内释放40-75％的剂量，*在8小时内释放70-90％的剂量，*在12小时内释放80-100％的剂量，
这种微粒形式含有60mg至240mg，优选120mg剂量的米那普仑的外消旋体或其治疗等效剂量的右旋顺式衍生物，该微粒在使血药浓度值平稳的同时可维持一昼夜的治疗活性。
首先，作为新的抗抑郁药的米那普仑(FR专利2,508,035-EP200,638和FR2,640,972)，因其能够同时抑制对去甲肾上腺素和5-羟色胺的捕获但不对多巴胺造成影响而显示出新型药理学活性。
米那普仑的化学结构表明，它带有两个赋予该分子顺式和反式异构现象的手性碳，业已证实其两种顺式对映体为活性形式，优选通过合成方法来制得。
另外发现，这些顺式衍生物的右旋形式比左旋形式显示出更高的活性。
因此，本发明所述制剂既可以采用外消旋的米那普仑分子，也可以采用其两种顺式对映体，这归因于它们扩散出制剂的过程具有相同的理化性质。
米那普仑及其顺式对映体具有高于85％的绝对生物利用度和7至9小时的生物半衰期，从药代动力学立场看，上述性质完全适合每天一个剂量的缓释剂型的设想。
通常，在缓释微粒生产工艺中需考虑两个不同的步骤，即-活性微球的生产阶段；-活性微球的膜包衣阶段；生产活性微球时可以采用数种技术*涡轮锅内配制其中包括，在粘合剂的帮助下，将活性组分撒到蔗糖或蔗糖与淀粉的芯核上，所述芯核也称为糖核(nonpareil)；*流化空气床内配制其中包括，在粘合剂的帮助下，活性组分的溶液或分散体被喷在糖核床上。这种喷撒可以从上向下喷涂，也可以从下向上(Würster法)或切线方向(转轮法)喷撒。在后一情况中，可以用加料斗将活性组分以固体形式与湿润液一起喷撒；*旋转制粒在活性剂-赋形剂混合物表面喷涂粘合溶液来制得球形颗粒。此工艺中旋转制粒机可单独采用或与流化空气床合用；*挤出-球化该方法可以制得球状颗粒。制备是从适当的活性剂-赋形剂混合物开始，在与粘合溶液混合后制得可塑性物块。
进而该可塑性物块用不同的系统挤出，所用系统能够发送或/和挤出所述物块(桶型挤出机，齿轮、活塞、单螺旋或双螺旋挤出机，它们以轴向或径向进行挤出)。
进而在适当的球化机中球化挤出物。
一般，制备包衣微粒需要采用两种技术。-涡轮锅无包衣的活性微球被引入到开孔的或未开孔的包内，随后将包衣溶液或分散体喷涂在涡轮锅床的微球上，这种喷涂可借助于喷枪或喷嘴以及任何能够产生连续、均匀和重现的薄膜的合适系统；-流化空气床依据所选的喷涂方式，活性微球的薄膜包衣可通过“顶部喷涂”、“底部喷涂”或“切向喷涂”来完成。后两种技术能够制得较第一种技术更均匀、更连续和再现性更好的包衣。
本领域技术人员在研制常规缓释剂型，特别是微粒型缓释制剂时，所要面临的主要问题是分子在水中的溶解度。
在这里，米那普仑及其活性对映体却极其易溶于水(溶解度=800g/l)。应该注意，出于稳定性方面的原因，不能采用米那普仑的碱性形式。
事实上本领域专业人员都知道，对于这种分子，那些研制缓释剂型的制剂师将面临下列矛盾性难题*避免这种分子中常出现的快速排放现象，某些情况下，该现象就是副作用，*保证全部给药剂量的精确控制释放，以避免产品损失，有些配制师在解决上述问题时通过*在同一制剂中合用了数种微粒成分(DE-3,941,703)，一种是在最先的数分钟内释放药物的无包衣成分，以及一种在随后若干小时内控制扩散的并具有大量聚合物的成分，*或在同一制剂中合用具有多层薄膜包衣的微粒(US-4,894,240-WO-9 3097 67)或不均一包衣聚合物的化学组合物(EP-508 653-EP-0 322 277)。
通过水溶解度等于800g/l的米那普仑的缓释微粒设计，本发明提供了一种对开发者要求不太高的方案。
事实上，作为本发明目标的所述制剂，每一配方只采用一种类型的微粒，通过其设计(各微粒中活性组分的含量、薄膜厚度和薄膜组成)成功地达到了与治疗目标相符的药物的体外释放。
没有参考文献难以描述出溶解度大于500g/l的分子通过流化空气和/或涡轮锅技术来制成微粒形式的概念。
为比较而言，可以参考的公开出版物有“马来那敏的控释球，I-乙基纤维素和癸二酸二丁酯用量的作用”，Ar.R.OritzLABRADOR,E.S.CHALY(#1146),Proseed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.,20,1993，该文献的作者将30％乙基纤维素与癸二酸二丁酯结合使用，从而获得缓释特性。
在欧洲专利EP-350 246中，用有机基质作为释放调节剂。
在国际专利申请WO-953 491中，以无机基质用作控释载体。
在文献WO-9 201 446中，与丙烯酸型薄膜合用的疏水物质(石蜡、蜡、硬脂醇)被用来控制可溶性活性剂的释放，例如沙丁胺醇、马来那敏。
显然本领域的技术人员可以看出，此类制剂在流化空气床中生产以及转移都很困难。
欧洲专利EP-249 949中，制剂者将可溶性分子与非离子型聚合物以及无机填充剂制成预混物，随后将它们喷在糖核上，进而在其表面涂敷不溶性薄膜。在此实例中，实际上存在一个限制活性组分向包衣膜外扩散的中间层。
本发明所建议的方案要简单得多且更易于工业化，尤其在下列实施例13、14和15中显示了这一点；其原因在于，所述微粒形式是由单一类型的球状物组成-它的无薄膜核芯的尺寸最好为710至850μm，-它的活性组分在每个微粒中的含量优选约510μg，-并且，它的基于乙基纤维素乙醇溶液的薄膜包衣优选在4％至12.5％的范围内，换言之，各微粒的薄膜包衣具有20μm至80μm的低厚度。
本发明的其他特征和优越性可参见本申请下文的详细描述，尤其是多个特定的实施例。
用于米那普仑的涡轮锅内配制的组分是*微球，它由蔗糖和/或淀粉组成，也称为糖核。这些糖核是通过在蔗糖结晶上连续沉积蔗糖和/或淀粉而制得。所用糖核优选由75％蔗糖和25％淀粉组成。
糖核具有介于200微米至2毫米范围内的不同尺寸。
所用糖核的优选尺寸为500至1000微米，更优选710至850微米之间。*粘合剂，它以溶液形式被喷涂在微球床上，该粘合剂可以是纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素，也可以是明胶、蔗糖溶液，还可以是树胶，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶、瓜尔胶、果胶和藻酸盐。粘合剂可以是聚乙烯酮的衍生物，例如具有不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮。
在润湿溶液中，这些粘合剂的含量可达到3至50％，而在终产物中为0.5至30％。
所用粘合剂优选是分子量约为50,000Da(K30型)的聚乙烯吡咯烷酮，它在润湿溶液中占20％，在活性微球中占2至4％。*溶剂，用作粘合剂的载体，它可以是有机溶剂，包括二氯甲烷，丙酮，醇，如异丙醇或乙醇；纯化水，或上述不同溶剂的相容混合物。所用溶剂优选是乙醇。*防止微粒彼此间附聚的试剂，该试剂被有利地撒在核芯床上。
可以使用二氧化硅的衍生物；金属氧化物，例如二氧化钛；硅酸盐，例如滑石；它们的用量为活性微球重量的0.5至20％。优选采用含量为3至4％的滑石。
米那普仑被喷洒在核芯床上，并且其含量为微球的5至90％。该用量优选在45至55％之间，并优选为51％。也就是说，各微粒中米那普仑的用量在450μg和550μg之间，优选为约510μg，这是由于活性微球的优选重量为1mg。
在流化空气床中，用于配制米那普仑的组分是*微球，它由蔗糖和/或淀粉组成，也称为糖核。这些糖核是通过在蔗糖结晶上连续沉积蔗糖和/或淀粉而制得。所用糖核优选由75％蔗糖和25％淀粉组成。
糖核具有介于200微米至2毫米范围内的不同尺寸。
所用糖核的优选尺寸为500至1000微米，更优选710至850微米之间。*粘合剂，它以溶液形式被喷涂在微球床上，该粘合剂可以是纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素，也可以是明胶、蔗糖溶液，还可以是树胶，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶、瓜尔胶、果胶和藻酸盐。粘合剂可以是聚乙烯酮的衍生物，例如具有不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮。
在润湿溶液中，这些粘合剂的含量可达3至50％，而在终产物中为0.5至30％。
所用粘合剂优选是分子量约为50,000Da(K30型)的聚乙烯吡咯烷酮，它在湿润溶液中占0至20％，更优选6.7％，在活性微球中占5至25％，更优选占活性微球的15.4％。*溶剂，用作粘合剂的载体，它可以是异丙醇和/或丙酮，乙醇和/或丙酮，并且优选异丙醇。*米那普仑，以分散体形式喷涂；它在溶剂中的含量为10至40％。在溶剂中的优选含量为20％。
米那普仑可以占活性微球的5至90％。优选米那普仑处于40至50％的范围内，更优选46％。
换言之，当糖核大小在500至600μm之间时，各微粒中的米那普仑浓度在150至185μg的范围内，优选约170μg。
当糖核大小在710至850μm之间时，各微粒中的米那普仑浓度在440至555μg范围内，优选约510μg。
而糖核大小在850至1000μm之间时，各微粒中的米那普仑浓度在680至850μg范围内，优选约780μg。
在挤出-球化法中用于制备活性微球的组分是*亲水性或疏水性的稀释剂。
亲水性稀释剂组分可以是纤维素类物质，例如微晶纤维素、纤维素钠或羟丙基甲基纤维素。也可以采用乳糖和淀粉。
亲脂性稀释剂可以是甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
这些稀释剂占活性微球的5至90％。优选使用的稀释剂为微晶纤维素并且其用量为25至75％，优选50％。*粘合剂，该粘合剂可以是纤维素类衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素，也可以是明胶、蔗糖溶液，还可以是树胶，例如阿拉伯胶、黄耆胶、瓜尔胶、果胶或藻酸盐。粘合剂还可以是聚乙烯酮的衍生物，例如具有不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮。
这些粘合剂在润湿溶液中的含量可达0至50％。
活性微球中的粘合剂是在0至20％的范围内变化。
当稀释剂为微晶纤维素时，无需再使用粘合剂。*溶剂，用于湿润不同组分组成的混合物并制备可挤出物块。
醇类，例如乙醇或异丙醇，可以与纯化水结合或单独使用。优选用纯化水来湿润上述颗粒。*活性组分，在此操作中，该活性组分的引入量是活性微球重量的5至90％，优选25至75％，更优选接近50％。也就是说，每个微粒中米那普仑的浓度优选为250至750μm，更优选500μg。
在旋转制粒中，用于生产活性微球的组分是*稀释剂，它可以是亲水性或疏水性的稀释剂。
亲水性稀释剂组分可以是纤维素类物质，例如微晶纤维素、纤维素钠或羟丙基甲基纤维素。也可以采用乳糖和淀粉。
亲脂性稀释剂可以是甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
这些稀释剂占活性微球的5至90％。使用的稀释剂优选为微晶纤维素并且其用量为40至60％，优选50％。*粘合剂，该粘合剂可以是纤维素类衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素，也可以是明胶、蔗糖溶液，还可以是树胶，例如阿拉伯胶、黄耆胶、瓜尔胶、果胶或藻酸盐。粘合剂还可以是聚乙烯酮的衍生物，例如具有不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮。
这些粘合剂在润湿溶液中的含量可达到0至50％。
活性微球中的粘合剂是在0至20％的范围内变化。
当稀释剂为微晶纤维素时，无需再使用粘合剂。*溶剂，用于湿润不同组分组成的混合物并制备可挤出物块。
醇类，例如乙醇或异丙醇，可以与纯化水结合或单独使用。优选用纯化水来湿润上述颗粒。*活性组分，在此操作中，该活性组分的引入量是活性微球重量的5至90％，优选40至60％，更优选接近50％。也就是说，每个微粒中米那普仑的浓度优选为500至750μm，更优选625μg。
微球的包衣是由不溶于水但可渗透过生理液的成膜聚合物组成，并且该包衣允许溶液中的米那普仑以扩散方式通过。*传统包衣剂，可以是丙烯酸共聚物的衍生物、烷基纤维素、乙基纤维素和天然原料(例如紫胶)的涂层。
本发明可以采用以Eudragit NE30D商品名市售的处于水性分散体中的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)型甲基丙烯酸共聚物，或者存在于有机溶剂(RS100或RL100)或水性分散体(RS30D/RL30D)中的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)型甲基丙烯酸共聚物，上述存在于水性分散体中的甲基丙烯酸共聚物RS30D/RL30D的渗透性取决于其铵基的量(RI＞RS)。
以干燥聚合物相对于活性微球的重量计，所述聚合物的用量为5至50％。
称为Eudragit RL100或RL30D的市售聚合物不以上述的量使用，但可分别与称作Eudragit RS100或RS30D的市售聚合物一起使用，其量为包衣聚合物总量的1至20％。*其他包衣剂，例如采用不同级别的乙基纤维素。本发明中，可以采用处于溶液中的乙基纤维素，所用溶剂的例子有二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和乙醇以及这些溶剂的混合物。优选使用乙醇。
以聚合物干重计的乙基纤维素占活性微球重量的2.5至50％，优选3至15％，更优选4至12.5％。
乙基纤维素还可以是备用的水性分散体形式，例如AquacoatECD30或Surelease,Surelease与其他Aquacoat ECD30不同之处在于分散体中引入了增塑剂。*乙基纤维素的水性分散体，其固体物质的用量为活性微球重量的5至30％。优选其用量为所述微球的12.5至17.5％。*可以与上述分散体合用的有低分子量的水溶性羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低分子量的聚乙二醇或其他任何可促进膜内开孔生成的可溶性物质，其用量是包衣膜的1至20％。
本发明条件下，配方中没有引入可溶性聚合物。*本研究中所用包衣聚合物与增塑剂合用，以改善膜的形成和质量。
可以被采用的增塑剂是邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油、甘油酯(例如乙酰基化的甘油单酯)、分馏的椰油和蓖麻油。
增塑剂的用量为聚合物干重的0至50％。
优选的增塑剂用量为聚合物干重的15至25％。
优选采用的增塑剂是含量占干燥聚合物重量20％的柠檬酸三乙酯。*填充剂，例如金属氧化物、二氧化硅、硅酸盐，尤其是硅酸镁，填充剂的量为干燥聚合物重量的10至100％。
滑石与丙烯酸衍生物合用时的量优选是50至100％，而它与乙基纤维素的乙醇溶液合用时的量是20至70％，优选等于50％。*消泡剂，在不同的制剂中可以引入消泡剂，例如聚硅氧烷衍生物，消泡剂的用量为活性微球的0至0.5％。
借助于下列非限定性实施例，人们可更清楚地理解本发明，这些实施例涉及了不同方法的
具体实施方式
和不同制剂的不同组分。
实施例1至5描述了用于生产活性微粒的方法和成分。
实施例6至16描述了用于生产活性微粒包衣的方法和成分。
用于定性分析这些制剂体外受控扩散的技术援引自专著USPⅩⅩⅢ DISSOLUTION(溶解)，分析时使用桨式装置(2型)，浆叶的转速设定在120RPM，溶解介质是pH=7.2的磷酸盐缓冲液(0.066M)或纯化水。实施例1实施例1描述了在涡轮锅内将活性组分固定化来制备含有给药剂量米那普仑的微粒。
将710至850微米大小的1千克糖核引入实验室规模的平底涡轮锅内。喷入20％聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液，以便湿润上述糖核并使它们有轻度粘性。
在用600微米目孔的筛过筛后，用铲子将米那普仑加料至核芯床上。若发生粘连则向核芯床中加入滑石。在短暂的干燥后，中止该循环，以使米那普仑完全附着在核芯上。
此后，连续反复地进行上述循环，直至米那普仑加料完毕。
固定化完毕后，借助于PVPK30的溶液，将部分滑石沉积到微粒的表面，致使米那普仑与外界的水分隔离。
涡轮锅内的最后干燥进行4小时，这不包括每次循环结束时的中间干燥。
上述固定化操作是在中试规模的或半工业化规模的涡轮锅内进行。除了原料的量可乘以8至56的倍数外，所用过程都相同。
在配制操作中，为使含有约195个微粒的组合物提供100mg的给药剂量，米那普仑在各包衣微粒中的浓度接近510μg。实施例2本实施例所用方法采用了流化空气床法，该流化空气床装有Wurster型底部喷涂系统。该装置是商标名为GLATT的GPCG1型设备。
制备含有6.7％PVP K30的异丙醇浓溶液。将米那普仑加入到该溶液中并用Ultra Turrax分散器将其分散10分钟。米那普仑占分散体的20.2％。
制备过程中始终轻微搅拌该分散体(旋桨式搅拌器)。
将大小为500至600μm、710至850μm或850至1000μm的1千克糖核引入Wurster型原料池内。
空气入口处的平均温度为65℃，平均喷涂速率为20g/分钟，空气流速为85m3/小时，喷涂压为2巴，喷嘴直径为1mm。
米那普仑分散体耗完后，立刻将所得微粒在65℃的流化床上干燥5分钟，进而在45℃的通风烘箱内保持24小时。
将上述操作方法移植到商标名为GLATT的GPCG5型中试设备中。
在与上述相同的条件下，从数量乘以8.4倍的米那普仑，制得存在于PVP K30异丙醇溶液中的米那普仑分散体。
将具有710至850微米大小的8.4千克糖核引入到Würster型原料池内。
空气入口处的平均温度为55℃，平均喷涂速率为150g/分钟，空气流速为260m3/小时，喷涂压为3.5巴，喷嘴直径为1.2mm。
米那普仑分散体耗完后，立刻将所得微粒在55℃的流化床上干燥5分钟，进而在45℃的通风烘箱内保持24小时。
配方如下
在上述配制操作中，各微粒中米那普仑的量近似为510μg，依据明胶胶囊大小(No.1至No.00号大小的胶囊)而定，它可提供60至240mg的给药剂量。实施例3将等份(各150g)的米那普仑和赋形剂，即商品名称为AvicelPH101的微晶纤维素，在Turbula T2混合器中一起混合10分钟。
所得混合物在Kenwood Major型行星式混合器内润湿。
所用液体为纯化水，并且纯化水的用量被调整至可以获得可塑性物块为宜。湿润持续5分钟并拌合3分钟。
所得可塑性物块在GABLER PHARMEX35T型挤出机内借助于长450mm、直径45mm的且转速为50RPM的螺杆挤出。
挤出栅板具有1mm的网眼，并且其取向为无端螺杆的轴向。
挤出是在室温下进行。
随后，用GABLER SPHAEROMAT SPH250球化机，将所得挤出物先以1000RPM的速率球化1分钟，进而在120RPM下球化9分钟。
在40℃的通风烘箱内干燥，直至残余水分量低于3％为止。
所得微粒具有1mm至1.4mm的粒度，延伸比为0.86。
配方如下<
在上述配制操作中，各微粒中米那普仑的量近似为500μg，依据明胶胶囊大小(No.1至No.00号大小的胶囊)而定，它可以提供60至240mg的给药剂量。实施例4本实施例中所用的操作方法也是挤出-球化方法。然而与实施例3不同的是，挤出是与螺杆呈径向进行。
不同组分以所述两种配方中不同的质量和数量在LODIGE制粒机中恒速混合5分钟。
湿润液为纯化水，随配方而定的纯化水用量占物块的15至18％。
可塑性物块被径向挤出，从直径为1mm的栅板被恒速挤出。
所得挤出物以500g的批量在Colette Marumerizer球化机中球化5至10分钟，球化时间的长短应取决于具体的配方。
所得微粒在40℃的通风烘箱内干燥24小时。配方如下
在上述配制操作中，各微粒中米那普仑的量为400μg或1160μg，依据明胶胶囊大小(No.1至No.00号大小的胶囊)而定，它可以提供60至240mg的给药剂量。实施例5在实施例5中，通过流化空气床型球化制粒制备含有给药剂量的米那普仑的微粒。
所用装置的特点在于装有旋转盘，该转盘与原料池壁之间的距离可以调节空气的通入。
在转盘的旋转和空气流上行的联合作用下，颗粒呈螺旋式运动。同时，湿润液在混合物切线方向上喷涂。这些操作的结合生产出了球形颗粒。
250g米那普仑和250g Avicel PH101的这种复式混合在原料池中进行3分钟。空气流速为100m3/小时，并且转盘的转速为180RPM。
在相同装置内，通过切向喷涂纯化水，从而使物块被湿润。
喷速为20g/分钟，同时，通过将转盘的转速每分钟提高180RPM，而最终将其从180RPM增至1080RPM。
空气入口处的平均温度为50℃，喷涂压为2巴，喷嘴直径为12mm。
在湿润混合物的过程中，细粒通过在圆筒形的光滑池壁上的滚动而发生附聚，密集化而成为具有球形外观的颗粒。
一旦微粒形成，在60℃下将它们在旋转池内干燥10分钟，进而在40℃的通风烘箱内保持12小时。
这些微粒的特征在于，它们具有700至1400微米间的粒度分布，其延伸系数为0.86。
配方如下
在上述配制操作中，各微粒中米那普仑的量为625μg，依据明胶胶囊大小(No.1至No.00号大小的胶囊)而定，它可以提供60至240mg的给药剂量。
实施例6至16描述了用于微粒包衣的方法和组分。实施例6由实施例2制得的微粒用同样的技术方法包衣。
将180g商品名称为Eudragit RS100的成膜聚合物溶于1500g有机溶剂中，该有机溶剂由80％异丙醇和20％丙酮组成。
在该溶液中加入27g作为增塑剂的邻苯二甲酸二乙酯。
90g充当抗粘剂的滑石被加入到750g的有机溶剂中，该有机溶剂的组成如上所述。这部分滑石用一个ultra-turrax型的多分散装置进行分散。
该分散体被掺入到Eudragit RS100溶液中，并且喷洒期间应持续搅拌(螺旋桨混合器)。喷涂过程中也始终搅拌(螺旋桨式混合器)该包衣制剂。
空气入口处的平均温度为45℃，平均喷涂速率为10g/分钟，空气流速为85m3/小时，喷涂压为1.5巴，喷嘴直径为0.8mm。
干包衣聚合物的量可以是活性微粒重量的20％、25％或30％，这取决于沉积在微粒上的包衣液的量。
配方
溶解百分比如下
这些制剂中每个无包衣微粒含有510μg米那普仑，并且其薄膜厚度等于112、141和168μm(表面质量为4.74、5.93和7.12mg/cm2)，这些制剂无法达到上述体外释放的目标。实施例7本实施例与实施例6的主要区别在于，所用成膜聚合物是商品名为Eudragit RS30D的水性分散体形式，增塑剂为柠檬酸三乙酯，同时糖核的大小在850至1000微米的范围内。
轻微搅拌下，将19g柠檬酸三乙酯掺入到417g Eudragit RS30D的水性分散体中。经ultra-turrax型多分散装置分散，将50g滑石引入到400g纯化水中。得到滑石的均一分散体后，立刻将其加入到第一种制剂中，并在喷涂的整个阶段中持续轻微搅拌。
空气入口处的平均温度为50至55℃，平均喷涂速率为10g/分钟，空气流速为85m3/小时，喷涂压为2巴，喷嘴直径为0.8mm。
干包衣聚合物的量可以是无包衣微粒重量的20％或25％，这取决于沉积在微粒上的包衣液的量。
配方
溶解百分比如下
<p>这些制剂中每个无包衣微粒含有780μg米那普仑，并且其薄膜厚度等于151和188μm(表面质量等于5.5和6.85mg/cm2)，但这些制剂无法达到上述体外释放的目标。实施例8本实施例与实施例7的区别在于，所用成膜聚合物为EudragitNE30D而不是Eudragit RS30D，并且不再使用增塑剂，原因是该聚合物的玻璃化温度较低；同时，所用滑石是聚合物干重的75％，其中糖核的大小是在710至850μm范围内。
利用ultra-turrax型多分散装置，将65.6g滑石分散到323.2g纯化水中。
当获得均一分散体后，立刻在轻微搅拌(螺旋桨式混合器)下将其掺入到291.7g Eudragit NE30D中。在喷涂期间持续搅拌所得分散体。
空气入口处的平均温度为35℃，平均喷涂速率为10g/分钟，空气流速为110m3/小时，喷涂压为2巴，喷嘴直径为0.8mm。
干包衣聚合物的量可以是无包衣微粒重量的10、12.5、15、17.5％，这取决于沉积在微粒上的包衣液的量。
配方<
>溶解百分比如下<
<p>在含有10和17.5％聚合物的制剂中，虽然其每个无包衣微粒中含有510μg米那普仑，并且其薄膜厚度等于51和89μm(表面质量等于2.15和3.94mg/cm2)，但是这些制剂无法达到上述体外释放的目标。
另一方面，令人惊奇的是，那些含有12.5和15％聚合物并且每个无包衣微粒含有510μg米那普仑且薄膜厚度等于63和76μm(表面质量等于2.81和3.37mg/cm2)的制剂能够达到上述体外释放的目标。
这些含有60至240mg，优选100mg至150mg米那普仑单位剂量的制剂可以被装在No.1或No.0+的明胶胶囊内。实施例9实施例9与上述实施例的不同之处在于，用乙基纤维素代替甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物作为包衣聚合物，并且乙基纤维素是以含量为24.5和29.5％的水性分散体形式提供。该分散体以Aquacoat ECD30的商品名称出售，分散体还含有0.9至1.7％的表面活性剂，即十二烷基硫酸钠，和1.7至3.3％的稳定剂，即十六烷醇(cethyl alcohol)。
轻微搅拌(螺旋桨式搅拌器)下，将334g Aquacoat ECD掺入到246g纯化水中，随后，将20g增塑剂，即柠檬酸三乙酯，加入到分散体中。为使增塑剂较好地分布，应持续搅拌30分钟，进而再开始喷涂，并且喷涂期间也同时搅拌。
空气入口处的平均温度为52.5℃，平均喷涂速率为10g/分钟，空气流速为85m3/小时，喷涂压为2巴，喷嘴直径为0.8mm。
干包衣聚合物的量是无包衣微粒重量的10、15或20％，这取决于沉积在微粒上的包衣液的量。
在喷涂结束时，在40℃的流化空气床中干燥5分钟。随后取出微粒并在40℃的通风烘箱内干燥24小时。
干包衣聚合物的量可以是无包衣微球重量的10、15或20％，这取决于沉积在微粒上的包衣液的量。
配方<
>溶解百分比如下<
<p>这些每个无包衣微粒含有510μg米那普仑且薄膜厚度等于75、113和150μm(表面质量等于2.74、4.11和5.48mg/cm2)的制剂无法到上述体外释放的目标。实施例10本实施例与上述实施例的区别在于，所用乙基纤维素的水性分散体是称为Surelease的市售产品，它的组成与Aquacoat ECD30不同。
该分散体由乙基纤维素、增塑剂、作为助增塑剂稳定剂油酸和氢氧化铵水基质组成，所述增塑剂可以是癸二酸二丁酯或分馏椰子油(也称作miglyol)。在此特定实施例中，增塑剂是癸二酸二丁酯。
在轻微的搅拌(螺旋桨式混合器)下，将400g Surelease E-7-7050引入到915g纯化水中，制得包衣分散体。
干包衣聚合物的量可以是无包衣微粒重量的10、15或20％，这取决于沉积在微粒上的包衣液的量。
微粒的包衣和干燥过程都与实施例10的方式相同。
配方
溶解百分比如下
<p>在含有10和20％聚合物的制剂中，虽然其每个无包衣微粒中含有510μg米那普仑，并且其薄膜厚度等于52和103μm(表面质量等于2.27和4.54mg/cm2)，但是这些制剂无法达到体外释放的目标。
另一方面，令人惊奇的是，那种含有15％聚合物并且每个无包衣微粒含有510μg米那普仑且薄膜厚度等于77.5μm(表面质量等于3.41mg/cm2)的制剂能够达到体外释放的上述目标。
这些含有60至240mg，优选110mg至220mg的米那普仑单位剂量的制剂可以被装在No.1或No.00的明胶胶囊内。实施例11本实施例与实施例9和10的区别在于，包衣聚合物，即乙基纤维素不再以分散体形式使用，而是以成膜聚合物乙醇溶液的形式提供。
在剧烈搅拌(螺旋桨式混合器)下，在900g乙醇中逐步掺入50g乙基纤维素。将该混合物搅拌1小时。
借助于ultra-turrax型多分散装置，将25g滑石分散到300g乙醇中，持续时间以得到均一分散体为准。
轻微搅拌(螺旋桨式混合器)下，向乙基纤维素的乙醇溶液中加入10g增塑剂癸二酸二丁酯和滑石分散体。喷涂期间持续搅拌。
在包衣过程中，空气入口处的平均温度为40℃，平均喷涂速率为11g/分钟，空气流速为85m3/小时，喷涂压为2巴，喷嘴直径为0.8mm。
在喷涂结束时，在35℃的流化空气床中干燥5分钟。另外的干燥则是在40℃的通风烘箱内进行24小时。
干包衣聚合物的量可以是无包衣微粒重量的5、7.5或10％，这取决于沉积在微粒上的包衣液的量。
配方
溶解百分比如下
<p>在含有10％聚合物的制剂中，虽然其每个无包衣微粒中含有510μg米那普仑，并且其薄膜厚度等于54μm(表面质量等于2.32mg/cm2)，但是该制剂无法达到上述体外释放的目标。
另一方面，令人惊奇的是，那种含有5和7.5％聚合物并且每个无包衣微粒含有510μg米那普仑且薄膜厚度等于27和40μm(表面质量等于1.16和1.74mg/cm2)的制剂能够达到体外释放的上述目标。
这些含有60至240mg，优选110mg至220mg的米那普仑单位剂量的制剂可以被装在No.3或No.1的明胶胶囊内。实施例12本实施例与实施例11的区别在于，流化空气床中用于固定F2207的糖核具有500至600微米，而不是710至850微米的大小，并且，其中的增塑剂是癸二酸二丁酯，而不是柠檬酸三乙酯。
干包衣聚合物的量可以是无包衣微粒重量的5、7.5或10％，这取决于沉积在微粒上的包衣液的量。
配方
>溶解百分比如下<
<p>在含有5％聚合物的制剂中，虽然其每个无包衣微粒中含有175μg米那普仑，并且其薄膜厚度等于12μm(表面质量等于0.77mg/cm2)，但是该制剂无法达到上述体外释放的目标。
另一方面，令人惊奇的是，那种含有7.5和10％聚合物并且每个无包衣微粒含有175μg米那普仑且薄膜厚度等于18和28μm(表面质量等于1.15和1.54mg/cm2)的制剂能够达到体外释放的上述目标。
这些含有60至240mg，优选120mg的米那普仑单位剂量的制剂可以被装在No.1或No.0+的明胶胶囊内。实施例13本实施例与上述实施例的区别在于，按照实施例1而不是实施例2的方法来固定米那普仑。另外，包衣组合物与实施例11所述的相同。
操作的条件也需调节，即空气入口处的平均温度被设定在50℃。
干包衣聚合物的量可以是无包衣微粒重量的5、7.5或10％，这取决于沉积在微粒上的包衣液的量。
配方
溶解百分比如下
令人惊奇的是，含有5、7.5和10％乙基纤维素并且每个无包衣微粒含有510μg米那普仑且薄膜厚度分别等于28、43和57μm(表面质量等于1.19、1.79和2.38mg/cm2)的制剂FEW73能够达到体外释放的上述目标。在附
图1中描绘了它们在磷酸盐缓冲液中溶解的平均动力学曲线。
这些含有60至240mg，优选60mg和240mg米那普仑单位剂量的制剂可以被装在No.3或No.00的明胶胶囊内。实施例14本实施例与实施例13的区别在于，微粒的包衣操作是在GLATTGPCG5型中试装置中进行。
各种组分的比例都乘以系数15。
空气入口处的平均温度为52℃，平均喷涂速率为110g/分钟，空气流速为300m3/小时，喷涂压为3巴，喷嘴直径为1.2mm。
干包衣聚合物的量可以是无包衣微粒重量的5、7.5或10％，这取决于沉积在微粒上的包衣液的量。
配方
溶解百分比如下
<p>令人惊奇的是，含有5、7.5和10％乙基纤维素并且每个无包衣微粒含有510μg米那普仑且薄膜厚度分别等于28、43和57μm(表面质量等于1.19、1.79和2.38mg/cm2)的制剂9584能够达到上述体外释放的目标。附图2中描绘了它们在pH=7.2的磷酸盐缓冲液中溶解的平均动力学曲线。
这些含有60至240mg，优选100mg和180mg米那普仑单位剂量的制剂可以被装在No.1或No.0+的明胶胶囊内。
此外，储存在发泡包装PVC(250μm)/PVDC(40g/m2)、铝箔(20μm)中的上述制剂可在30℃/70％RH下至少在6个月内稳定。实施例15本实施例与实施例14的区别在于，微粒的包衣操作是在GLATTGPCG120型半工业化装置中进行。
各种组分的比例与实施例14相比乘以了系数3.6，与实施例13相比都乘了系数54。
多种操作参数也随即调整。
干包衣聚合物的量可以是无包衣微粒重量的7.5或10％，这取决于沉积在微粒上的包衣液的量。
配方<
>溶解百分比如下
<p>令人惊奇的是，其中每个无包衣微粒含有510μg米那普仑的9659/E1和9673/E1批次的制剂能够达到体外释放的上述目标。在附图3中描绘出其相应的平均溶解动力学曲线。
这些含有60至240mg，优选60、120mg和240mg米那普仑单位剂量的制剂可以被装在No.3、No.1或No.00的明胶胶囊内。实施例16实施例16与上述所有实施例的区别在于，按照实施例3的方法制备活性微粒，换言之，是通过轴向挤出并随后球化的方法制备。包衣溶液的制备以及包衣过程与实施例15的相同。
配方
溶解百分比如下
<p>令人惊奇的是，含有7.5和10％聚合物并且每个无包衣微粒含有500μg米那普仑且薄膜厚度分别等于21和28μm(表面质量等于1.25和1.67mg/cm2)的制剂能够达到上述体外释放的目标。
这些含有60至240mg，优选60至180mg米那普仑单位剂量的制剂可以被装在No.3和No.0+的明胶胶囊内。实施例17本实施例与上述实施例的区别在于，按照实施例5的方法制备活性微粒，换言之，通过流化空气床中的旋转制粒。
包衣分散体的制备以及包衣操作都按照实施例10所述的进行，在这种情况下，Surelease E-7-7060的增塑剂是Miglyol而不是癸二酸二丁酯。
干包衣聚合物的量可以是无包衣微粒重量的15或20％，这取决于沉积在微粒上的包衣液的量。
配方<
>溶解百分比如下<
<p>含有15和20％聚合物并且其每个无包衣微粒含有500μg米那普仑且薄膜厚度分别等于65和87.5μm(表面质量等于3.13和4.2mg/cm2)的这些制剂无法达到上述体外释放的目标。
权利要求
1．一种以多颗粒形式提供的缓释盖仑制剂，该制剂用于每日单剂量经口服给予60至240mg的米那普仑，所述制剂中结合有多个微粒，每个微粒中含有一个活性微球，所述微球包含粒度在200至2000μm间的蔗糖和/或淀粉核并含有150至1000μg米那普仑以及粘合剂，各微粒被基于至少一种不溶于水并可渗透过生理液的聚合物的膜包封，所述膜具有20至100μm的厚度，该盖仑制剂能够以下列方式在体外释放*在2小时内释放10-55％的剂量；*在4小时内释放40-75％的剂量；*在8小时内释放70-90％的剂量；*在12小时内释放80-100％的剂量。
2．根据权利要求1所述的盖仑制剂，其特征在于所施用的米那普仑单位剂量优选在60至240mg的范围内，并且更优选120mg。
3．根据权利要求1所述的盖仑制剂，其特征在于所用米那普仑是其治疗等效剂量的顺式-D对映体形式。
4．根据权利要求1至3任一项所述的盖仑制剂，其特征在于，在涡轮锅内或流化空气床中制造的无包衣活性微球是从大小在200至2000μm，更准确地在500至1000μm之间的糖核制得。
5．根据权利要求4所述的盖仑制剂，其特征在于所述糖核是由蔗糖和/或淀粉，优选约75％蔗糖和约25％淀粉的混合物组成。
6．根据权利要求1至3任一项所述的盖仑制剂，其特征在于通过挤出-球化法制备无包衣活性微粒。
7．根据权利要求6所述的盖仑制剂，其特征在于，在挤出-球化操作中使用了粘合剂，所用粘合剂选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、乳糖、淀粉、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、瓜耳胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、果胶、藻酸盐和其混合物。
8．根据权利要求7所述的盖仑制剂，其特征在于，所用粘合剂是微晶纤维素，并且微晶纤维素的质量比例为25至75％，更优选等于50％。
9．根据权利要求6至8任一项所述的盖仑制剂，其特征在于，在挤出-球化操作中采用了湿润溶剂，并且所述湿润溶剂选自纯化水、乙醇、异丙醇以及它们各自的混合物。
10．根据权利要求4所述的盖仑制剂，其特征在于，所用粘合剂是分子量接近50,000Da的PVP在乙醇、二氯甲烷、丙酮、异丙醇及其混合物中的溶液，并且PVP的质量占湿润溶液的3至50％，优选约20％，占无包衣活性微球的2至4％。
11．根据权利要求10所述的盖仑制剂，其特征在于，微球另外还含有抗粘着剂，例如滑石，并且与无包衣活性微球的重量相比，所述抗粘着剂的量是0.5至20％，优选3至4％。
12．根据权利要求4所述的盖仑制剂，其特征在于所用粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜耳胶、果胶、藻酸盐、蔗糖溶液以及它们的混合物。
13．根据权利要求1至4和10至12任一项所述的盖仑制剂，其特征在于将处于异丙醇分散体内的米那普仑以10至40％，优选20％的质量比喷涂在质量比为40至50％，优选46％的糖核上。
14．根据权利要求13所述的盖仑制剂，其特征在于通过采用具有710至850μm大小的糖核，制得含有440至555μg米那普仑的无包衣活性微球。
15．根据权利要求13所述的盖仑制剂，其特征在于通过采用具有850至1000μm大小的糖核，制得含有680至850μg米那普仑的无包衣活性微球。
16．根据权利要求13所述的盖仑制剂，其特征在于通过采用具有500至600μm大小的糖核，制得含有150至185μg，优选170μg米那普仑的无包衣活性微球。
17．根据权利要求1至16任一项所述的盖仑制剂，其特征在于微粒的包衣膜是借助于包衣剂制得的，所述包衣剂是由处于水性分散体中的一种或多种聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)型甲基丙烯酸共聚物，或者存在于有机溶剂或水性分散体中的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基铵氯化物、甲基丙烯酸甲酯)型的甲基丙烯酸共聚物组成，并且干聚合物的质量是微粒的5至50％。
18．根据权利要求16所述的盖仑制剂，其特征在于所述包衣剂是由处于水性分散体中的烷基纤维素组成，并且干组分占微粒的5至30％。
19．根据权利要求16所述的盖仑制剂，其特征在于所述包衣剂是由处于一种溶剂或有机溶剂混合物中的烷基纤维素溶液组成，该包衣剂中的干组分是所述微粒重量的2.5至50％。
20．根据权利要求17所述的盖仑制剂，其特征在于所述包衣剂含有一种抗粘着剂，所述抗粘着剂选自滑石、金属氧化物或二氧化硅。
21．根据权利要求17至20任一项所述的盖仑制剂，其特征在于所述包衣剂含有增塑剂，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油、分馏的椰子油和蓖麻油。
22．根据权利要求1至16任一项所述的盖仑制剂，其中包衣操作是在流化空气床中进行，且该操作中采用了存在于乙醇溶液中的乙基纤维素型包衣剂，并且包衣剂中聚合物的千重是微球重量的3至15％，优选4至12.5％，所得薄膜的厚度在20至80μm之间。
23．根据权利要求22所述的盖仑制剂，其特征在于基于乙基纤维素的包衣薄膜含有一种增塑剂，即柠檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯，并且相对聚合物干重而言，该增塑剂的量为15至25％，优选等于约20％。
24．根据权利要求23所述的盖仑制剂，其特征在于基于乙基纤维素的包衣薄膜含有一种填充剂，例如滑石，并且相对聚合物干重而言，该填充剂的量为20至70％，优选等于约50％。
25．根据权利要求1至16任一项所述的盖仑制剂，其中薄膜包衣的操作是在流化空气床中进行，并且该操作采用了存在于水性分散体中的乙基纤维素型包衣剂，并且包衣剂中聚合物的干重是微球重量的5至30％，优选12.5至17.5％，所得薄膜的厚度在60至90μm之间。
26．根据权利要求1至16任一项所述的盖仑制剂，其中薄膜包衣的操作是在流化空气床中进行，并且该操作采用了存在于水性分散体中的聚丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯型包衣剂，并且包衣剂中聚合物的干重是微球重量的10至20％，优选12.5至15％，所得薄膜的厚度在60至80μm之间。
27．根据权利要求25和26任一项所述的盖仑制剂，其特征在于包衣薄膜含有一种填充剂，优选是滑石，并且相对聚合物包衣剂的干重而言，该填充剂的量为20至70％，优选等于约50％。
全文摘要
本发明涉及一种多颗粒形式的口服缓释盖仑制剂,该制剂用于每日单剂量提供60至140mg的米那普仑,它含有多个微粒,各微粒中含有一个活性微球,所述微球包含粒度为200至2000μm的蔗糖和/或淀粉核并含有15O至1000μg的米那普仑以及粘合剂,各微粒被基于至少一种不溶于水并可渗透过生理液的聚合物的膜包封,所述膜具有在20至100μm的厚度。该盖仑制剂能够以下列方式在体外释放:在2小时内释放10—55%的剂量,在4小时内释放40—75%的剂量,在8小时内释放70—90%的剂量,在12小时内释放80—100%的剂量。
文档编号A61K9/16GK1232387SQ9719844
公开日1999年10月20日 申请日期1997年8月26日 优先权日1996年8月28日
发明者B·派拉德, E·古泰, J－L·埃文, J·伯加里特 申请人:皮埃尔法博赫药品公司