专利名称：一种含左旋米那普仑的缓释组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体的涉及一种含左旋米那普仑的缓释组合物及其制备方法。
背景技术：
左旋体米那普仑于2009年11月在美国进入临床III期，左旋米那普仑为目前国内外最新一代抗抑郁症药物。药代动力学研究表明左旋米那普仑口服快速吸收，约l_2h小时血药浓度达到峰值，消除半衰期较短，普通的左旋米那普仑片通常需要每天服药3次以保持治疗。因此有必 要提供一种持续释放的，每天给药I次或2次左旋米那普仑缓释组合物，以减少患者服药次数，增加用药的适应性。目前国内已有消旋体形式的盐酸米那普仑制剂上市。消旋体形式上市，是指具有手性中心的化合物，上市药品中含有它的等量的左旋和右旋的光学异构体。大量药理和药效学实验都表明，有些药物左旋异构体和右旋异构体会表现出较大的药效学上的差异，以消旋形式上市的药品不能发挥出该药品最大的药效。左旋米那普仑的去甲肾上腺素抑制能力是右旋米那普仑的20倍，左旋米那普仑的5-HT再摄取抑制能力是右旋的3-4倍，具有开发成更加有效的抗抑郁药的潜力。所以研制左旋米那普仑的制剂很有必要。申请号为CN97198442. 5的发明专利申请公开了一种延长释放米那普伦的盖仑制齐U，该制剂的微粒中含有羟丙基甲基纤维素，其外分布一层丙烯酸树脂薄膜，或使用丙烯酸树脂包衣，其中丙烯酸树脂与米那普伦微粒的各成分是分别各自起作用的，该制剂并不能实现在胃液与肠液中的释放行为一致的效果。并且随着大生产的应用同时也出现了一些问题损失率较大；生产效率较低(一天产量也就60-100kg);主要以膜控为主，稳定性不好；对工人操作的要求较高，需要较长时间的培训练习方能掌握。目前，急需一种损失小，效率高，稳定性好，制作简单，并且能够实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，保持长达12小时持续释放的效果的含左旋米那普仑的缓释组合物。
发明内容
为解决上述领域的需求和不足，本发明提供了一种含左旋米那普仑缓释组合物，本发明组合物可以实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，并且保持长达12小时持续释放的效果。本发明还提供了左旋米那普仑缓释片制备方法。本发明中亲水凝胶骨架片与肠溶丙烯酸树脂相结合使用，其之间相辅相成，相互协作，共同调节左旋米那普仑活性成分在胃液和肠液中的缓释速度，使其在人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，并且保持长达12小时持续释放的效果。本发明一种含左旋米那普仑的缓释组合物，其活性成分包括左旋米那普仑或其药学上可接受的盐，其特征在于，还包含作为亲水凝胶型缓释骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素和作为PH调节剂的丙烯酸树脂；其各组分所占重量份配比为左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10-70份，羟丙甲纤维素5-30份，丙烯酸树脂3. 5-7. 5份；制备时，一定要将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂混合均匀。还包括如下重量份的低粘度的水溶性粘合剂O. 1-10份、药剂学上可接受的填充剂5-65份、助流剂0-3份以及润滑剂O. 5-2份。所述低粘度的水溶性粘合剂所占重量份为O. 5-5份。所述低粘度的水溶性粘合剂选自低粘度级别的聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，所述粘合剂用大于或等于50%的乙醇溶解配制。
所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙。所述的助流剂为微粉硅胶。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠。上述组合物制成的包衣片，所述包衣片使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所占重量份为1-5份。上述组合物制成的冲剂、汤剂或片剂。上述组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(I)将处方量的粘合剂溶解于水中，得粘合剂溶液；(2)将活性成分、骨架材料羟丙甲纤维素和pH调节剂丙烯酸树脂混合均匀，混合转速设定为20-50转/分；(3)将步骤(I)的粘合剂溶液加入到步骤(2)的混合物中制备湿颗粒，制粒搅拌速度设定为20-50转/分，切割刀转速为30-80转/分；(4)将步骤(3)的湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分钟，将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒；(5)将步骤(4)的干颗粒与润滑剂一起混合均匀，混合转速设定为10-30转/分，混合时间为5-30分钟；将上述混合物压制成片剂；压片速度为10-50转/分，硬度控制在5_13kg。本发明的上述组合物片剂制成包衣片，采用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所占重量份为1-5份。配制时，当丙烯酸树脂为液态时，首先将固态粉末状的左旋米那普仑和羟丙甲纤维素和其他优选的辅料混合均匀，再将上述混合物与液态的丙烯酸树脂混合均匀；当丙烯酸树脂为固态粉末时，将丙烯酸树脂与左旋米那普仑和羟丙甲纤维素以及其他优选辅料充分混合均勻。本发明发明人在研究过程中发现，单独使用肠溶性聚合物或硬脂酸以及单独使用羟丙甲纤维素，或者组合使用做骨架材料的羟丙甲纤维素以及除丙烯酸树脂外的其他pH调节剂，都很难做到使组合物制剂在人工胃液与人工肠液中的释放行为一致。发明人^^喜的发现，以羟丙甲纤维素做骨架材料，并使用丙烯酸树脂作为PH调节剂，可以较好的解决前述的问题，并且得到12小时内持续释放的左旋米那普仑缓释片。本发明羟丙甲基纤维素为陶氏公司的羟丙甲纤维素Methocel E3、E5、E6、E15、E50、E400、E10000、K3、K100、K4M、K15M、K100M,或等同粘度级别的其他公司相应产品。
本发明所述低粘度的水溶性粘合剂选自低粘度级别的聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，例如K值在10-32之间的聚维酮，陶氏化学的甲基纤维素MethocelA15-LV、羟丙甲纤维素Methocel E3、E5、E6、E15或同等粘度级别的其他公司相应的产品，优选所述低粘度的水溶性粘合剂所占重量份为O. 5-5份。作为一种理想的缓释制剂，其在胃液中与肠液中的释放行为应该一致。由于左旋米那普仑缓释片具有PH依赖性，即在低pH的胃液(pHf 3)中溶解度比在正常pH值的肠液(pH5 7)中要高。如将左旋米那普仑制备成常规亲水凝胶骨架片，其在模拟胃液中的释放比在模拟的肠液中快。因此，要保证左旋米那普仑在胃液与肠液中释放行为一致，可在处方中加入部分PH调节剂，如肠溶性聚合物、有机酸。而这类pH调节剂在胃液中不溶解，而在肠液中溶解，使左旋米那普仑在模拟肠液中的释放度与模拟胃液中一致。数据证明单独使用羟丙基甲基纤维素与左旋米那普仑结合而不使用肠溶性聚合物丙烯酸树脂，药物在人工肠液中释放度比人工胃液慢，而单独使用肠溶性聚合物丙烯酸树脂与左旋米那普仑结合而不使用羟丙基甲基纤维素，则药物在人工胃液中释放度比人工 肠液慢，并且现有技术并未有记载使用羟丙基甲基纤维素和肠溶性聚合物丙烯酸树脂与左旋米那普仑能实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，并且保持长达12小时持续释放的效果，并且二者的结合效果明显高于单独使用的效果。本发明的制备方法为普通的湿法制粒，当今湿法制粒装备已发展到高速湿法制粒，而其中高速混合制粒机是近年来发展的比较快、应用得最多的制粒设备，亦是最经济的。其把混合与制粒工艺合在一起，并在全封闭的容器内进行。其特点是既节约了时间又满足了 GMP要求，混合效果好、生产效率高、颗粒与球度佳、流动性好、易清洗无污染、含量稳定和能耗低等。其是一种制粒量多、速度快、颗粒好、能耗省的设备，深受用户的欢迎。在目前几种固体制剂工艺已占全部固体制剂制粒设备中的70%。本发明制备方法中的步骤(3 )，颗粒粒径的大小与分布与搅拌桨与切割刀转速直接相关，当切割刀转速慢时，颗粒粒径变大，而转速快则颗粒粒径变小；当搅拌桨转速慢时，颗粒粒径小，而转速逐快则颗粒粒径大，两者所起的作用相反，因此本产品制粒搅拌速度设定为20-50转/分、切割刀转速为30-80转/分。步骤(4)中的湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10_30分。沸腾干燥机可实行自动化生产，是连续式干燥设备，干燥速度快，温度低，能保证产品质量，将干燥后的颗粒整粒得到均匀的干颗粒；常规的左旋米那普仑亲水凝胶骨架片在人工胃液中的释放比人工肠液中快，而本发明含左旋米那普仑的组合物在胃液与肠液中释放行为是一致的。本发明的有益效果I.能够实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，保持长达12小时持续释放的效果；2.损失小，效率高，稳定性好，制作简单，易于推广；3.生物利用度高。
图I为实施例5药物在O. IM盐酸和磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中的释放度对比
图2为实施例6药物在O. IM盐酸和磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中的释放度对比图3为实施例7药物在O. IM盐酸和磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中的释放度对比图4为实施例8药物在O. IM盐酸和磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中的释放度对比图5为实施例9药物在O. IM盐酸和磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中的释放度对比
具体实施例方式提供下述 实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。本领域技术人员都熟知，药物制剂在不同的释放度测定条件下，产品可能呈现不同的体外释放行为，而胃液环境和肠液环境的PH值相差颇大，对药物的释放行为影响也非常不同，本发明发明人为考查药物制剂是否具有预期的缓释效果，采用模拟胃液环境和肠液环境相当PH值的人工胃液和人工肠液来研制本发明药物制剂是否符合体外释放的标准。本发明含左旋米那普仑缓释组合物可以做成片剂，冲剂，汤剂及缓释包衣胶囊的形式。试剂来源羟丙甲基纤维素购自陶氏公司的羟丙甲纤维素Methocel E3、E5、E6、E15、E50、E400、E10000、K3、K100、K4M、K15M、KlOOMo 羟丙纤维素(HPC-L-日本信越)磷酸氢钙(湖州展望药业有限公司)羟丙甲基纤维素(陶氏化学)硬脂酸镁(安微山河药用辅料公司)丙烯酸树脂(赢创德固赛(中国)有限上海分公司)甘露醇(广西南宁化学制药有限公司)乳糖(德国美剂乐)实施例I
配方用量/g比例％
左旋米那普仑10653.00
磷酸氢钙41.020.50羟丙甲纤维素K4M46.023.00 羟丙纤维素5.02.50
硬脂酸镁_L2_LOO_
总 II·200100将左旋米那普仑与磷酸氢钙、羟丙甲纤维素K4M混合均匀，混合转速设定为20-50转/分；再加5%的轻丙纤维素的水溶液制备湿颗粒,制粒搅拌速度设定为20-50转/分、切割刀转速为30-80转/分；将上述湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分；将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒，再加入硬脂酸镁并混合均匀，混合转速为10-30转/分、混合时间为5-30分钟；将上述混合物压制成片剂，压片速度为10-50转/分，硬度控制在5-13kg。此例处方中只采用羟丙甲纤维素做骨架材料，用磷酸氢钙做填充剂，未使用任何PH调节剂。取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第一法的装置，分别以O. lmol/L盐酸溶液(代替人工胃液，下同)、磷酸盐缓冲液(pH6. 8)(代替人工肠液,下同)为释放介质,转速为每分钟100转,依法操作,在2h、4h、8h、12h取样，照紫外-可见分光光法(中国药典2010年版二部附录IVA)在295nm的波长处分别测定吸光度，测定每片在不同时间的释放量，结果见表I :表I左旋米那普仑在O. IM盐酸和磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中的累计释放度(％)
权利要求
1.一种含左旋米那普仑的缓释组合物，其活性成分包括左旋米那普仑或其药学上可接受的盐，其特征在于，还包含作为亲水凝胶型缓释骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素和作为PH调节剂的丙烯酸树脂； 其各组分所占重量份配比为左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10-70份，羟丙甲纤维素5-30份，丙烯酸树脂3. 5-7. 5份； 制备时，一定要将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂混合均匀。
2.根据权利要求I所述的组合物，其特征在于，还包括如下重量份的低粘度的水溶性粘合剂0. 1-10份、药剂学上可接受的填充剂5-65份、助流剂0-3份以及润滑剂0. 5-2份。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述低粘度的水溶性粘合剂所占重量份为0. 5-5份。
4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述低粘度的水溶性粘合剂选自低粘度级别的聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，所述粘合剂用含量大于或等于50%的乙醇溶解配制。
5.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露醇、乳糖。
6.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的助流剂为微粉硅胶。
7.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠。
8.由权利要求1-7任一所述组合物制成的包衣片，其特征在于，所述包衣片使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所占重量份为1-5份。
9.由权利要求1-7任一所述组合物制成的冲剂、汤剂或片剂。
10.权利要求1-7任一所述组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)将处方量的粘合剂溶解于水中，得粘合剂溶液； (2)将活性成分、骨架材料羟丙甲纤维素和pH调节剂丙烯酸树脂混合均匀，混合转速设定为20-50转/分； (3)将步骤(I)的粘合剂溶液加入到步骤(2)的混合物中制备湿颗粒，制粒搅拌速度设定为20-50转/分，切割刀转速为30-80转/分； (4)将步骤(3)的湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分钟，将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒； (5)将步骤(4)的干颗粒与润滑剂一起混合均匀，混合转速设定为10-30转/分，混合时间为5-30分钟。
全文摘要
本发明涉及一种含左旋米那普仑的缓释组合物及其制备方法，本发明组合物含有作为活性成分的左旋米那普仑或其药学上可接受的盐，其特征在于，还包含作为亲水凝胶型缓释骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素和作为pH调节剂的丙烯酸树脂；其各组分所占重量份配比为左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10-70份，羟丙甲纤维素5-30份，丙烯酸树脂3.5-7.5份；制备时，一定要将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂充分混合均匀。本发明组合物能够实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，保持长达12小时持续释放的效果，并且其制作损失小，效率高，稳定性好，操作简单，易于推广。
文档编号A61K47/38GK102793683SQ20121032313
公开日2012年11月28日 申请日期2012年9月4日 优先权日2012年9月4日
发明者葛亚伯 申请人:海南康虹医药科技开发有限公司