专利名称：由粗制2-氨基乙磺酸来精制2-氨基乙磺酸的方法、由此获得的2-氨基乙磺酸及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及由粗制2-氨基乙磺酸来精制2-氨基乙磺酸的方法、由该方法所得的 高纯度2-氨基乙磺酸及其用途。
背景技术：
由于原材料来源、生产成本和生产能力的限制，通常使用化学合成法来生产2-氨 基乙磺酸而不是生物学提取。根据原材料的性质和方法效率，大约有20种生产牛磺酸的化 学合成方法。在这20种方法中，环氧乙烷法是最具成本效益、产率最高的方法。然而，所述方法需要高温(260-270°C )和高压(19MPa)来生成2_氨基乙磺酸钠 (2-aminoethane sodium, Ox钠)，并且需要在固定的温度(70°C )和pH7. 5的条件下向反 应器中添加一定体积的液体酸。在中和以及离心过滤后，生成粗晶体形式的2-氨基乙磺酸 (牛磺酸)。在粗品牛磺酸精制方法中，目前的方法采用活性炭在98°C下进行脱色，然后过 滤，冷却滤液，最后的步骤是使牛磺酸沉淀结晶，进行离心分离。2-氨基乙磺酸(牛磺酸)是由羟乙磺酸(2-羟基乙磺酸)进一步获得的。羟 乙磺酸则是由环氧乙烷和亚硫酸氢钠水溶液反应获得的。另一种方法是氮丙啶与亚硫酸 反应。该方法可以直接得到2-氨基乙磺酸。Vakilwalla, M. V.，Trivedi，D. M.，in Curr Sci. 1949Nov ；18(11) :406(有效链接;http://www. ncbi. nlm. nih. Rov/pubmed/15398800) 中公开了一种牛磺酸制备方法，其纯度为80%。永安药业股份有限公司的CN 200610019488 ( = CN 1872029A)公开了牛磺酸球形
颗粒的制备。根据现有技术制得的2-氨基乙磺酸具有重大的缺点由于其纯度低，其易于 在组合物中贮存或使用几天之后严重结块。因此，当以固体形式或待溶解在水性液体中的浓缩物形式的商品用在食品、化妆 品和药品工业中时，总是必须向含有2-氨基乙磺酸的粉末中加入抗结块剂，如二氧化硅。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由工业纯的2-氨基乙磺酸来精制2-氨基乙磺酸的方 法，以避免例如这种结块问题。该目的是通过权利要求1中公开的方法来实现的。因此，本发明提供一种由通过化学合成获得的粗制2-氨基乙磺酸(含量为至少 90%)来精制2-氨基乙磺酸的方法，其包括以下步骤i.将溶于适量水、优选230g至250g 水中的100g粗制2-氨基乙磺酸与有效量吸附剂的混合物加热至85°C -95°C ；ii.加入 0. 5g-3g、优选lg_2g具有1-3个碳原子的烷醇，同时将温度改变至88°C _92°C，保持10-120 分钟，优选20-40分钟；iii.将含有杂质的所述吸附剂从液体中分离出来；iv.通过受控地 冷却母液来结晶2-氨基乙磺酸。v.采用本身已知的方法将所述2-氨基乙磺酸晶体从液体 中分离出来并干燥。
本发明的优点是1.牛磺酸纯度更高且节能通过改变粗制牛磺酸晶体和活性炭脱色的温度至 90°C提高了牛磺酸的纯度，以便更好地除盐并且还显著降低牛磺酸中的硫酸盐含量(从 0. 008%降低至极低的0. 0055% )。由于是低温处理方法，本发明还降低能耗。在本发明中， 所要求保护的牛磺酸中硫酸盐的含量均以重量体积比表示。2.质量提高此优化的方法设计包括通过活性炭对牛磺酸脱色，在混合器中以60 转/分钟的速度混合后，充分计算滤液冷却和维持时间(冷却30分钟，隔离30分钟)。利 用该独特的方法制备出纯的、漂亮的圆柱针状牛磺酸。3.提高牛磺酸产率在牛磺酸于90°C下脱色的过程中，加入一定量的人可消费的 醇，使牛磺酸完全溶解，这样活性炭将完全起到作用，以彻底吸附沉淀的杂质。牛磺酸晶体 将变得更大、更纯(纯度大于99% )。4.增大牛磺酸晶体以及提高纯度在结晶过程中加入少量的牛磺酸晶种(在 70-80°C )，将增加牛磺酸晶体的大小和纯度。5.延长牛磺酸的储存期在干燥除湿冷却(温度达到约20_25°C，相对湿度约 35% )后，利用铝塑膜包装牛磺酸以防止牛磺酸吸潮，同时与环境温度隔离，进而延长其储 存期。(牛磺酸吸潮时易变硬)。根据本发明的一个优选实施方案，所述步骤(i)在封闭系统中进行，优选在高压 釜中进行。根据本发明的另一个优选实施方案，所述步骤(ii)中的烷醇(alkanol)是以逐滴 或分批的方式加入。根据本发明的又一个优选实施方案，所述吸附剂选自活性炭、氧化铝、硅胶和/或 沸石，优选活性炭。具有1-3个碳原子的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇以及异丙醇。根据本发明的又一个 优选实施方案，所述醇选自乙醇和/或异丙醇，优选乙醇。所述乙醇的纯度为95. 6体积％ 至100体积％，优选99体积％并且用于人饮用而非变性乙醇。根据本发明的又一个优选实施方案，步骤(iv)是在种晶、优选2-氨基乙磺酸种晶 存在下进行的。这些种晶将以50ppm至300ppm、优选200ppm的量加入。根据本发明的又一个优选实施方案，如下所述进行所述受控冷却首先冷却至 80°C，加入种晶，然后冷却至70°C并维持15分钟至45分钟，优选30分钟，然后冷却至50°C 并维持15分钟至45分钟，优选30分钟，然后冷却至25°C并维持15分钟至45分钟，优选 30分钟。根据本发明的又一个优选实施方案，对所述溶液进行冷却，同时以40转/分钟至 80转/分钟、优选60转/分钟的速度搅拌。根据本发明的又一个优选实施方案，步骤(v)中的分离是通过离心进行的。根据本发明的又一个优选实施方案，活性炭用作吸附剂，其用量为0.05g至2g，优 选 0. lg 至 0. 2g。步骤(v)中的处理包括晶体干燥是采用本身已知的方法，通过利用减压和/或升 温除去剩余水分来进行的。优选在至少100°c的温度下进行沸腾干燥灭菌。本发明进一步提供了高纯度的2-氨基乙磺酸。
因此，提供了根据本文之前所述方法可获得的2-氨基乙磺酸，根据中国药典2005 年版第49页用比色法测定其硫酸盐含量低于0. 008%至0. 0055%，优选低于0. 007%至 0. 0055%。本发明最后提供按照本发明方法可获得的产品的几种用途。首先，本发明提供了含有根据前述方法制得的高纯度2-氨基乙磺酸的生物组合 物。这些生物组合物是药物组合物和/或化妆品组合物。这些生物组合物可以口服或局部 使用。进一步，本发明提供了含有根据前述方法制得的高纯度2-氨基乙磺酸的功能性 食品和饮料。所述功能性食品包括乳制品、谷物制品、婴儿食品、豆制品，所述功能性饮料包 括能量饮料，含醇饮料和不含醇饮料以及低渗饮料。此外，本发明提供了含有根据本文前述方法制得的高纯度2-氨基乙磺酸的动物 饲料。对猫而言，目前美国饲料控制管理协会(AAFC0)要求牛磺酸，由AAFC0批准标签的任 何干或湿的饲料产品而言，干饲料应含有最低量为0. 的牛磺酸，湿饲料应含有最低量为 0. 2%的牛磺酸。它同时也是鱼饲料产品和幼鸟饲料产品的一部分。
现在参照两幅附图来更详细地解释本发明。下面显示图1 用对比实施例中所述的现有技术方法获得的储存7天后的2-氨 基乙磺酸粉末。图2 用所要求保护的方法获得的储存1个月后的2-氨基乙磺酸粉末。如图1所示，2-氨基乙磺酸粉末储存7天后几乎结块。对于包含2-氨基乙磺酸的 市售流体组合物而言，例如作为胶囊中粉末或溶液的组分提供，必须避免这种结块。在市售 流体组合物(比如粉末和溶液)中应用时不希望出现这种现象。相比较而言，如图2所示，按照本发明要求保护的方法制得的2-氨基乙磺酸粉末 即使在储存1个月后也没有结块。
具体实施例方式现在将通过具体实施例举例说明本发明。作为比较，还显示了现有技术方法所提 供的性质。对比例(CN 187，202，917的方法)将850kg 2-氨基乙磺酸(购自汉川市中信化工有限公司(Hanchuan ShiZhongxin Chemical Product Ltd)，汉川，分水镇，产品批号PK205_008，牛磺酸含量高于92 % )、 2400kg纯化水和3kg药用活性炭置于高压釜中，加热至高达98°C，然后进行脱色处理和压 力过滤以滤出活性炭和其他杂质。湿产品被转移至包装车间，在高压釜中对细晶体进行结 晶处理，冷却至20°C至25°C，然后用离心机离心。将重量为500kg的含有高于93%的牛磺 酸和3%至7%水的湿产品置于GFG高效沸腾干燥灭菌机中，于110°C干燥1小时。在35°C 下，进行原料混合或二次过筛(sub-screen)过程，并转移到定量包装自动化包装线上进行 包装，以及准备运输。图1显示储存7天后该固体产品的样品。实施例将800kg粗制2-氨基乙磺酸(购自汉川市中信化工有限公司(Hanchuan Shi Zhongxin Chemical Product Ltd)，汉川，分水镇，产品批号PK205-008，牛磺酸含量高于
590% )、2000kg纯化水和1kg药用活性炭置于高压釜中，加热至高达93°C。然后，当温度降 至90°C并保持30分钟时，向混合物中加入一定量的人用乙醇(1%)。在此期间进行脱色， 同时通过加压过滤过滤出活性炭和其他杂质。将湿产品转移至包装车间，在高压釜中对细 晶体进行结晶处理，在80°C下加入一定量的2-氨基乙磺酸种晶(200ppm)，然后冷却至70°C 并保持30分钟，再降至50°C保持30分钟，最后降至25°C维持30分钟。然后将混合物置于 离心机中以将晶体从母液中分离出来。然后将湿的固体晶体产品置于高效沸腾干燥灭菌机 中，在至少100°C下干燥。然后，在冷却(20-25 °C )和除湿(30% )下保存2_氨基乙磺酸后，将2_氨基乙磺 酸晶体置于铝塑膜袋中保存。图2显示储存1个月后该固体状产品的样品。2-氨基乙磺酸中硫酸盐杂质的含量此外，测定2-氨基乙磺酸晶体中的硫酸盐含量以测定产品的纯度。发现硫酸盐的 含量低于0. 008%至0. 0055%，优选低于0. 007%至0. 0055%，尤其是0. 0055% 其测定如 下此外，应当指出的是1.通过在控制其限度的质量控制方法(quality control method)中改变目前牛磺酸中硫酸盐的结晶，并不能准确地得知牛磺酸中硫酸根离子的含 量(中国药典2005年版，彡0.2%，日本药典(15版)标准，彡0.010%;美国药典(USP30) 标准，^0. 03% )0通过本研究对牛磺酸合成进行优化以提高硫酸根离子的含量可准确测 定晶体牛磺酸硫酸根离子的浓度，还改善了精制过程，因此牛磺酸晶体纯度更高，也提高了 牛磺酸的质量。2.这是首次采用该方法对牛磺酸中的硫酸根离子进行定量分析。1.牛磺酸的初始测量(implementation) 1. 1根据美国药典检测牛磺酸中硫酸盐 限度的方法将0. 8克样品加入纳氏比色管中，加水溶解至40ml，然后加入1ml稀盐酸，加 水稀释至50ml，作为测试溶液。取0. 020N硫酸溶液0. 25ml至纳氏比色管中，加稀盐酸1ml， 用水稀释至50ml，作为对照溶液。将2ml氯化钡添加到测试溶液和对照溶液中，然后摇动两 种溶液，置于黑色背景中10分钟，然后观察试管颜色，进行比较。注意测试溶液的浓度不 可比对照溶液超过0.03%。1.2根据日本药局方(第15版)检测牛磺酸中硫酸盐限度的 方法将2. 0g样品加入纳氏比色管中，用水溶解至40ml，然后加入1ml稀盐酸，再用水稀释 至50ml，作为测试溶液。吸取0. 005mol/L硫酸溶液0. 40mL至纳氏比色管，加稀盐酸1ml， 用水稀释至50ml，作为对照溶液，随后摇动两种溶液，置于黑色背景中10分钟，然后观察试 管颜色，进行比较。注意测试溶液的浓度不可比对照溶液超过0.010%。1.3根据“中国 药典” 2005年版第49页检测牛磺酸中硫酸盐限度的方法根据检查方法(附录VIII B) 检查0. lg样品，与硫酸钾标准溶液2. 0ml进行比较，浓度不得超过对照溶液的0. 2%浓度。 2.建议的实施方式牛磺酸晶体中硫酸根离子含量的测定将10g牛磺酸晶体溶于水中至 100ml，然后向25ml测试样品中添加3ml铬酸钡、lml钙氨水(calcium ammonia)和10ml乙 醇，过滤。牛磺酸样品可通过一些化学方法制得，然后我们可通过紫外分光光度计在一定波 长下测定样品含量。关键点1.铬酸钡混悬液首先取1克精制的铬酸钡，完全溶于100ml乙酸(1 35)和 100ml盐酸(1 50)的混合液中，充分摇动，放置过夜。2.取1. 4克氯化钙，溶于500ml氨水(1 4)中，将所述含钙的澄清液体氨水储存 于聚乙烯塑料瓶备用。准确取1.814克硫酸钾(110士2°C，在干燥器中，2小时)，加水溶于1000ml容量瓶中，并添加蒸馏水将其配成硫酸钾标准溶液。临用前将该标准溶液用水稀释 10倍。3.分别准确取上述硫酸钾标准溶液0. 00、1. 00,2. 00,3. 00,4. 00,5. 00至50ml的 容量瓶中，加水稀释至25ml，摇勻，加入3ml铬酸钡悬液，摇动2分钟，放置5分钟，然后边摇 动边加入1ml澄清的液体氨水钙、10ml95%乙醇，加更多水至刻度，摇动1分钟，静止10分 钟，过滤溶液，用1厘米的比色池在380nm处测定(或2cm的比色池，波长刻度为20nm)。根 据吸光度值和硫酸盐浓度绘制标准曲线，以水作为对照实验。4.取10g牛磺酸晶体样品，加水至100ml，然后取25ml倒入50ml的容量瓶中，加 入3ml铬酸钡悬液，摇动2分钟，放置5分钟，在摇动下，加入1ml澄清的液体氨水钙、10ml 95%乙醇，加水至50ml，摇动1分钟，静置10分钟，过滤溶液，用1厘米的比色池在380nm测 定吸光度，基于硫酸盐含量的标准曲线，根据测定的吸光度值计算牛磺酸晶体中硫酸根离 子的含量。
权利要求
一种由通过化学合成获得的粗制2-氨基乙磺酸(含量为至少90％)来精制2-氨基乙磺酸的方法，其包括以下步骤i.将溶于适量水、优选230g至250g水中的100g粗制2-氨基乙磺酸与有效量吸附剂的混合物加热至85℃-95℃；ii.加入0.5g-3g、优选1g-2g具有1-3个碳原子的烷醇，同时将温度改变至88℃-92℃，保持10-120分钟，优选20-40分钟；iii.将含有杂质的所述吸附剂从液体中分离出来；iv.通过受控地冷却母液来结晶2-氨基乙磺酸；v.采用本身已知的方法将所述2-氨基乙磺酸晶体从液体中分离出来并干燥。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(i)是在封闭系统中进行，优选在高压釜中 进行。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于所述烷醇是以逐滴或分批的方式加入的。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于所述吸附剂选自活性炭、氧化铝、硅胶和/或沸 石，优选活性炭。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于所述烷醇选自乙醇和/或异丙醇，优选乙醇。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(iv)是在种晶优选2-氨基乙磺酸种晶存 在下进行的。
7.根据权利要求1或6的方法，其特征在于所述受控冷却是通过以下步骤进行的首 先冷却至80°C，加入种晶，然后冷却至70°C并维持15分钟至45分钟，优选30分钟，然后冷 却至50°C并维持15分钟至45分钟，优选30分钟，然后冷却至25°C并维持15分钟至45分 钟，优选30分钟。
8.根据权利要求1或7的方法，其特征在于进行冷却的同时以40转/分钟至80转/ 分钟、优选60转/分钟的速度搅拌溶液。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(v)中的分离是通过离心进行的。
10.根据权利要求1或4的方法，其特征在于活性炭的用量为0.05g至2g，优选0. lg 至 0. 2g。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法可获得的2-氨基乙磺酸，根据中国药典2005 版第49页采用比色法测定其硫酸盐含量低于0. 008%至0. 0055%，优选低于0. 007%到 0. 0055%。
12.生物组合物，其包含根据权利要求11的方法或者根据权利要求1-10中任一项的方 法可获得的2-氨基乙磺酸。
13.功能性食品或饮料，其包含根据权利要求11的方法或者根据权利要求1-10中任一 项的方法可获得的2-氨基乙磺酸。
14.动物饲料，其包含根据权利要求11的方法或者根据权利要求1-10中任一项的方法 可获得的2-氨基乙磺酸。
全文摘要
本发明公开了由通过化学合成获得的粗制2-氨基乙磺酸(含量为至少90％)来精制2-氨基乙磺酸的方法及其用途，所述方法包括以下步骤i.将溶于适量水、优选230g至250g水中的100g粗制2-氨基乙磺酸与有效量吸附剂的混合物加热至85℃-95℃；ii.加入0.5g-3g具有1-3个碳原子的烷醇，同时将温度改变至88℃-92℃，保持10-120分钟，优选20-40分钟；iii.将含有杂质的所述吸附剂从液体中分离出来；iv.通过受控地冷却母液来结晶2-氨基乙磺酸；v.采用本身已知的方法将所述2-氨基乙磺酸晶体从液体中分离出来并干燥。
文档编号C07C303/44GK101857558SQ201010151599
公开日2010年10月13日 申请日期2010年4月6日 优先权日2009年4月8日
发明者杨成雄 申请人:莱茵制药咨询有限公司