专利名称：Nmda(n－甲基－d－天冬氨酸)拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明旨在新颖的兴奋性氨基酸拮抗剂(此处所指为式(Ⅰ)化合物)，这些新颖的拮抗剂可用于作为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗剂，它们择优结合到与治疗的某些疾病有关的NMDA受体复合物上的马钱子碱非敏感甘氨酸结合位点上。本发明的另一个目的在于式(Ⅰ)化合物在治疗某些疾病中的用途以及含有这些兴奋性氨基酸拮抗剂的药物组合物。
发明概述本发明发现了式(Ⅰ)所示的新一类NMDA拮抗剂及其药用加成盐
其中X选自羟基，生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺；Y选自羟基，生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺；R是1-3个取代基，所述取代基独立地选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，-CF3和-OCF3；R1选自氢和C1-C4烷基；R2是选自下式的基团
其中R3选自氢和C1-C4烷基；R4是1-2个取代基，所述取代基独立地选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和-CF3；R5是C1-C4烷基；R6是C1-C4烷基；R7是1-2个取代基，所述取代基独立地选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和-CF3。
本申请所用术语定义如下a)术语“C1-C4烷基”指含有1-4个碳原子的支链或直链烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等等；b)术语“C1-C4烷氧基”指含有1-4个碳原子的支链或直链烷氧基基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等等；c)术语“卤素”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；d)术语“生理上可接受的酯”指任何无毒酯或使本申请化合物起NMDA拮抗剂作用的任何前药这些生理上可接受的酯可以选自(但不局限于此)如下的化合物其中X和Y可各自独立地表示-OR8,-OCH2OR8或-O-(CH2)p-NR9R10；其中R8表示C1-C4烷基，苯基，取代的苯基或其中在苯环上可任选取代的苯基烷基取代基；p是2或3；R9和R10各自独立地表示C1-C4烷基或它们与其连接的氮原子共同形成环-CH2-CH2-Z1-CH2-CH2-，其中Z1是键、O、S或NR11其中的R11是氢或C1-C4烷基；所述环包括(但不局限于此)哌啶子基，吗啉代，硫吗啉代，哌嗪子基，N-甲基哌嗪子基或吡咯烷子基；e)术语“生理上可接受的酰胺”指任何无毒酰胺或使本申请化合物起NMDA拮抗剂作用的任何前药这些生理上可接受的酰胺可以选自(但不局限于此)如下的化合物其中X和Y可各自独立地表示-NR12R13；R12表示氢或C1-C4烷基，R13表示氢，苯基，取代的苯基，苯基烷基或C1-C4烷基；或R12和R13与其连接的氮原子共同形成环-CH2-CH2-Z2-CH2-CH2-，其中Z2是键、O、S或NR14，其中的R14是氢或C1-C4烷基；所述环包括(但不局限于此)哌啶子基，吗啉代，硫吗啉代，哌嗪子基，N-甲基哌嗪子基或吡咯烷子基；f)术语“苯基”或“Ph”指下式的苯基部分(C6H5)
g)术语“取代的苯基”指下式的苯基部分
所述基团可具有1-3个取代基，Q1、Q2、Q3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN和-NO2，这些取代基可以相同或不同并可定位于邻位、间位或对位的任何位置；
h)术语“苯基烷基取代基”或“苯基烷基”指下列结构-(CH2)m-C6HxZy，其中m是整数1-3，该苯环可以(g)中所述的方式取代；i)符号
指立体化学无特指的键；j)制备例和实例中所用的术语“mg”指毫克；术语“g”指克；术语“kg”指公斤；术语“mmol”指毫摩尔；术语“mol”指摩尔；术语“ml”指毫升；术语“L”指升；术语“℃”指摄氏度；术语“mp”指熔点；术语“dec”指分解；术语“Rf”指保留因子；术语“M”指摩尔；术语“psi”指磅每平方英寸；术语“brine”指氯化钠的饱和水溶液；k)术语“药用加成盐”指酸加成盐或碱加成盐；术语“药用酸加成盐”意指适用于由式(Ⅰ)或任何它们的中间体表示的碱化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐，形成合适盐的具有说明性的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，酸金属盐如正磷酸一氢化钠和硫酸氢钾。形成合适盐的具有说明性的有机酸包括一、二和三羧酸，代表性酸如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。所述盐可以水合物或基本无水的形式存在。总之，这些化合物的酸加成盐溶于水和各种亲水有机溶剂，它们与其游离碱形式比较通常显示更高的熔点。
术语“药用碱加成盐”意指适用于由式(Ⅰ)或任何它们的中间体表示的化合物的任何无毒的有机或无机碱加成盐，形成合适盐的具有说明性的碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；铵和脂族、脂环族或芳香族有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
式(Ⅰ)化合物以几何异构体的形式存在，本申请中关于任何一种式(Ⅰ)化合物的含义指包括特定的立体异构体或异构体的混合物。特定的异构体能够通过现有已知技术如色谱法和选择性结晶法分离和回收。
作为具有特定普通效用的任一种类结构相关的化合物，在式(Ⅰ)化合物的最终用途中优选它们的某些种类和构型。
优选的式(Ⅰ)实例如下1)优选其中X是羟基、C1-C4烷氧基或NH2的化合物；2)更优选其中X是羟基、甲氧基、乙氧基或NH2的化合物；3)最优选其中X是羟基的化合物；4)优选其中Y是羟基、C1-C4烷氧基或NH2的化合物；5)更优选其中Y是羟基、甲氧基、乙氧基或NH2的化合物；6)最优选其中Y是羟基的化合物；7)优选其中R1是氢的化合物；8)优选其中-NR1R2是在3位上的化合物；9)优选的化合物为其中R2选自下式的基团
其中R3和R5如本文所定义。
由所需的一个和多个式(Ⅰ)的优选实施方案1-9或参考本文所给出的实施例能够进一步选择式(Ⅰ)的优选实施方案是不言而喻的。
由式(Ⅰ)包括的具有说明性的化合物实施例包括在下面，实施例包括(E)-异构体和(Z)-异构体化合物和其混合物是不言而喻的，在此所列的仅为其代表，并不以任何方式限制本发明2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-丙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-丁酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-(N-丁氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-乙磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-丙磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-丁磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-丙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-丁酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-(N-丁氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-乙磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-丙磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-丁磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-丙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-丁酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-三氟苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丁氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-丙磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-丁磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-氯苯磺酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-丙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-丁酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-三氟苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(N-丁羰氧基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-乙磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-丙磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-丁磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-氯苯磺酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-丙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-丁酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-苯甲酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-甲磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-苯磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-苯甲酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-甲磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-苯磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
制备这些式(Ⅰ)化合物的一般合成方法列于反应流程
图1中，对于本领域普通技术人员来说，在反应流程图1中的试剂和起始原料是易得的，除非另有说明，反应流程图1中的所有取代基均如前定义。
反应流程图1
在流程图1任选步骤1中，使合适的结构式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物烷基化，得到其中R1是C1-C4烷基的结构式(2a)的2-(N-烷基氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物。合适的结构式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物的烷基化可以通过使其与合适的烷基化试剂接触、将其还原性胺化或用合适的还原剂将酰化的结构式(3)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物还原来进行。
合适的结构式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物是如下衍生物其中R是如在最终式(Ⅰ)产物中所需要的，Pg1是如在最终式(Ⅰ)产物中所需要的X或在脱保护和/或官能化后产生在式(Ⅰ)最终产物中所需要的X,Pg2是如在最终式(Ⅰ)产物中所需要的Y或脱保护和/或官能化后产生在式(Ⅰ)最终产物中所需要的Y，而Pg3是氢或将其除去后能得到最终式(Ⅰ)产物的保护基或在最终式(Ⅰ)产物中需要使X和Y合并时便于选择性脱保护和官能化的保护基。合适的结构式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物用在此所述的方法和在此作为参考引入的专利号为U.S.5,519,048的美国专利中所述的方法很容易地制备。
合适的烷基化试剂是便于C1-C4烷基转换的试剂，合适的烷基化试剂包括卤代烷烃，例如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、氯丙烷、氯丁烷。合适的醛是在还原性烷基化作用下形成C1-C4烷基胺的醛，例如甲醛、乙醛、丙醛和丁醛。
例如，使合适的结构式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物与1-2摩尔量的合适的卤代烷烃接触。反应在合适的溶剂如氯仿、二甲基甲酰胺或乙腈中进行，反应用合适的碱如三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸氢钠进行，反应通常在室温至溶剂的回流温度下进行，反应通常需要1至120个小时，产物能够通过本领域众所周知的方法如萃取和蒸发的方法分离，然后，产物能够通过本领域众所周知的方法如层析、研磨或重结晶的方法纯化。
此外，例如合适的结构式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物在还原性胺化作用中与合适的醛接触。所用的胺和醛的还原性胺化作用是本领域中众所周知和了解的，反应用摩尔过量的氢硼化钠或氰基氢硼化钠(优选氰基氢硼化钠)进行，反应在适当的溶剂如甲醇、二甲基甲酰胺或乙醇中进行，反应混合物的pH可以如R.F.Borch等在J.Am.Chem.Soc.2897-2904(1971)中所述按需调节。反应在0℃-50℃的温度下进行，反应通常需要2-24小时，产物能够通过本领域众所周知的技术如萃取、层析和重结晶来分离和纯化。
此外，其中R1是C1-C4烷基的结构式(2a)的2-(N-烷基氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物能够通过还原其中R2是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等的合适的酰化的结构式(3)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物来制备。合适的酰化的结构式(3)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物能够如反应流程图1的步骤2所述如下制备。例如能够使其中R2是甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基的酰化的结构式(3)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物还原，分别得到2-(N-烷基氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物的N-甲基、N-乙基、N-丙基和N-丁基衍生物。该反应用摩尔过量的适当还原剂如甲硼烷或甲硼烷复合物(如甲硼烷二甲基硫化物)进行，反应用适当的溶剂如乙醚或四氢呋喃进行，反应在室温至溶剂回流温度下进行，反应通常需要2-48小时，产物能够通过本领域众所周知的技术如骤冷、萃取、蒸发、层析和重结晶来分离和纯化。
在流程图1步骤2中，使合适的结构式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物或合适的结构式(2a)的2-(N-烷基氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物与合适的酰化剂、磺酰化剂或甲氨酰剂接触，得到结构式(3)的2-(酰氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物。
合适的结构式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物或合适的结构式(2a)的2-(N-烷基氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物如在流程图1任选步骤1中所述，合适的酰化剂、磺酰化剂和甲氨酰剂是如最终式(Ⅰ)产物中所需转换基团R2的试剂。
合适的酰化剂包括酰卤、酸酐和活化的甲酸酯、C1-C4烷基羧酸、苯甲酸和取代的苯甲酸，例如甲酸乙酸酐、乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴、正丙酰氯、异丙酰氯、正丁酰氯、仲丁酰氯、叔丁酰氯、乙酰基-O-羟基琥珀酸酯等等，和苯甲酰氯、苯甲酰溴、4-氟苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-溴苯甲酰氯、4-三氟甲基苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、3,4-二甲氧基苯甲酰氯、3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯、2,4-二氯苯甲酰氯等等。
合适的磺酰化剂包括C1-C4烷基磺酰氯、苯磺酰氯和取代的苯磺酰氯，例如甲磺酰氯、乙磺酰氯、丙磺酰氯、丁磺酰氯、苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯等等。
合适的甲氨酰化剂包括氯甲酸C1-C4烷基酯，例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸仲丁酯、氯甲酸叔丁酯等等。
例如，使合适的结构式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物或合适的结构式(2a)的2-(N-烷基氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物与合适的酰化剂、磺酰化剂和甲氨酰剂接触。反应在适当的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或乙腈中进行，反应用合适的碱如哌啶、吡啶、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸钠进行，反应通常在室温至溶剂的回流温度下进行，反应通常需要1至120个小时，产物能够通过本领域众所周知的方法如萃取和蒸发的方法分离，然后，产物能够通过本领域众所周知的方法如层析、研磨或重结晶的方法纯化。
在反应流程图1、任选步骤3中，结构式(3)产物可以用本领域中众所周知的技术脱保护和/或官能化，得到式(Ⅰ)化合物。这些技术包括酯的水解、选择性酯水解、酯交换作用、活性酯离去基的酰胺化和活性酯离去基的酯化。
如反应流程图1所述，式(Ⅰ)化合物能够通过使化合物(3)受到合适的官能化反应，在吲哚核的2-位和/或丙烯酸的1-位引入适当的官能团，藉此得到所需的式(Ⅰ)化合物。
官能化反应能够用本领域众所周知的技术进行，例如，用各种酯化技术能够将酯的官能团加到吲哚核的2-位和/或丙烯酸的1-位上。一种合适的酯化技术包括使其中Pg1和Pg2是C1-C4烷基官能团的合适的结构式(3)化合物与其中X和Y如式(Ⅰ)所定义的式XOH或YOH的过量醇接触。反应在过量碱如碳酸钾存在下常规进行，反应在室温至回流温度下从1至24小时的范围内常规进行，产物能够通过本领域众所周知的技术如骤冷、萃取、蒸发、层析和重结晶的来分离和纯化。
酰胺也能够通过使其中Pg1和Pg2是C1-C4烷基的合适的结构式(3)化合物与过量胺或相应于所需X和Y取代基的一或二烷基胺接触，反应在0-100℃温度下、1-48小时期间，用胺作试剂或在惰性溶剂如四氢呋喃中进行。其后得到的式(Ⅰ)酰胺衍生物能够通过本领域众所周知的技术如萃取、蒸发、层析和重结晶来分离和纯化。
此外，通过使用活性酯离去基能够形成酰胺，在官能化反应中所用的活性酯离去基的形成和使用在本领域中是众所周知和意识到的。活性酯离去基包括(但不局限于此)酸酐、混合酸酐、酰氯、酰溴、1-羟基苯并三唑酯、1-羟基琥珀酰亚胺酯或在偶合试剂存在下形成的活性中间体，这些偶合试剂如二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氢喹诺酮。在使用活性酯离去基前可以制备和分离它们或不分离就可以制备和使用活性酯离去基以形成生理上接受的酯或生理上接受的酰胺。
正如对本领域技术人员来说是显而易见的一样，如果在最终产物中X和Y不表示相同的官能团，则在使用如有机合成中的保护基(ProtectingGroups in Organic Synthesis)T.Greene中所述的适当的保护基的序列方法中必须进行脱保护和官能化反应，这可以用本领域众所周知的技术进行D.B.Bryan等人，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc),99,2353(1977)；E.Wuensch,Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl),E.Mueller,Ed.,George Theime Verlag,Stuttgart,1974,Vol.15；M.G.Saulnierand和G.W.Gribble，有机化学杂志(J.Org.Chem.),47,2810(1982)；Y.Egawa等人，化学药物通讯(Chem.Pharm.Bull.),7,896(1963)；R.Adams和L.H.Ulich,J.Am.Chem.Soc.,42,599(1920)；和J Szmuszkoviocz，有机化学杂志(J.Orq.Chem.),29,834(1964)。
例如，其中Y是生理上接受的酰胺和X是生理上接受的酯或-OH的式(Ⅰ)化合物能够由其中Pg2是叔丁基-O-而Pg1是生理上接受的酯而不是叔丁基或可水解的酯的结构式(3)化合物制得。选择性除去叔丁基得到结构式(3)化合物，其中Pg2是-OH而Pg1是生理上接受的酯而不是本领域众所周知的通过形成活性酯离去基随即加入适当的胺能够酰胺化的叔丁基-O-或可水解的酯，适当的胺是生成Y如最终式(Ⅰ)产物所需、生理上接受的酰胺的胺，适当的胺包括(但不局限于此)氨、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、苯胺、4-氯苯胺、N-甲基苯胺、苄胺、苯乙胺、吗啉、哌嗪、哌啶、N-甲基哌嗪、硫吗啉、吡咯烷和N-甲基苄胺。形成活性酯离去基可需要用适当的保护基如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲硅烷基、三甲硅烷基乙氧基甲基等等保护吲哚NH，在其中吲哚NH需要保护的情形中，最好是在从Pg2中除去叔丁基之前进行所述的保护。进一步的官能化或水解得到其中Y是生理上接受的酰胺而X是生理上接受的酯或-OH的式(Ⅰ)化合物，官能化后，除去吲哚NH的保护基得到式(Ⅰ)化合物。
类似地，其中X是生理上接受的酰胺和Y是生理上接受的酯或-OH的式(Ⅰ)化合物能够由其中Pg1是叔丁基-O-而Pg2是生理上接受的酯而不是叔丁基-O-或水解的酯的结构式(3)化合物制得。
其中X和Y是-OH的式(Ⅰ)化合物能够由其中Pg1和Pg2是C1-C4烷氧基或用摩尔过量的适当试剂脱保护的活性酯离去基的结构式(3)化合物制得，所述适当的试剂如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾，优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，最优选氢氧化锂。所述脱保护在适当的溶剂如甲醇、乙醇、甲醇与水的混合物、乙醇与水的混合物、四氢呋喃和水的混合物或水中进行。反应在室温至回流温度下、1-24小时期间常规进行。反应完成后，通过本领域众所周知的技术如蒸发、通过用适当的酸如盐酸、乙酸等等调节溶液的pH进行沉淀、萃取和重结晶回收所需的式(Ⅰ)产物。
下列的实施例和制备方法代表了典型的式(Ⅰ)化合物的合成方法，显然，这些实施例仅用于说明而不以任何方式限制本发明。
制备例1.13-甲酰基-2-乙酯基-4,6-二氯吲哚将3,5-二氯苯基肼(300g)和乙醇(2L)混合，加入丙酮酸乙酯(153.6mL)和硫酸(25mL),3小时后，通过真空蒸发得到残渣，用乙酸乙酯和水没过残渣，加入固体碳酸氢钠直到水层呈中性，分离水层并用乙酸乙酯萃取水层，将有机层合并、用硫酸镁干燥、过滤并真空干燥，得到丙酮酸乙酯-3,5-二氯苯基腙。
将丙酮酸乙酯-3,5-二氯苯基腙(100g)和多磷酸(2Kg)混合，在蒸汽浴上将其加热，5小时后，停止加热并缓慢加入冰(100g)，以稀释该溶液，将反应混合物加到冰中，得到悬浮水溶液，用乙酸乙酯萃取该悬浮水溶液三次，将有机层合并、用硫酸镁干燥、过滤并真空干燥，得到固体，用乙醚研制固体，将其过滤和干燥，得到2-乙酯基-4,6-二氯吲哚。
将2-乙酯基-4,6-二氯吲哚(20.0g,0.077mol)和在二氯乙烷(100ml)中的二甲基甲酰胺(9.0mL,0.117mol)混合，加入磷酰氯(18.0g,0.117mmol)，将其加热至回流，3.5小时后，将反应混合物冷却至室温，得到固体，通过过滤收集固体，用二氯甲烷漂洗，将该固体与1M乙酸钠水溶液混合并搅拌，1小时后，将其过滤，用水漂洗并干燥，得到标题化合物。
制备例1.23-甲酰基-2-乙酯基-4,6-二氯吲哚将2-乙酯基-4,6-二氯吲哚(10.0g,0.039mol)和在二氯乙烷(20ml)中的二甲基甲酰胺(4.5mL,0.057mol)混合，加入磷酰氯(8.9g,0.058mmol)，将其加热至80℃,18小时后，将反应混合物冷却至室温，得到固体，过滤该固体并与1M乙酸钠水溶液混合、搅拌，18小时后，将其过滤，用水漂洗并干燥，得到标题化合物mp216-217℃，Rf=0.24(硅胶，1/1乙醚/己烷)，1H NMR(CDCl3)δ10.80(s,1H),9.40(br s,1H),7.39(s,1H),7.35(s,1H),4.52(q,2H,J=7.2Hz),1.47(t,3H,J=7.1Hz)。
制备例23-甲氧基-2-(3-硝基苯基)-丙烯酸甲酯将(3-硝基苯基)乙酸(20.0g,110mmol)和无水甲醇(125mL)混合，加入7滴浓硫酸，将其加热至50℃,14小时后，将其冷却至室温，通过真空蒸发得到残渣，使其在水和乙醚中分配，分离有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，将有机层用硫酸镁干燥并过滤，缓慢蒸发以得到(3-硝基苯基)乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ8.17(d,1H,J=1.1Hz),8.14(dd,1H,J=1.0,7.7Hz),7.63(dd,1H,J=1.1,7.7Hz),7.52(t,1H,J=7.7Hz),3.75(s,2H),3.73(s,3H)。
将新鲜配制的氢氧化钠(9.3g,172mmol)和四氢呋喃(125mL)混合，将其冷却至0℃，加入甲酸甲酯(10.6mL,172mmol)，滴加(3-硝基苯基)乙酸甲酯(15.3g,78.3mmol)的四氢呋喃溶液(125mL)，加料完成后，将反应混合物加热至室温，16小时后，真空蒸发，得到残渣，将该残渣溶于二甲酰胺(125mL)中，滴加碘甲烷(19.5mL,313mmol),4小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水、饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水萃取，用硫酸镁干燥、通过硅胶塞过滤用二氯乙烷洗脱，得到标题化合物，mp101-103℃。
实施例1(E)和(Z)-2-(3-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
将3-甲氧基-2-(3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(13.9g,58.8mmol)和1,2-二氯乙烷(100mL)混合，通过针筒滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(11.4mL,58.5mmol),15分钟后，分批加入2-乙酯基-4,6-二氯吲哚(11.7g,45.2mmol)，将其加热70℃,16小时后，将其冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机层并用水和盐水萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到残渣，用硅胶柱层析该残渣，用1/3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物Rf=0.5(30％乙酸乙酯/环己烷)。
通过在乙酸乙酯/环己烷中分级重结晶分离异构体，最初，主要是黄色粉末的Z异构体沉淀，该沉淀能够在过后用乙醚/环己烷重结晶以得到Z异构体mp178-180℃；IR(KBr)vmax3408,3316,1715,1530,1443,1350,1319,1238,1209,1182cm-2；1H NMR(DMSO-d6)δ12.46(bs,1H),8.27(t,1H,J=1.9Hz),8.22(dm,1H,J=8.2Hz),7.92(dm,1H,J=8.0Hz),7.71(t,1H,J=8.0Hz),7.60(s,1H),7.44(d,1H,J=1.7Hz),7.17(d,1H,J=1.7Hz),426(q,2H,J=7.1Hz),3.41(s,3H),1.23(t,3H,J=7.1Hz)。
元素分析计算值C21H16Cl2N2O6:C,54.44；H,3.48；N,6.05。实测值C,54.41；H,3.54；N,6.03。
然后，E异构体沉淀，得到E异构体mp173-175℃；IR(KBr)vmax3399,3304,1715,1556,1532,1437,1350,1321,1300,1242cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.35(bs,1H),8.25(s,1H),7.96(dm,1H,J=7.6Hz),7.86(m,1H),7 39(t,1H,J=7.6Hz),7.36(dm,1H,J=7.6Hz),7.33(d,1H,J=1.7Hz),7.14(d,1H,J=1.7Hz),4.18(q,2H,J=7.1Hz),3.81(s,3H),1-23(t,3H,J=7.1Hz)。元素分析计算值C21H16Cl2N2O6:54.44；H,3.48；N,6.05。实测值C,54.55；H,3.41；N,5.93。
实施例2(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
将(E)和(Z)-2-(3-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(16.2g,35mmol)和乙酸乙酯(175mL)混合，分批加入氯化锡(Ⅱ)二水合物(47.2g,209mmol)，将其加热至回流，4小时后，将反应混合物冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，加入水和乙酸乙酯，分离水层并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并用饱和钠盐水溶液萃取，有机层用硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发，得到残渣，用硅胶柱层析该残渣，用1/2乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物mp249-251℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.36(s,1H),7.45(d,1H,J=l.7Hz),7.32(s,1H),7.22(d,1H,J=1.7Hz),7.05(t,1H,J=7.8Hz),6.67(d,1H,J=1.9Hz),6.55-6.62(m,2H),5.16(s,1H),4.27(q,2H,J=7.1Hz),3.39(s,3H),1.25(t,3H,J=7.1)元素分析计算值C21H18Cl2N2O4.2H2O:57.09；H,4.22；N,6.34。实测值C,56.94；H,4.04；N,6.15。
实施例3(E)和(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
将(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(2.0g,4.6mmol)和三乙胺(1.9mL,14mmol)的二氯甲烷溶液(45mL)混合，加入乙酰氯(0.82g,12mmol),20小时后，用甲醇骤冷并用二氯甲烷稀释，用盐水萃取稀释的反应混合物，分离有机层，用硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发，得到标题化合物。实施例4(E)和(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
将(E)和(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(2.39g,4.62mmol)的四氢呋喃(25mL)和水(20mL)混合，加入氢氧化锂水合物(664mg,27.7mmol)，将其加热至70℃,16小时后，用水(150mL)稀释反应混合物并用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥有机层，真空蒸发，得到残渣，用热乙酸乙酯使其变成泥浆，过滤并干燥，得到标题化合物。mp270-271℃(dec)；IR(KBr)vmax3414,3279,1688,1613,1557,1242cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.14(s,1H),9.73(s,1H),8.03(s,1H),7.39(dd,1H,J=2.0,7.7Hz),7.31(d,1H,J=1.5Hz),7.24(d,1H,J=2.0Hz),7.13(d,1H,J=1.5Hz),6.94(t,1H,J=7.7Hz),6.57(dd,1H,J=1.0,7.7Hz),1.94(s,3H)。元素分析计算值C20H14Cl2N2O5.0.5HOAc.0.5 乙酸乙酯C,54.45；H,3.97；N,5.52。实测值C,54.13；H,3.81；N,5.76。实施例5(E)和(Z)-2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
将(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(866mg,2.0mmol)和三乙胺(0.84mL,6.0mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)混合，加入苯甲酰氯(0.58g,5.0mmol),20小时后，用甲醇骤冷并用二氯甲烷稀释，用盐水萃取稀释的反应混合物，用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发，得到标题化合物。
实施例6(E)和(Z)-2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(4 ,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
将(E)和(Z)-2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(920mg,1.43mmol)的四氢呋喃(12mL)和水(8mL)混合，加入氢氧化锂水合物(205mg,8.58mmol)，将其加热至70℃,16小时后，用水(150mL)稀释反应混合物并用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥有机层，真空蒸发，得到残渣，用乙酸乙酯/己烷使残渣重结晶，得到标题化合物mp237-238℃(dec)；IR(KBr)vmax3420,3275,1686,1611,1537,1234,1225cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.07(s,1H),8.06(s,1H),7.95-7.85(m,2H),7.60-7.45(m,4H),7.31(d,1H,J=1.8Hz),7.13(d,1H,J=1.8Hz),6.94(t,1H,J=7.7),6.65(dd,1H,J=1.0,7.7Hz)。
实施例7(E)和(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
将(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(1.19g,2.74mmol)和吡啶(0.27mL,3.3mmol)的二氯甲烷(10mL)混合，加入氯甲酸甲酯(0.25mL，3.3mmol),20小时后，用水骤冷并用二氯甲烷稀释，用二氯甲烷萃取稀释的反应混合物，合并有机层，用水萃取，用硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发，得到残渣，用二氯甲烷使残渣重结晶、过滤、收取母液并于燥，得到E-异构体mp192-194℃；IR(KBr)vmax3293,1742,1705,1611,1553,1441,1321,1300,1285,1240 cm-1；1H NMR(CDCl3)δ10.61(bs,1H),8.16(s,1H),7.25(d,1H,J=1.7Hz),7.19(bs,1H),7.04(bs,1H),7.01(d,1H,J=1.7Hz),6.93(t,1H,J=1.7Hz),6.64(d,1H,J=7.6Hz),4.21(q,2H,J=7.1Hz),3.79(s,3H),3.64(s,3H),2.19(bs,1H),1.28(t,3H,J=7.1Hz)。元素分析计算值C23H20Cl2N2O6:C,56.23；H,4.10；N,5.70.实测值C,56.12；H,4.08；N,5.67。
蒸发收取的母液并用硅胶层析，用环己烷/乙酸乙酯2/1洗脱，得到标题化合物mp87-92℃；IR(KBr)vmax3337,1705,1611,1555,1545,1443,1319,1300,1283,1238,cm-1；1H NMR(CDCl3)δ9.34,(bs,1H),9.15(bs,1H),8.20(s,1H),7.53(bt,1H,J=1.7Hz),7.44(m,1H),7.43(s,1H),7.34(t,1H,J=8.0Hz),7.21(dt,1H,J=7.6,1.4Hz),7.18和7.16(2d,3H,J=1.7Hz),7.10(d,2H,J=1.7Hz),7.08(bt,1H,J=1.7Hz),7.00(t,1H,J=8.0Hz),6.76(bs,1H),6.73(dt,1H,J=7.7,1.3Hz),6.50(bs,1H),4.33(q,2H,J=7.1Hz),4.28(q,2H,J=7.1Hz),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.68(s,3H),3.56(bs,3H),1.34(t,3H,J=7.1Hz),1.31(t,3H,J=7.1Hz)。
实施例8(E)和(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(46-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
将(E)和(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(1.11g,2.26mmol)的四氢呋喃(24mL)和水(16mL)混合，加入氢氧化锂水合物(410mg,17.2mmol)，将其加热至70℃,16小时后，用水(150mL)稀释反应混合物并用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥有机层，真空蒸发，得到残渣，使残渣过硅胶层析柱，用二氯甲烷/乙酸9/1洗脱，得到二次残渣，用乙酸乙酯/环己烷使二次残渣重结晶，得到标题化合物mp250℃(dec)；IR(KBr)vmax3372,3081,1688,1609,1589,1539,1443,1294,1240,1175cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.86(bs,2H),12.10(s,1H),9.43(s,1H),8.05(s,1H),7.32(d,1H,J=1.8Hz),7.2(m,2H),7.12(d,1H,J=1.8Hz),6.96(t,1H,J=7.9Hz),6.59(dt,1H,J=7.7,1.3Hz),3.59(s,3H)。
实施例9(E)和(Z)-2-(3-甲基磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
将(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(1.12g,2.58mmol)和吡啶(0.25mL,3.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中混合，用冰浴使其冷却至0℃,加入甲磺酰氯(0.24mL,3.1mmol),90分钟后，用水和二氯甲烷稀释，分离有机层，用水萃取并用硫酸镁干燥有机层，真空蒸发，得到残渣，使残渣过硅胶层析柱，用二氯甲烷/乙酸乙酯7/1洗脱，得到标题化合物IR(KBr)vmax3410,3297,1703,1609,1437,1321,1240,1152,980cm-1；1H NMR(CDCl3)δE-异构体9.37(bs,1H),8.24(s,1H),7.22(d,1H,J=1.7Hz),7.07(d,1H,J=1.7Hz),7.0-6.9(m,4H),6.65(bs,1H),4.31(q,2H,J=7.2Hz),3.87(s,3H),2.60(s,3H),1.36(t,3H,J=7.2Hz)；z-异构体9.32(bs,1H),7.48(s,1H),7.4-7.3(m,4H),7.25(d,1H,J=1.7Hz),7.12(d,1H,J=1.7Hz),7.10(m,1H),4.35(q,2H,J=7.2Hz),3.53(s,3H),3.06(s,3H),1.32(t,3H,J=7.2Hz)。
实施例10(E)和(Z)-2-(3-甲基磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(1.17g,2.29mmol)通过实施例4的方法制备，得到标题化合物mp＞270℃；IR(KBr)vamx3418,3300,3200,3094,1686,1615,1319,1306,1240,1140,980cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.93(bs,2H),12.18(s,1H),9.44(s,1H),8.07(s,1H),7.32(d,1H,J=1.7Hz),7.13(d,1H,J=1.7Hz),7.08(dt,1H,J=7.7,0.7Hz),6.9(m,2H),6.80(dm,1H,J=7.7Hz),2.48(s,3H)。元素分析计算值C19H14Cl2N2O6S:C,48.63；H,3.01；N,5.97。实测值C,48.67；H,3.18；N,5.71。
实施例11(E)和(Z)-2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯和氯甲酸乙酯通过实施例7的方法制备，得到标题化合物MS(Cl/NH3)M+NH4+/e522.元素分析计算值C24H22Cl2N2O6:C,57.04；H,4.39；N,5.54。实测值C,56.86；H,4.35；N,5.25。
实施例12(E)和(Z)-2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸通过实施例8的方法制备，得到标题化合物MS(Cl/NH3)M+NH4+/e480。
实施例13(E)和(Z)-2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯和氯甲酸异丙酯通过实施例7的方法制备，得到标题化合物MS(Cl/NH3)M+NH4+/e536，元素分析计算值C25H24Cl2N2O6:C,57.81；H,4.66；N,5.39。实测值C,58.14；H,4.76；N,5.33。
实施例14(E)和(Z)-2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯通过实施例7的方法制备，得到标题化合物MS(Cl/NH3)M+NH4+/e494、496。
实施例15(E)和(Z)-2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯和苯甲磺酰氯通过实施例9的方法制备，得到标题化合物。
实施例16(E)和(Z)-2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯通过实施例4的方法制备，得到标题化合物。实施例17(E)和(Z)-2-(4-硝基苯基)-3-(2-乙酯基,-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈
将3-甲酰基-2-乙酯基-4,6-二氯吲哚(5.0g,17.48mmol)、4-硝基苯基乙腈(2.83g,17.48mmol)、哌啶(0.2mL)和乙醇(50mL)混合，将其加热至回流，16小时后，将其冷却至室温，将其冷却至0℃，得到固体，过滤并干燥，得到标题化合物IR(KBr)vmax3402,3283,2224,1709,1684,1609,1522,1344,1238cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.65(s,1H),8.36(d,1H,J=8.9Hz),8.03(d,1H,J=8.9Hz),7.53(d,1H,J=1.6Hz),7.37(d,1H,J=1.6Hz),4.34(q,2H,J=7.1Hz),1.24(t,3H,J=7.1)。元素分析计算值C20H13Cl2N3O4:C,55.83；H,3.05；N,9.77.实测值C,55.65；H,2.70；N,9.67。
实施例18(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈
将(E)和(Z)-2-(4-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈(6.93g,16.1mmol)和乙醇(50mL)混合，分批加入氯化锡(Ⅱ)二水合物(18.2g,80.5mmol)，将其加热至70℃,4小时后，将反应混合物冷却至室温，真空蒸发，加入水并缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大约为7.5，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层并用盐水萃取，用硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发，得到残渣，用使该残渣过硅胶柱层析，用2/1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物IR(KBr)vmax3385,3302,2222,1690,1622,1609,1514,1238cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.15(s,1H),7.85(s,1H),7.52(d,1H,J=7.4Hz),7.31(s,1H),7.14(d,1H,J=1.3Hz),6.74(d,1H,J=7.4Hz),4.36(q,2H,J=7.1Hz),1.27(t,3H,J=7.1)。元素分析计算值C20H15Cl2N3O2:C,60.02；H,3.78；N,10.50.实测值C,59.65；H,3.48；N,10.07。
实施例19(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺
将(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈(6.20g,15.5mmol)、硫酸(20mL)和乙酸(20mL)混合，将其加热至70℃,3小时后，在冰/水浴中冷却得到固体，过滤收集，得到标题化合物1H NMR(DMSO-d6)δ12.24-12.20(s,1H),7.64(s,1H),7.40(m,2H),7.2(s,2H),6.84(d,2H),6.80(d,2H),4.20(q,2H),4.4-3.4(bs,2H),1.25(t,3H)。
实施例20(E)和(Z)-2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺
用(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈通过实施例7的方法制备，得到标题化合物。
实施例21(E)和(Z)-2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺
用(E)和(Z)-2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺通过实施例8的方法制备，得到标题化合物。
实施例22(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
将(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺(1.90g,5.38mmol)和6M氢氧化钠水溶液(20mL)混合，将其加热至105℃,14小时后，将其冷却至0℃并用6M的盐酸水溶液将其酸化为pH3，得到固体，过滤收集，得到标题化合物IR(KBr)vmax3395,3271,1724,1612,1176,1082cm-1；1H NMR(DMS0-d6)δ12.12(s,1H),7.87(s,1H),7.33(d,1H,J=1.8Hz),7.10(d,1H,J=1.8Hz),6.62(d,2H,J=8.6Hz),6.23(d,2H,J=8.6Hz)。
实施例23(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
将(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸(10mmol)和甲醇(50mL)混合，加入硫酸(1mL),24小时后，真空下浓缩至大约20mL，用二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和碳酸钠水溶液萃取，分离有机层，用硫酸镁干燥并真空蒸发，得到标题化合物。
实施例24(E)和(Z)-2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通过实施例3的方法制备，得到标题化合物。
实施例25(E)和(Z)-2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通过实施例4的方法制备，得到标题化合物。
实施例26(E)和(Z)-2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通过实施例7的方法制备，得到标题化合物。
实施例27(E)和(Z)-2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通过实施例8的方法制备，得到标题化合物。
实施例28(E)和(Z)-2-(3-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈
将3-甲酰基-2-乙酯基-4,6-二氯吲哚(13.95g,0.49mmol)、4-硝基苯基乙腈(7.9g,10.49mmol)、哌啶(1.5mL)和乙醇(500mL)混合，将其加热至回流，4天后，将其冷却至室温，将其冷却至0℃得到固体，过滤并用乙醇和甲基叔丁基醚漂洗，干燥，得到标题化合物Rf=0.60(硅胶，50％乙酸乙酯/庚烷)，元素分析计算值C20H13Cl2N3O4:C,55.83；H,3.05；N,9.77.实测值C,55.69；H,3.07；N,9.66。
实施例29(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈
将(E)和(Z)-2-(3-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈(2.58g,0.042mmol)、氯化锡(Ⅱ)二水合物(6.8g,0.21mmol)在乙酸乙酯(120mL)中混合，将其加热至回流，3小时后，将反应混合物冷却至室温，缓慢加入碳酸氢钠饱和水溶液(150mL)，加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发，得到标题化合物Rf=0.45(硅胶，50％乙酸乙酯/庚烷)，元素分析计算值C20H15Cl2N3O2:C,60.02；H,3.78；N,10.50.实测值C,59.70；H,3.78；N,10.20。
实施例30(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺
将(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈(7.88g,0.020mmol)、硫酸(25mL)和乙酸(25mL)混合，将其加热至大约90℃,2小时后，冷却反应混合物并用6M氢氧化钠水溶液缓慢调节pH至5，将其冷却至0℃，得到固体，1小时后，过滤收集产物，将固体和乙酸乙酯(1L)混合，并加热至回流，1小时后，冷却、过滤、用水萃取。用硫酸镁干燥有机层、过滤并真空蒸发，得到标题化合物。
实施例31(E)和(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺
用(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈，通过实施例7的方法制备，得到标题化合物实施例32(E)和(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺
用(E)和(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺，通过实施例8的方法制备，得到标题化合物。
实施例33(E)和(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺
用(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈，通过实施例3的方法制备，得到标题化合物。
实施例34(E)和(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺
用(E)和(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺，通过实施例4的方法制备，得到标题化合物。
制备例33-甲氧基-2-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯用(2-硝基苯基)乙酸，通过制备例2的方法制备，得到标题化合物。
实施例35(E)和(Z)-2-(2-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用3-甲氧基-2-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯，通过实施例1的方法制备，得到标题化合物。
实施例36(E)和(Z)-2-(2-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(2-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，用实施例2的方法制备，得到标题化合物。
实施例37(E)和(Z)-2-(2-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(2-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通过实施例3的方法制备，得到标题化合物。
实施例38(E)和(Z)-2-(2-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(2-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通过实施例4的方法制备，得到标题化合物。
实施例39(E)和(Z)-2-(3-甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
将(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(5.45g,12.6mmol)和甲酸乙酯(800mL)混合，20小时后，真空蒸发得到残渣，残渣用乙酸乙酯小时并用盐水萃取，分离有机层、用硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发，得到标题化合物。
实施例40(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基乙酰氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
将(E)和(Z)-2-(3-甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(5.5g,12mmol)和四氢呋喃(30mL)混合，加入在四氢呋喃中的二甲硫醚甲硼烷复合物(15mL，2M,30mmol)，将其加热至60℃,15分钟后，将其冷却至室温并小心地用甲醇骤冷，真空蒸发得到残渣，使该残渣经过硅胶层析，用30％乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，MS(Cl/CH4)M+C2H5+/e457,477。
将(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(4.6mmol)和在二氯甲烷(45mL)中的三乙胺(1.9mL,14mmol)混合，加入乙酰氯(0.82mL,12mmol),20小时后，将其用甲醇骤冷并用二氯甲烷稀释，用盐水萃取稀释的反应混合物，分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物。
实施例41(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基乙酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基乙酰氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通过实施例4的方法制备，得到标题化合物。
实施例42(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基-N-甲酯基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通过实施例7的方法制备，得到标题化合物。
实施例43(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基乙酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基-N-甲酯基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通过实施例8的方法制备，得到标题化合物。
式(Ⅰ)化合物是兴奋性氨基酸拮抗剂，它们拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物所具有的效果，它们择优结合到与治疗某些疾病有关的NMDA受体复合物的马钱子碱非敏感甘氨酸结合位点上。参见Palfreyman,M.G.和B.M.Baron,Excitatory Amino AcidAntagonists,B.S.Meldrum ed.,Blackwell Scientific,101-129(1991)；和J.A.Kemp和P.D.Leeson,Trends in Pharmacological Sciences,14,20-25(1993),A.J.Carter,Drugs of the Future,17,595-613(1992)；和P.D.Leeson和L.L-Iverson,J.Med.Chem.,37,4053-4067(1994)。
对于结合到NMDA受体复合物上的大脑马钱子碱非敏感甘氨酸结合位点上的亲和力能够用下列方法测定，通过断头术将大约50-60只年轻雄性Sprague-Dawley鼠(C-D系)处死，并除去它们的大脑皮质和海马。合并两脑部分并用聚四氟乙烯玻璃匀浆器(10遍,400rpm)在15体积冰冷的0.32M蔗糖中匀浆化。在1000×重力(gravity)条件下对匀浆离心10分钟，转移上清液并在44,000×重力条件下对匀浆重新离心20分钟。用移液管将上面白色部分的团粒重新悬浮于冰冷水中并用polytron使其匀浆化(置位6,10秒钟)并在44,000×重力条件下离心15分钟，然后，将团粒重新悬浮于6体积的水中并置于干冰/甲醇浴中至结冻，继之在振荡的水浴中使其融化，重复结冻/融化过程，将悬浮液的最后体积用水调节在15体积，使其在44,000×重力条件下离心15分钟。将所得团粒重新悬浮于pH7.4、含有0.04％Triton X-100(v/v)的15体积的10mM HEPES-KOH(N-2-羟基乙基-哌嗪-N′-2-乙磺酸-氢氧化钾)中，于37℃孵育15分钟，并在44,000×重力条件下离心15分钟。然后，将团粒用polytron(置位6,10秒钟)重新悬浮于pH7.4的15体积的10mM HEPES-KOH中，并在44,000×重力条件下离心15分钟。再重复该悬浮/离心过程两次，然后，将膜重新悬浮于3体积的10mM HEPES中并贮存于-80℃。
当进行试验时，在室温下融化该膜并用pH7.4、9体积的10mMHEPES-KOH稀释，将其在25℃下孵育15分钟，继之，在44,000×重力条件下离心15分钟。然后，用polytron在pH7.4的10mM HEPES-KOH将其再次悬浮。再重复该孵育/再悬浮/离心过程两次，将最终团粒再悬浮于pH7.4、6体积的50mM HEPES-KOH中，在管形瓶中将其孵育，一式三份，加入50μL 200nM[3H]-甘氨酸，50μL 1000mM马钱子碱，用pH7.4、50mM HEPES-KOH稀释的50μL各种浓度的试验化合物和200μL膜悬浮液(400μg蛋白质/等分式样)，最终体积为0.5mL，在4℃下，将其孵育30分钟，通过在46,000×重力条件下离心10分钟结束孵育，倾析上清液并用pH7.4、50mM 2mL冰冷的HEPES-KOH快速漂洗该团粒，然后将其溶解于4mL制备好的蛋白质(Beckman装置)中，通过液体闪烁光度计计数。
在0.1mM MD-丝氨酸的存在下，用总结合放射活性减去结合受体放射活性测定[3H]-甘氨酸的特异结合，总膜结合的放射活性少于加到试验管形瓶中放射活性的2％，因为这些条件将总结合限定到少于10％放射活性，所以自由配体的浓度在试验期间无明显变化。该试验结果以IC50的形式表示，IC50为产生50％配体结合抑制的化合物摩尔浓度。
化合物显示了抗惊厥剂性质并有益于治疗如癫痫大发作、癫痫小发作、精神运动性发作、自主癫痫发作等惊厥疾病。通过它们抑制由给入喹啉酸导致的癫痫发作的能力说明它们抗癫痫的性质，该试验能够以下列方式进行。
将5mL体积盐水中的0.01-100mg试验化合物经脑内室肌施于由一组十只组成的第一组小鼠，将等体积盐水作为对照施于等数量的第二组小鼠，大约5分钟后，将在5mL体积盐水中的7.7mg喹啉酸经脑内室注射施于两组小鼠，其后，观察鼠15分钟，观察动物强直性癫痫发作的信号，对照组会较试验组具有统计学上较高比例的强直性癫痫发作。
另一个方法是通过这些化合物抑制DBA/2J小鼠音原性癫痫发作的能力说明它们抗癫痫的性质，该试验能够以下列方式进行。对一组6-8只雄性DBA/2J音原性癫痫发作的鼠经侧脑室给入大约0.01mg-大约10mg试验化合物或经腹膜内给入大约0.1mg-大约300mg试验化合物，将作为对照的等体积盐水经同样途径施于第二组鼠，5分钟-4小时后，将鼠分别置于玻璃瓶中并暴露于110分贝的声音中达30秒，强声期间观察每只鼠强直性癫痫发作的信号，对照组会较试验组具有统计学上较高比例的强直性癫痫发作。
式(Ⅰ)化合物用于预防或减少当其经受局部缺血、外伤或低血糖状态时中枢神经系统(CNS)的神经组织的损坏，所述状态包括中风或脑血管意外伤害、心血管手术、震荡、胰血糖素增多、心动停止、淹死、窒息和新生儿缺氧性外伤。为了减少患者会经受的CNS损坏，应当将化合物在开始缺氧、局部缺血、外伤或低血糖状态的24小时内给入患者。
在局部缺血后式(Ⅰ)化合物减少或预防CNS的损坏，这些抗局部缺血的性质能够通过如下所述的式(Ⅰ)化合物减少鼠中脑动脉闭合梗塞体积的作用来说明。通过采用H.Memezawa等的方法(IschemiaPenumbra in a Model of Reversible Middle Cerebral Artery Occlusionin the rat,Experimental Brain Research,89,67-78(1992)使雄性Sprague-Dawley鼠中脑动脉闭合，用三氟溴氯乙烷在O2和NO(1∶2比例)中使鼠麻醉，并在腹颈区作中线闭合。将内静脉导管置于颈静脉血管中。在解剖显微镜下，于分支成外颈动脉和内颈动脉处确定左侧普通颈动脉。在外颈动脉处放置两个结，使内颈动脉远侧与它的分支成颅内内颈动脉和翼突腭动脉的位点接触，在外颈动脉远节处作一个小切口并将3-0尼龙单丝导入外颈动脉腔。用事先放置的两个结将单丝绕紧，切开外颈动脉并尾侧反射，以促使单丝进入内颈动脉、越过远侧内颈动脉/翼突腭动脉分支并继续进入内颈动脉的颅内节至20mm的距离，即中脑动脉闭合的起点。然后将结收紧并封闭伤口，在局部缺血后预测定时间，静脉施用化合物或单独给入载体，可以单独、多次或通过连续注射给入药剂。
给动物食物和水分，并使其生存24小时，如C.G.Markgraf等所述(Sensorimotor and Cognitive Consequences of Middle Cerebral ArteryOcclusion in rats,Brain Research,575,238-246(1992))，在处死前，称量鼠的体重并给鼠作一组4个神经试验以测定肌肉强度，训练技术，体位反射和感觉运动的同化作用。然后，如K.Isayama等所述(Evaluation of2,3,5-Triphenyltetrazolium Chloride Stains to Delineate Rat BrainInfarcts,Stroke 22,1394-1398(1991)，使动物断头，移下大脑、切成6片并在2％氯化2,3,5-三苯基四唑中孵育30分钟，梗塞面清楚可见，通过计算机-辅助影像分析6片中的每一片并综合前后大脑范围以得到梗塞体积测定梗塞面积，对于梗塞体积和4个行为试验，测定组的平均数±SE，并与用ANOVA的组作直交对比对照。
说明式(Ⅰ)化合物减少或预防局部缺血后CNS损坏作用的另一个方法如下用三氟溴氯乙烷在O2和NO(1∶2比例)中使称重为200-300g的成年雄性鼠麻醉，并在腹颈区作中线闭合。将内静脉导管置于颈静脉血管中。暴露普通颈动脉并使迷走神经和颈交感神经免于解剖，用4-0丝质缝合结扎线打紧结，使动物处于约束中，以使头的右侧面朝上，用β-二烯(betadiene)摩擦表面，然后，为了暴露头盖骨，制备皮肤和颞肌肌肉的闭合，应当小心不要切到通过肌肉可以看到的大静脉。一旦头盖骨暴露，通过头盖骨可见心中动脉，用带有4mm钻头的预定微钻(Foredom micro drill)，在心中动脉正上方的头盖骨钻一个小洞(大约8mm)，通过头盖骨钻洞之后通常有一个头盖骨薄层，用细镊子小心除去残留的该薄层，如果需要，在远离心中动脉的正上方除去硬脑膜。然后，通过不危害大脑的电凝法进行右心中脑动脉的闭合，在远离下方外皮静脉处迅速烙心中脑动脉，然后，将小片泡沫胶放于用3-0丝线缝合的表面、肌肉和皮肤中，在局部缺血后预测定时间，通过静脉单独给入化合物或载体，可以单独、多次或通过连续注射给入药剂。
给动物食物和水分，并使其生存24小时，然后，如K.Isayama等所述(Evaluation of 2,3,5-Triphenyltetrazolium Chloride Stains toDelineate Rat Brain Infarcts,Stroke 22,1394-1398(1991)，使动物断头，移下大脑、切成6片并在2％氯化2,3,5-三苯基四唑中孵育30分钟，梗塞面清楚可见，通过计算机-辅助影像分析6片中的每一片并综合前后大脑范围以得到梗塞体积测定梗塞面积，对于梗塞体积和4个行为试验，测定组的平均数±SE，并与用ANOVA的组作直交对比对照。
化合物也用于治疗神经变性疾病，不言而喻，术语“神经变性”指在方式特性的特别疾病和导致脑损伤中发生的群体神经细胞的进行性死亡和缺失，术语神经变性疾病包括杭廷顿氏舞蹈病、阿尔茨海默氏疾病、老年痴呆、戊二酸血症类型I、多梗塞性痴呆、肌萎缩外侧硬化和与失控性癫痫发作有关的神经损伤。将这些化合物给入身患疾病的患者，以用于预防患者经受进一步的神经变性或会减少神经变性发生的比例。
对于本领域技术人员来说是显而易见的，即化合物不修正任何由于疾病、身体损伤或缺乏氧或糖已经产生的CNS损伤，本申请中所用的术语“治疗”指化合物预防进一步损伤或延迟任何进一步损伤发生的比例的能力。
化合物显示抗焦虑效果并用于治疗焦虑，这些抗焦虑性质能够通过它们阻断鼠痛苦发音的作用来说明，该试验基于的现象是当从同窝仔中移走鼠时，将会发出超声音，已发现抗焦虑剂阻断这些声音，该试验方法由Garder,C.R.,(Distress Vocalization in Rat Pup:A Simple ScreeningMethod For Anxiolytic Drugs,J.Pharmacol.Methods,14,181-87(1986))和Insel等(Rat Pup Isolution Calls:Possible Mediation by theBenzodiazepine Receptor Complex,Pharmacol.Biochem.Behav.,24,1263-67(1986))描述。
化合物还显示止痛效果并用于控制疼痛，化合物还在治疗偏头痛上具有效果。
作为兴奋性氨基酸拮抗剂，式(Ⅰ)化合物用于治疗兴奋性氨基酸介导的疾病和病症，包括神经变性疾病、惊厥疾病、缺血/缺氧/低血糖对大脑组织的损伤、焦虑、疼痛、偏头痛和其它本领域技术人员已知的疾病。
在进一步实施方案中，作为兴奋性氨基酸拮抗剂，本发明提供了治疗兴奋性氨基酸介导的疾病和病症的方法，包括需要对患有神经变性疾病、惊厥疾病、缺血/缺氧/低血糖对大脑组织的损伤、焦虑、疼痛和偏头痛的患者给入治疗有效量的式(Ⅰ)化合物。
在此使用的术语“患者”指温血动物，如具有特异的变应性疾病痛苦的哺乳类动物，不言而喻，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊、猴子、黑猩猩和人是该术语意义范围之内的动物实例。
在此所用的术语“治疗有效量”的式(Ⅰ)化合物指有效治疗在此所述疾病和病症的量。术语“治疗”是指其中可以是减缓、干扰、阻止和终止在此所述疾病和病症进展(但无需显示根除所有疾病症状)以及包括疾病和病症预防性治疗的所有过程。
作为本领域技术人员的诊断医师，使用常规技术和观察类似环境下得到的结果，能够很容易地确定治疗有效量。在确定治疗有效量中，诊断医师认为的一些剂量因素包括(但不局限于此)动物的种类、大小、年龄和全身性健康；涉及的具体疾病或病症；疾病的程度或涉及范围或严重程度；患者的个体反应；给入的具体化合物；给药方式；给入药剂生物可利用率的特性；选择的剂量范围；使用的伴随药物和其它有关状况。
式(Ⅰ)化合物的治疗有效量预期在大约0.1mg/kg体重/天(mg/kg/天)到大约50mg/kg/天，优选量可以由本领域技术人员决定。
在治疗被本文所述疾病和病症折磨的患者中，式(Ⅰ)化合物能够以任何使化合物有效量被生物利用的方式或途径(包括口服和肠胃外)给入，例如，式(Ⅰ)化合物能够口服、皮下、肌内、静脉内、经皮、直肠、局部等给入。制备药剂领域的技术人员根据选择化合物的特性、治疗的疾病或病症、疾病或病症的阶段以及其它有关的情况能够很容易地选择合适的给药方式和途径(Rremington’s Pharmaceutical Sciences,18thEdition,Mack Pulishing Co.(1990))。
本发明化合物能够单独给药或以与药用载体或赋形剂混合的药物组合物形式给入，其比例和性质由选择的化合物的溶解度和化学性质、给药途径和常规药物实践来决定。对稳定性、方便结晶、增加溶解度等来说，可以药用盐(酸加成盐或碱加成盐)的形式配制和施用本发明化合物(即本身有效的本发明化合物)。
在另一个实施方案中，本发明提供了含有治疗有效量的式(Ⅰ)化合物与一种或多种药用载体或赋形剂混合或结合的药物组合物。
药物组合物用药物领域中已知的方法制备。载体或赋形剂可以是对于活性成分能作为赋形剂或介质的固体、半固体或液体原料。合适的载体或赋形剂是本领域众所周知的，药物组合物可以采用口服、肠胃外或局部施用，并可以片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬浮液或其它形式给入患者。
本发明化合物可与例如惰性稀释剂或可食用载体一起口服施用，可以将它们封入胶囊或压制成片，对于口服治疗给药来说，化合物可以与赋形剂混合并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖的形式使用。这些制剂应当含有至少4％本发明化合物(即活性成分)，但是，可以根据特定形式变化并以在单位重量的4％-大约70％之间为宜。组合物中本发明化合物的量为其含有的合适剂量的量，优选的本发明组合物和制剂可以由本领域技术人员决定。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等也可以含有一个或多个下列助剂粘合剂如微晶纤维、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸、原胶(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶体二氧化硅和甜味剂如蔗糖或可以加入的糖精，或调味料如薄荷、水杨酸甲酯或橙色调味料。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型原料外，它可以含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式可以含有其它种修饰物理剂量单位形式的原料如包衣。因而，片剂或丸剂可以用糖、紫胶或其它肠包衣剂。糖浆可以含有除本发明化合物外的作为甜味剂的蔗糖并含有一些防腐剂、染料和着色剂和甜味剂。制备这些组合物所用的原料应当是制药纯的并在用量范围内是无毒的。
对于肠胃外治疗给药来说，可以将本发明化合物掺入溶液或悬浮液中，这些制剂应当含有至少0.1％本发明化合物，但可以在0.1％和大约80％其重量范围内变化，所述组合物中本发明式(Ⅰ)化合物的量是得到的合适剂量的量，优选的组合物和制剂可以由本领域技术人员决定。
溶液或悬浮液也可以包括一种或多种下列助剂消毒的稀释剂如注射用水、盐水、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄基醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或硫酸亚钠；螯合剂如亚乙基二胺四乙酸；缓冲液如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和渗透压调节剂如氯化钠或葡萄糖。可将肠胃外制剂封于安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量管形瓶中。
本发明化合物也可以局部使用，此时，载体可以适当地包括溶液、药膏或凝胶基质，基质可以例如包括一种或多种下列物质凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水、醇和乳化剂和稳定剂。局部制剂可以含有大约0.1％-大约20％w/v(重量每单位体积)浓度的式(Ⅰ)化合物或其药用盐。
可以通过简单的配制所施用的化合物溶液局部施用本发明化合物，优选使用已知能促进经皮吸收的溶剂如乙醇或二甲基亚砜(DMSO)，有或没有其它赋形剂均可溶剂。
用一种贮药器和多孔膜形式或固体基质变型将完成优选局部给药，一些合适的经皮装置描述于美国专利U.S.3,742,951；3,797,494；3,996,934和4,031,894中。这些装置通常含有限定其中一个表面的衬垫部分、限定其它表面的活性剂可渗透性粘合层和至少一个含有介于表面之间的活性剂的贮药器。此外，在大多数微胶囊分散的整个可渗透性粘合层中可以含有活性剂，在一种情形下，活性剂不断地从贮药器或微胶囊通过膜运输到活性剂可渗透性粘合层，与受者的皮肤或粘膜接触，如果活性剂被皮肤吸收，则受控的和预定的活性剂流便给入受者。在微胶囊情形下，胶囊剂也可以起膜的作用。
在透皮给予本发明化合物的另一种装置中，基质中含有药物活性化合物，药物活性化合物是从基质以所需逐渐、恒定和控制的速率输送的，基质可通过弥散或多孔流释放出化合物，释放是速率调控的。不需要膜的所述系统描述于美国专利U.S.3,921,636中，在这些系统中至少能有两种类型的释放，当基质无孔时则通过扩散放出。将药物有效化合物溶解于基质中并通过基质本身扩散。当药物有效化合物通过液相以基质孔输送时则通过微孔流释放。
当结合其具体实施方案描述本发明化合物时，不言而喻的是本发明能够被进一步改进，并且，本发明往往包括了任何的变动、用途或下列适用的本发明，总之，本发明和包括所述本发明装置的原理公开的是其中已知或本领域中常规的实践。
神经变性疾病典型地与NMDA受体的缺损有关系，因此，式(Ⅰ)化合物可以用于诊断过程，以辅助医师诊断神经变性疾病，化合物可以用本领域已知造影剂如同位素离子标记，并施于患者以测定患者是否表现出NMDA受体数量的减少和缺损发生的速率。
权利要求
1.下式化合物及其药用加成盐
其中X选自羟基，生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺；Y选自羟基，生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺；R是1-3个取代基，所述取代基独立地选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，-CF3和-OCF3；R1选自氢和C1-C4烷基；R2是选自下式的基团
其中R3选自氢和C1-C4烷基；R4是1-2个取代基，所述取代基独立地选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和-CF3；R5是C1-C4烷基；R6是C1-C4烷基；R7是1-2个取代基，所述取代基独立地选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和-CF3。
2.权利要求1的化合物，其中，R2是选自下式的基团
其中R3选自氢和C1-C4烷基；和R5是C1-C4烷基。
3.权利要求1的化合物，其中X选自羟基、C1-C4烷氧基或NH2。
4.权利要求1的化合物，其中Y选自羟基、C1-C4烷氧基或NH2。
5.权利要求3的化合物，其中X选自羟基、甲氧基、乙氧基或NH2。
6.权利要求4的化合物，其中Y选自羟基、甲氧基、乙氧基或NH2。
7.权利要求3的化合物，其中X是羟基。
8.权利要求4的化合物，其中Y是羟基。
9.权利要求1的化合物，其中化合物是(E)或(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯或其混合物。
10.权利要求1的化合物，其中化合物是(E)或(Z)-2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯或其混合物。
11.权利要求1的化合物，其中化合物是(E)或(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯或其混合物。
12.权利要求1的化合物，其中化合物是(E)或(Z)-2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯或其混合物。
13.权利要求1的化合物，其中化合物是(E)或(Z)-2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯或其混合物。
14.权利要求1的化合物，其中化合物是(E)或(Z)-2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯或其混合物。
15.权利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
16.权利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
17.权利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
18.权利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
19.权利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
20.权利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸))丙烯酸。
21.权利要求1的化合物，其中化合物是(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
22.权利要求1的化合物，其中化合物是(Z)-2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
23.权利要求1的化合物，其中化合物是(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
24.权利要求1的化合物，其中化合物是(Z)-2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
25.权利要求1的化合物，其中化合物是(Z)-2-(3-(N-异丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
26.权利要求1的化合物，其中化合物是(Z)-2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸))丙烯酸。
27.药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物。
28.药物组合物，该药物组合物含有与药用载体混合的治疗有效量的权利要求1化合物。
29.治疗神经变性疾病的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
30.预防脑组织缺血/缺氧/低血糖损伤的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
31.治疗焦虑的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
32.产生镇痛效果的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明是新颖的兴奋性氨基酸拮抗剂(此处所指为式(Ⅰ)化合物)。这些新颖的拮抗剂有益于作为NMDA(N－甲基－D－天冬氨酸)拮抗剂。
文档编号A61P25/00GK1232452SQ97198400
公开日1999年10月20日 申请日期1997年8月18日 优先权日1996年9月30日
发明者B·L·哈里森, R·S·格罗斯, B·M·巴罗恩 申请人:赫彻斯特马里恩鲁斯公司