专利名称：N-甲基-d-天冬氨酸拮抗剂的制作方法
本申请是申请系列号508，333(申请日期1990年4月11日)的部分继续申请，而508，333是申请系列号409，478(申请日期1989年9月19日)的部分继续申请。
本发明是关于β-酮、β-肟和β-肼膦酸酯的一类新的NMDA拮抗剂。另一方面，本发明还涉及治疗癫痫，例如由于中风、心搏停止、低血糖、脑或脊髓的物理损伤所引起的神经损伤，神经变性疾病，焦虑，并可用于减轻疼痛。此外，本发明还涉及含有上述NMDA拮抗剂的药用组合物。
已经发现了一类作用于NMDA受体的兴奋性的新的氨基酸拮抗剂及其药学上适用的酸加成盐、药学上适用的碱加成盐、它们的互变异构体、光学异构体和几何异构体，它们可以用下式表示
式中B代表氢、C1～4烷基或CF3;
R1和R2各自独立地代表氢、C1～4烷基、环烷基、烷基苯基、-CF3、苯基或取代的苯基;
M代表N-O-R3或N-NH-R3，其中R3代表氢、C1～4烷基或烷基苯基;
A代表亚甲基或三亚甲基桥基，两者之一可以由直到2个取代基有选择地取代，取代基系选自-CF3、C1～4烷基、环烷基、烷基苯基、苯基、取代的苯基;
B代表下述取代基之一
或H2N-CX-COOZ其中Z代表氢、C1～4烷基、环烷基、三烷基氨基、烷基苯基、苯基苯取代苯基;
X代表烷基、烷基苯基或三氟甲基;
但附有下述条件a)在式Ⅰ中，当R、R1和R2为氢，A为未被取代的亚甲基，并且B代表H2N-CH-COOZ(其中Z为氢)时，那么该化合物不以其L-异构体形式存在;
b)由R、R1和R2所代表的取代基中至少有1个必须是氢原子;
c)当B代表哌嗪衍生物或α-取代的氨基酸时，那么由R1和R2所代表的取代基至少有一个必须是氢原子;
d)当B代表噁唑酮衍生物时，那么R必须是氢。
在本申请中应用的术语解释如下a)术语“低级烷基和C1～4烷基”是指含有1～4个碳原子的支链或直链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等;
b)术语“低级烷氧基和C1～4烷氧基”是指含有1～4个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等;
C)术语“环烷基”是指环己基或环戊基;
d)术语“取代的苯环”是指由直到3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自以下一组基团卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、CF3、OCF3、OH、CN、NO2、COOR3和CONR3R4，其中R3和R4代表氢或C1～4烷基。上述取代基可以是相同的或不同的，可以在邻、间和对位的任一位置。
e)术语“烷基苯基取代基”是指下式结构-(CH2)m-C6H5，其中m为整数1～3。该苯环可以直接按上述的方式被取代。
f)术语“哌嗪衍生物”是指
g)术语“α-取代的氨基酸”是指H2N-CX-COOZh)术语“噁唑酮”是指
i)术语“三烷基氨基”是指
其中n代表数字2-4，Alk和Alk1各自独立地代表C1～4烷基。
j)术语“肟”是指其中M代表N-O-R3的上述化合物;
k)术语“肼”是指其中M代表N-NH-R3的上述化合物;
m)术语“卤素”是指氯、氟或溴原子。
术语“药学上适用的酸加成盐”是指以式Ⅰ、Ⅰa表示的碱基化合物或其任一中间体与任一无毒的有机酸或无机酸形成的加成盐。可以形成合适盐的无机酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和酸式金属盐(如原磷酸-氢钠、硫酸氢钾)。可以形成合适盐的有机酸包括一、二和三羧酸，一、二和三羧酸的实例有乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对-甲苯磺酸、磺酸(如甲磺酸和2-羟基乙磺酸)。上述盐可以按水合物或基本上无水的形式存在。一般来讲，上述化合物的酸加成盐在水和各种亲水有机溶剂中是可溶的，并且与其游离碱形式相比酸加成盐通常具有较高的熔点。
术语“药学上适用的碱加成盐”是指以式Ⅰ、Ⅰa表示的化合物或其任一中间体与任一无毒的有机碱或无机碱形成的加成盐。可以形成合适盐的碱的例子有碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡;氨;脂肪族、脂环族或芳香族有机胺类，例如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
某些式Ⅰ和式Ⅰa化合物以光学异构体形式存在。在本申请中除另有说明，否则以式Ⅰ或Ⅰa表示的任一化合物包括特定的光学异构体或光学异构体的混合物。该特定的光学异构体可以用本技术领域已知的方法进行分离得到，例如用手性固定相色谱法或经过形成手性盐进行拆分，然后用选择性结晶进行分离。另外，应用特定的光学异构体作为起始原料可以制得相应的异构体作为最终产物。
研究式Ⅰ其结果表明，式Ⅰ所示的β-酮膦酸酯以互变异构平衡状态存在，其中基参与酮-烯醇形式平衡反应。很显然，当该化合物以其烯醇形式存在时，那么R1和R2两者不会都键合到所示的碳原子上，这是熟悉本技术领域的技术人员所熟知的。因此，只有其中R1或R2为氢的所述化合物才存在上述互变异构现象。该互变异构现象可以表示如下
由于烯醇形式互变异构体有双键，所以烯醇形式互变异构体可以几何异构体形式存在。该烯醇形式有下述顺式和反式异构体
在其中A代表三亚甲基的式Ⅰ化合物中，还建立了另一平衡反应。其中化合物经历分子内缩合形成了环状的亚胺。这样的酮-亚胺平衡反应的一个实例可以表示如下
在其中M为肟衍生物的式Ⅰa化合物中，肟取代基可能以2种构型之一，即顺式或反式存在。
应该将式Ⅰ或Ⅰa化合物看作为包括酮式化合物、顺式或反式构型的烯醇式化合物、环状的亚胺型化合物、顺式或反式的肟衍生物等。权利要求也指定包括这些化合物。
式Ⅰ所包括的化合物的具体实例有a)R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸b)R-2-氨基-6-氧代-7-膦酰基庚酸c)4-(2-氧代-3-膦酰基丙基)-2-哌嗪羧酸d)R-4-(2-氧代-3-膦酰基丙基)-5-氧代-3-噁唑烷e)4-氧代-5-膦酰基-2-甲基正缬氨酸f)4-氧代-5-膦酰基-3-甲基正缬氨酸g)R-4-氧代-5-膦酰基-5-甲基正缬氨酸h)4-氧代-5-膦酰基-3，5-二甲基正缬氨酸i)5-(羟基甲氧基氧膦基)-4-氧代正缬氨酸j)4-氧代-5-膦酰基-2-(2-苯基乙基)正缬氨酸k)4-氧代-5-膦酰基-5-(2-苯基乙基)正缬氨酸l)R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸乙酯m)R-2-氨基-6-氧代-7-膦酰基庚酸乙酯n)4-氧代-5-膦酰基-2-甲基正缬氨酸乙酯o)R-4-氧代-5-膦酰基-5-甲基正缬氨酸苄基酯p)4-氧代-5-膦酰基-2-(4′-三氟甲基苯基乙基)正缬氨酸q)4-(2-氧代-3-膦酰基丙基)-2-哌嗪羧酸乙酯r)4-(肟基)-5-膦酰基正缬氨酸s)4-(甲氧基亚氨基)-5-膦酰基正缬氨酸t)4-(苄基肼基)-5-膦酰基正缬氨酸
u)4-〔(苯基甲氧基)亚氨基〕-5-膦酰基正缬氨酸v)R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸甲酯w)4-〔(2′-苯基乙氧基)亚氨基〕-5-膦酰基正缬氨酸。
作为一类药物，由于其优良的效果，生物利用度等特征，因此某些式Ⅰ和Ⅰa化合物被优先选用。A代表亚甲基，B代表哌嗪衍生物或氨基酸(在其α位可以被有选择地取代)是较好的。
较好的化合物的实例有a)R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸b)R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸乙酯c)R-4-氧代-5-膦酰基-5-甲基正缬氨酸d)R-4-氧代-5-膦酰基-5-甲基正缬氨酸乙酯e)4-(2-氧代-3-膦酰基丙基)-2-哌嗪羧酸f)4-(2-氧代-3-膦酰基丙基)-2-哌嗪羧酸乙酯g)R-4氧代-5-膦酰基-2-甲基正缬氨酸h)R-4-氧代-5-膦酰基-2-甲基正缬氨酸乙酯i)4-(肟基)-5-膦酰基正缬氨基j)4-(甲氧基亚氨基)-5-膦酰基正缬氨基k)4-〔(苯基甲氧基)亚氨基〕-5-膦酰基正缬氨酸l)R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸甲酯m)4-〔(2′-苯基乙氧基)亚氨基〕-5-膦酰基正缬氨酸。
式Ⅰ化合物可以应用本技术领域已知的方法进行制备。
其中B代表氨基酸或氨基酸衍生物(即H2N-CH-Cooz)，R代表氢原子的上述化合物可以按下述反应路线Ⅰ所示的方法进行制备。
反应路线Ⅰ
在反应路线Ⅰ的步骤A中，将式Ⅱ所示的氨基酸(式中A与式Ⅰ中相同)进行保护反应，使氨基甲酸苄酯保护基(pg)置于氨基酸的游离胺上，这样得到了受保护的氨基酸(式Ⅲ)。在反应路线I的B步骤中，将受保护的氨基酸(式Ⅲ)与多聚甲醛反应。通过将式Ⅲ受保护的氨基酸转变成如式Ⅳ所示的噁唑酮，这样就进一步地保护了该氨基酸。在步骤C中，使上述噁唑酮与亚硫氯反应，这样就将酰氯引入到分子中，得到式Ⅴ的酰氯。
在步骤D中，有选择地在过渡金属催化剂的存在下，使式Ⅴ的酰氯与膦酸酯(式Ⅵ，其中R1和R2与式Ⅰ中相同，M代表合适的阳离子，各个Y独立地代表C1～4烷基)进行偶合反应。该偶合反应的结果得到受保护的β-酮膦酸酯衍生物(式Ⅶ，其中A、R1、R2和Y均同上)。在步骤E中，进行脱去保护反应，这样从β-酮膦酸酯分子中脱去了所有的保护基。该反应脱去了氨基甲酸苄酯保护基、噁唑酮保护基以及Y代表的烷基。在不是必须的步骤F中，可以在式Ⅰ所示的最终产物膦酸官能团上引入酯官能团。
在反应路线Ⅰ的步骤A中合适的起始原料是氨基酸，其中A代表与最终产物式Ⅰ要求相同的亚甲基或三亚甲基。步骤A的保护反应可以用本技术领域已知的方法进行。在约室温下，在约0.05～0.2摩尔氢氧化钠溶液中，通常将式Ⅱ所示的氨基酸与1～1.5当量的氯甲酸苄酯进行反应。通常将反应物一起搅拌1～3天。应用本技术领域已知的方法，例如用有机溶剂萃取或浓缩，可以从上述反应中得到式Ⅲ受保护的氨基酸。
在步骤B的保护反应中，应用本技术领域已知的方法可以将噁唑酮保护基置于式Ⅲ受保护的氨基酸上。通常在酸催化剂，如对甲苯磺酸存在下将式Ⅲ所示的氨基酸与2～3当量的多聚甲醛反应。催化剂一般存在于反应中，催化剂的用量约为相当于所用氨基酸数量的1～3%(重量/重量)。通常在有机溶剂(如苯)中，于40℃～回流温度将反应物一起搅拌约1～4小时。
应用本技术领域已知的方法，例如浓缩或萃取，可以从上述反应中得到式Ⅳ所示的噁唑酮。如果需要，用有选择的酸、碱，或通常有机溶剂萃取，可以将式Ⅳ受保护的氨基酸纯化。
下一步的反应是制备式Ⅴ所示的酰氯，如步骤C所示。应用本技术领域已知的方法可以制得该酰氯。通常将式Ⅳ所示的噁唑酮与约3～4当量的硫酰氯反应。反应可以在无溶剂下进行，或者在溶剂(如氯仿)中进行。反应时间为在回流下进行10～20分钟。反应完成之后通过真空下浓缩，可以从反应中得到式Ⅴ所示的酰氯。
在反应步骤D中，使式Ⅴ所示的酰氯与式Ⅵ所示的膦酸酯进行偶合反应。合适的膦酸酯是其中R1和R2代表与所需产物式Ⅰ中相同的取代基。在该膦酸酯中Y所代表的烷基不保留在最终产物中。M所代表的阳离子通常是锂或锌。式Ⅵ所示的膦酸酯的制备方法在本技术领域中是已知的。
该偶合反应可以应用本技术领域已知的方法进行。通常使等摩尔量的膦酸酯与合适的碱(如正丁基锂)进行反应，生成阳离子膦酸酯。然后在过渡金属催化剂(如碘化亚铜)的存在下，与约过量10%摩尔的酰氯反应。催化剂通常以等当量存在于反应中。通常将反应物在约-78℃～室温下反应约2～16小时。用本技术领域已知的浓缩或萃取方法，可以从该反应中得到生成的受保护的β-酮膦酸酯衍生物(式Ⅶ)。如果需要，用本技术领域已知的层析方法(例如快速层析)可以将β-酮膦酸酯进 纯化。
步骤E所示的脱去保护反应可以应用本技术领域已知的方法进行。该步脱去保护反应可以用来脱去氨基甲酸苄保护基(Pg)、噁唑酮保护基和Y所代表的烷基，这样得到β-酮膦酸酯(式Ⅰ)。通常在溶剂(如二氯甲烷)中，使受保护的β-酮膦酸酯衍生物(式Ⅶ)与化学计算量的三甲基甲硅烷基碘化物(TMSI，约4当量)反应。该脱保护反应一般在室温下进行，反应时间约为3～5小时。所应用的三甲基甲硅烷基碘化物的数量是重要的。没有应用化学计算量的TMSI将会产生其中并非所有的保护基都脱去的化合物。
如果Z代表除了氢以外的取代基，那么需要进行选择性的酯化步骤F。该步酯化可以应用本技术领域已知的方法进行。合适的酯化方法包括在酸存在下将β-酮膦酸酯与醇一起回流。该醇在结构上应该与所需的酯部分相一致。也可以应用本技术领域中的其他方法。
应用本技术领域已知的方法，还可以制得其中R代表氢、B代表下式噁唑酮的式Ⅰ化合物
除了轻微的变动之外，应用上述反应路线Ⅰ中相同的合成方法可以制得所述化合物。唯一的变动之处在步骤E的脱去保护反应中应用的TMSI量的变化。约3当量的TMSI可以产生式Ⅰ所示的β-酮膦酸酯，其中氨基甲酸苄酯保护基和Y代表的烷基被脱去，但其中噁唑酮基仍保留在分子中。
其中B代表哌嗪基的式Ⅰ化合物也可以按照本技术领域已知的方法制备。例如，它们可以用下面反应路线Ⅲ中所述的方法制备。
反应路线Ⅲ的第1步是在式Ⅷ所示的哌嗪衍生物(其中Y代表C1～4烷基)和式Ⅸ所示的卤素-烯醇膦酸酯衍生物(其中R1和A与式Ⅰ中相同，E为C1～4烷基或CF3，各个Y独立地代表C1～4烷基)之间进行N-烷基化。该步N-烷基生成式X所示的烯醇膦酸酯衍生物(其中Y、E、R1和A的定义同上)。然后将式X所示的烯醇膦酸酯衍生物进行水解反应，这样便脱去Y代表的保护基，并且使烯醇基转变成羰基。根据所应用的酸的浓度，该水解反应还可以脱去E代表的保护基。在所需的式Ⅰ化合物中如果需要R代表氢原子，那么应该进行完全的水解。在所需的式Ⅰ产物中如果需要Z代表酯，那么应该进行步骤C的有选择的酯化反应。
式Ⅷ所示的哌嗪(其中Y代表C1～4烷基)是起始原料之一。烷基Y不保留在最终产物中，因此它的属性是不重要的。另一起始原料是式Ⅸ所示的卤素-烯醇膦酸酯(其中各个Y独立地代表C1～4烷基，E代表C1～4烷基或CF3，R1和A与式Ⅰ中相同)。R1代表的取代基和A要保留在最终产物中，因此所用卤素-烯醇膦酸酯中的R1和A应该与所需的式Ⅰ最终产物为相同的取代基。Y代表的烷基不保留在最终产物中，因此它们的属性是不重要的。E代表的取代基可以保留在最终产物中这取决于是进行部分还是完全水解。如果E代表CF3或C1～4烷基，那么应该在所用的卤素-烯醇膦酸酯的E处含有该取代基。式Ⅷ所示的哌嗪和式Ⅸ所示的卤素-烯醇膦酸酯的制备方法在本技术领域中是已知的。
可以用本技术领域已知的方法进行N-烷基化反应。通常在极性溶剂(如水)中使约等摩尔量的哌嗪衍生物与卤素-烯醇膦酸酯一起反应约0.5～18小时。N-烷基化反应一般在碱(如氢氧化钠)存在下于室温进行。碱通常以约1～3相当量存在。应用本技术领域已知的方法，例如萃取或浓缩可以从反应中得到生成的式Ⅹ所示的烯醇哌嗪衍生物。如果需要，式Ⅹ所示的烯醇哌嗪衍生物可以用本技术领域已知的色谱技术，例如离子交换色谱法进行纯化。
然后将式Ⅹ所示的烯醇哌嗪进行水解脱去保护反应，结果脱去Y代表的保护基，并根据反应条件可以脱去E代表的保护基。为了脱去Y和E两者代表的保护基，将式X所示的烯醇哌嗪衍生物与约6M溶液的无机酸(如盐酸)进行反应。该水解反应在约60℃～回流温度下进行约1～18小时。另一方面，按照反应路线Ⅰ所示的方法，应用TMSI可以脱去所有的保护基。
使其中E不从分子中脱去的部分水解可以按下法进行将烯醇哌嗪与1M无机酸(如盐酸)溶液在60℃～回流温度反应1～8小时不管应用哪种脱去保护的方法，应用浓缩或萃取的方法，均可以上述反应中得到所需的式Ⅰ化合物。然后用色谱技术如离子交换色谱或用溶剂系统(如水和醇)重结晶的方法，可以进行纯化。
如果Z代表酯官能团，那么需要进行酯化反应，以便在Z位置上接上所需的取代基。该酯化反应可以按反应路线Ⅰ中步骤F的酯化反应相同的方法进行。也可以按相同的方法得到酯化了的产物并进行纯化。
应用下面反应路线Ⅳ中的合成方法，可以制得其中B代表α-取代的氨基酸(即H2N-CX-COOZ)的式Ⅰ化合物。
在反应路线Ⅳ的步骤A中，使式Ⅺ所示的3，6-二甲氧基-哌嗪衍生物(其中X同式Ⅰ中的定义)与上面式Ⅸ所示的卤素-烯醇膦酸酯衍生物(其中R1和A同式Ⅰ中的定义，各个Y独立地代表C1～4烷基，E为C1～4烷基或CF3)之间进行烷基化反应。烷基化反应生成式Ⅻ所示的哌嗪膦酸酯衍生物，其中X、A、R1、E和Y的定义同上。在步骤B中，使式Ⅻ所示的哌嗪膦酸酯衍生物进行水解，结果哌嗪环裂开，脱去Y代表的烷基，并且根据进行水解的方式可以脱去E代表的取代基。该水解反应生成了式Ⅰ所示的β-酮膦酸酯衍生物，其中B代表α-取代的氨基酸(即H2N-CX-COOZ)。如果Z代表酯基，那么需要进行步骤C的酯化反应。
用作为起始原料的3，6-二甲氧基-哌嗪中的X应该与式Ⅰ最终产物中所需的是相同的取代基。应用的式Ⅸ所示的卤素-烯醇膦酸酯中的A和R1应该与式Ⅰ最终产物中所需的是相同的取代基。Y代表的烷基取代基不保留在最终产物中，它们的具体属性不是关键性的。如果E代表CF3或C1～4烷基，那么应该在所用的卤素-烯醇膦酸酯的E处含有该取代基。式Ⅸ所示的卤素-烯醇膦酸酯和式Ⅻ所示的3，6-二甲氧基哌嗪的制备方法在本技术领域中是已知的。
步骤A所示的烷基化反应可以用本技术领域熟知的方法进行。通常首先将3，6-二甲氧基-哌嗪与约相当量的碱(如N-丁基锂)反应。反应一般在溶剂(如四氢呋喃)中进行，反应温度为-78℃～0℃，反应时间为约0.5～8小时。
然后将反应温热至约30℃，并将约等摩尔量的式Ⅸ所示的卤素-烯醇膦酸酯加到反应中。再将反应物一起搅拌约1～18小时。然后用水处理反应，通过萃取或浓度可以从反应中得到式Ⅻ所示的哌嗪膦酸酯衍生物。如果需要，可以通过本技术领域已知的层析方法(例如快速层析)，或者用溶剂系统(如乙酸乙酯/己烷)，按本技术领域已知的重结晶方法可以将式Ⅻ所示的哌嗪膦酸酯衍生物进行纯化。
下一步反应是使式Ⅻ所示的哌嗪膦酸酯衍生物按步骤B进行水解。水解反应可以应用本技术领域已知的方法进行。如果需要进行完全的水解(即R为氢)，那么使该哌嗪膦酸酯与0.25～6M的无机酸(如盐酸)溶液进行反应。脱去保护反应一般在约20℃～100℃进行，反应时间为1～18小时。
如果需要进行部分水解(即E代表的取代基仍保留在最终产物中)，那么该水解反应是用0.2～1M盐酸溶液，反应时间为1～2小时。经过完全水解或部分水解，通过浓缩或萃取可以从反应中得到生成的β-酮膦酸酯(式Ⅰ)。然后可以按反应路线Ⅲ步骤B的方式将式Ⅰ所示的β-酮膦酸酯进行纯化。
正如在其他反应路线中一样，如果Z代表酯官能团，那么需要进行步骤C所示的酯化反应。
其中R为非氢的取代基，B是氨基酸或氨基酸衍生物(即H2N-CH-COOZ)的式Ⅰ化合物也可以用上述反应路线Ⅳ所述的方法进行制备。唯一的变化是所用的起始原料。应用的3，6-二甲氧基哌嗪(式Ⅻ)中的X应该为氢原子。由于R为非氢的取代基，所以步骤B的脱保护反应该为部分水解。
其中B代表α-取代的氨基酸的式Ⅰ化合物，也可以通过上述式Ⅸ所示的卤素-烯醇膦酸酯与下式所示的亚胺(式ⅩⅢ，其中X同式Ⅰ中的定义，Ph代表苯环，AIK代表C1～4烷基)之间进行烷基化反应进行制备，
该步骤基化反应可以按反应路线Ⅳ步骤A中所述的烷基化反应相同的方法进行。该步烷基化反应生成下面式ⅪⅤ所示的亚胺膦酸酯，其中R1、X和A同式Ⅰ中的定义，Ph和AIK的定义同上，
然后按反应路线Ⅳ中步骤B的脱去保护反应相同的方式，使式ⅪⅤ所示的亚胺膦酸酯进行酸性水解，制得式Ⅰ所示的β-酮膦酸酯。正如在其他反应路线中一样，如果Z代表酯基，那么需要进行酯化反应。该步酯化反应可以按反应路线Ⅰ中步骤F所述酯化反应相同的方式进行。
式Ⅰa化合物也可以用本技术领域已知的方法制备。下面以反应路线Ⅴ叙述制备该类化合物的一个方法，
在反应路线Ⅴ中，使一个式Ⅰ所示的β-酮膦酸酯与式ⅩⅤ所示的肟或肼衍生物进行缩合反应，其中M与式Ⅰa中的定义相同。得到一个式Ⅰa所示的β-腙或β-肟。
缩合反应合适的反应物为β-酮膦酸酯，其中A、B、R1、R2和R代表与最终产物中所需的取代基相同，以及合适取代的肟或肼，其中M代表与最终产物中所需的取代基相同。缩合反应可以用本技术领域已知的方法进行。通常在缓冲溶液中使约相当量的式ⅩⅤ所示的化合物与式Ⅰ所示的β-酮膦酸酯反应。乙酸钠是一个合适的缓冲剂。反应一般在25℃～80℃下进行1～24小时。然后从反应中可以得到所需的式Ⅰa化合物，并且用凝胶过滤色谱或离子交换色谱进行纯化。
式Ⅰ和Ⅰa化合物是兴奋性的氨基酸拮抗剂。该类兴奋性的氨基酸对于NMDA受体复合物具有拮抗作用。它们优先与位于NMDA受体复合物上的谷氨酸接合点结合。它们可用于治疗多种疾病。
本发明的化合物具有抗惊厥作用，因此可用于治疗癫痫发作、精神运动性癫痫和自发性癫痫。表明本发明化合物具有抗癫痫作用的一个方法，是化合物具有抑制DBA/2品系小白鼠音源性惊厥的能力。该试验可以按下述方法进行。
通常给一组6-8只雄性DBA/2J品系对音源性敏感的小白鼠约0.01ug～100ug试验化合物。试验化合物经大脑内注射至脑的外侧室。第二组小白鼠经相同途径给予等体积的生理盐水作为对照。5分钟后将小白鼠单一地置于玻璃罐中，并使它们受110分贝的噪声刺激30秒。当噪声刺激时观察每只小白鼠癫痫发作的征兆。在统计学上对照组癫痫发作的发生率高于接受试验化合物的组。
表明本发明化合物具有抗癫痫作用的另一方法，是化合物具有抑制由于服用喹啉酸所引起的癫痫发作的能力。该试验可以按下述方法进行。
一组10只小白鼠通过大脑室内注入0.01～100ug试验化合物的5ul生理盐水溶液。第二组为对照组，有相同数量的小白鼠，并给予相同体积的生理盐水作为对照。约5分钟后，二组动物均经大脑室内注入7.7ug喹啉酸的5ul生理盐水溶液。然后观察15分钟小白鼠阵挛性癫痫发作的征兆。在统计学上对照组阵挛性癫痫发作的比率高于试验组。
式Ⅰ和Ⅰa化合物可以用于预防或减轻由于局部缺血、缺氧或低血糖所引起的CNS神经组织的损伤。所述局部缺血、缺氧或低血糖的典型例子有中风或脑血管意外事故、一氧化碳中毒、血胰岛素增多、心搏停止、淹弱、室息和新生期缺氧创伤。应该在缺氧、局部缺血或低血糖开始的24小时内给病体服用本发明化合物，以便使化合物能有效地减轻病体CNS损伤。
本发明化合物还可以用于治疗神经变性疾病，如抗迁顿氏疾病、阿耳茨海墨氏疾病、老年性痴呆、戊二酸酸血症型Ⅰ、多发性硬化痴呆以及与不能控制的癫痫发生有关的神经元的损伤。给有上述疾病的病体服用本发明化合物可以用来防止病体免遭进一步神经变性、或者可以减低神经变性发生的比率。
熟悉本技术领域的技术人员明白，本发明化合物不可能排除由于疾病或缺氧或低血糖的结果已经出现的CNS损伤。在本申请中所用的术语“治疗”是指化合物具有防止进一步损伤的能力，或者是指具有抑制发生进一步损伤比率的能力。
本发明的化合物具有抗焦虑的作用，因此可用于治疗焦虑。化合物抗焦虑的作用可以通过其停止大白鼠幼仔发声困苦的能力来表明。该试验是以下述现象为基础的。当将大白鼠的幼仔从其同窝仔中取出时，大白鼠幼仔将发出超声的发声。已经发现，抗焦虑药物可以阻止该超声的发声。该试验方法已有叙述，见Gardner，C.R.，Distress Vocalization in rat PuPsa simple Screening method for anxiohtic drugs.J。Pharmacol.Methods，14181-187(1985);Insel等Rat Pup ultrasonic isolation CallsPossible mediation by the benzodiapine receptor Complex，Pharmacol Biochem Behav，241263-1267(1986)。本发明化合物还具有镇痛作用，因此可用于减轻疼痛。
式Ⅰ和Ⅰa化合物是肌肉弛缓剂，因此可用于缓解肌肉麻痹。表明化合物可用作肌肉弛缓剂的一个方法是Straub的竖尾试验。该筛选方法是根据下述观察结果给小白鼠服用吗啡，可以使小白鼠的骶尾肌保持收缩，从而引起小白鼠尾巴抬高约90°角。肌肉弛缓剂可以防止骶尾肌收缩，因此可以抑制尾部抬起。这些试验已由K.O.Ellis等在Neuropharmacology.vol.13，pp.211-214(1974)上叙述。
为了显示上述的治疗作用，需服用的化合物剂量应该足够，以便使兴奋性的氨基酸对NMDA受体组合物产生抑制作用。根据需要治治疗的具体疾病、病体疾病的严重程度、病体的情况、需服用的具体化合物、给药途径以及存在于病体身上的其他疾病等因素，显示本发明化合物上述拮抗作用的剂量范围可以明显地改变。对于上述的疾病和病症，本发明化合物显示其治疗效果的剂量范围通常为约1mg/kg/天～500mg/kg/天。每天多次给药是合乎需要的，并且可以根据以上所述的情况进行改变。
可以通过多种途径服用本发明化合物。口服是有效的。也可以非经胃肠道，即可以经皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射或鞘内注射给予本发明化合物。
药用组合物可以应用本技术领域已知的方法进行制备。通常将拮抗作用剂量的化合物与药学上适用的载体一起混合制得药用组合物。
对于口服给药，可以将化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、小 剂、片剂、锭剂、熔融剂、粉剂、悬浮剂或乳剂。固体单位剂量形式可以是含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖和玉米淀粉的一般明胶类型的胶囊剂，或者可以是缓释制剂。另一方面，式Ⅰ和Ⅰa化合物可以与普通的片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)以及粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(如马铃薯淀粉或藻酸)、润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)一起制成片剂。将有效成分溶于药学上适用的水或非水溶剂中，可以制成液体制剂。该液体制剂中还可以含有本技术领域已知的防腐剂、悬浮剂、甜味剂和调味剂。
对于非经胃肠道给药，可以将化合物溶于生理上适用的药用载体中，并且或者以溶液剂或以悬浮剂应用。合适的药用载体的实施有水、生理盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇，或者是动物油、植物油和人工合成的油。药用载体还可以含有防腐剂、缓冲剂等，它们均是本技术领域已知的。当化合物经鞘内注射给药时，也可以将化合物溶于脑脊髓液中，这在本技术领域内是已知的。
本申请中应用的术语解释如下。
a)术语“病体”是指温血动物，例如豚鼠、小白鼠、大白鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩和人;
b)术语“治疗”是指化合物减轻、缓解或减慢病体疾病进程的能力;
c)术语“神经变性”是指在某种意义上根据具体的疾病所发生的神经细胞总数逐步死亡或消失，同时可导致脑损伤。
为了测定病体内化合物在血清、尿等中的浓度，还可以将化合物与惰性载体一起混合，并用于实验室试验，这在本技术领域内是已知的。
神经变性疾病通常与NMDA受体的减少有关。因此，式Ⅰ和Ⅰa化合物可以用于诊断，以便帮助内科医生诊断神经变性疾病。按照本技术领域已知的方法，本发明化合物可以用同位素进行标记，并且可以用作为显影剂。然后可以将它们给病体服用，以便测定病体的NMDA受体的数量和比率是否减少，在患有上述疾病的情况下，NMDA受体的数量和比率会出现减少。
下面叙述实例，以便更详细地叙述本发明。但无论如何不应将它们解释为是对本发明的限制。
实例Ⅰ本实例的目的是要表明按反应路线Ⅰ中步骤A和V.J.Lee与K.L.Rinehart(J.Am.Chem.Soc.1978，100，4237)所述的方式制备式Ⅲ所示受保护的氨基酸的方法A)N- 氧基羰基-D-天冬氨酸将D-天冬氨酸(25.0g，0.188mol)和 基氯甲酸酯(34.3ml，0.282mol)加到氢氧化钠(22.9g，0.564mol)的水(600ml)溶液中。所得的混合物在室温下搅拌3天。然后混合物用6MHcl酸化到PH为1，用乙酸乙酯萃取(3×250ml。合并萃取液、干燥(Mgso4)并蒸发，得到50.2g澄清的油状物，1HNMR(90MH2，CDcl3)δ3.05(2，bm)，4.65(1，bm)，5.25(2，S)，6.2(1，bs)，7.4(5，S)，10(1，bS)。
B)N- 氧基羰基-3-甲基-D，L-天冬氨酸用类似于上述的方法，将3-甲基-D，L天冬氨酸(10.0g，67mmol)和 基氯甲酸酯(12ml，100mmol)加到50%MaOH(16.7g，208mmol)的水(125ml)溶液中，得到19.0g N- 氧基羰基-3-甲基-D，L-天冬氨酸，为低熔点固体。1HNMR(90MH2，CDcl3/d6DMSO)δ1.1(3，d)，2.9(1，dt)，4.4(1，m)，4.95(2，S)，5.9(1，bd)，7.2(5，b)，7.9(1，bS)。
C)N-苯甲酰基羰基-D-2-氨基己二酸用类似于上述的方法，将D-2-氨基-己二酸(4.0g，24.8mmol)和
基氯甲酸酯(4.5ml，37.2mmommol)加到50%氢氧化钠(6.0g，74.4mmol)的水溶液中，得到7.5g N-苯甲酰羰基-D-2-氨基己二酸，为低熔点固体。1HNMR(300MH2，CDcl3)δ1.65(2，m)，1.78(2，m)，2.41(2，t)，3.8(1，t)，5.1(2，S)，7.4(5，m)。
实例Ⅱ本实例的目的是要表明按反应路线Ⅰ中步骤B以及M.ITOM(Chem.Pharm.Bull.1969，17，1679)所述的方式制备式Ⅳ所示的噁唑酮衍生物的方法。
A)R-5-氧代-4-乙酸-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯将N-苄氧基羰基-D-天冬氨酸(52g，195mmol)加到多聚甲醛(16g)和对甲苯磺酸(1g)的苯(1L)溶液中。溶解的混合物加热至沸，并共沸回流4 1/2 小时以除去水(迪安-斯达克榻分水器)。然后将混合物冷却并倒入1MHcl(500ml)中。所得的混合物用乙酸乙酯萃取(3×250ml)，合并萃取液并用5%碳酸氢钠洗涤(2×500ml)。合并碳酸氢盐萃取液，用6MHcl酸化，再用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发，得到25.9g低熔点的白色固体。1H NMR(90MH2，CDcl3)δ 3.05(2，m)，4.25(1，t)，5.05(2，S)，5.25(2，dd)，7.2(5，S)，7.5(1，bs)。
B)S-5-氧代-4-乙酸-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯用类似于上述的方法，将N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸(10g，37mmol)加到多聚甲醛(3g)和对甲苯磺酸(0.25g)的苯(250ml)溶液中，得到10.1g低熔点固体。1HNMR(90MH2，CDcl3)δ3.05(2，m)，4.25(1，t)，5.05(2，s)，5.25(2，dd)7.2(5，s)，7.5(1，bs)。
C)R，S-5-氧代-4-(α-甲基乙酸)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯用类似于上述的方法，将N-苄氧基羰基-3-甲基-D，L-天冬氨酸(18.8g，67mmol)加到多聚甲醛(6g)和对甲苯磺酸(0.5g)的苯(500ml)溶液中，得到13.5g低熔点固体。1H NMR(90MH2，CDcl3)δ1.5(3，d)，3.25(1，m)，4.2(1，D)，5.2(2，S)，5.35(2，dd)，7.2(5，b)，9.2(1，bs)。
D)R-5-氧代-4-丁酸-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯用类似于上述的方法，将N-苄氧基羰基-D-2-氨基己二酸(7.5g，24.8mmol)加到多聚甲醛(5g)和对甲苯磺酸(0.5g)的苯溶液中，得到5.83g澄清的油状物。1H NMR(90MH2，CDcl3)δ1.7(2，m)，1.95(2，m)，2.35(2，m)，4.3(1，m，5.2(2，s)，5.35(2，dd)，7.4(5，s)。
实施例Ⅲ本实例的目的是要表明按反应路线Ⅰ中步骤C和B、H、Lll与M.J.Miiier(Tetrahdron Lett.1984，25，927)所述的方式制备式Ⅴ所示的酰氯的方法A)R-5-氧代-4-(乙酰氯)-3-唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯将亚硫酰氯(20ml)加到R-5-氧代-4-乙酸-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(9.8g，35.1mmol)中，并回流10分钟。然后将溶液冷却，吹入经干燥的氮气流。再在减压下浓缩，得到淡黄色的油状物(10.4g)。1HNMR(90MH2，CDcl3)δ3.5(2，d)，4.2(1，t)，5.1(2，S)，5.25(1，dd)，7.2(5，S)。
B)S-5-氧代-4-(乙酰氯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基基)酯用类似于上述的方法，将亚硫酰氯(18ml)加到S-5-氧代-4-乙酸-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(10.1g，36mmol)中，得到10.8g黄色油状物。
C)R，S-5-氧代-4-(α-甲基-乙酰氯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯用类似于上述的方法，将亚硫酰氯(15ml)加到R，S-5-氧代-4-(α-甲基-乙酸)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯中，得到7.4g稻草色的油状物。
D)R-5-氧代-4-(丁酰氯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯用类似于上述的方法，将亚硫酰氯(8ml)加到R-5-氧代-4-丁酸-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(5.8g，18.9mmol)中，得到6.1g无色油状物。
实例Ⅳ本实例的目的是要表明按反应路线Ⅰ中步骤D耦合的方式和J.M.Vaslet，N.Collignon及P.Savignac Can(J.Chem.1979，57，3216)所述制备式Ⅶ所示受保护的β-酮膦酸酯的方法。
A)R-4-〔3-(二乙氧基氧膦基)-2-氧代丙基〕-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯在氮气下将二乙基甲基膦酸酯(25.1g，165mmol)溶于四氢呋喃(250ml)中，并冷却至-65℃，向该溶液中滴加2.7M正丁基锂(61ml，165mmol)的己烷溶液，15分钟内滴加完毕，保持在-65℃的温度下再搅拌10分钟。加入碘化亚铜(34.7g，182mmol)，所得的混合物温热至-30℃，再搅拌另外的1小时。然后滴加R-5-氧代-4-(乙酰氯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(54.2g，182mmol)的乙醚(250ml)溶液，并使温度保持在-30℃，所得的混合物再搅拌18小时。将反应液倒入水(750ml)中，混合物的水溶液用二氯甲烷萃取(3×250ml)。合并有机萃取液，经硅藻土垫过滤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到淡黄色的油状物。经硅胶快速层析，用100%乙酸乙酯洗脱，得到31.9g无色油状物。1HNMR(300MHz，(Dcl3)δ1.24(6，t)，2.95(2，d)，3.32(2，m)，3.98(4，m)，4.15(1，m)，5.1(2，S)，5.35(2，dd)，7.28(5，S);MS(CI)，M/Z414(MH+)。
B)S-4-〔3-(二乙氧基氧膦基)-2-氧代丙基〕-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯用类似于上述的方法，以S-5-氧代-4-(乙酰氯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(10.8g，36.3mmol)、甲基二乙基膦酸酯(5.0g，33mmol)、2.7M正丁基锂(12.2ml，33mmol)、碘化亚铜(6.91g，36.3mmol)、四氢呋喃(50ml)和乙醚(50ml)为原料，得到5.0g无色油状物。1H NMR(300MH2，CDCl3)δ1.25(6，t)，2，95(2，d)，3.32(2，m)，3.98(4，m)，4.15(1，m)，5.1(2，S)，5.35(2，dd)，7.28(5，S);MS(CI)，M/Z414(MH+)。
C)4-〔3-(二乙氧基氧膦基)-1-甲基-2-氧代丙基〕-5-氧代-3-(二乙基膦酸酯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯用类似于上述的方法，以5-氧代-4-(α-甲基乙酰氯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(7.4g，23.7mmol)、二乙基甲基膦酸酯(3.28g，21.5mmol)、2.7M正丁基锂(8.0ml，21.5mmol)、碘化亚铜(4.5g，23.7mmol)、四氢呋喃(40ml)和乙醚(40ml)为原料，得到3.17g无色油状物。1H NMR(90MH2，CDCl3)δ1.2(6，t)，1.4(3，d)，2.95(2，d)，4.1(4，m)，5.1(2，S)，5.25(2，dd)，7.25(5，S);MS(CI)，M/Z428(MH+)。
D)4-〔3-(二乙氧基氧膦基)-1，3-二甲基-2-氧代丙基〕-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯用类似于上述的方法，以5-氧代-4-(α-甲基乙酰氯)-3-噁唑烷羧酸、3-(苯甲基)酯(6.9g，22mmol)、二乙基乙基膦酸酯(3.32g，20mmol)、碘化亚铜(4.19g，22mmol)、四氢呋喃(50ml)和乙醚(50ml)为原料，得到2.1g无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1(6，m)，1.12(3，m)，1.96(3，m)，3.4(1，m)，3.6(1，m)，4.25(1，m)，5.2(2，S)，5.35(2，dd)，7.4(5，S);MS(CI)，M/Z442(MH+)。
E)R-4-〔3-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基-2-氧代丙基〕-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯用类似于上述的方法，以R-5-氧代-4-(乙酰氯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(4.79g，16.1mmol)、乙基二乙基膦酸酯(2.43g，14.6mmol)、2.7M正丁基锂(5.40ml，14.6mmol)、碘化亚铜(31g，16.1mmol)、四氢呋喃(30ml)和乙醚(40ml)为原料，得到2.1g澄清的油状物。1H NMR(90MHz，CDCl3)δ1.2(6，m)，1.25(3，S)，3.1(1，m)，3.8(1，m)，4.05(4，m)，5.1(2，S)，5.25(2，dd)，7.2(5，S);MS(SI)，M/Z428(MH+)。
F)R-4-〔5-(二乙氧基氧膦基)-4-氧代戊基〕-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯用类似于上述的方法，以R-5-氧代-4-(丁酰氯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(6.1g，18.7mmol)、甲基二乙基膦酸酯(2.6g，17mmol)、2.7M正丁基锂(6.3ml，17mmol)、碘化亚铜(3.6g，18.7mmol)、四氢呋喃(50ml)和乙醚(50ml)为原料，得到2.51g澄清的油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(6，t)，1.59(2，m)，1.80(1，m)，1.99(1，m)，2.61(2，m)，3.04(2，d)，4.13(4，m)，4.35(1，m)，5.2(2，S)5.35(2，dd)，7.4(5，S)。
实例Ⅴ本实例的目的是要表明按反应路线Ⅰ中步骤E所示的方式制备式Ⅰ所示的β-酮膦酸酯的方法。
A)R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸将R-4-〔3-(二乙氧基氧膦基)-2-氧代丙基〕-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(20.0g，48mmmmol)溶于二氯甲烷(750ml)和乙腈(750ml)中，在经干燥的氮气流下使其冷却至0℃。滴加三甲基甲硅烷基碘化物(27.6ml，20.1mmol)，10分钟内加完，所得的溶液温热至室温并搅拌4 1/2 小时。然后加入水(20ml)，反应液通入氮气，得到残余物。将残余物溶于二氯甲烷(250ml)和水(200ml)中。然后水层依次用二氯甲烷(10×20ml)和乙醚(3×300ml)洗涤，再经冷冻干燥得到黄色粉末。将粉末溶于最小体积的水中，通过BIORAD AG 50W-X8 H+型树脂并用水洗脱。将对水合茆三酮呈阳性的部分进行冷冻干燥，得到6.2g米色固体。固体再溶于最小量的水中，通过BIORAD AG 50W-X4 H+型树脂并用水洗脱，得4.8g白色固体，m.p.154℃(分解)。1H NMR(300MH2，D2O)δ3.05(2，dd)，3.35(2，m)，4.2(1，m);31P NMR(121MH2，D2O)δ12.4(S);MS(FAB)，M/Z212(MH+)。
元素分析，C5H10NO6P 1/2 H2OC H N计算值(%) 27.28 5.04 6.45实测值(%) 27.27 4.82 6.35用热重量分析法测定重量减轻，结果表明带有4.8%(重量计)的水。
B)S-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸用类似于上述的方法，以S-4-〔3-(二乙氧基氧膦基)-2-氧代丙基〕-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(5.0g，12mmol)、三甲基甲硅烷基碘化物(6.9ml，48mmol)、二氯甲烷(250ml)和乙腈(300ml)为原料，得到0.28g白色固体。m.p.155℃(分解)。1H NMR(300MHz，D2O)δ3.05(2，dd)，3.35(2，m)，4.2(1，m);31P NMR(121MHz，D2O)δ12.4;MS(FAB)，M/Z212(MH+)。
元素分析，C5H10NO6P 1/2 H2OC H N计算值(%) 27.28 5.04 6.45实测值(%) 27.07 4.98 6.37用热重量分析法测定重量减轻，结果表明带有3.9%(重量计)的水。
C)3.4-二甲基-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸用类似于上述的方法，以4-〔3-(二乙氧基氧膦基)-1，3-二甲基-2-氧代丙基〕-5-氧代-3-唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(2.0g，4.5mmol)、三甲基甲硅烷基碘化物(2.6ml，18.1mmol)、二氯甲烷(100ml)和乙腈(100ml)为原料，得到21.4mg白色固体，m.P。72℃(分解)。1H NMRδ1.25(6.m)，2.49(1，m)，4.22(1，m);31PNMR(21MHz，D2O)δ16.1(S);MS(FAB)，M/Z240(MH+)。
元素分析，C7H14NO6P 1/2 H2O
C H N计算值(%) 35.15 5.90 5.86实测值(%) 34.13 5.16 5.22用热重量分析法测定重量减轻，结果表明带有7.3%(重量计)的水。
D)3-甲基-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸用类似于上述的方法，以4-〔3-(二乙氧基氧膦基)-1-甲基-2-氧代丙基〕-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(3.17g，7.4mmol)、三甲基甲硅烷基碘化物(4.3ml，30.2mmol)、二氯甲烷(200ml)和乙腈(200ml)为原料，得到310mg白色固体，m.P.145℃(分解)。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.35(3，d)，3.21(2，dd)，3.61(6，m)，4.35(1，m);31P NMR(121MHz，D2O)δ11.90;MS(FAB)，226(MH+)。
元素分析，C6H12NO6P 1/2 H2OC H N计算值(%) 30.78 5.60 5.98实测值(%) 30.90 5.48 5.93用热重量分析法测定重量减轻，结果表明带有4.3%(重量计)的水。
E)R-5-甲基-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸用类似于上述的方法，以R-4-〔3-二乙氧基氧膦基)-3-甲基-2-氧代丙基〕-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(2.1g，4.9mmol)、三甲基甲硅烷基碘化物(2.9ml，20.4mmol)、二氯甲烷(150ml)和乙腈(150ml)为原料，得到70mg白色固体，m.p.140℃(分解)。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.35(3，m)，3.31(2，m)，3.54(1，m)，4.28(1，m);31P NMR(121MHz，D2O)δ16.3(S);MS(FAB)，M/Z226(MH+)。
元素分析，C6H12NO6P 1/2 H2OC H N计算值(%) 30.78 5.60 5.98实测值(%) 30.45 5.24 5.86用热重量分析法测定重量减轻，结果表明带有5.2mol%的水。
F)R-2-氨基-6-氧代-7-膦酰基庚酸用类似于上述的方法，以R-4-〔5-(二乙氧基氧膦基)-4-氧代戊基〕-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯甲基)酯(2.5g，5.7mmol)、三甲基甲硅烷基碘化物(3.2ml，22.8mmol)、二氯甲烷(150ml)和乙腈(150ml)为原料，得到400mg白色固体，m.p.82℃(分解)。1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ1.65(2，m)，1.90(2，m)，2.8(2，m)，3.1(2，d)，4.4(1，m);31P NMR(121MHz，D2O)δ9.3(S);MS(FAB)，240(MH+)。
元素分析，C7H14NO6P
C H N计算值(%) 35.15 5.90 5.86实测值(%) 35.38 5.60 5.80实例Ⅵ本实例的目的是要表明按反应路线Ⅲ的方式制备式Ⅰ所示的β-酮膦酸酯(其中β代表
嗪衍生物)的方法。
4-(2-氧代-3-膦酰基丙基)-2-
嗪羧酸将
嗪-2-羧酸盐酸盐1.2g(7.2mmol)溶于水(25ml)和80%氢氧化钠(1.4g)中，加入二甲基-1-溴-2-甲氧基丙烯基膦酸酯(2.4g，9.3mmol)。所得的溶液在氮气流下搅拌18小时，然后用1M盐酸化至PH3.0。反应液通入氮气流，得到残余物，然后将残余物溶于最小量的水中，通过BIORAD AG 1-X8乙酸型树脂并用水洗脱。将对水合茆三酮呈阳性的部分冷冻干燥，并与6M盐酸(50ml)一起回流6小时进行水解。将气流通入反应液中，得到残余物，通过Amberlite CG-50离子交换树脂并用水洗脱，经冷冻干燥得到71mg白色固体。1H NMR(300MHz，D2O)δ3.02(2，d)，3.3-3.6(3，m)，3.6-3.8(2，m)，3.7(1，m)，3.71(2，m);31P NMR(121MHz，D2O)δ12.25。
实例Ⅶ本实例的目的是要表明按U.SchollKopf，V。Groth，K.O.Westphalen和C.Weng(Synthesis 1981，969)所述的方式制备式Ⅰ所示的各种β-取代的β酮膦酸酯的方法。
2-甲基-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸的合成向苯甲醛(6.6ml，65.1mmol)、硫酸镁(6g)和三乙胺(20ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入D，L-丙氨酸乙酯盐酸盐(10.0g，65.1mmol)，并在室温下搅拌18小时。滤出固体，滤液在乙醚(250ml)和水(250ml)之间进行分配。分离有机层、干燥并蒸发，得到11.3g澄清的油状物。1H NMR(90NHz，CDCl3)δ1.2(3，t)，1.4(3，d)，4.0(1，m)，4.1(2，q)，7.4(5，m)，8.2(1，S)。
将油状物(2.62g，12.8mmol)加到四氢呋喃(200ml)中，冷却至-78℃并保持 1/2 小时。加入六甲基甲硅烷胺锂(1.0M己烷溶液，12.8mmol)，搅拌 1/2 小时。向其中滴入二甲基-3-溴-2-甲氧基丙烯基膦酸酯(3.3g，12.8mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液，在 1/2 小时内滴加完毕，将所得溶液搅拌并温热至室温18小时。然后将反应液倒入水(500ml)中并用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并有机萃取液、干燥并蒸发，得到残余物，经硅胶快速层析，用乙酸乙酯洗脱，得1.8g澄清的油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(3，b)，1.49(3，S)，3.3-3.8(11，m)，4.19(1，q)，4.49(1，d)7.5(5，m)，8.32(1，S)。
向油状物(1.8g，4.6mmol)中加入6M盐酸(400ml)，将混合物加热至沸，在氮气氛下回流6小时。然后蒸发溶液得到残余物。残余物溶于乙醇(10ml)中，加入异丙醇(3ml)和氧化丙烯(1ml)。所得的固体经过滤和干燥，得到0.75g，m.P.130℃(分解)。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.55(3，S)，3.05(1，ddd)，3.45(1，dd);MS(FAB)，M/Z226(MH+)。
实例Ⅷ本实例的目的是要说明使膦酸酯基保留在最终产物中的部分水解反应。
5-(羟甲氧基膦基)-4-氧代正缬氨酸将N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(3.1g，11.6mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，在干燥的氮气氛下冷却至-78℃。加入1M六甲基甲硅烷基胺锂的己烷溶液(12ml，12mmol)所得的有机溶液在-78℃下搅拌 1/2 小时。加入二甲基-3-溴-2-甲氧基丙烯基膦酸酯(3g，12mmol)，将该溶液搅拌并使其温热至室温，保持18小时。然后将反应液倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×250ml)。合并有机萃取液、干燥(MgSO4)并蒸发，得到残余物。经硅胶快速层析，用乙酸乙酯和己烷(75∶25)洗脱，得到3.2g淡黄色油状物。向油状物(2.63g，5.9mmol)中加入1M盐酸(50ml)并回流1 1/2 小时。将所得溶液蒸发，得到残余物，通过BIORAD 50WX8H+型树脂，用水洗脱，得到0.65g白色固体m.P.110℃(分解)。1H NMR(300MHz D2O)δ3.15(1，d)，3.45(1，m)，3.61(3，d)，4.31(1，m);MS(FAB)，M/Z226(MH+)。
元素分析，C6H12NO6P 1/2 H2OC H N计算值(%) 30.78 5.60 5.98实测值(%) 31.11 5.57 6.07实例Ⅸ本实例要表明式Ⅰa所示的肟的制备方法。
A)4-(肟基)-5-膦酰基正缬氨酸将0.25g R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸(1.1mmol)与1.0g乙酸钠(12.2mmol)、0.50g盐酸羟胺(7.2mmol)和5ml水一起于40℃搅拌过夜。用高效液相色谱法检测起始原料消失，这说明该反应已完成。反应混合物通过Sephadex G-10柱，并用D.I.水洗脱。然后将对水合茆三酮呈阳性的部分合并，经冷冻干燥浓缩，得到153mg(59%)4-肟基)-5-膦酰基正缬氨酸，为白色吸湿性的固体，m.P.128℃(分解)。
元素分析，无水物C H N计算值(%) 26.56 4.90 12.39实测值(%) 21.13 4.45 9.85用热重量分析法测定重量减轻为9.7%。MS(FAB)，227.1(MH+);1H NMR(300MHz，D2O)δ4.25m，4.15m(总的1H)，30m(2H)，3.1m(2H);31P(1H，去偶合)δ14.8，15.75;31C32-34d，38，55，157d，177。
B)4-(甲氧基亚氨基)-5-膦酰基正缬氨酸按实例Ⅸ(A)的方法，将0.21g R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸和0.5g O-甲基羟胺盐酸盐进行反应，得到4-(甲氧基亚氨基)-5-膦酰基正缬氨酸(52%)，为白色吸湿性的固体，m.P.170℃(分解)。元素分析C H N计算值(%) 30.01 5.46 11.67实测值(%) 21.22 4.48 8.10用热重量分析法测定重量减轻为6.1%。MS(FAB)241.1(MH+);1H NMR(300MHz，D2O)δ4.1m(1H)，3.85d顺/反(3H)，3.0m(2H)，2.9m(2H);31P(1H)，去偶合)15+16.4(顺/反)。
C)4-〔(苯基甲氧基)亚氨基〕-5-膦酰基正缬氨酸按实例1X(A)的方法，将0.2g R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸与0.5g O- 基羟胺盐酸盐进行反应，得到100mg(33%)4-〔(苯基甲氧基)亚氨基〕-5-膦酰基正缬氨酸，为白色吸湿性的粉末状物，m.p.153℃(分解)。元素分析C H N计算值(%) 45.58 5.42 8.86实测值(%) 40.08 4.81 7.67
用热重量分析法测定重量减轻为9.8%。
MS(FAB)317.1(MH+);1H NMR(300MHz，D2O)δ7.45m(5H)，5.15d(2H)，4.1m(1H)，3.0m(2H)，2.9m(2H)。
D)4-〔(2′-苯基乙氧基)亚氨基〕-5-膦酰基正缬氨酸按实例1X(A-C)所述的方法，但用R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸和O-(2-苯乙基)羟胺盐酸盐为起始原料，制得4-〔(2′苯基乙氧基)亚氨基〕-5-膦酰基正缬氨酸。
实例Ⅹ本实例要表明制备式Ⅰa所示化合物(其中M为腙)的方法。
按实例Ⅸ(A-C)所述的方法，但用R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸和
基肼二盐酸盐为起始原料，制得4-(
基肼基)-5-膦酰基正缬氨酸。
实例Ⅺ本实例要说明制备式Ⅰa所示酯的方法。
A)R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸甲酯在氮气氛下于0℃向无水甲醇(500ml)中滴加新蒸馏的乙酰氯(25ml)，在15分钟内加完。再加入R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸(1.25g)，所得的混合物和加热至沸并回流16小时。将得到的溶液浓缩至油状物，并使其溶于无水甲醇(500ml)中，将该溶液回流16小时，在回流的同时向溶液中慢速通入氯化氢气流。冷却所得的溶液，吹入氮气流，得到残余物，然后将残余物通过BIORAD AGIX8(200-400目)树脂(乙酸盐型)，用水洗脱。将含所需产物的部分进行冷冻干燥，得到590mg白色固体，m.P.88℃(分解)。元素分析C H N计算值(%) 32.01 5.37 6.22实测值(%) 30.17 5.90 5.87用热重量分析法测定重量减轻为5.7mol%。MS(FAB)，M/Z226(MH+);1H NMR(300MHz，D2O)δ4.42(1H，e)，3.82(3H，S)，3.51(2H，m)，3.14(2H，dd);31P NMR(D2O，1H去偶合)11.4PPm。
B)R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸乙酯将R-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸(0.5g)加到无水乙醇(250ml)中，所得混合物用干燥的氯化氢气体饱和。混合物回流5小时，然后冷却、蒸发，得到残余物。将得到的残余物溶于水(100ml)中，再冷冻干燥，得到白色固体，m.P.98℃(分解)。元素分析C H N计算值(%) 30.50 5.49 5.08实测值(%) 29.51 5.69 5.04用热重量分析法测定重量减轻为0.4mol%。MS(FAB)，M/Z240(MH+);1H NMR(300MHz，D2O)δ4.42(1H，t)，4.29(2H，q)，3.51(2H，m)，3.25(2m，d)，1.28(3H，t);31P NMR(D2O，1H去偶合)14.6PPm。
权利要求
1.制备下式化合物、它们的药学上适用的酸加成盐，药学上适用的碱加成盐、互变异构体、光学异构体及几何异构体的方法。
式中R代表氢、C1～4烷基或-CF3；R1R2各自独立地代表氢、C1～4烷基、环烷基、烷基苯基、-CF3、苯基或取代的苯基；M代表N-O-R3或N-NH-R3，其中R3代表氢、C1～4烷基或烷基苯基；A代表亚甲基或三亚甲基桥基，它们中的任何一个可以由直到2个取代基有选择地取代，取代基系选自以下一组基团-CF3、C1～4烷基、环烷基、烷基苯基、苯基、取代的苯基；B代表下述取代基之一，
或H2N-CX-COOZ式中Z代表氢、C1～4烷基、环烷基、三烷基氨基、烷基苯基、苯基或取代的苯基；X代表烷基、烷基苯基或三氟甲基；但附有下述条件a)在式Ⅰ中，当R、R1和R2是氢，A是未被取代的亚甲基，B代表H2N-CH-COOZ(其中Z为氢)时，那么该化合物不以其L-异构体形式存在；b)R、R1和R2代表的取代基中至少有1个必须是氢原子；c)当B代表哌嗪衍生物或α-取代的氨基酸时，那么R1和R2代表的取代基中至少有1个必须是氢原子，d)当B代表噁唑酮衍生物时，那么R必须是氢，该方法包括A)对其中B代表氨基酸、氨基酸衍生物(即H2N-CH-COOZ)或噁唑酮衍生物，R代表氢的式IA化合物，可以按反应路线Ⅰ所示的反应进行制备，其中Pg为氨基甲酸苄酯保护基，M为合适的阳离子，Y为C1～4烷基，R1、R2、A和Z的定义同上，
B)对其中B代表哌嗪基的化合物可以按照反应路线Ⅲ所示的反应进行制备，其中Y、E、R1、A和Z的定义同上，
c)其中B代表α-取代的氨基酸(即H2N-CX-COOZ)的化合物可以按照反应路线Ⅳ所示的反应进行制备，其中X、Y、E、A、R1和Z的定义同上，
d)式Ia化合物可以按照下述反应路线进行制备，其中R、R1、R2、A、B和M的定义同上，
E)其中B为取代的氨基酸的化合物可以通过
之间烷基化反应，并使产物进行酸水解完成制备，其中AlK为C1-4烷基，Ph为苯基，Y、E、A、R2和X的定义同上。
2.按照权利要求1所述的方法，其中A代表亚甲基。
3.按照权利要求1所述的方法，其中A代表三亚甲基。
4.按照权利要求2所述的方法，其中R代表氢或C1～4烷基。
5.按照权利要求4所述的方法，其中R1代表氢或C1～4烷基。
6.按照权利要求1所述的方法，其中B代表H2N-CX-COOZ。
7.按照权利要求1所述的方法，其中B代表
8.按照权利要求1所述的方法，其中X代表
9.按照权利要求6所述的方法，其中Z代表氢。
10.按照权利要求2所述的方法，其中所述的亚甲基由C1～4烷基取代。
全文摘要
本发明是关于一类新的β-酮、β-肟和β-肼膦酸酯类化合物，它们可用作为NMDA受体拮抗剂。
文档编号C07F9/6509GK1050387SQ90104580
公开日1991年4月3日 申请日期1990年9月19日 优先权日1989年9月19日
发明者惠顿·杰弗里·保罗, 巴洛·布鲁斯·米歇尔 申请人:默里尔多药物公司