取代噻唑酮类分泌型天冬氨酸蛋白酶抑制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化合物技术领域，具体地说，涉及一种新型的取代噻唑酮类分泌 型天冬氨酸蛋白酶抑制剂一一 {4-氧-3-(取代）苯基-2-[(取代）苯亚氨基]噻唑烷-5-亚 烯基}(取代）苯基类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 近年来，随着抗菌素、肿瘤放化疗和器官移植等治疗手段的广泛应用，以及艾滋病 患病率的急剧增涨，白念菌、烟曲霉菌和新生隐球菌等深部真菌感染的患病群体大幅度增 加。耐药念珠菌的增加现已成为临床抗真菌治疗的一大挑战，而现有的抗真菌药物具有一 定的局限性。目前，抗真菌药物主要针对四种靶酶：羊毛留醇14α-去甲基化酶（唑类抗 真菌药物，如氟康唑）、真菌细胞膜脂质（多烯类抗真菌药物，如两性霉素）、真菌细胞壁 β -1，3葡聚糖合成酶（脂肽类抗真菌药物，如米卡芬净）和角鲨烯环化酶（丙烯胺类抗真 菌药物，如萘替芬）。但这些药物普遍存在抗菌谱窄、不良反应强、生物利用度差、易产生耐 药性等缺点。因此，寻找抗真菌药物研宄新策略和新型靶点显得十分重要。大量实验证明， 分泌型天冬氨酸蛋白酶（secreted aspartic protease，Sap)是白色念珠菌致病的重要毒 力因素，并已经显示了作为抗真菌新靶点的良好前景。Sap2已经被证实具有多种生物学功 能，如为自身细胞提供营养、附着和入侵宿主细胞、破坏宿主的保护屏障、损害宿主免疫应 激反应等。Sap2与肽类和拟肽类的晶体复合物已见诸报道，但其小分子抑制剂的研宄仍处 于起步阶段。
[0003] 目前尚未见{4-氧-3-(取代）苯基-2-[(取代）苯亚氨基]噻唑烷-5-亚烯基} (取代）苯基类化合物的合成及其Sap2抑酶活性和体内抗真菌活性的相关报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种新型的噻唑酮类化合物及其制 备方法和用途。
[0005] 本发明提供了一种噻唑酮类化合物，所述的噻唑酮类化合物结构通式为：
[0006]
[0007] 其中：
[0008] &基团位于A、B环上除去连接位置的其它任何位置，在A、B环上可以是单取代或 多取代，R1基团选自氢、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、三氟甲基或卤 素等；所述的卤素为F、Cl、Br或I ;
[0009]馬基团位于C环上除去连接位置的其它任何位置，在C环上可以是单取代或多取 代，馬基团选自-OCH 2C00H、-di0CH2C00H 或 _00120)順502〇卩3等。
[0010] 优选地，所述的R1基团和R2基团选自下列情形中的任一种：
[0011] (I)R1基团为 H，R2基团为 2-0CH2C00H ;
[0012] (2) R1基团为 4-Me，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0013] (3) R1基团为 3-Me，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0014] (4) R1基团为 2-Me，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0015] (5) R1基团为 2, 4-diMe，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0016] (6) R1基团为 2, 5-diMe，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0017] (7)札基团为44，1?2基团为2-0〇12〇)0!1 ;
[0018] (8)札基团为34，1?2基团为2-0〇12〇)0!1 ;
[0019] (9)札基团为24，1?2基团为2-0〇12〇)0!1 ;
[0020] (10)札基团为4-(：1，1?2基团为2-0〇12〇)0!1 ;
[0021] (11)札基团为3-(：1，1?2基团为2-0〇12〇)0!1 ;
[0022] (12)札基团为2-(：1，1?2基团为2-0〇12〇)0!1 ;
[0023] (13) R1基团为 4-Br，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0024] (14) R1基团为 3-Br，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0025] (15) R1基团为 2-Br，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0026] (16) R1基团为 4-OMe，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0027] (17) R1基团为 3-0Me，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0028] (18) R1 基团为 4-OEt，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0029] (19) R1 基团为 3-0Et，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0030] (20) R1基团为 2-0Et，R 2基团为 2-0CH 2C00H ;
[0031] (21)札基团为3,4-虹]^，1?2基团为2-0〇12〇)0!1 ;
[0032] (22) R1基团为 H，R 2基团为 4-OCH 2C00H ;
[0033] (23) R1基团为 H，R 2基团为 3-0CH 2C00H ;
[0034] (24) R1基团为 H，R 2基团为 3, 4-diOCH 2C00H ;
[0035] (25) R1基团为 H，R 2基团为 2, 4-diOCH 2C00H ;
[0036] (26) R1基团为 4-Me，R 2基团为 4-OCH 2C00H ;
[0037] (27) R1基团为 4-Me，R 2基团为 3-0CH 2C00H ;
[0038] (28) R1基团为 4-Me，R 2基团为 3, 4-diOCH 2C00H ;
[0039] (29) R1基团为 4-Me，R 2基团为 2, 4-diOCH 2C00H ;
[0040] (30) R1基团为 4-OEt，R 2基团为 4-OCH 2C00H ;
[0041] (31)札基团为4-(^七，1?2基团为3-0〇12〇)0!1 ;
[0042] (32) R1基团为 4-OEt，R 2基团为 3, 4-diOCH 2C00H ;
[0043] (33) R1基团为 4-OEt，R 2基团为 2, 4-diOCH 2C00H ;
[0044] (34) R1基团为 3, 4-diMe，R 2基团为 3, 4-diOCH 2C00H ;
[0045] (35) R1基团为 3, 4-diMe，R 2基团为 2, 4-diOCH 2C00H ;
[0046] (36) R1基团为 2, 5_diMe，R 2基团为 3, 4-diOCH 2C00H ;
[0047] (37) R1基团为 2, 5-diMe，R 2基团为 2, 4-diOCH 2C00H ;
[0048] (38) R1基团为 4-F，R 2基团为 3, 4-diOCH 2C00H ;
[0049] (39) R1基团为 4-F，R 2基团为 2, 4-diOCH 2C00H ;
[0050] (40)札基团为4-(：1，1?2基团为3,4-(^00120)0!1 ;
[0051] (41)札基团为4-(：1，1?2基团为2,4-(^00120)0!1 ;
[0052] (42) R1 基团为 4-Br，R 2基团为 3, 4-diOCH 2C00H ;
[0053] (43) R1 基团为 4-Br，R 2基团为 2, 4-diOCH 2C00H ;
[0054] (44) R1基团为 4-OMe，R 2基团为 3, 4-diOCH 2C00H ;
[0055] (45) R1基团为 4-OMe，R 2基团为 2, 4-diOCH 2C00H ;
[0056] 上述部分优选化合物的化学结构和1H-NMR和MS数据见表1。
[0057] 表1.部分优选化合物的化学结构和1H-NMR和MS数据
[0058]
[0059]
[0068] 更优选地，所述的R1基团为4-Me，所述的R 2基团为2, 4-diOCH 2C00H。
[0069] 本发明还提供了所述的噻唑酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0070] (1)制备1，3-二（取代）苯基硫脲
[0071] (取代）苯胺和二硫化碳、三乙醇胺和硫粉于水中，回流搅拌反应，生成1，3-二 (取代）苯基硫脲；
[0072] (2)制备3-(取代）苯基-2-[(取代）苯亚氨基]噻唑烷-4-酮
[0073] 1，3-二（取代）苯基硫脲、无水醋酸钠和氯乙酸乙酯于无水乙醇中加热回流反应， 乙醇重结晶得到3_(取代）苯基_2-[(取代）苯亚氨基]噻唑烷-4-酮；
[0074] (3)制备5_[(2_氧代乙酸乙酯取代）苯亚烯基]_3-[(取代）苯基]_2-[(取代） 苯基亚氨基]噻唑烷-4-酮
[0075] 3_(取代）苯基_2-[(取代）苯亚氨基]噻唑烷-4-酮、（2-氧代乙酸乙酯取 代）苯甲醛和哌啶于无水乙醇中，60°C搅拌反应，得到5-[(2_氧代乙酸乙酯取代）苯亚烯 基]-3_[(取代）苯基]_2-[(取代）苯基亚氨基]噻唑烷-4-酮；
[0076] (4)制备所述的噻唑酮类化合物
[0077] 5-[(2-氧代乙酸乙酯取代）苯亚烯基]-3-[(取代）苯基]-2-[(取代）苯基亚氨
基]噻唑烷-4-酮和LiOH ·Η20于THF、MeOH和H2O的混合溶剂中，室温搅拌反应，得到所述 的噻唑酮类化合物：5-[(2_氧代乙酸取代）苯亚烯基]-3-[(取代）苯基]-2-[(取代）苯 基亚氨基]噻唑烷-4-