酮；
[0078] 其中，所述的（取代）苯胺结构式为：
[0079] 所述的1，3-二（取代）苯基硫脲结构式为：
[0080] 所述的3-(取代）苯基-2-[(取代）苯亚氨基]噻唑烷-4-酮结构式为：
[0081]
[0082] 所述的5-[(2_氧代乙酸乙酯取代）苯亚烯基]-3_[(取代）苯基]-2_[(取代） 苯基亚氨基]噻唑烷-4-酮结构式为：
[0083]
[0084] 所述的噻唑酮类化合物的合成反应式如下所示：
[0085]
[0086] 本发明还提供了所述的噻唑酮类化合物的药学上可接受的盐类。
[0087] 优选地，所述的盐类为有机碱盐或无机碱盐；所述的有机碱为（但不仅限于）甲胺 或乙胺等，所述的无机碱为（但不仅限于）氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠等。
[0088] 本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量的所述的噻 唑酮类化合物或所述的盐类，以及余量的药学上可接受的载体。
[0089] 本发明还提供了所述的噻唑酮类化合物或所述的盐类的用途，用于制备抑制分泌 型天冬氨酸蛋白酶的药物。
[0090] 本发明还提供了所述的噻唑酮类化合物或所述的盐类的用途，用于制备抗真菌的 药物。
[0091] 作为本发明的一个优选例，所述的真菌是白色念珠菌。
[0092] 本发明优点在于：本发明通过基于结构的虚拟筛选和进一步结构优化，得到了新 型的噻唑酮类化合物：{4-氧-3-(取代）苯基-2-[(取代）苯亚氨基]噻唑烷-5-亚烯基} (取代）苯基类化合物，并证实其具有白念菌Sap2抑酶活性和体内抗真菌活性，且对氟康唑 耐药菌具有较好的抗真菌联合用药作用，因此可用于制备治疗抗真菌感染的药物，或与现 有抗菌药物联用。本发明为深入研宄和开发新的抗真菌药物开辟了新的途径。
【附图说明】
[0093] 图I. (A) Sap2水解底物原理；(B) FRET-pair吸收和激发波谱。
[0094] 图2.纯化前后Sap2的SDS-PAGE。M道：标记蛋白；1道：未诱导蛋白；2道：诱导 蛋白；3道：纯化重组蛋白。
[0095] 图3.表1中化合物29对白念菌SC5314感染线虫的Kaplan-Meier生存曲线。
[0096] 图4.表1中化合物29对白念菌SC5314感染小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。
[0097] 图5.表1中化合物29对氟康唑耐药菌临床株0304103感染小鼠的Kaplan-Meier 生存曲线。
【具体实施方式】
[0098] 下面结合附图对本发明提供的【具体实施方式】作详细说明。
[0099] 实施例1 :制备1，3-二苯基硫脲（II，R1= H)的制备
[0100] 称取苯胺（2. 33g, 25mmol, 2equiv)，二硫化碳（I. 24g, 16. 25mmol, 2equiv)，三乙 醇胺（2. 5mL)和硫粉（IOOmg)于50mL水中，搅拌回流反应6h。反应液冷却至室温，有白色 沉淀析出。过滤，并用冷水洗涤，得到白色固体1.46g，收率：5i%。1H-Nmrgoomhz, DMS0-d6) δ ： 9. 78 (s, 2H, NH), 7. 47 (m, 4H, Ar-H), 7. 32 (m, 4H, Ar-H) ,7.11 (m, 2H, Ar-H). ESI-MS (m/ z):229. 28[M+1].
[0101] 实施例2 :3-苯基-2-(苯亚氨基）噻唑烷-4-酮（III，R1= H)的制备
[0102] 称取 1，3-二苯基硫脲（I. 14g, 4. Ommol, Iequiv)，无水醋酸钠 (I. 64g, 20.0 mmol, 5equiv)，0· 85mL氣乙酸乙醋（0· 98g, 8. Ommol, 2equiv)于 20mL无水乙醇 中，混合物60°C搅拌反应6h。反应液冷却至室温，有沉淀析出。过滤沉淀物，并用乙醇洗涤， 用乙酸乙酯重结晶，得到橙色固体〇.68g，收率：64%，不用进一步纯化，直接用于下一步反 应。1H-NMR (300MHz，DMS0-d6) δ : 7. 47-7. 59 (m，2H)，7. 37-7. 46 (m，3H)，7. 25-7. 36 (m，2H)，7 ? 08 (t，1H，J = 7. 8Hz)，6· 81-6. 92 (m，2H)，4· 15 (s，2H) · ESI-MS (m/z) : 269. 35 [M+1] ·
[0103] 实施例3 :2-(2-{[4-氧-3-苯基-2-(苯亚氨基）噻唑烷-5-亚烯基]甲基}苯 氧基）乙酸乙酯（IV，R1= H)的制备
[0104] 称取 3_ 苯基 _2_ (苯亚氨基）噻挫烧 _4_ 酮（0· 3g, I. 12mmol, Iequiv)，2_ 甲 酰基苯氧基醋酸乙醋（0.288，1.35臟〇1，1.26911；[￥)，哌啶（0.0958，1.121111]1〇1，16911；[￥)于 5mL无水乙醇中，混合物60°C搅拌反应8h。快速制备色谱纯化（PE-EtOAc，5:1)，得淡黄 色固体 0· 48g，收率：95 %。1H-NmrGOOMHz, DMS0-d6) δ : 8. 07 (s, 1H)，7. 44-7. 62 (m, 5H) ，7. 30-7. 43 (m，4H)，7. 02-7. 22 (m，3H)，6. 90-7. 01 (m，2H)，4. 94 (s，2H)，4. 16 (dd，2H，J = 7. 06, 14. 02Hz), I. 20 (t, 3H, J = 7. 31Hz). ESI-MS (m/z) : 459. 40 [M+l].
[0105] 实施例4 :2-(2-{[4-氧-3-苯基-2-(苯亚氨基）噻唑烷-5-亚烯基]甲基}苯 氧基）乙酸（V，R1= H)的制备（表1中化合物1)
[0106] 称取2-(2-{[4_氧-3-苯基-2-(苯亚氨基）噻唑烷-5-亚烯基]甲基}苯氧 基）乙酸乙醋（〇· Ig, 〇· 22mmol, Iequiv)和 LiOH ·Η20(0· 014g, 0· 33mmol, I. 5equiv)于 5mL 混合溶剂（THF:Me0H:H20 = 3:2:l)中，室温搅拌反应3h。减压蒸干溶剂，加入水（20mL)， IM HCl调节pH至2. 0-3.0,有沉淀生成。过滤沉淀，用冷水洗涤，得到淡黄色固体62mg， 收率：66 %，m.p. :249-251 °C。1H-Nmr(SoomHz1DMSO-CI6) δ :13.25(br s，lH)，8.10(s，l H), 7. 30-7. 62 (m, 9H), 7. 16 (t, 1H, J = 7. 42Hz), 7. 08 (t, 1H, J = 7. 62Hz), 7. 02 (d, 1H, J =8. 42Hz), 6. 97 (d, 2H, J = 7. 22Hz), 4. 81 (s, 2H). 13C-NMR (75MHz, DMS〇-d6) δ ： 172. 22, 167. 90, 158. 84, 152. 93, 150. 23, 137. 31, 134. 03, 131. 74 (2C), 131. 35 (2C), 131. 03, 130. 85(2C), 130. 41, 127. 46, 127. 06, 124. 50, 123. 69, 123. 11 (2C), 120. 45, 114. 97, 67. 35. HR ESI-MS[M+l]:431. 1063.
[0107] 实施例中所用试剂均为市售分析纯。
[0108] 表1中化合物2-48以不同的取代的苯胺为起始原料，重复实施例1-4中的步骤， 便能合成所需不同取代噻唑酮类化合物，以化合物2-6为例进一步说明。
[0109] 表中化合物2 :起始原料为4-甲基苯胺，经过上述反应，得到 2_ (2- {[4-氧-3- (4-甲苯基）-2- (4-甲苯基亚氨基）噻唑烷-5-亚烯基]甲基}苯氧基） 乙酸（化合物2)。
[0110] 表中化合物3 :起始原料为3-甲基苯胺，经过上述反应，得到 2_ (2- {[4-氧-3- (3-甲苯基）-2- (3-甲苯基亚氨基）噻唑烷-5-亚烯基]甲基}苯氧基） 乙酸（化合物3)。
[0111] 表中化合物4 :起始原料为2-甲基苯胺，经过上述反应，得到 2_ (2- {[4-氧-3- (2-甲苯基）-2- (2-甲苯基亚氨基）噻唑烷-5-亚烯基]甲基}苯氧基） 乙酸（化合物4)。
[0112] 表中化合物5 :起始原料为2, 4-二甲基苯胺，经过上述反应，得到 2_ (2- {[4-氧-3- (2, 4-二甲苯基）-2- (2, 4-二甲苯基亚氨基）噻唑烷-5-亚烯基]甲基} 苯氧基）乙酸（化合物5)。
[0113] 表中化合物6 :起始原料为2, 5-二甲基苯胺，经过上述反应，得到 2_ (2- {[4-氧-3- (2, 5-二甲苯基）-2- (2, 5-二甲苯基亚氨基）噻唑烷-5-亚烯基]甲基} 苯氧基）乙酸（化合物6)。
[0114] 实施例5:本发明合成的{4-氧-3-(取代）苯基_2-[(取代）苯亚氨基]噻唑 烷-5-亚烯基}(取代）苯基类化合物的Sap2抑酶活性
[0115] (一）基本原理
[0116] 本实验基于荧光发光法测定酶活性，Sap2能够特异性水解氨基酸肽键，如 此肽段（H2N-Dabcyl-Arg-Lys-Pro-Ala-Leu-Phe- I -Phe-Arg-Leu-Glu(EDANS)- Arg-CO2H)两个苯丙氨酸相连肽键可以被其特异性水解。上述肽段为FRET-pair-labeled substrates (fluorescence resonance energy transfer)焚光共振能量转移基团修饰的 底物，底物的一端被Dabcyl (4, 4-dimethyl aminoa