用于从包含全卤代烷基团的受阻苯胺类制备酰胺的方法
【专利说明】用于从包含全卤代烷基团的受阻苯胺类制备酿胺的方法
[0001] 已知包含全卤代烷基团的受阻苯胺类对酰化剂具有低的反应性。进行酰化的标准 方法（例如，用酸性氯化物或酸酐在碱或亲核性催化剂的存在下处理）仅会导致低产率，主 要的副反应是二酰化。通过使用两当量的酰化剂，继之以一个酰基基团的水解裂解，有可能 获得适中产率的这些酰胺类。然而，该方法涉及牺牲至少一个当量的通常贵重的酰化配偶 体（参见例如，WO2008000438 以及WO2010127928)。
[0002] 显然，现有技术方法的一个显著缺点是过量酰化剂的牺牲使用，这使得这一方法 不经济并且尤其不适合于大规模生产。
[0003] 现在已经出人意料地发现一种提高反应性的方法，该方法允许以良好产率并且通 过使用接近化学计算量的酰化剂来制备所需酰胺。
[0004] 因此，本发明的目标是提供一种用于包含全卤代烷基团的受阻苯胺类的酰化的新 颖和改善的方法。
[0005] 因此，本发明涉及一种用于制备具有化学式VI的化合物的方法
[0007] 该方法包括至少以下步骤a)至c):
[0008]步骤a)
[0009] 使一种具有化学式（I)的化合物与一种具有化学式（II)的化合物发生反应以获 得一种具有化学式（III)的化合物：
[0011] 然后
[0012] 步骤b)
[0013] 使该具有化学式（III)的化合物与一种具有化学式（IV)的化合物发生反应以获 得一种具有化学式（V)的化合物：
[0015] 然后
[0016] 步骤 c)
[0017] 使该具有化学式（V)的化合物与水性碱发生反应以获得一种具有化学式（VI)的 化合物：
[0019] 其中XjPX2各自独立地是卤素、C^C4烷基、C^C4卤代烷基、C「C4烷氧基、C^C4卤 代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、Ci-c4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺 酰基、c「c4-卤代烷基亚磺酰基、c「c4-烷硫基、c「c4-卤代烷硫基，
[0020] X3是七氟丙-2-基、1-[氯（二氟）甲基]-1，2, 2, 2-四氟-乙基、1-[溴（二氟） 甲基]_1，2, 2, 2-四氟-乙基或九氟丁 -2-基；
[0021 ] X4是一种选自卤素、C ^C6-烷基-C (0) 0_、苯基-C (0) 0_、C1-C6-烷氧基-C (0) 0_、苯 氧基-C (0) 0-、苄氧基-C (0) 0-和咪唑-1-基的离去基团；
[0022] 札是H、CfC4烷基、C「C4卤代烷基；
[0023] 私是H或C fC4-烷基；
[0024] R3是H、氟、甲氧基；
[0025] R3a是 H 或 CN，
[0026] 〇1是4-氰基-苯基、2-甲基-4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
[0027] 优选地，XjPX2各自独立地是卤素、C fC4烷基、C fC4卤代烷基、C厂匕烷氧基、C fC4 卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、C i-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C 4-烷基亚 磺酰基、C「C4-卤代烷基亚磺酰基、C「C4-烷硫基、C「C 4-卤代烷硫基，
[0028] X3是七氟丙-2-基、1-[氯（二氟）甲基]_1，2, 2, 2_四氟-乙基、1-[溴（二氟） 甲基]_1，2, 2, 2-四氟-乙基或九氟丁 -2-基；
[0029] X4是一种选自卤素、C f C6-烷基-C (0) O-、苯基-C (0) O-、CfC6-烷氧基-C (0) O-、苯 氧基-C (0) 〇-、苄氧基-C (0) 〇-和咪唑-1-基的离去基团；
[0030] 札是H、C fC4烷基、C「C4卤代烷基；
[0031 ] R2是 H 或 C f C4-烷基；
[0032] R3是H、氟、甲氧基；
[0033] R3a是 H 或 CN，
[0034] 〇1是4-氰基-苯基、2-甲基-4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
[0035] 其条件是当R3a是CN时，R 3是H，以及当R 3a是H时，R 3是氣或甲氧基；
[0036] 更优选地，XjP X 2各自独立地是卤素、C fC4烷基、C fC4卤代烷基、C厂匕烷氧基、 C1-C4卤代烷氧基、C i-c4烷氧基甲基、C ^c4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C 4-烷 基亚磺酰基、C1-C4-卤代烷基亚磺酰基、C1-C 4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基，
[0037] X3是七氣丙_2_基、1-[氯（二氣）甲基]_1，2, 2, 2_四氣-乙基、1-[溴（二氣） 甲基]_1，2, 2, 2-四氟-乙基或九氟丁 -2-基；
[0038] X4是一种选自卤素、C f C6-烷基-C (0) O-、苯基-C (0) O-、CfC6-烷氧基-C (0) O-、苯 氧基-C (0) 〇-、苄氧基-C (0) 〇-和咪唑-1-基的离去基团；
[0039] 札是H、C fC4烷基、C「C4卤代烷基；
[0040] R2是 H 或 C「C4-烷基；
[0041] R3是H、氟、甲氧基；
[0042] R3a是 H 或 CN，
[0043] 〇1是4-氰基-苯基、2-甲基-4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
[0044] 其条件是R3和R 3a两者不均是H ;
[0045] 并且其条件是当R3a是CN时，R 3是H，以及当R 3a是H时，R 3是氣或甲氧基；
[0046] 在下面对以上描述的反应步骤更详细地进行说明。
[0047] 本发明进一步涉及根据化学式（III)的化合物
[0049] 其中XjP X2各自独立地是卤素、C ^C4烷基、C ^C4卤代烷基、C「C4烷氧基、C ^C4卤 代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、C i-c4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C 4-烷基亚磺 酰基、c「c4-卤代烷基亚磺酰基、c「c4-烷硫基、c「c 4-卤代烷硫基，
[0050] X3是七氣丙_2_基、1-[氯（二氣）甲基]_1，2, 2, 2_四氣-乙基、1-[溴（二氣） 甲基]_1，2, 2, 2-四氟-乙基或九氟丁 -2-基；
[0051] 札是H、C fC4烷基、C「C4卤代烷基；
[0052] 本发明进一步涉及根据化学式（IV)的化合物
[0054] 其中X4是一种选自卤素、C烷基-C(0) 0-、苯基-C(0) 0-、CfC6-烷氧基-C(0) 0-、苯氧基-C (0) 〇-、苄氧基-C (0) 〇-和咪唑-1-基的离去基团；
[0055] R2是C「C4-烷基；
[0056] R3是H、氟或甲氧基；
[0057] R3a是H 或 CN ;
[0058] 2-甲基-4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
[0059] 其条件是R3和R3a两者不均是H;
[0060] 优选地，在根据化学式（IV)的化合物中，X4是一种选自卤素、C「c6-烷基-C (〇) 〇-、 苯基-C (0)0_、C1-C6-烷氧基-C (0)0_、苯氧基-C (0)0_、节氧基-C(O)O-和味唑-1-基的尚 去基团；
[0061] R2是C「C4-烷基；
[0062] R3是H、氟或甲氧基；
[0063] R3a是H或 CN;
[0064] 2-甲基-4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
[0065] 其条件是R3和R3a两者不均是H;
[0066] 并且其条件是当R3a是CN时，R3是H，以及当R3a是H时，R3是氣或甲氧基；
[0067] 本发明进一步涉及根据化学式（V)的化合物
[0069] 其中XjP X2各自独立地是卤素、C ^C4烷基、C ^C4卤代烷基、C ^C4烷氧基、C ^C4卤 代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、C i-c4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、C1-C 4-烷基亚磺 酰基、c「c4-卤代烷基亚磺酰基、c「c4-烷硫基、c「c4-卤代烷硫基，
[0070] X3是七氟丙-2-基、1-[氯（二氟）甲基]-1，2, 2, 2-四氟-乙基、1-[溴（二氟） 甲基]_1，2, 2, 2-四氟-乙基或九氟丁 -2-基；
[0071] &是H、C「C4烷基、C「C4卤代烷基；
[0072] 私是H或C fC4-烷基；
[0073] R3是H、氟、甲氧基；
[0074] R3a是H或CN，
[0075] 其条件是当R3a是CN时，R 3是H ;
[0076] 〇1是4-氰基-苯基、2-甲基-4-氰基-苯基、3-吡啶基或4-吡啶基；
[0077] 根据本发明的这些化合物，即具有化学式（III)、（IV)和（V)的化合物，以及在根 据本发明的方法中提到的这些化合物可以按不同的几何或旋光异构体或互变异构形式存 在。
[0078] 本发明涵盖了所有的此类异构体以及互变异构体以及它们的处于所有比例的混 合物，连同同位素形式，例如氘化的化合物。
[0079] 本发明还涵盖本发明的所有化合物的盐。
[0080] 在对于本发明的方法和化合物（即具有化学式（III)、（IV)和（V)的化合物）的 特别优选的实施例中以及在根据本发明的方法中提到的化合物中，Xp X2、X3、X4、Rp R2、R3、 R3a和Q :的优选基团以其任何组合是如以下列出的。
[0081] 在一个优选的实施例中，私是H、氟或甲氧基
[0082] 在一个优选的实施例中，R3是H ;
[0083] 在另一个优选的实施例中，R3是氟；
[0084] 在又另一个优选的实施例中，R3是甲氧基。
[0085] 在一个优选的实施例中，R3a是H或氰基
[0086] 在一个优选的实施例中，R3a是H ;
[0087] 在另一个优选的实施例中，R3a是氰基；
[0088] 在一个优选的实施例中，私是H并且R 3a是H
[0089] 在一个优选的实施例中，私是氟并且R 3a是H
[0090] 在一个优选的实施例中，R3是甲氧基并且R3a是H
[0091 ] 在一个优选的实施例中，私是H并且R 3a是CN
[0092] 优选地，XjP X2各自独立地是卤素、C「C4烷基、C「C4卤代烷基、C「(：4烷氧基、C「C4 卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基；
[0093] 更优选地，XjP X 2各自独立地是卤素、C ^C4烷基、C ^C4卤代烷基、C^(^卤代烧氧 基；
[0094] 最优选地，\和X 2各自独立地是卤素、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲氧基。
[0095] 优选地，X3是七氣丙_2_基、1-[氯（二氣）甲基]_1，2, 2, 2_四氣-乙基、1-[溴 (二氟）甲基]_1，2, 2, 2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
[0096] 更优选地，X3是七氣丙_2_基、1-[氯（二氣）甲基]_1，2, 2, 2_四氣-乙基或 1_[溴（二氟）甲基]_1，2, 2, 2_四氟-乙基。
[0097] 甚至更优选地，X3是七氟丙-2-基或1-[溴（二氟）甲基]-1，2, 2, 2-四氟-乙 基。
[0098] 优选地，父4是一种选自卤素、C「C6-烷基-C (0) 0-、苯基-C (0) 0-、Cf C6-烧氧 基-C (0) 0_的尚去基团；
[0099] 更优选地，乂4是一种选自卤素、C「C6_烷基-C(O)O-的尚去基团；
[0100] 甚至更优选地，乂4是一种选自卤素的离去基团；
[0101] 最优选地，X4是氣化物。
[0102] 优选地，R1是H、C「C4烷基；
[0103] 更优选地，&是H、甲基；
[0104] 最优选地，1^是甲基。
[0105] 优选地，R2是H、甲基或乙基；
[0106] 更优选地，私是H或乙基。
[0107] 优选地，0:是4-氰基-苯基、2-甲基-4-氰基-苯基或4-吡啶基；
[0108] 在一个更优选的实施例中，〇1是2-甲基-4-氰基-苯基或4-吡啶基；
[0109] 在一个另外的更优选的实施例中，9:是4-氰基-苯基；
[0110] 在一个甚至更优选的实施例中，0:是4-吡啶基；
[0111] 在一个另外的甚至更优选的实施例中，9:是2-甲基-4-氰基-苯基。
[0112] 在一个优选的实施例（A)中，R3是H、氟或甲氧基并且R3a是H ;
[0113] 优选地，XjP X2各自独立地是卤素、C fC4烷基、C fC4卤代烷基、C厂匕烷氧基、C fC4 卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基；
[0114] 更优选地，XjP X 2各自独立地是卤素、C ^C4烷基、C ^C4卤代烷基、C^(^卤代烧氧 基；
[0115] 最优选地，&和X 2各自独立地是卤素、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲氧基。
[0116] 优选地，X3是七氣丙_2_基、1-[氯（二氣）甲基]_1，2, 2, 2_四氣-乙基、1-[溴 (二氟）甲基]_1，2, 2, 2-四氟-乙基或九氟丁-2-基；
[0117] 更优选地，X3是七氣丙_2_基、1-[氯（二氣）甲基]_1，2, 2, 2_四氣-乙基或 1_[溴（二氟）甲基]_1，2, 2, 2-四氟-乙基。
[0118] 甚至更优选地，X3是七氟丙-2-基或1-[溴（二氟）甲基]_1，2, 2, 2-四氟-乙 基。
[0119] 优选地，父4是一种选自卤素、C「C6-烷基-C (0) 0-、苯基-C (0) 0-、C「C6-烧氧 基-C (〇)〇-的尚去基团；
[0120] 更优选地，乂4是一种选自卤素、C「C6_烷基-C(O)O-的尚去基团；
[0121] 甚至更优选地，乂4是一种选自卤素的离去基团；
[0122] 最优选地，X4是氯化物。
[0123] 优选地，札是H或C「C4烷基；
[0124] 更优选地，&是11或甲基；
[0125] 最优选地，&是甲基。
[0126] 优选地，R2是甲基或乙基；
[0127] 更优选地，私是乙基。
[0128] 优选地，〇:是4-氰基-苯基或4-吡啶基；
[0129] 进一步优选地，(^是4- R比啶基；
[0130] 进一步优选地，(^是4-氰基-苯基
[0131] 进一步优选地，(^是3-啦啶基或4-啦啶基。
[0132] 在一个优选的实施例（B)中，私是H并且R3a是H ;
[0133] 优选地，XjP X2各自独立地是卤素、C fC4烷基、C fC4卤代烷基、C厂匕烷氧基、C「C4 卤代烷氧基、C1-C4烷氧基甲基；
[0134] 更优选地，XjP X 2各自独立地是卤素、C ^C4烷基、C ^C4卤代烷基、C^(^卤代烧氧 基；
[0135] 最优选地，\和X 2各自独立地是卤素、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲氧基。
[0136] 优选地，X3是七氣丙_2_基、1-[氯（二氣）甲基]_1，2, 2, 2_四氣-乙基、1-[溴 (二氟）甲基]_1，2, 2, 2_四氟-乙基或九氟丁-2-基；
[0137] 更优选地，X3是七氣丙_2_基、1-[氯（二氣）甲基]_1，2, 2, 2_四氣-乙基或 1_[溴（二氟）甲基]_1，2, 2, 2-四氟-乙基。
[0138] 甚至更优选地，X3是七氟丙-2-基或1-[溴（二氟）甲基]_1，2, 2, 2-四氟-乙 基。
[0139] 优选地，乂4是一种选自卤素、C烷基-C (0) 0-、苯基-C (0) 0-、Cf C6-烧氧 基-C (0) 0_的尚去基团；
[0140] 更优选地，乂4是一种选自1?素、C「C6_烷基-C(O)O-的尚去基团；
[0141] 甚至更优选地，\是一种选自卤素的离去基团；
[0142] 最优选地，X4是氣化物。
[0143] 优选地，札是H或C fC4烷基；
[0144] 更优选地，&是H或甲基；
[0145] 最优