新型苯胺醇抗菌剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供新型苯胺醇衍生物，它们用于治疗哺乳动物感染的用途，含有这些新 型化合物的药物组合物和用于制备这些化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 持续需要用于治疗动物细菌感染的新型抗生素剂，特别是，需要新型药剂克服对 现有抗生素提尚的细菌耐药性。
[0003] 氟苯尼考为广泛用于兽医医学的广谱苯胺醇（phenicol)抗生素。苯胺醇抗生素 作为一类是细菌蛋白质生物合成的有效抑制剂。氟苯尼考针对许多革兰氏阴性和革兰氏阳 性细菌具有广谱的活性，并且由于在鸟类、爬虫类、鱼、贝类和哺乳动物中存在敏感的病原 体，可用于预防和治疗细菌感染。氟苯尼考的重要用途在于治疗牛的呼吸感染，例如由例如 溶血曼海姆氏菌（Mannheimia haemolytica)、多杀巴斯德氏菌（Pasteurella multocida) 和睡眠嗜血菌（Haemophilus somnus)引起的那些。有效治疗牛呼吸疾病（BRD)在降低全 世界对于乳品和牛肉行业二者的经济损失的主导起因之一起到显著的作用。
[0004] 近年来的报道表明正发展对氟苯尼考的细菌耐药性，并且在多个细菌属和种中 已观察到，例如沙门氏菌属（Salmonella) (Bolton，L. F.等人，Clin. Microbiol.，1999， 37,1348)、大肠杆菌（E. coli) (Keyes，K.等人，Antimicrob. Agents Chemother.，2000， 44,421)、肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae) (Cloeckaert，A.等人，Antimicrob. Agents Chemother.，2001，45,2381)以及在水产养殖业病原体美人鱼发光杆菌杀鱼亚种 (Photobacterium damselae subsp.piscicida)(以前称为杀鱼巴斯德氏菌（Pasteurella piscicida))(Kim，E.等人，Microbiol. Immunol.，1996,40,665)中。鉴于氣苯尼考抗 性的提高的威胁和抗性基因对细菌种和动物宿主明显的灵活性（Cloeckaert，A.等人， Antimicrob. Agents Chemother.，2000,44, 2858)，重要的是需要保持或超越氟苯尼考活性 的新型抗生素，其也克服氟苯尼考抗性的挑战。本发明的化合物代表这样的改进。
【发明内容】
[0005] 本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐
[0006]
[0007] 其中R1为
[0008] a)-H，
[0009] b)-C(0)-R3，
[0010]c)-C「C6 烷基，或者
[0011] d)-CN；
[0012] R2 为
[0013] a)被1-3个卤素任选取代的烷基，或者
[0014] 13)-〇5-(]6环丙基；
[0015] R3为-C丨C6烷基；
[0016] W为
[0017] a)
或者
[0018] b)不存在；
[0019] X和Y各自独立地为卤素；
[0020] Z为
[0021 ]a)-CfQ烷基 _，
[0022] b) -〇3-(]4环烷基 _，或者
[0023] c)不存在。
[0024] 更具体地，本发明提供式I的化合物，其中X和Y各自为氯，或者X和Y各自为氟。
[0025] 本发明还提供式I的化合物，其中W为
[0026]
[0027] 因此，本发明提供式II的化合物
[0028]
[0029] 更具体地，本发明提供式II的化合物，其中R1为-H或-CN，R2为_CH3，并且Z 为-CH2_或不存在。
[0030] 另外，本发明提供式I的化合物，其中W不存在并且Z不存在。
[0031 ] 因此，本发明提供式III的化合物
[0032]
[0033] 更具体地，本发明提供式III的化合物，其中R1为-H或-CN，并且R2为_CH3 或 _CH2_F〇
[0034] 另外，本发明提供式I的化合物，其中W为
[0035]
Z不存在，R1为-H，并且R2为-CH3。
[0036] 因此，本发明提供式IV的化合物
[0037]
[0038]更具体地，本发明提供式IV的化合物，其中X和Y各自为氯，或者X和Y各自为氟。 [0039]在另一方面，本发明还提供：
[0040]药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和式I的化合物（包括式 II、III和IV的化合物）；
[0041] 用于控制或治疗哺乳动物感染的方法，所述方法通过给予有需要的哺乳动物治疗 有效量的式I的化合物（包括式II、III和IV的化合物）或其药学上可接受的盐；
[0042] 用于控制或治疗家畜和陪伴动物感染的方法，所述方法通过给予有其需要的动物 治疗有效量的式I的化合物（包括式II、III和IV的化合物）或其药学上可接受的盐；和
[0043] 用于制备本发明的化合物的方法。
【具体实施方式】
[0044]关于以上化合物，并且在整个申请和权利要求中，以下术语具有以下限定的含义。[0045]术语"卤素"指氯、溴、氟和碘。
[0046] 各种含烃部分的碳原子含量用指定在该部分中碳原子的最小和最大数量的前缀 指示，即，前缀(V,指示整数"i"_整数"j"碳原子（包括整数"i"和整数"j"）的部分。因 此，例如，Q 4烷基指1-4个碳原子（包括1和4)的烷基；C i 6烷基指1-6个碳原子（包括 1和6)的烷基；和Q s烷基指1-8个碳原子（包括1和8)的烷基。
[0047] 术语烷基指直链、支链和环状的饱和一价烃基，但是提及个别基团，例如"丙基"， 仅包括直链基团，而支链异构体例如"异丙基"或环状异构体例如环丙基甲基或环戊基会特 别提及。
[0048] 术语〃环烷基"指单环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0049] 术语"Het"指含有至少一个选自N、0和S的杂原子的饱和的或不饱和的单环或二 环杂环。二环杂环状环可为稠合的、螺或桥接的环系统。单环杂环状环含有4至10个环原 子，优选在环中5-6元原子。二环杂环含有7-14元原子，优选在环中9-12元原子。杂环状基 团的实例包括但不限于取代或未取代的四氢呋喃、二噁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢三嗪、 四氢吡唑、四氢噻吩、二氢-1，3-二硫醇-2-基、六氢硫杂环庚烯-4-基、噻吩基（thienyl)、 呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡 啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、吗 啉基、硫杂环丁基（thietanyl)、氧杂环丁基（oxetaryl)、噻吩基（thiophenyl)、噻二唑基、 噁二唑基。合适的二环杂环状基团的实例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7_或8-吲嗪基、 1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑 基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6_、 7-或 8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3_、 4-、5_ 或 6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4_、 6- 或 7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-4aH 咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-咔 唑基（carbzaolyl)、l-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或 9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或 10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咱啶 基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2_、 3- 、4-、6-、7-、8-、9_ 或 10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3_、 4- 、5-、6_ 或 1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或 10-苯并异喹啉基、2-、3-、4_ 或噻吩并[2, 3-b] 呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-711-吡嗪并[2,3-(3]咔唑基、2-、3-、5-、6-或 7- 211-呋喃并[3,2-13]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-511-吡啶并[2,3-(1]-〇-噁嗪基、1-、 3- 或5-111-吡唑并[4,3-(1]-噁唑基、2-、4-或5-411-咪唑并[4,5-(1]噻唑基、3-、5-或8-吡 嗪并[2, 3-d]哒嗪基、2_、3_、5-或6-咪唑并[2, 1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑 并[5,4-b]吡啶基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-(：]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、 9-、10、或11-纽-吡啶并[2,3-(：]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-13][1，2,4]三嗪基、 7_苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4_、 5- 、6_ 或 7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8_ 或 9-苯并噁庚英基（benzoxapinyl)、2_、 4- 、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-111-吡咯并[1，2-13]
[2]-苯并吖庚因基（benzazapinyl)。典型的稠合的杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6_、 7-或 8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3_、 4-、5-、6_或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
[0050] 对于含有硫的杂环状基团，还包括氧化的硫，例如S0或S02基团。
[0051] 对于含有氮的杂环状基团，还包括氮基团，例如N - 0或NH。
[0052] 每一次出现时，Het被1-3个0H、卤素、-CN、_N02、Q 6烷基、_C3 6环烷基、氧代 (=0)、-NH2、-NHQ 4烷基、-N(C 丨 4烷基）2、-0Q 4烷基、-SH、-SC 丨 4烷基、-S (C = 0) C 丨 4烧 基、-S0NQ 4烷基、-C ( = 0) C i 4烷基、-C ( = 0) NH 2、-C ( = 0) NHQ 4烷基、-C ( = 0) N(C 丨 4烧 基）2、-NC ( = 0) NH2、-NC ( = 0) NHQ 4烷基或 NC ( = 0) N(C : 4烷基）2任选取代。
[0053] 术语〃哺乳动物〃指人或动物，包括家畜和陪伴动物。短语"陪伴动物（单数）" 或"陪伴动物（复数）"指保持作为宠物的动物。陪伴动物的实例包括猫、狗和马。术语"家 畜"指在农业装置中饲养或养育的动物，用于制备产品例如食物或纤维，或者用其劳动。在 一些实施方式中，家畜适用于被哺乳动物（例如人）消耗。家畜动物的实例包括哺乳动物， 例如牛、山羊、马、猪、绵羊（包括羔羊）和兔子，以及鸟类，例如鸡、鸭和火鸡。具体地，本发 明的家畜动物指牛和猪。本发明的化合物还可用于水产养殖业，例如鱼。
[0054] 术语"控制"、"进行治疗（treating) 〃或〃治疗（treatment) 〃疾病包括：（1)预防 疾病，即，引起在可能暴露于或倾向于疾病但是还未经历或显示疾病的症状/迹象的哺乳 动物中不发展疾病的临床症状或迹象；（2)抑制疾病，即，阻止或降低疾病或其临床症状/ 迹象的发展；或（3)减轻疾病，S卩，引起疾病或其临床症状/迹象消退。
[0055] 术语"治疗有效量"指当给予哺乳动物用于治疗疾病时，足以实现疾病的这样的 治疗的化合物的量。"治疗有效量"将根据化合物、疾病及其严重性和待治疗的哺乳动物的 年龄、体重等而变。
[0056] 术语"药学上可接受的"指适用于哺乳动物、陪伴动物或家畜动物。
[0057] 术语"前药"指分子（即，本发明的式I的化合物）的生物可逆的衍生物。前药可 改变药物的溶解度、亲油性和体内分布。通过特意改变这些关键的性质，可改进吸收，增强 起效时间，降低首过代谢，允许开发含水IV制剂和实现靶向递送。此外，前药可用于改进 经皮递送，掩蔽味道，使得注射痛苦最小化，改进稳定性等。在药效基团本身导致差的递送 性质的情况下，前药为可用于挽救高度活性化合物的少数策略之一。在本发明的范围内包 括可通过本领域技术人员已知的标准方法制备的式I化合物的所有前药。通过采用在以 下描述的方法，可制备式I化合物的前药："Prodrugsofphosphates,phosphonates,and phosphinates(磷酸酯、膦酸酯和亚膦酸酯的前药）"KriseJP，StellaVJ，Advanced DrugDeliveryReviews，19:(2)287_310，1996年 5 月 22 日；"TargetedProdrugDesign toOptimizeDrugDelivery(革巴向前药设计以优化药物递送）"。Hyo-KyungHan和 GordonAmidon，AAPSPharmSci2000 ;2(1)