用于治疗癌症的苯甲酸衍生物mdm2抑制剂的制作方法

用于治疗癌症的苯甲酸衍生物mdm2抑制剂的制作方法
【专利说明】用于治疗癌症的苯甲酸衍生物MDM2抑制剂 发明领域
[0001] 本发明涉及用作治疗剂，特别是用于治疗癌症的MDM2抑制剂。本发明还涉及含有 MDM2抑制剂的药物组合物。
[0002] 发明背景
[0003]p53是通过激活细胞周期停滞、凋亡、衰老和DNA修复中所涉及的许多基因的转录 而响应于细胞应激的肿瘤抑制剂和转录因子。与P53激活是由不常见原因引起的正常细 胞不同，肿瘤细胞处于来自包括缺氧和促凋亡癌基因激活在内的各种损害的恒定细胞应激 下。因而，对肿瘤中P53途径的灭活具有强的选择性优势，并且已提出消除p53功能可能是 肿瘤存活的前提。为了支持这一观点，三个调查研究组已经使用小鼠模型证明P53功能的 缺少是已建立肿瘤的维持的持续要求。当调查研究人员恢复P53灭活的肿瘤的p53功能时， 该肿瘤消退。
[0004] 在50 %的实体瘤和10 %的液体瘤中，P53通过突变和/或缺失来进行灭活。在癌 症中，P53途径的其他主要成员也发生遗传或表观遗传改变。MDM2是一种癌蛋白质，它抑制 P53功能并且它以报道高达10%的发生率被基因扩增激活。MDM2继而被另一种肿瘤抑制 剂P14ARF抑制。p53下游的改变被认为可能负责至少部分地灭活p53WT肿瘤（p53野生型） 中的P53途径。为了支持这一概念，一些p53WT肿瘤似乎显示出降低的凋亡功能，但它们经 受细胞周期停滞的能力仍然是完整的。一种癌症治疗策略涉及使用结合MDM2并抵消它与 P53的相互作用的小分子。MDM2通过三种机制抑制p53活性：1)用作E3泛素连接酶以促 进p53降解；2)结合至p53转录激活结构域并阻断p53转录激活结构域；以及3)从细胞核 向细胞质输出P53。这三种机制都将通过抵消MDM2-p53相互作用来进行阻断。特别地，这 种治疗策略可以应用于p53WT肿瘤，并且利用小分子MDM2抑制剂进行的研究已经显示出肿 瘤生长在体外和体内有希望地减小。进一步地，在患有P53-灭活的肿瘤的患者中，由MDM2 抑制引起的正常组织中野生型P53的稳定化可能允许选择性地保护正常组织免受有丝分 裂毒物的损害。
[0005] 本发明涉及能够抑制p53和MDM2之间的相互作用并且能够激活p53下游效应基 因的化合物。因此，本发明化合物将可用于治疗癌症、细菌感染、病毒感染、溃疡和炎症。特 别地，本发明化合物可用于治疗诸如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和前列腺肿瘤的实体瘤以 及诸如淋巴瘤和白血病的液体瘤。如本文所使用的，MDM2意指人MDM2蛋白，并且p53意指 人p53蛋白。应注意，人MDM2也可以称为HDM2或hMDM2。
[0006] 发明概述
[0007] 在实施方案1中，本发明提供化合物
[0008]
[0009] 或其药学上可接受的盐。
[0010] 在实施方案2中，本发明提供化合物
[0011]
[0012] 在实施方案3中，本发明提供药物组合物，其包含实施方案1或2中任一项所述的 化合物，和药学上可接受的赋形剂。
[0013] 在实施方案4中，本发明提供治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包 括向所述受试者施用有效剂量量的根据实施方案1至2中任一项所述的化合物。
[0014] 在实施方案5中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、乳 腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰 腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白 血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤（Burkett'slymphoma)、急性 或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤、子宫内膜癌、头颈癌、成胶质细胞瘤、或骨肉瘤。
[0015] 在实施方案6中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是膀胱癌。
[0016] 在实施方案7中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
[0017] 在实施方案8中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是结肠癌。
[0018] 在实施方案9中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是直肠癌。
[0019] 在实施方案10中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是肾癌。
[0020] 在实施方案11中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是肝癌。
[0021] 在实施方案12中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
[0022] 在实施方案13中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
[0023] 在实施方案14中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是食道癌。
[0024] 在实施方案15中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是胆囊癌。
[0025] 在实施方案16中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
[0026] 在实施方案17中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是膜腺癌。
[0027] 在实施方案18中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是胃癌。
[0028] 在实施方案19中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是子宫颈癌。
[0029] 在实施方案20中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是甲状腺癌。
[0030] 在实施方案21中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
[0031] 在实施方案22中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是皮肤癌。
[0032] 在实施方案23中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是急性淋巴细胞 性白血病。
[0033] 在实施方案24中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是慢性骨髓性白 血病。
[0034] 在实施方案25中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是急性成淋巴细 胞性白血病。
[0035] 在实施方案26中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是B细胞淋巴瘤。
[0036] 在实施方案27中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是T细胞淋巴瘤。
[0037] 在实施方案28中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是霍奇金淋巴瘤。
[0038] 在实施方案29中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是非霍奇金淋巴 瘤。
[0039] 在实施方案30中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是毛细胞淋巴瘤。
[0040] 在实施方案31中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是伯基特氏淋巴 瘤。
[0041] 在实施方案32中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是急性骨髓性白 血病。
[0042] 在实施方案33中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是慢性骨髓性白 血病。
[0043] 在实施方案34中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是黑色素瘤。
[0044] 在实施方案35中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌。
[0045] 在实施方案36中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是头颈癌。
[0046] 在实施方案37中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是成胶质细胞瘤。
[0047] 在实施方案38中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是骨肉瘤。
[0048] 在实施方案39中，本发明提供实施方案4或6至38中任一项的方法，其中所述癌 症被鉴定为P53野生型。
[0049] 发明详述
[0050] 本发明提供用作治疗剂，特别是用于治疗癌症的MDM2抑制剂。本发明还涉及含有 MDM2抑制剂的药物组合物。
[0051] 符号" "代表共价键并且也可以在基团中用来指示与另一个基团的连接点。在 化学结构中，该符号常用于表示分子中的甲基。
[0052] 术语"包含"是指开放式的，包括指示的组分但不排除其他成分。
[0053] 术语"治疗有效量"是指改善、减轻或消除特定疾病或病状的一个或多个症状，或 者预防或延迟特定疾病或病状的一个或多个症状发作的化合物的量。
[0054] 术语"患者"和"受试者"可以互换地使用，并且意指动物如狗、猫、牛、马、羊和人。 具体的患者是哺乳动物。术语患者包括雄性和雌性患者。
[0055] 术语"药学上可接受的"意指所提及的物质（诸如本发明化合物、或该化合物的 盐、或含有该化合物的制剂、或特定赋形剂）适合于向患者施用。
[0056] 术语"治疗（treating)"、"治疗（treat)"或"治疗（treatment)"等包括预防性 (例如，防治性）治疗和姑息性治疗。
[0057] 术语"赋形剂"意指不同于通常包括的用于制剂和/或施用于患者的活性药物成 分（API)的任何药学上可接受的添加剂、载体、稀释剂、佐剂，或其他成分。
[0058] 本发明化合物以治疗有效量向患者施用。该化合物可以单独地施用或作为药学上 可接受的组合物或制剂的一部分来施用。另外，该化合物或组合物可以例如通过推注一次 性地施用、通过例如系列片剂来多次施用，或者例如使用透皮递送来在一段时间内基本上 均一地递送。还要注意，该化合物的剂量可以随时间变化。
[0059]另外，本发明化合物可以单独地施用、或者与其他药物活性化合物联合施用。所述 其他药物活性化合物可旨在治疗与本发明化合物治疗的疾病或病状相同或不同的疾病或 病状。如果患者将接受或正接受多种药物活性化合物，则该化合物可以同时或相继施用。例 如，在片剂的情况下，该活性化合物可以存在于一个片剂中或存在于分开的片剂中，所述分 开的片剂可以一次性施用或以任何顺序相继施用。另外，应认识到该组合物可以为不同形 式。例如，一种或多种化合物可以经由片剂递送，而另一种化合物经由注射施用或作为糖浆 口服施用。考虑了所有组合、递送方法和施用顺序。
[0060] 术语"癌症"意指以不受调节的细胞生长为特征的哺乳动物的生理病状。癌症的 一般类别包括癌、淋巴瘤、肉瘤和母细胞瘤。
[0061] 本发明化合物可用于治疗癌症。治疗癌症的方法包括向需要其的患者施用治疗有 效量的化合物、或其药学上可接受的盐。
[0062] 本发明化合物可用于治疗肿瘤。治疗肿瘤的方法包括向需要其的患者施用治疗有 效量的化合物、或其药学上可接受的盐。
[0063]本发明还涉及本发明化合物在制造用于治疗诸如癌症的病状的药品中的用途。[0064]可用本发明化合物治疗的癌症包括但不限于，癌诸如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直 肠癌、肾癌、肝癌、肺癌（小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃 癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌（包括鳞状细胞癌）；淋巴谱系造血系统肿瘤 (包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细 胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴 瘤）；骨髓谱系造血系统肿瘤（包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前 髓细胞白血病）；间充质起源的肿瘤（包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其他肉瘤，例如软 组织肉瘤和骨肉瘤）；中枢和外周神经系统的肿瘤（包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质 瘤和神经鞘瘤）；以及其他肿瘤（包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病 (xenoderomapigmentosum)、角化棘皮瘤（keratoctanthoma)、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉 瘤（Kaposi'ssarcoma))。可用本发明化合物治疗的其他癌症包括子宫内膜癌、头颈癌、胶 质母细胞瘤、恶性腹水和造血系统癌症。
[0065]可通过本发明化合物治疗的具体癌症包括软组织肉瘤、骨癌（如骨肉瘤）、乳腺肿 瘤、膀胱癌、李法美尼（Li-Fraumeni)综合征、脑肿瘤、横纹肌肉瘤、肾上腺皮质癌、结肠直 肠癌、非小细胞肺癌，和急性骨髓性白血病（AML)。
[0066] 在涉及癌症治疗的本发明特定实施方案中，该癌症被鉴定为p53野生型（p53WT)。 在另一个特定实施方案中，该癌症被鉴定为p53WT和CDKN2A突变体。在另一方面，本发 明提供了用于确定哪些患者应施用本发明化合物的诊断。例如，可以获取患者癌细胞 样品并进行分析以相对于P53和/或CDKN2A确定该癌细胞的状态。在一方面，在患有 相对于P53突变的癌症的患者中选出患有p53WT癌症的患者用于治疗。在另一方面，将 患有为P53WT并且具有突变体CDNK2A蛋白的癌症的患者从不具有这些特征的患者中选 出。分析用癌细胞的获取是本领域技术人员熟知的。术语"p53WT"意指由基因组DNA序 列no.NC_000017 第 9 版（7512445. . 7531642) (GenBank)编码的蛋白质；由cDNA序列 no.NM_000546 (GenBank)编码的蛋白质；或具有GenBank序列no.NP_000537. 3 的蛋白 质。术语"⑶NK2A突变体"意指非野生型的⑶NK2A蛋白质。术语"⑶KN2A野生型"意指 由基因组DNA序列no. 9:21957751-21984490(EnsemblID)编码的蛋白质；由cDNA序列 no.NM_000077 (GenBank)或NM_0581959GenBank)编码的蛋白质或；或具有GenBank序列 no.NP_000068 或NP_478102 的蛋白质。
[0067] 本发明化合物也可用于治疗过度增殖性病症如甲状腺增生症（尤其是格雷 夫斯病（Grave'sdisease))，和囊肿（如卵巢间质血管过多，这是多囊卵巢综合症 (Stein-Leventhal综合征）的特征）。
[0068] 本发明化合物也可用于治疗下列疾病或病状：哮喘、慢性阻塞性肺病（C0PD)、肺 气肿、银肩病、接触性皮炎、结膜炎、变态反应性鼻炎、系统性红斑狼疮（SLE)、溃疡性结肠 炎、克罗恩氏病（Crohn'sdisease)、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、阿尔茨 海默氏病（Alzheimer'sdisease)、动脉粥样硬化和亨廷顿氏病（Huntington'sdisease)。 [0069] 本发明化合物也可用于治疗炎性疾病、缺氧、溃疡、病毒感染、细菌感染和细菌性 败血症。
[0070] 本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种另外的药物活性化合 物/药物活性剂联合施用。在特定实施方案中，所述另外的药物活性剂是可用于治疗癌症 的药剂。例如，另外的药物活性剂可以选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、化疗剂和肽性癌症治 疗剂。在又一个实施方案中，抗肿瘤剂选自抗生素型剂、烷化剂、抗代谢物剂、激素剂、免疫 学剂、干扰素型剂、激酶抑制剂、混杂剂（miscellaneousagent)和它们的组合。应注意，另 外的药物活性化合物/药物活性剂可以是传统的小有机化学分子或者可以是诸如蛋白质、 抗体、肽体、DNA、RNA的大分子或此类大分子的片段。
[0071] 可用于癌症治疗以及可与本发明的一种或多种化合物联合使用的特定药 物活性剂的实例包括：氨甲蝶呤（methotrexate);他莫昔芬（tamoxifen);氟尿啼啶 (fluorouracil) ;5_ 氟尿啼啶（5-fluorouracil);羟基脲（hydroxyurea);疏基噪呤 (mercaptopurine);川页韦白（cisplatin);卡韦白（carboplatin);道诺霉素（daunorubicin)； 多柔比星（doxorubicin);依托泊苷（etoposide);长春碱（vinblastine);长春新碱 (vincristine);紫杉醇（pacitaxel);硫鸟噪呤（thioguanine);伊达比星（idarubicin); 更生霉素（dactinomycin);伊马替尼（imatinib);吉西他滨（gemcitabine);六甲蜜胺 (altretamine);天冬酰胺酶；博莱霉素（bleomycin);卡培他滨（capecitabine);卡莫 司汀（carmustine);cladisatNaCl水溶液；环磷酰胺（cyclophosphamine);阿糖胞苷 (cytarabine);达卡巴嗪（decarazine);多西他赛（docetaxel);伊达比星（idarubicin); 异环磷酰胺（ifosfamide);伊立替康（irinotecan);氟达拉滨（fludarabine);丝裂霉素 (mitosmycin);米托坦（mitoxane);米托蒽酉昆（mitoxantrone);拓扑替康（topotecan);长 春瑞滨（vinorelbine);阿霉素（adriamycin);米拉霉（mithram);咪喹莫特（imiquimod); 阿仑珠单抗（alemtuzmab);依西美坦（exemestane);贝伐珠单抗（bevacizumab);西妥 昔单抗（cetuximab);阿扎胞苷（azacitidine);氯法拉滨（clofarabine);地西他滨 (decitabine);达沙替尼（desatinib);右丙亚胺（dexrazoxane);多西他赛（docetaxel); 表柔比星（epirubicin);奥沙利钼（oxaliplatin);厄洛替尼（erlotinib);雷洛昔芬 (raloxifene);氣维司群（fulvestrant);来曲唑（letrozole);吉非替尼（gefitinib); 吉妥珠单抗（gemtuzumab);曲妥珠单抗（trastuzumab);吉非替尼（gefitinib);伊沙匹 隆（ixabepilone);拉帕替尼（lapatinib);来那度胺（lenalidomide);氨基乙酰丙酸 (aminolevulinicacid);替莫唑胺（temozolomide);奈拉滨（nelarabine);索拉非尼 (sorafenib);尼洛替尼（nilotinib);培门冬酶（pegaspargase);培美曲塞（pemetrexed); 利妥昔单抗（rituximab);达沙替尼（dasatinib);萨立多胺（thalidomide);落萨 罗丁（bexarotene);替西罗莫司（temsirolimus);硼替佐米（bortezomib);伏立诺 他（vorinostat);卡培他滨（capecitabine);唑来勝酸（zoledronicacid);阿那曲挫 (anastrozole);舒尼替尼（sunitinib);阿瑞吡坦（aprepitant)和奈拉滨，或其药学上可 接受的盐。
[0072] 可用于癌症治疗以及可与本发明化合物联合使用的另外的药物活性剂包括：血管 内皮生长因子（VEGF)抑制剂、肝细胞生长因子/分散因子（scatterfactor) (HGF/SF)抑 制剂、血管生成素1和/或2抑制剂、肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体（TRAIL)激动 剂、重组人ap〇2配体（TRAIL)、胰岛素样生长因子1类受体（IGFR-1)抑制剂、cFMS抑制剂、 HER2抑制剂、c-met抑制剂、极光激酶抑制剂、⑶K4和/或6抑制剂，和B-raf?抑制剂。 [0073] 可用于癌症治疗以及可与本发明化合物联合使用的进一步的另外的药物活性剂 包括抗体药物缀合物（ADC)，其中结合至蛋白质的抗体（优选在癌细胞上）使用接头与对癌 细胞有害的化学化合物缀合。对癌细胞有害的化学化合物的实例包括类美登素衍生物和奥 雷司他汀（auristatin)衍生物。
[0074] 可用于癌症治疗以及可与本发明化合物联合使用的更进一步的另外的药物活 性剂包括：阿法依泊汀（epoetinalfa);阿法达依泊汀（darbepoetinalfa);帕尼单 抗（panitumumab);聚乙二醇非格司亭（pegfilgrastim);帕利夫明（palifermin);非 格司亭（filgrastim);德尼单抗（denosumab);安西司亭（ancestim) ;AMG102;AMG319; AMG386 ;AMG479(盖尼塔单抗（Ganitumab)) ;AMG511、AMG900、AMG655(可那木单抗 (Conatumumab)) ;AMG745;AMG951 ;以及AMG706(莫特塞尼（Motesanib))，或其药学上可接 受的盐。
[0075] 在另一方面，本发明涉及本发明化合物与一种或多种作为磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K)途径中的蛋白质的抑制剂的药剂的联合使用。本发明化合物与PI3K途径中的蛋白 质的抑制剂的联合已经在癌细胞生长测定中显示出协同作用，包括增强细胞凋亡和细胞杀 伤。PI3K途径中的蛋白质的实例包括PI3K、mT0R和PKB(也称为Akt)。PI3K蛋白质以包 括a、0S或Y在内的数种同工型存在。考虑到可与本发明化合物联合使用的PI3K抑 制剂可对一种或多种同工型有选择性。选择性意指该化合物相对于其他同工型更强地抑制 一种或多种同工型。选择性是本领域人员熟知的概念，并且可以在体外或基于细胞的测定 中测量具有熟知的活性。优选的选择性包括相对于其他同工型而言对一种或多种同工型具 有大于2倍（优选10倍，或更优选100倍）的选择性。在一方面，可与本发明化合物联合 使用的PI3K抑制剂是PI3Ka选择性抑制剂。在另一方面，该化合物是PI3KS选择性抑制 剂。
[0076] 可与本发明的一种或多种化合物联合使用的PI3K抑制剂的实例包括以下文献中 公开的那些：PCT公开申请号W02010/151791、PCT公开申请号W02010/151737、PCT公开 申请号W02010/151735、PCT公开申请号W02010151740、PCT公开申请号W02008/118455、 PCT公开申请号W02008/118454、PCT公开申请号W02008/118468、美国公开申请号 US20100331293、美国公开申请号US201003