)烷基、吡咯烷子基_(C23)烷基或吗啉代 (C2 3)烷基。
[0111] 本发明化合物可以含有不对称或手性中心，并因此可以以不同的立体异构形式存 在。考虑到，该化合物的所有立体异构形式以及它们的混合物（包括外消旋混合物）形成 本发明的一部分。另外，本发明考虑了所有几何和位置异构体。例如，如果该化合物含有双 键，则考虑顺式和反式形式（分别指定为Z和E)以及混合物。
[0112] 根据立体异构体混合物的物理化学差异，通过已知的方法（诸如通过色谱法和/ 或分步结晶法），可将它们（如非对映异构体混合物）分离为其单独的立体化学组分。对 映异构体也可通过如下方式分离：通过与合适的光学活性化合物（例如醇）反应将对映异 构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离出非对映异构体并将单独的非对映异构体转 化（例如水解）成相应的纯对映异构体。此外，一些化合物可以是阻转异构体（例如取代 的联芳基）。
[0113]本发明化合物可以以未溶剂化形式以及被药学上可接受的溶剂如水（水合物）、 乙醇等溶剂化的形式存在。本发明考虑并包括了溶剂化和未溶剂化形式。
[0114] 本发明化合物也有可能可以不同的互变异构体形式存在。考虑了本发明化合物的 所有互变异构体。例如，四唑部分的所有互变异构形式都包括在本发明内。此外，例如，该 化合物的所有酮-烯醇或亚胺-烯胺形式都包括在本发明内。
[0115] 本领域技术人员将会认识到本文包含的化学名称和结构可以基于化合物的特定 互变异构体。虽然可能使用了仅针对特定互变异构体的名称或结构，但是意图所有互变异 构体都包括在本发明内，除非另外说明。
[0116] 还意图本发明包括使用实验室技术（诸如合成化学工作者熟知的技术）在体外合 成的化合物，或者使用体内技术（诸如通过代谢、发酵、消化等）合成的化合物。还考虑到， 本发明化合物可以使用体外和体内技术的组合合成。
[0117] 本发明还包括同位素标记的化合物，它们与本文列举的化合物相同，但是有一个 或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子 替代。可掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸 如咕、 311、13(：、14(：、1%、160、 170、180、3中、3￥、353、 1午和36(：1。在一方面，本发明涉及其中一个或多 个氢原子被氘（2H)原子取代的化合物。
[0118] 含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物在本发明的范围 内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素（如 3H和14C)的化合物可 用于药物和/或基质组织分布测定。氚化（即3H)和碳_14(即14C)同位素由于其易于制 备和检测而是特别优选的。进一步地，用较重的同位素（诸如氘，即2H)取代可获得某些由 较强的代谢稳定性所带来的治疗方面的优点，例如增加体内半衰期或降低剂量需求，并因 此在某些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物一般可以通过用容易获得的 同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
[0119] 本发明化合物可以以包括结晶状态在内的多种固体状态和作为无定形状态存在。 本发明化合物的不同的结晶状态（也称为多晶型），和无定形状态被考虑为本发明的一部 分。
[0120] 在合成本发明化合物时，可能需要使用某些离去基团。术语"离去基团"（"LG"） 一般是指可被亲核试剂取代的基团。此类离去基团是本领域中已知的。离去基团的实例包 括但不限于卤化物（例如，13^?、(：1)、磺酸酯基（例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基）、硫化 物（例如SCH3)、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等。亲核试剂的实例包括但不限于 胺类、硫醇类、醇类、格氏试剂、阴离子物质（例如，醇盐、酰胺、负碳离子）等。
[0121] 本文列举的所有专利、公开的专利申请和其他出版物都以引用的方式并入本文。
[0122] 下面提供的实施例举例说明了本发明的具体实施方案。这些实施例旨在是代表性 的，并不意图以任何方式限制权利要求的范围。除非另外说明，否则当本文针对固体使用百 分比时，该百分比是针对所提到的固体组合物的重量百分比。当本文针对液体使用百分比 时，该百分比是针对所提到的溶液的体积百分比。
[0123] 通过配备有Bruker5-mmz轴梯度BBI探针的 500MHzBrukerAvanceIII光谱 仪系统（BrukerBiospin,Billerica,MA);或通过配备有Bruker5-mmz轴梯度BBO探针 的400MHzBrukerAvanceII或AvanceIII光谱仪系统获得1H-NMR光谱。通常将样品溶 解于600yLDMS0_d6SCD30D用于NMR分析。虫化学位移相对于在DMSO-dj^d2.50ppm 和CD30D的d3. 30ppm下来自用于分析的氘化溶剂的残留质子信号作为参考。
[0124] 列出显著峰，且其通常包括：质子数、多重性（s，单峰；d，二重峰；dd，双二重峰；t， 三重峰；q，四重峰;m，多重峰；brs，宽单峰）和以Hertz为单位的耦合常数。
[0125] 通常在AgilentTechnologies6140QuadrupoleLC/MS质谱仪上记录电子电离 (EI)质谱。质谱结果报道为质量与电荷的比率，其后面有时带有每个离子的相对丰度（在 圆括号中）。下面实施例中的原料通常从商业来源（如Sigma-Aldrich,St.Louis，M0)或经 由文献程序获得。
[0126] 本文中可使用以下缩写：
[0127] ~ 约
[0128] +ve或pos. ion 正离子
[0129] A 加热
[0130] Ac 乙酰基
[0131] Ac20 乙酸酐
[0132] aq 含水
[0133] AcOH 乙酸
[0134] Bn 苄基
[0135] Boc 叔丁氧基碳基
[0136] BSA 牛血清白蛋白
[0137] Bu 丁基
[0138] Bz 苯甲酰基
[0139] Calcd或Calc'd 计算值
[0140] Cone. 浓
[0141] CSA 棒脑 _1〇_ 横酸
[0142] d 天
[0143] DBU 1，8-二氮杂二环[5. 4. 0]^^一碳 _7_ 烯
[0144] DCE 二氯乙烷
[0145] DCM 二氯甲烷
[0146] DDQ 2, 3_ 二氣 _5, 6_ 二氛基 _1，4_ 苯醒
[0147] DEA 二乙胺
[0148] Dess-Martin
[0149] 1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯
[0150] periodinane ；
[0151] 并碘氧杂戊环-3-(1H)-酮
[0152] Dess-Martin 试剂
[0153] DIEA或DIPEA 二异丙基乙胺
[0154] DMAP 4-二甲基氨基吡啶
[0155] DME 1,2-二甲氧基乙烷
[0156] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0157] DMS0 二甲基亚砜
[0158] DPPA 叠氮磷酸二苯酯
[0159] dr 非对映异构体比率
[0160] DTT 二硫苏糖醇
[0161] DVB 二乙烯基苯
[0162] N-乙基-N' _(3_二甲基氛基丙基）碳
[0163] EDC
[0164] 二亚胺
[0165] ee或e.e. 对映异构体过量
[0166] eq 当量
[0167] ESI或ES 电喷雾离子化
[0168] Et 乙基
[0169] Et20 乙醚
[0170] Et3N 三乙胺
[0171] EtOAc 乙酸乙酯
[0172] EtOH 乙醇
[0173] g克
[0174] h 小时
[0175] 0-(7-氮杂苯并三唑-1-基
[0176] HATU ) -N, N, N'，N'-四甲基脲鑰六氟磷酸
[0177] 酯
[0178] 0-苯并三唑-N，N，N'，N' -四甲基-脲
[0179] HBTU
[0180] 鑰-六氟磷酸酯
[0181] Hex 己烧
[0182] HMPA 六甲基磷酰胺
[0183] HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
[0184] HOBt 羟基苯并三唑
[0185] HPLC 高压液相色谱
[0186] IPA或 iPrOH 异丙醇
[0187] Jones试剂氧化铬（IV)和硫酸在水中的溶液
[0188] KHMDS 六甲基二硅叠氮化钾
[0189] KOAc 乙酸钾
[0190] LCMS、LC_MS 或
[0191] 液相色谱质谱法
[0192] LC/MS
[0193] LDA 二异丙基氨基锂
[0194] LHMDS或LiHMDS 六甲基二硅叠氮化锂
[0195] 三仲丁基硼氢化锂（Sigma-Aldrich,
[0196] L-SelectrideK
[0197] St. Louis)
[0198] M 摩尔（mol L 3
[0199] mCPBA 间氯过氧苯甲酸
[0200] Me 甲基
[0201] MeCN 乙腈
[0202] Mel 碘甲烷
[0203]MeOH 甲醇
[0204]mg 毫克
[0205]min 分钟
[0206]mL 毫升
[0207] M 摩尔
[0208]MS 质谱法
[0209]MsCl 甲磺酰氯
[0210] MTBE或MtBE 甲基叔丁基醚
[0211] m/z 质荷比
[0212] NaHMDS 六甲基二硅叠氮化钠
[0213]NaOtBu 叔丁醇钠
[0214]NBSN-溴琥珀酰亚胺
[0215]nBuLi 正丁基锂
[0216]NMON-甲基吗啉-N-氧化物
[0217]NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
[0218]NMR 核磁共振
[0219] 三仲丁基硼氢化钠（Sigma-Aldrich,
[0220] N-Selectride，!
[0221] St.Louis)
[0222] PBS 磷酸盐缓冲盐水
[0223]PMB 对甲氧基苄基
[0224]Pr 丙基
[0225]ppm 百万分之
[0226]PTFE 聚四氟乙烯
[0227]p-tol 对-甲苯酰基
[0228]rac 外消旋
[0229]RP-HPLC或RPHPLC 反相高压液相色谱
[0230]RT或rt或r.t. 室温
[0231] 二氣{(S) - (_) _2, 2' -双[二（3, 5_ 二甲苯
[0232]RuC12(S-xylbinap) (S-D基）膦基]-1，1' -联萘} [ (2S)
[0233]AIPEN) -(+)-1，1-双（4-甲氧基苯基）_3_ 甲基
[0234] -1,2-丁二胺]钌（II)
[0235]sat?或sat'd或satd饱和的
[0236]SFC 超临界流体色谱
[0237]TBAF 四丁基氟化铵
[0238]TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
[0239]TBDMS-C1 叔丁基二甲基氯甲硅烷
[0240]TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基
[0241] (2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-基）氧化物
[0242]TEMPO
[0243] (oxidanyl)
[0244]tert 或t 叔
[0245]TFA 三氟乙酸
[0246]THF 四氢呋喃
[0247]TIPS 三异丙基甲硅烷基
[0248]TLC 薄层色谱
[0249]TMS 三甲基甲硅烷基或三甲基硅烷
[0250]TPAP 四丙基过钌酸铵
[0251]tR 保留时间
[0252]tBuOH 叔丁醇
[0253] v/v 体积/体积 实施例
[0254] 本文呈示的化合物一般可以从商购可得的原料开始，并且使用本领域技术人员已 知的合成技术来制备。
[0255] 实施例1
[0256] 2_ ((3R, 5R, 6S) _1_ (⑶_2_ (叔丁基横醜基）_1_环丙基乙基）_5_ (3_氣苯 基）-6_(4_ 氯苯基）-3_ 甲基-2-氧代哌啶-3-基）乙酸（W02011/153509(AmgenInc.)的 实施例351)，于2011年12月8日公开。
[0257]
[0258] 步骤A. 2_ (3_氣苯基）_1_ (4_氣苯基）乙酬
[0259]
[0260] 在1小时内将双（三甲基甲硅烷基）酰胺钠（1M于四氢呋喃中，117mL)缓慢加入 至2-(3-氯苯基）乙酸（1(^，58.6111111〇1)于四氢呋喃（581^)中的-78°(：溶液。在-78°(：搅拌 40分钟后，在10分钟的时间内加入4-氯苯甲酸甲酯（10g, 58. 6mmol)于四氢咲喃（35mL)中 的溶液。将反应在-78°C搅拌3小时然后升温至25°C。在25°C两小时后，将反应用饱和氯 化铵水溶液淬灭，并在减压下去除大多数四氢呋喃。将残余物用乙酸乙酯萃取（2XlOOmL)。 将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。产物从乙醚/戊 烷重结晶以提供为白色固体的标题化合物。
[0261]:HNMR(500MHz,DMS〇-d6, 8ppm) : 8. 05 (m, 2H), 7. 62 (m, 2H), 7. 33 (m, 3H), 7. 21(br d,J= 7. 3Hz, 1H), 4. 45 (s, 2H).MS(ESI) = 265. 1 [M+H]+.
[0262] 步骤B:4- (3-氯苯基）-5- (4-氯苯基）-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯
[0263]
[0264] 将甲基丙稀酸甲酯（12. 65mL, 119mmol)加入至2-(3-氯苯基）-l_(4-氯苯基） 乙酮（30g,113mmol，实施例1，步骤A)于四氢咲喃（283mL)中的溶液。然后加入叔丁醇钾 (1. 27g, 11. 3mmol)并将反应在室温搅拌2天。在真空下除去溶剂并替换为300mL乙酸乙 酯。将有机相用盐水（50mL)、水（3X50mL)和盐水（50mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥， 过滤并在真空下浓缩以提供4- (3-氯苯基）-5- (4-氯苯基）-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯，为 约1:1的非对映异构体混合物。
[0265] 4NMR(400MHz，CDC13,Sppm) :7. 87(m，2H)，7. 38(m，2H), 7. 27-7. 14(系列m, 4H), 4. 61 (m, 1H), 3. 69 (s, 1. 5H), 3. 60 (s, 1. 5H), 2. 45 (m, 1H), 2. 34 (m, 1H), 2. 10(ddd ,J= 13. 9, 9. 4, 5. 5Hz, 0. 5H), 1. 96(ddd,J= 13. 7, 9. 0, 4. 3Hz, 0. 5H), 1. 22 (d,J= 7. 0Hz, 1. 5H), 1. 16 (d,J= 7. 0, 1. 5H).MS(ESI) = 387. 0 [M+23]+.
[0266] 步骤C:(3S, 5R, 6R) -5- (3-氯苯基）-6- (4-氯苯基）-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮 和（3R, 5R, 6R)-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯苯基）-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮
[0267]
[0268] 将4- (3-氯苯基）-5- (4-氯苯基）-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯（40g, 104.Ommol， 实施例1，步骤B)溶解于200mL无水甲苯中并在真空下浓缩。在使用之前将残余物置 于高真空下2小时。将化合物分成2X20g批次并如下处理：在250mL玻璃氢化容器中 将于无水2-丙醇（104mL)中的4-(3_氯苯基）-5-(4_氯苯基）-2_甲基-5-氧代戊酸 甲酯（20g，52.0mmol)用叔丁醇钾（2.33g，20.8mmol)处理。加入含RuCl2(S_xylbinap) (S-DAIPEN) (0. 191g, 0. 156mmol,StremChemicals,Inc.，Newburyport,MA)的 3. 8mL甲苯。 1. 5小时后，将容器加压至50psi(344. 7kPa)并用氢气吹扫五次，使其在室温搅拌。反应按 需要再装入额外的氢气。3天后，将反应物合并，在50%饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯之间分 配。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗 产物（主要为（4R，5R)-4-(3-氯苯基）-5-(4-氯苯基）-5-羟基-2-甲基戊酸异丙酯）溶解 于四氢呋喃（450mL)和甲醇（150mL)中。加入氢氧化锂（1. 4M，149mL，208mmol)，将溶液在室 温搅拌24小时。将混合物在真空下浓缩并将残余物再溶解于乙酸乙酯中。在搅拌下加入1N 盐酸水溶液直至水层具有约1的pH。将层分离并将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤 并浓缩。将材料溶解于200mL无水甲苯中并用对甲苯磺酸吡啶鑰（PPTS，0. 784g，3. 12mmol) 处理。将反应在Dean-Stark条件下加热至回流直至耗尽开环酸（seco-acid)(约2小时）。 将反应冷却至室温并用饱和碳酸氢钠（50mL)和盐水（50mL)洗涤。将溶液经硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。粗材料通过快速硅胶色谱（120g柱；用100%二氯甲烷洗脱）纯化。获得为 白色固体的标题化合物，为约94:6对映异构体比率和7:3的甲基非对映异构体混合物。
[0269] 4NMR(400MHz,CDC13,Sppm) :7. 22-6. 98(系列m, 5H), 6. 91 (dt,J= 7. 4, 1. 2Hz ,0. 3H), 6. 81 (m, 2H), 6. 73 (dt,J= 7. 6, 1. 4Hz, 0. 7H), 5. 76 (d,J= 4. 1Hz, 0. 3H), 5. 69 (d,J =4. 7Hz, 0? 7H)，3. 67 (dt,J= 6. 6, 4. 3Hz, 0? 3H)，3. 55 (td,J= 7. 8, 4. 7Hz, 0? 7H)，2. 96 (五 重d，J= 13. 5, 6. 7Hz，0? 7H)，2. 81 (m，0? 3H)，2. 56 (dt，J= 14. 3, 8. 0Hz，0? 7H)，2. 32 (dt，J =13. 69, 7. 0Hz, 0. 3H) , 2. 06 (ddd,J= 13. 7, 8. 4, 4. 1, 0. 3H), 1. 85 (ddd,J= 14. 1, 12. 5, 7. 4, 0. 7H), 1. 42 (d,J= 7. 0Hz, 0. 9H), 1. 41 (d,J= 6. 7Hz, 2. 1H).MS(ESI)= 357. 0[M+23]+.[a]D(22〇C,c= 1. 0,CH2C12) = -31. 9° ；m.p. 98 - 99〇C.
[0270] 步骤D. (3S, 5R, 6R) _3_稀丙基_5_ (3_氣苯基）_6_ (4_氣苯基）_3_甲基四 氢-2H-吡喃-2-酮
[0271]
[0272] 在-35°C(乙臆/干冰浴）下将（3S, 5R, 6R) _5_ (3_氣苯基）_6_ (4_氣苯基）_3_甲 基四氢-2H-吡喃-2-酮和（3R, 5S, 6S) -5- (3-氯苯基）-6- (4-氯苯基）-3-甲基四氢-2H-吡 喃-2-酮（4. 5g, 13. 4mmol，实施例1，步骤C)和烯丙基溴（3. 48mL, 40. 3mmol)于四氢呋喃 (22mL)中的溶液用双（三甲基甲硅烷基）酰胺锂于四氢呋喃（1. 0M，17. 45mL，17. 45mmol) 中的溶液处理。在1小时内将反应升温至_5°C，然后用50%饱和氯化铵淬灭。将反应 用100mL乙酸乙酯稀释并将层分离。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真 空下浓缩，在真空下静置后以提供为白色固体的标题化合物。手性SFC(92%C02,8% 甲醇（20mM氨），5mL/min，PhenomenexLux-2 柱（Phenomenex，Torrance.CA)，100 巴 (10,OOOkPa)，40°C，5分钟方法）用于确定该化合物具有96:4的对映异构体比率。（主要 对映异构体：标题化合物，保留时间=2. 45分钟，96% ;次要对映异构体（结构未示出，保 留时间=2. 12min, 4% )。通过在回流下加入至庚烧（4. 7g于40mL中衆料化）使标题化合 物重结晶并滴加1. 5mL甲苯以增溶。将溶液冷却至0°C。将白色固体过滤并用20mL冷庚烷 漂洗以提供白色粉末。手性SFC(92% C02,8%甲醇，Phenomenex Lux-2柱，与上述相同的 方法）指示99. 2:0. 8的对映异构体比率（主要对映异构体，2. 45min，99. 2% ;次要对映异 构体：2. 12min, 0? 8%)
[0273] 4匪R(400MHz,CDC13,Sppm) :7. 24(ddd,J=8. 0, 2. 0, 1. 2Hz, 1H), 7. 20-7 . 1 5 (系列m, 3H) , 6