，第 6 条；"Prodrugs(前药）"，L.Prokai和 K.Prokai-Tatrai，第12章，"InjectableDrugDevelopment:TechniquestoReducePain andIrritation(可注射药物开发：降低疼痛和刺激的技术）"，InterpharmPress，Buffalo Grove，IN，1999Improvedoraldrugdelivery:Solubilitylimitationsovercomeby theuseofprodrugs(改进的口服药物递送：通过使用前药克服溶解度限制）"，Fleisher D，BongR，StewartBH，AdvancedDrugDeliveryReviews，19:(2)115_130，1996 年 5 月 22 日；或"Preparationandhydrolysisofwatersoluble,non-irritatingprodrugsof pharmaceuticalswithoxaalkanoicacids(使用氧杂链烧酸，药物的水溶性非刺激前药 的制备和水解）"Crooks，PeterAnthony;Cynkowski，Tadeusz;Cynkowska，Grazyna;Guo， Hong;Ashton，Paul，PCTInt.Appl. (2000)，第65页。代表性前药的实例包括磷酸酯、膦酸 酯、亚膦酸酯、羧酸酯和氨基甲酸酯。
[0058] 具有相同的分子式但是性质或原子的键合顺序或原子的空间排列不同的化合物 称为〃异构体"。
[0059] 在所描述的化合物的范围内包括单独的本文描述的化合物以及任何混合物的所 有异构体（例如顺式_、反式_、对映异构体或非对映异构体）。所有的这些形式包括在所描 述的化合物中，包括对映异构体，非对映异构体、顺式（cis)、反式（trans)、顺式（syn)、反 式（anti)、溶剂合物（包括水合物）、互变异构体和它们的混合物。
[0060] X的一个具体值为卤素。
[0061]Y的一个具体值为卤素。
[0062]X和Y的一个具体值为氯化物。
[0063]X和Y的一个具体值为氟化物。
[0064] 本发明化合物的实例包括以下：
[0065] 2, 2-二氟-N-((1R，2S)-3-氟-1-羟基-l-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基 (sulfonimidoyl))-吡啶-3-基）苯基）丙-2-基）乙酰胺，和
[0066] 2, 2-二氟-N- ((1R，2S) -3-氟-1-羟基-1- (4- (6- (S-甲基磺基亚氨基）-吡 啶_3_基）苯基）丙_2_基）乙酰胺。
[0067] 以下反应流程说明本发明化合物的通用合成程序。所有原料通过在这些流程中描 述的程序或通过本领域普通技术人员已知的程序制备。
[0068]药物盐
[0069]式I的化合物可以其天然形式或作为盐使用。在期望形成稳定的无毒酸式或碱 式盐的情况下，作为药学上可接受的盐给予化合物可能是适当的。式I化合物的药学上可 接受的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、 硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟磺酸盐（camsylate)、朽1檬酸盐、乙二磺酸盐（edisylate)、 etoglutarate、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐（gluceptate)、葡糖酸盐、葡糖醛 酸盐、甘油磷酸盐、六氟磷酸盐、羟苄基苯甲酸盐（hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐 /溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺 酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐（naphthylate)、2_萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸 盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸 盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
[0070] 组合物/制剂
[0071] 本发明的药物组合物可通过本领域公知的过程制造，例如，借助常规的混合、溶 解、成粒、糖锭-制造、磨细、乳化、包封、截留、冻干过程或喷雾干燥。
[0072] 根据本发明使用的药物组合物可采用常规的方式配制，使用一种或多种包含赋 形剂和佐剂的药学上可接受的载体，其促进将活性化合物加工成为可在药学上使用的制 备物。适当的制剂取决于所选的给药途径。药学上可接受的赋形剂和载体通常为本领域 技术人员已知的，因此包括在本发明中。这样的赋形剂和载体描述于例如"Remington's PharmaceuticalSciences"，MackPub.Co.，新泽西（1991)。
[0073] 可设计本发明的制剂为短效、快速释放、长效、延长释放或受控释放。具体地，本发 明的制剂可为延长释放形式。因此，还可配制药物制剂用于受控释放或缓慢释放。
[0074] 剂量
[0075] 适用于本发明的药物组合物包括其中活性成分以足以实现预期的目的（S卩，控制 或治疗感染）的量包含在内的组合物。更具体地，治疗有效量指有效预防、减轻或改善感染 的症状/迹象或延长待治疗的受试者的存活的化合物的量。
[0076] 在药物组合物中活性组分（其为本发明的化合物）的量及其单位剂型可宽泛变化 或调节，这取决于给药方式、具体化合物的效力和期望的浓度。确定治疗有效量完全在本领 域技术人员能力之内。通常，活性组分的量在组合物的0.01% -99% (重量）范围。
[0077] 通常，活性组分的剂量的治疗有效量是在约0.lmg至约100mg/kg体重/天；例如， 约0. 1至约50mg/kg体重/天；和例如，约5至约50mg/kg体重/天；和，例如，约20至约 50mg/kg体重/天的范围内。应理解的是，剂量可根据每一个受试者的要求和感染的严重性 而变。
[0078] 期望的剂量可方便地在单一剂量中或作为以适当的间隔（例如，每天两个、三个、 四个或更多个亚剂量）给予的分开的剂量呈现。另外，应理解的是，可提高给予的初始剂量 超过上限水平，以快速实现期望的血浆浓度。另一方面，初始剂量可小于最佳的，并且在治 疗过程中可逐步提高日剂量，这取决于具体的情况。如果需要，日剂量还可分成多个剂量给 予，例如每天2-4次。
[0079] 医疗和兽医用涂
[0080] 本发明的化合物提供新的苯胺醇抗菌剂，用于治疗牛的由革兰氏阴性呼吸病原 体（例如溶血曼海姆氏菌（M.haemolytica)、多杀巴斯德氏菌（P.multocida)、睡眠嗜血菌 (H.somnus)和牛分枝杆菌（M.bovis))引起的牛呼吸疾病感染。
[0081] 抗菌测定
[0082] 使用在M31-A3中描述的工业标准技术，针对多种革兰氏阴性和革兰氏阳性有机 体测试本发明的化合物。PerformanceStandardsforAntimicrobialDiskandDilution SusceptibilityTestsforBacteriaIsolatedfromAnimals(对于从动物分离的细菌， 用于抗微生物圆盘和稀释灵敏度试验的性能标准）；ClinicalandLaboratoryStandards Institute，批准的标准-第三版。本发明的化合物针对BRD病原体（例如，溶血曼海姆氏 菌、多杀巴斯德氏菌（P.multo.)、睡眠嗜血菌和牛分枝杆菌）证明非常良好的抗菌活性。
[0083] 实施例
[0084] 通过以下实施例来进一步说明本发明化合物的合成。用于实施例的原料和各 种中间体可得自商业来源，或者利用本领域技术人员公知的方法，容易由市售可得的 有机化合物制备。本发明的另外的化合物可使用在以下参考文献中描述的程序制备： N-acylation:Synthesis(N-酰化：合成），（7)，879-887,2002 ;Synlett，（3)，361-364， 2011;AdvancedSynthesis&Catalysis，355(8)，1490-1494,2013 ;和N_alkylation(N-烧 基化）：J〇urnalofOrganicChemistry，58(7)，1922_1923，1993;Synthesis(合成），（7)， 879-887 ；2002〇
[0085] 实施例1 2,2-二氟-N-((1R，2S)_3-氟-1-羟基-l-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基） P比啶_3_基）苯基）丙_2_基）乙酰胺的制备
[0086]
[0087]步骤-1 5_漠_2_甲基硫烷基_R比啶的制备
[0088]
[0089] 在0°C下，向2, 5-二溴-吡啶（6g，25. 327mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入甲 硫醇钠（1.95g，27. 86mmol)。让反应混合物变成室温，将所得到的反应混合物在室温下搅 拌12小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过柱 层析法纯化，使用二氧化硅（100-200)目尺寸，使用4%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，以得 至丨J(4.5g)黄色固体标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMS0) 5 :2.49(s，3H)，7.29(d，lH，J= 8. 76Hz)，7. 85-7. 88 (dd，1H，J1 = 2. 44Hz，J2 = 8. 48Hz)，8. 55 (d，1H，J = 2. 4Hz)。LC-MS (m/ z) ：M+H = 206. l〇
[0090] 步骤_2 5-溴-2-N-(氰基）甲基吡啶硫亚胺（sulfilimine)的制备
[0091]
[0092] 在0°C下，向5-溴-2-甲基硫烷基-吡啶（4. 5g，22. 059mmol)在甲醇（50mL)中 的溶液中加入t-Bu0K(2. 965g，26. 471mmol)、NH2CN(50%水溶液）（2. 638g，28. 676mmol)和 NBS(5. 89g，33. 088mmol)。将所得到的反应混合物在0°C下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，反 应混合物用偏硫酸氢钠水溶液淬灭，用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱 层析法纯化（100-200目尺寸），使用3%甲醇/DCM作为洗脱剂，以得到黄色固体状的标题 化合物（4. 7g)。LC-MS(m/z) :M+H= 243. 8。
[0093] 步骤_3 5-溴-2-N-(氰基）甲基吡啶亚砜亚胺（sulfoximine)的制备
[0094]
[0095] 在0 °C下，向5-溴-2-N-(氰基）甲基吡啶硫亚胺（4. 7g，19. 262mmol)在 乙醇（50mL)中的溶液中加入K2C03(7 . 9 7 5g，57. 787mmol)，接着加入mCPBA(6. 645g， 38. 525mmol)。将所得到的反应混合物在0°C下搅拌10小时。真空蒸发溶剂，反应混合物 用水淬灭，用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析法纯化（100-200目 尺寸），使用50%乙酸乙酯/正己烷作为洗脱剂，以得到黄色固体状的标题化合物（2.lg)。 i-NMRGOOMHz，DMSO)S: 3.75 (s，3H)，8.18 (d，lH，J= 8.44Hz)，8. 55-8. 58 (dd，lH，J1 = 2. 2Hz，J2 = 8. 48Hz)，9. 09(d，1H，J= 2. 24Hz)，LC-MS(m/z) :M+H= 259. 7。
[0096] 步骤-4 5_溴-2_N_ (二氣乙酰基）甲基吡啶亚讽亚胺的制备
[0097]
[0098] 在0°C下，向5-溴-2-N-(氰基）甲基吡啶亚砜亚胺（lg，3. 846mmol)在DCM(lOmL) 中的溶液中加入三氟乙酸酐（1. 615mL，11. 538mmol)。让反应混合物在室温下搅拌8小时。 真空蒸发过量的三氟乙酸和DCM。将反应粗品溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸 钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析法纯化（100-200目尺寸），使用20 %乙酸乙酯/正己烷作为 洗脱剂，以得到（560mg)黄色固体状的标题化合物。iH-NMRGOOMH^DMSO)S:3. 75(s，3H)， 8. 19 (d，1H，J= 8. 44Hz)，8. 53-8. 56 (dd，1H，J1 = 2. 32Hz，J2 = 8. 4Hz)，9. 03 (d，1H，J= 2. 16Hz)。LC-MS(m/z) :M+H= 333. 0。
[0099] 步骤-5 5-溴-2-NH-甲基吡啶亚砜亚胺的制备
[0100]
[0101] 在0°C下，向5-溴-2-N-(三氟乙酰基）甲基吡啶亚砜亚胺（560mg，1.692mmol)在 甲醇（8mL)中的溶液中加入K2C03(1167mg，8. 459mmol)。让反应混合物在室温下搅拌2小 时。真空蒸发溶剂，以得到黄色固体状的标题化合物（340mg)。iH-NMRGOOMHz，DMSO)S: 3. 15 (s，3H)，4. 55 (bs，1H)，8. 0 (d，1H，J= 8. 32Hz)，8. 35-8. 38 (dd，1H，J1 = 2. 36Hz，J2 = 8. 44Hz)，8. 87(d，1H，J= 2.08Hz)。LC-MS(m/z) :M+H= 237. 0。
[0102] 步骤-6 (4S，5R)-4-(氟甲基）-5-(4-碘苯基）-2,2-二甲基噁唑烷的制备
[0103]
[0104] 将丙酮（150mL)加入到市售可得的（lR，2S)-2-氨基-3-氟-l-(4-碘苯基） 丙-1-醇（15. 0g，50. 8_〇1)中。在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂，以得到标题化合物 (17. 6g) ：m/z(CI)M+H335〇
[0105] 步骤-7 2,2_二氟-1-((43,5幻-4-(氟甲基）-5-(4-碘苯基）-2,2-二甲基噁唑 烧-3-基）乙酮的制备
[0106]