用于治疗眼睑疾病的含有氯倍他索的贴剂的制作方法
【专利说明】用于治疗眼睑疾病的含有氯倍他索的贴剂
[技术领域]
[0001] 本发明涉及用于治疗眼睑疾病的含有氯倍他索或其酯的贴剂。
[【背景技术】]
[0002] 应用于皮肤的贴剂具有层结构，包括支持物和支持物的至少一个表面提供的压敏 粘合层。此外，为了保护压敏粘合层的上表面，设置一个释放层，或者例如当支持物非常薄 时，通常提供其中载体薄膜的载体层在支持物上的层结构。
[0003] 贴剂应用于皮肤上，然后除去，因此，在很多情况下应用新的贴剂，从而需要在预 期的时间内不从皮肤脱落，可以易于除去并且美观，并且不会强烈刺激皮肤的贴剂。此外， 当贴剂每天应用于皮肤暴露区域时，可能要求所应用的部位不明显。
[0004] 换言之，需要贴剂具有适当的粘合力。当粘合力太弱时，贴剂可以很容易地从皮肤 表面脱落，或者贴剂不能沿着细微不规则的皮肤表面、例如凹槽皮肤应用。当粘合力太强 时，贴剂可能引起皮肤刺激，或者应用后除去可能变得困难。
[0005] 相比手臂、肩部等，面部是皮脂大量分泌的区域。当贴剂应用于皮脂大量分泌的面 部表面时，特别是当贴剂应用于眼睑时，压敏粘合层的压敏粘合剂吸收由眼睑皮肤分泌的 皮脂，从而压敏粘合剂的粘合力降低，从而贴剂可能易于脱落。因此，为了当吸收大量皮脂 后贴剂不会从皮肤上脱落，应当考虑压敏粘合层的厚度需要足够厚。
[0006] 在面部表面，眼睑是不仅特别吸引其他人注意力的面部表面区域，而且随着运动 而伸展和收缩很多次，例如一直重复眨眼。因此，对于应用于眼睑的贴剂，眼睑是非常需要 粘性和更少皮肤刺激的区域。
[0007] 此外，睑板腺囊肿、眼睑炎、睑板腺功能障碍、变应性结膜炎、春季结膜炎、特应性 结膜炎等是已知的眼睑和睑结膜炎症引起的疾病。例如，睑板腺囊肿是位于眼睑组织的眼 睑背面的睑板腺肿大，作为治疗方法，除了切开并且削去之外，可以进行类固醇治疗。
[0008] 作为类固醇治疗，进行内部损伤类固醇注射。然而，在类固醇注射时，注射时会疼， 在注射部位会形成白色皮下（类固醇）沉积，并且在类固醇注射后会出现并发症，例如脱色 和皮肤萎缩，并且在极少数情况下，类固醇注射后可能引起视网膜和脉络膜血管闭塞。因 此，可以进行手术除去治疗来完全治疗，然而对患者增加沉重负担。
[0009] 因此，为了解决这些问题，需要包含类固醇的贴剂用于治疗眼睑疾病。根据专利文 献1 (W0 2004/064817)，已知其中混合肾上腺皮质激素的疗法用于眼睑疾病的贴剂。相比其 它眼滴制剂例如滴眼剂，用于治疗眼睑疾病的贴剂很少进入眼（眼泪），并且具有降低类固 醇诱导的眼高压或白内障风险的优势。而且，在这种贴剂中，没有伴随注射或手术的疼痛， 药物的持久性得以保持，并且预期是短期治疗。
[0010] 通过类固醇疗法治疗眼睑疾病所用的眼睑贴剂通常包含在压敏粘合层中的类固 醇。在专利文献2(日本专利申请公布NO.S63-230635)中，公开了包含在压敏粘合层中的 皮质类固醇例如氯倍他索的透皮贴剂，即治疗贴剂，然而，没有特别表明用于治疗眼睑疾病 的贴剂。下文氯倍他索或其酯可以简单统称为"氯倍他索"。
[0011] 因此，需要治疗眼睑疾病的贴剂，其包含含有氯倍他索的压敏粘合层，能长期应用 于眼睑皮肤，并且具有较少的残留粘合剂并且对皮肤温和。此外，还需要治疗眼睑疾病的贴 剂，其在应用状态时不明显。
[0012] 在上述专利文献1中，已经描述了贴剂，其中混合用于眼睑疾病的药物例如肾上 腺皮质类固醇，即治疗眼疾病的透皮药物递送系统，并且作为压敏粘合层，公开了由基于橡 胶的压敏粘合剂、丙烯酸压敏粘合剂或基于硅酮的压敏粘合剂组成的压敏粘合层。
[0013] 而且，在专利文献3(日本专利申请书公布NO.H05-17346)中，公开了医用贴剂，其 中在支持物的一个表面包含压敏粘合层，该压敏粘合层包含含有石蜡烃和/或环烷烃和脂 肪烃树脂以及苯乙烯_异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘附基质，并且作为支持物，已经提 及了合成树脂膜，例如聚酯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚偏1，1_二氯乙烯、聚乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物和聚氨基甲酸酯；无纺布；布；铝箔等，并且特别公开了使用厚度135ym的软氯乙烯 膜。此外，在专利文献4(W0 2006/092829)中，已经公开了用压敏粘合层压制而成的外用贴 剂，其中在支持物上混合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘树脂和软化剂作为必 需组分，并且混合氟比洛芬作为活性组分，并且作为支持物，已经提及了无纺布和织物。
[0014] 然而，常规贴剂还不具备足够功效作为治疗眼睑疾病的贴剂，仍需要改善治疗眼 睑疾病的贴剂，所述的贴剂包含含有氯倍他索的压敏粘合层。此外，需要将药物例如类固醇 的量保持在最小，并且实现高的透皮渗透性。因此，需要支持物和压敏粘合层的组合，适用 于治疗眼睑疾病的贴剂，其包含含有少量氯倍他索的压敏粘合层，能长时间应用于眼睑皮 肤，并且存在较少的残留粘合剂并且对皮肤温和。
[0015][引用列表]
[0016][专利文献]
[0017][专利文献 1]W0 2004/064817
[0018][专利文献2]日本专利申请公布N〇.S63-230635
[0019][专利文献3]日本专利申请公布NO.H05-17346
[0020] [专利文献 4]TO20〇6/〇92829
[0021] [发明概述]
[0022] [技术问题]
[0023] 本发明的目的是提供用于治疗眼睑疾病的贴剂，其包含含有氯倍他索的压敏粘合 层，能长时间应用于眼睑皮肤，并且存在较少的残留粘合剂并且对皮肤温和。
[0024][解决问题的方法]
[0025] 为了实现上述目标，本发明人已经进行了大量研宄。因此，本发明人发现以上目标 可以通过应用压敏粘合层和支持物的优选组合而实现。
[0026] 本发明提供了用于治疗眼睑疾病的贴剂，所述贴剂依次包含支持物、压敏粘合层 和释放层，其中
[0027] (a)压敏粘合层包括下列（a-1)至（a-4):
[0028] (a_l)包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘树脂和软化剂；
[0029] (a-2)苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与增粘树脂的比例（质量比）为1:2 至 1:4;
[0030] (a-3)软化剂的含量为40%至60%质量；和
[0031] (a-4)还包含0. 005%至5%质量的氯倍他索或其酯；和
[0032] (b)支持物的弹性模量为Young模量0? 01至0? 5GPa。
[0033] 此外，根据本发明，作为一个实施方案，提供了下列（1)至（12)的用于治疗眼睑疾 病的贴剂。
[0034] (1)上述用于治疗眼睑疾病的贴剂，其中苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物具 有15%质量或更多的苯乙稀含量，以及30%质量或更少的二嵌段含量。
[0035] (2)上述用于治疗眼睑疾病的贴剂，其中压敏粘合层还包括下列（a-2'）和 (a-3' ）：
[0036] (a_2'）苯乙烯_异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和增粘树脂的比例（质量比）为 1:2. 4 至 1:3. 5;和
[0037] (a-3 '）软化剂的含量为40 %至55 %质量。
[0038] (3)上述用于治疗眼睑疾病的贴剂，其中增粘树脂是萜烯树脂。
[0039] (4)上述用于治疗眼睑疾病的贴剂，其中软化剂在室温为液体。
[0040] (5)上述用于治疗眼睑疾病的贴剂，其中软化剂是液体石蜡。
[0041] (6)上述用于治疗眼睑疾病的贴剂，其中支持物是厚度为1至80ym的聚乙烯膜。
[0042] (7)上述用于治疗眼睑疾病的贴剂，其中载体膜在支持物的压敏粘合层的对侧表 面上。
[0043] (8)上述用于治疗眼睑疾病的贴剂，其中载体膜是聚酯膜。
[0044](9)上述用于治疗眼睑疾病的贴剂，其中载体膜的支持侧的表面是无光处理的 (mattfinished)〇
[0045] (10)上述用于治疗眼睑疾病的贴剂，其中每片应用面积为0. 5至10cm2。
[0046](11)上述用于治疗眼睑疾病的贴剂，其中形状是长方形、椭圆形、月牙形、圆形、马 蹄形或环形。
[0047] (12)上述用于治疗眼睑疾病的贴剂，其中在使用无毛小鼠皮肤的体外经皮渗透试 验中24小时内渗透进入皮肤的氯倍他索或其酯的累积量是1. 0至3. 0yg/cm2。
[0048] 此外，根据本发明，提供了制备上述用于治疗眼睑疾病的贴剂的方法，该方法包 括：在释放层的上表面形成压敏粘合层。
[0049][本发明的有利作用]
[0050] 根据本发明，提供了用于治疗眼睑疾病的贴剂，该贴剂依次包含支持物、压敏粘合 层和释放层，其中
[0051] (a)压敏粘合层包括下列（a-1)至（a-4):
[0052] (a_l)包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘树脂和软化剂；
[0053] (a-2)苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与增粘树脂的比例（质量比）为1:2 至 1:4;
[0054] (a-3)软化剂的含量为40%至60%质量；和
[0055] (a-4)还包含0. 005%至5%质量的氯倍他索或其酯；和
[0056] (b)支持物的弹性模量为Young模量0. 01至0. 5GPa;
[0057] 所述的贴剂发挥治疗眼睑疾病作用，所述的贴剂能长时间应用于分泌皮脂的眼睑 皮肤，并且具有较少的残留粘合剂，对皮肤温和并且在低浓度下具有很好的药物渗透性。此 外，根据本发明，发挥了易于制备上述用于治疗眼睑疾病的贴剂的作用。
[0058][实施方案的描述]
[0059] 根据本发明的用于治疗眼睑疾病的贴剂是用于治疗眼睑疾病的贴剂，其依次包含 支持物、压敏粘合层和释放层，并且具有支持物和压敏粘合层的组合特征。
[0060] 1.支持物
[0061] 根据本发明的用于治疗眼睑疾病的贴剂包含具有弹性模量为Young模量0. 01至 〇. 5GPa的支持物作为支持物。
[0062] 作为根据本发明的用于治疗眼睑疾病的贴剂，所述的贴剂包含弹性模量为Young 模量〇. 〇1至〇. 5GPa的支持物作为支持物，用于治疗眼睑疾病的贴剂可以紧密地粘附在眼 睑皮肤上，并且可以具有一定程度的柔韧性，能跟随眼睑的运动。因此，提供了用于治疗眼 睑疾病的贴剂，其可以长时间应用于分泌皮脂的眼睑皮肤上，并且具有较少的残留粘合剂 并且对皮肤温和。此外，如下面所描述的，作为支持物，在很多情况下，使用具有很高透明度 的塑料膜，从而可以提供在应用状态下不易察觉的用于治疗眼睑疾病的贴剂。当支持物的 Young模量太低时，用于治疗眼睑疾病的贴剂的强度不足，因此，当用于治疗眼睑疾病的贴 剂应用于眼睑或在所需时间后除去用于治疗眼睑疾病的贴剂时，贴剂可能破裂。当Young 模量太高时，用于治疗眼睑疾病的贴剂不能紧密粘附在眼睑皮肤上或不能跟随眼睑运动， 从而用于治疗眼睑疾病的贴剂可能不能长时间应用。
[0063] 根据本发明的用于治疗眼睑疾病的贴剂包含的支持物没有特别限制，只要支持物 的Young模量为0. 01至0. 5GPa，优选0. 03至0. 48GPa，并且更优选0. 05至0. 45GPa，作为 弹性模量，然而，在很多情况下，适合使用具有弹性模量为Young模量0. 01至0. 5GPa的塑 料膜。塑料膜的Young模量是根据ASTM-D-882测量的，并且根据本发明的用于治疗眼睑疾 病的贴剂包含的支持物在膜的MD(在膜形成时的挤压方向）和TD(与在膜形成时的挤压方 向垂直的方向）两个方向都具有Young模量为0. 01至0. 5GPa的弹性模量。
[0064] 作为用作塑料膜材料的塑料用作贴剂的支持物，可以是合成树脂，包括聚烯烃例 如聚乙烯和聚丙烯；聚酯例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲 酸乙二醇酯；聚苯乙烯；聚酰胺例如nylo