制备胆汁酸衍生物的方法

制备胆汁酸衍生物的方法
【专利说明】制备胆汁酸衍生物的方法
[0001] 相关申请的交叉参考 本申请要求2012年10月26日提交的美国专利申请61/718, 966的优先权和权益，其 全部内容通过引用结合到本文中。
[0002] 发明概述 本发明涉及制备式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中 在第7位的虚线键（)表示取代基处于a或0立体化学； R为氢或羟基；并且R1为氢或C^C6烷基。
[0003] 除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有本发明所属领域的普 通技术人员普遍了解的相同含义。如果发生冲突，应以本说明书（包括定义）为准。在本 说明书中，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式也包括复数形式。尽管可在本发明的 实施或试验中使用类似或相当于本文所述的方法和物质，但以下描述适合的方法和物质。 本文提到的所有公布、专利申请、专利和其它参考文献通过引用结合到本文中。并不承认本 文引用的参考文献是所要求保护的发明的现有技术。此外，材料、方法和实施例只为说明性 的，并不意欲为限制。
[0004] 通过以下详细描述和权利要求，本发明的其它特征和优点将显而易见。
[0005] 附图简述 图1 :从实施例2得到的化合物VIIA的HPLC色谱。
[0006] 图2 :从实施例2得到的化合物VIIA的1HNMR谱。
[0007] 发明详述 本发明涉及制备式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中 在第7位的虚线键（)表示取代基处于a或0立体化学； R为氢或羟基；并且R1为氢或C^C6烷基。
[0008] 在一个方面，在四步方法中，可从式II的化合物开始制备式I的化合物或其药 学上可接受的盐或溶剂化物。见方案1。原料6a-乙基-5 0-胆烷酸的制备公开于EP 1392714 和EP1568706。
[0009] 方案 1
步骤A为保护在式II化合物的C3和C7位的羟基，和生成式3A化合物的Grignard反 应。步骤B为式3A化合物的双键的氧化断裂，以得到式4A的化合物。步骤C为还原式4A 化合物的C23羧酸，以得到式5A的化合物。步骤D为磺化式5A化合物的C23羟基，以得到 式I-Na的盐。可使式I-Na的盐转化成其游离碱形式（即，式I的化合物）或其它盐形式 (例如，式I-(Et)3NH的盐）。
[0010] 在一个方面，在六步方法中，可从式II的化合物开始制备式I的化合物或其药学 上可接受的盐或溶剂化物。见方案2。
[0011] 方案 2
步骤1为酯化式II的化合物，以得到式III的化合物。步骤2为Grignard反应，以从 式III的化合物生成式IV的化合物。步骤3为保护在式IV化合物的C3位的羟基，以得到 式V的化合物。步骤4为式V化合物的双键的氧化断裂和C7羟基氧化，以得到式VI的化 合物。步骤5为还原式VI化合物的C23羧酸和C7羰基，以得到式VII的化合物。步骤6 为磺化式VII化合物的C23羟基，以得到式I-Na的盐。可使式I-Na的盐转化成其游离碱 形式（即，式I的化合物）或其它盐形式（例如，式I-(Et)3NH的盐）。
[0012] 在方案2步骤4中，在氧化断裂（例如，利用钌）期间生成C7酮基，这是竞争性副 反应。通过在方案2步骤3在二氯甲烷中使用Ac2O和Bi(OTf)3保护C7羟基连同C3羟基， 可避免该竞争性副反应。
[0013] 合成化合物IA
的方法已公开于美国专利7, 932, 244 (在本文中称为'244专利）。见方案3。
[0014] 方案 3
虽然化合物IA可按照'244专利的方法制备（相当于方案3中化合物10)，但更有效 的合成路线对工业规模生产是必要的。本发明的方法公开允许工业规模生产的产生式I化 合物（例如，化合物IA)的更有效路线。本发明的方法（方案1或方案2)有利于'244专 利中公开的已知方法（方案3)。'244专利公开八步方法，而本发明只为方案1的四步方法 或方案2的六步方法。对于化合物IA，根据方案2,本发明方法的总产率为至少46%，根据方 案1为45%，而'244专利的产率为约7%。本发明的方法需要较少步骤，并且提供实质更高 的产率，这允许大规模工业合成式I的化合物。本发明的方法利用不同于'244专利的方法 和不同于'244专利的断键和成键步骤。
[0015]方案1的方法 在一个方面，本发明涉及制备式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中 在第7位的虚线键（)表示取代基处于a或0立体化学； R为氢或羟基；并且R1为氢或C1-C6烷基， 所述方法包括以下步骤： 步骤A:使式II的化合物转化成式3A的化合物：
[0016] 在一个方面，本发明涉及制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R 为羟基。在另一个方面，R为氢。在一个方面,R1SC1-C6烷基。在一个方面,R1为甲基。在 另一个方面，R1为乙基。在另一个方面，R1为丙基。在另一个方面，R为氢，且R1SC1-CJ^ 基。在另一个方面，R为羟基，且R1SC1-C6烷基。在另一个方面，R为氢，且R1SC1-CJI 基。在另一个方面，R为羟基，且R1SC1-C3烷基。
[0017] 在一个方面，本发明涉及制备式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的 方法，其中所述盐选自
或其药学上可接受的盐（例如，式IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC和IDD的任一种）或溶 剂化物的方法，其中 在第7位的虚线键（)表示取代基处于a或0立体化学； R为氢或羟基；并且R1为氢或C1-C6烷基， 所述方法包括以下步骤： 步骤B:使式3A的化合物转化成式4A的化合物：
[0020] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学上可接受的盐的方法，其中在步骤B中，使式3A的化合物与RuC13、NaIO4和酸反应， 以生成式4A的化合物。
[0021] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学上可接受的盐的方法，其中在步骤B中，式3A的化合物与RuCl3的摩尔比为约18:1 至约22:1。在另一个方面，该摩尔比为约19:1至约21:1。在另一个方面，该摩尔比为约 20:1〇
[0022] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学上可接受的盐的方法，其中在步骤B中，酸为H2S04、HC1、此104或HIO4。在另一个方 面，酸为2NH2SO4。在另一个方面，酸为2NHCl。
[0023] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学上可接受的盐的方法，其中在步骤B中，式3A的化合物与酸的摩尔比为约1:1至约 4:1。在另一个方面，该摩尔比为约1:1至约3:1。在另一个方面，该摩尔比为约2:1。
[0024] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学上可接受的盐的方法，其中在步骤B中，反应在溶剂的混合物中进行。在一个方面， 溶剂的混合物包含一种极性质子溶剂和两种极性非质子溶剂。在一个方面，极性质子溶剂 为氏0。在一个方面，极性非质子溶剂为乙腈和乙酸乙酯。在一个方面，极性非质子溶剂为 乙腈和氯仿。在一个方面，溶剂的混合物为H2O/乙酸乙酯/乙腈或H2O/氯仿/乙腈。
[0025] 在一个方面，H2O:乙酸乙酯：乙腈之比为约1:1:1至约1:3:2体积比。在另一个 方面，该比为约1:1. 5:1至约1:2. 5:1. 5体积比。在一个方面，该比为约1:2:1. 5体积比。
[0026] 在一个方面，溶剂的混合物包含一种极性质子溶剂和一种极性非质子溶剂。在一 个方面，极性质子溶剂为H20。在一个方面，极性非质子溶剂为氯仿、乙腈或丙酮。在一个方 面，溶剂的混合物为H2O/氯仿、H2O/乙腈或H2O/丙酮。
[0027] 在一个方面，溶剂的混合物包含两种极性质子溶剂。在一个方面，极性质子溶剂为 H2O和叔丁醇。
[0028] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学上可接受的盐的方法，其中在步骤B中，反应在约-KTC至约10°C的温度进行。在一 个方面，温度为约_5°C至约5°C。在一个方面，温度为约0°C。
[0029]步骤BX 在一个方面，步骤BX代替方案1中的步骤B。在一个方面，本发明涉及制备式I的化合 物
或其药学上可接受的盐（例如，式IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC和IDD的任一种）或溶 剂化物的方法，其中 在第7位的虚线键（)表示取代基处于a或0立体化学； R为氢或羟基；并且R1为氢或C1-C6烷基， 所述方法包括以下步骤： 步骤BX:使式3A的化合物转化成式4A的化合物：
[0030] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学上可接受的盐的方法，其中在步骤BX中，使式3A的化合物与O3气反应，以生成式4A 的化合物。在一个方面，〇3气也包含O2气。
[0031] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学上可接受的盐的方法，其中在步骤BX中，使气体以约4psi至约15psi鼓泡通过反 应混合物。在另一个实施方案中，气体以约10psi至约15psi鼓泡通过反应混合物。在 另一个实施方案中，气体以约12psi鼓泡通过反应混合物。
[0032] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学上可接受的盐的方法，其中在步骤BX中，反应在极性非质子溶剂中进行。在一个方 面，极性非质子溶剂为二氯甲烷。
[0033] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学上可接受的盐的方法，其中在步骤BX中，反应在约-73°C至约-78°C的温度进行。
[0034]步骤D 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物或药 学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤： 步骤B:使式3A的化合物转化成式4A的化合物：
[0035] 在一个方面，本发明涉及制备式1、^\、18、1(：、10、144、188、10：或100的化合物或 药学上可接受的盐的方法，其中在步骤D中，使式5A的化合物与磺化剂反应，以生成式I-Na 的盐。在一个方面，磺化剂为三氧化硫、氯磺酸或氨基磺酸。在另一个方面，磺化剂为三氧 化硫络合物。在另一个方面，三氧化硫络合物选自三氧化硫吡啶、三氧化硫二氧杂环己烷和 三氧化硫三甲胺。在另一个方面，三氧化硫络合物为三氧化硫吡啶。
[0036] 在一个方面，磺化剂与式5A化合物的摩尔比为约4:1至约1:1。在另一个方面，该 摩尔比为约3:1至约1. 5:1。在另一个方面，该摩尔比为约2:1。
[0037] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学上可接受的盐的方法，其中在步骤D中，反应在极性非质子溶剂中进行。在另一个方 面，极性非质子溶剂为吡啶。
[0038] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学上可接受的盐的方法，其中在步骤D中，反应在约10°C至约30°C的温度进行。在一 个方面，温度为约15°C至约25°C。在另一个方面，温度为约20°C至约23°C。
[0039] 在一个方面，本发明涉及制备式I、IA、IB、IC、ID、IAA、IBB、ICC或IDD的化合物 或药学